一种用于多重细菌感染的创面修复材料及其制备方法及应用与流程

本发明涉及生物材料，具体涉及一种用于多重细菌感染的创面修复材料及其制备方法及应用。

背景技术：

1、生物膜相关细菌感染对全球公共卫生构成巨大威胁。皮肤作为人体抵御外源病原体的首要物理屏障，易受手术、创伤等损伤，为细菌入侵提供创口位点。常见致病菌包括革兰氏阴性菌（铜绿假单胞菌）、革兰氏阳性菌（金黄色葡萄球菌）、耐药菌（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（mrsa）），可单一或混合定植于创面，形成难以清除的生物膜。生物膜是包裹于自身分泌胞外聚合物基质内的结构化细菌群落，会诱发创面感染、延缓愈合进程。相较于浮游菌，包裹于生物膜内的细菌对抗菌药物耐受性大幅提升，直接导致治疗周期延长、医疗成本增加、感染发病率与死亡率上升。雪上加霜的是，新型抗生素研发速度远跟不上“超级细菌”的快速演化，因此亟需开发新型制剂，满足多重细菌感染创面的治疗需求，同时抗生素耐药性已成为多重细菌感染创面治疗日益严峻的威胁。

2、致病菌高度依赖铁元素维持代谢、呼吸、增殖等核心生理过程。三价镓ga(iii)与三价铁fe(iii)电离能、电子亲和性、八面体/四面体离子半径等理化性质高度相似，可竞争性抢占细菌的铁摄取与利用通路。铁可在三价fe(iii)与二价fe(ii)间循环氧化还原，而镓仅存在稳定的三价氧化态；细菌误将ga(iii)摄入铁依赖通路后，会扰乱自身铁代谢、破坏含铁酶功能，进而抑制细菌生长存活。更关键的是，靶向铁代谢的抑菌疗法不易诱发耐药，因为铁依赖生理过程是致病菌生存增殖的必需环节。但现有镓化合物、镓配合物在生理ph（约7.4）环境下极易水解生成氢氧化镓ga(oh)3与四羟基合镓酸根ga(oh)4-，大幅降低镓的生物利用度与药理活性；此外，游离三价镓还会干扰正常细胞铁代谢，引发非靶组织毒副作用。镓离子（三价镓，ga(iii)）作为氧化惰性三价铁竞争性抑制剂，可通过扰乱细菌铁代谢发挥抗菌作用，且诱导耐药的风险较低。但传统镓制剂（如镓化合物、镓配合物）仍存在生物利用度低、疗效有限、脱靶安全隐患等难题。

技术实现思路

1、为解决上述缺陷，本发明提出了一种用于多重细菌感染的创面修复材料及其制备方法，通过三价镓、二乙基二硫代氨基甲酸盐（dedtc）与天然多酚表没食子儿茶素没食子酸酯（egcg）一步自组装，制备无载体镓-多酚纳米粒（gaed nps），能改善天然多酚氧化失稳问题，显著提升生物利用度；抑菌作用强，且生物安全性良好，可有效抑制生物膜形成、破坏成熟混合菌生物膜，加速多重细菌感染皮肤创面愈合。

2、为了实现上述目的，本发明是通过以下技术方案来实现的：

3、本发明的第一个目的是提供一种用于多重细菌感染的创面修复材料，包括表没食子儿茶素没食子酸酯、二乙基二硫代氨基甲酸盐和三价镓形成的复合纳米颗粒gaed nps。

4、本发明第二个目的是提供一种用于多重细菌感染的创面修复材料的制备方法，包括以下步骤：将表没食子儿茶素没食子酸酯水溶液与二乙基二硫代氨基甲酸盐水溶液在室温下混合，再加入三价镓水溶液，体系自发组装1-2min后，混合液采用去离子水洗涤，冷冻干燥，得到复合纳米颗粒。

5、进一步的，所述表没食子儿茶素没食子酸酯水溶液的浓度为2mmol/l。

6、进一步的，所述二乙基二硫代氨基甲酸盐水溶液的浓度为1mmol/l。

7、进一步的，所述三价镓为硝酸镓。

8、进一步的，所述三价镓水溶液的浓度为10mmol/l。

9、进一步的，所述表没食子儿茶素没食子酸酯水溶液、二乙基二硫代氨基甲酸盐水溶液与三价镓水溶液的体积比为3:1:0.5-1。优选的，表没食子儿茶素没食子酸酯水溶液、二乙基二硫代氨基甲酸盐水溶液与三价镓水溶液的体积比为3:1:0.8。

10、本发明第三个目的是提供一种用于多重细菌感染的创面修复材料在制备清除细菌生物膜、或抗菌药物或材料中的应用。

11、本发明一种用于多重细菌感染的创面修复材料及其制备方法及应用，其有益效果在于：

12、（1）egcg是绿茶中含量最高的儿茶素，本身兼具抗菌、抗氧化、抗炎活性，但酚羟基极易氧化降解，理化稳定性差，本发明得到的复合纳米颗粒gaed nps可有效抑制生理环境下三价镓水解、缓解egcg氧化降解，提升药物生物利用度，同时作用于感染创面后，分解释放的ga(iii)、dedtc、egcg三类活性物质可协同抗菌。

13、（2）gaed nps对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（mrsa）等常见致病菌具备广谱抗菌活性，可有效抑制生物膜形成、破坏成熟混合菌生物膜；本发明复合纳米颗粒能够加速多重细菌感染皮肤创面愈合。

14、（3）本发明通过三价镓、二乙基二硫代氨基甲酸盐（dedtc）与天然多酚表没食子儿茶素没食子酸酯（egcg）一步自组装，制备无载体的复合纳米颗粒（gaed nps），制备方法简单高效。体系释放的三价镓、dedtc与egcg三类抗菌组分可协同发挥抑菌作用，且生物安全性和生物相容性良好。

1.一种用于多重细菌感染的创面修复材料，其特征在于：包括表没食子儿茶素没食子酸酯、二乙基二硫代氨基甲酸盐和三价镓形成的复合纳米颗粒。

2.一种根据权利要求1所述的用于多重细菌感染的创面修复材料的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将表没食子儿茶素没食子酸酯水溶液与二乙基二硫代氨基甲酸盐水溶液在室温下混合，再加入三价镓水溶液，体系自发组装1-2min后，混合液洗涤，冷冻干燥，得到复合纳米颗粒。

3.根据权利要求2所述用于多重细菌感染的创面修复材料的制备方法，其特征在于：所述表没食子儿茶素没食子酸酯水溶液的浓度为2mmol/l。

4.根据权利要求2所述用于多重细菌感染的创面修复材料的制备方法，其特征在于：所述二乙基二硫代氨基甲酸盐水溶液的浓度为1mmol/l。

5.根据权利要求2所述用于多重细菌感染的创面修复材料的制备方法，其特征在于：所述三价镓为硝酸镓。

6.根据权利要求2所述用于多重细菌感染的创面修复材料的制备方法，其特征在于：所述三价镓水溶液的浓度为10mmol/l。

7.根据权利要求2所述用于多重细菌感染的创面修复材料的制备方法，其特征在于：所述表没食子儿茶素没食子酸酯水溶液、二乙基二硫代氨基甲酸盐水溶液与三价镓水溶液的体积比为3:1:0.5-1。

8.用于多重细菌感染的创面修复材料在制备清除细菌生物膜、或抗菌药物或材料中的应用。