局部组合物的制作方法

本发明涉及用于治疗或改善女性性功能障碍的组合物。

背景技术：

1、在疾病和有关健康问题的国际分类中，世界卫生组织（who）将性功能障碍定义为个体无法按照自己希望的方式参与性关系，指出性反应是一个心身过程，性功能障碍的成因通常涉及心理和躯体两个过程。

2、女性性功能障碍是女性所经历的一组异质性的性问题，例如插入性疼痛以及与性欲或性兴趣、性唤起、润滑、生殖器感觉、性高潮或性满足相关的问题。它还包括但不限于根据美国精神医学会的精神障碍诊断与统计手册（diagnostic and statistical manual ofmental disorders）中诊断的精神障碍，其要求女性在至少六个月的持续时间内感到极度痛苦和人际关系紧张。

3、据报道，女性性功能障碍在女性中的患病率（无论其年龄如何）通常为40%至50%；然而，一些研究人员报告的患病率高达女性的76%。

4、女性性功能障碍的干预措施包括非药物疗法，如生活方式建议、关系咨询、认知行为疗法和盆底肌锻炼，以及药物疗法，如雌激素疗法和氟班色林疗法。然而，这些疗法的有效性证据有限，对治疗女性性功能障碍的合适疗法仍存在未被满足的需求。

技术实现思路

1、在第一方面，本发明提供一种用于治疗或改善女性性功能障碍的组合物，其中该组合物包含挥发性溶剂和非挥发性溶剂，挥发性溶剂包含低级醇和水，非挥发性溶剂包含多元醇和二醇。优选地，该组合物用于局部施用于外阴。

2、多元醇与二醇的重量比优选为1.5:1至6.0:1。优选地，该组合物的ph高于4.5且低于7.0。在一些实施方案中，该组合物的ph高于5.0且低于7.0。

3、据推测，根据本发明的组合物通过例如挥发性溶剂组分蒸发时的潜热冷却作用，局部刺激神经并导致内源性no生成，从而增强内源性no的产生。在神经支配非常丰富的外阴上存在对一系列物理感觉（例如包括触觉、压力和温度）有反应的感受器，将根据本发明的组合物局部施用可刺激多于一种此类感受器，使其协同作用，从而改善性功能，包括但不限于性唤起、性欲、润滑增加、性高潮、不适或疼痛减轻，和/或整体性生活质量改善。

4、女性性功能障碍是女性所经历的一组异质性的性问题，例如插入性疼痛以及与性欲或性兴趣、性唤起、润滑、生殖器感觉、性高潮或性满足相关的问题。它涵盖经历这些问题中的任一种的女性，具有任何病因和任何持续时间，具有单个或多个任何严重程度的症状，并且在广泛性或情境性背景下发生。这包括但不限于根据美国精神医学会的精神障碍诊断与统计手册中诊断的精神障碍，其要求女性在至少六个月的持续时间内感到极度痛苦和人际关系紧张。

5、治疗或改善女性性功能障碍被定义为受试者性功能的改善。这包括与女性性功能障碍相关的一种或更多种症状的改善。例如，这可包括但不限于感觉增强、刺激增强、愉悦感增强、满足感提高、性唤起增强、性欲增强、润滑增加、性高潮能力增强、不适或疼痛减轻，和/或整体性生活质量改善。受试者无需已被诊断患有女性性功能障碍，尽管在某些情况下也可能已被诊断。

6、在一些实施方案中，治疗或改善女性性功能障碍可使用经过验证的“金标准”测量工具fsfi（女性性功能指数）来衡量。fsfi描述于rosen r等人，“the female sexualfunction index (fsfi): a multidimensional self-report instrument for theassessment of female sexual function”. j sex marital ther. 2000 apr-jun; 26(2):191-208。在一些实施方案中，当在基线（治疗前）和治疗期结束时收集数据时，使用该组合物将导致fsfi增加。在一些实施方案中，fsfi评分可增加≥0.5、≥1、≥1.5、≥2、≥2.5、≥3、≥3.5、≥4或更多。在一些实施方案中，使用该组合物的受试者的治疗前fsfi评分可以≤29、≤28.5、≤28、≤27.5、≤27、≤26.55、≤26、≤25.5、≤25、≤24.5、≤24、≤23.5、≤23、≤22.5、≤22、≤21.5、≤21、≤20.5或≤20。在特定实施方案中，使用该组合物的受试者的治疗前fsfi评分可以≤26.55，并且在治疗过程中fsfi评分可增加≥2、≥2.5、≥3、≥3.5或≥4。

7、在一些实施方案中，该组合物不含gtn，即不包含任何gtn。在一些实施方案中，该组合物还不包含gtn的任何衍生物或前药。

8、在一些实施方案中，该组合物不含5型磷酸二酯酶抑制剂（pde5抑制剂）如西地那非（sildenafil），雄激素如睾酮，氟班色林（flibanserin），布美诺肽（bremelanotide），雌激素（亦称为雌二醇）；以及奥培米芬（ospemifene）。

9、在一些实施方案中，该组合物还不含乙酰胆碱酯酶抑制剂。该乙酰胆碱酯酶抑制剂可以是任何乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如δ9-四氢大麻酚（δ9-tetrahydrocannabinol，thc）、毒扁豆碱（physostigmine）、新斯的明（neostigmine）、吡斯的明（pyridostigmine）、安贝氯铵（ambenonium）、地美溴铵（demarcarium）、利斯的明（rivastigmine）、加兰他敏（galantamine）、咖啡因、多奈哌齐（donepezil）、四氢氨基吖啶、依酚氯铵（edrophonium）、石杉碱甲（huperzine a）、双石杉碱甲（bis-huperzine a）、双石杉碱乙（bis-huperzineb）、石杉碱甲-他克林（huperzine a-tacrine）、石杉碱甲衍生物（derivatives ofhuperzine a）、拉多替吉（ladostigil）、恩其明（ungeremine）和山莴苣苦素（lactucopicrin）。

10、在一些实施方案中，该组合物不含任何用于治疗女性性功能障碍的药物活性成分，例如激素如雌激素和睾酮，合成激素如替勃龙，雌激素受体调节剂如奥培米芬，5-羟色胺激动剂或拮抗剂如氟班色林或安非他酮，黑素皮质素受体激动剂如布美诺肽，pde5抑制剂如他达拉非（tadalafil）和西地那非，乙酰胆碱酯酶抑制剂，以及血管扩张剂如血管活性维生素（例如维生素b3）、前列地尔和甲磺酸酚妥拉明。

11、在一些实施方案中，该组合物不含任何药物活性成分。药物活性成分（亦称为活性药物成分（api）或药品）是指旨在治疗或预防疾病，或通过发挥药理学、免疫学或代谢作用来恢复、纠正或修改生理功能的任何物质。含有药物活性成分的组合物需要作为医药产品经过监管审批程序并伴随临床试验（例如通过fda的新药申请（nda）或根据欧盟指令2001/83/ec在ema进行）。与之相反，不含药物活性成分但能够用于治疗患者（例如通过物理作用机制）的组合物可作为医疗器械获批。因此，一种成分是否被视为药物活性成分，取决于该成分及其中含有该成分的组合物的预期用途。因此，在根据本发明的组合物作为医疗器械并通过物理作用机制工作的情况下，赋形剂如乙醇、甘油、丙二醇等不是药物活性成分。

12、在一些实施方案中，该组合物不含选自pde-5抑制剂、酰胺类麻醉剂、局部麻醉剂、天然前列腺素、合成前列腺素、睾酮或其组合的化合物。优选地，该组合物不含pde-5抑制剂和酰胺类麻醉剂。

13、在一些实施方案中，该组合物不包含薄荷醇、薄荷醇衍生物、冰片、樟脑或孟二醇（mengdiol）。

14、在特定实施方案中，该组合物不包含白凡士林和/或石蜡。

15、该组合物不旨在用作手部消毒剂（hand sanitizer）。该组合物的低级醇含量可不高于50%，任选不高于45%，任选不高于40%，进一步任选不高于36%。在一些实施方案中，该组合物的乙醇含量不高于50%，任选不高于45%，任选不高于40%，进一步任选不高于36%。

16、优选地，该组合物为凝胶、乳膏或精华液（serum）形式，但其他形式，如泡沫或喷雾（伴有适当的附加赋形剂，例如泡沫或喷雾中的推进剂气体），也可被考虑且在本发明范围内。更优选地，该制剂为凝胶。对于该组合物为凝胶形式且用手施用的制剂类型，粘度在250mpas 至6000 mpas范围内是合适的，以确保最佳的施用控制，这由ph在4.5-7.0或5.0-7.0范围内决定。优选地，在25℃温度下，通过brookfield粘度计、e型转子、0.3 rpm测定时，粘度值应在500至4500 mpas范围内，更优选1000-3500 mpas，例如为3000 mpas。

17、已发现，ph不仅影响粘度，还影响稳定性和外观。关于粘度，在ph低于4.5且该组合物为凝胶时，粘度过低，组合物过于流动，无法在不扩散或不从施用部位自发消散的情况下施用。当ph大于4.5，优选大于5.0或5.2时，粘度是可接受的，尽管当ph高于约5.8时，根据组合物中存在的其他成分，增稠剂或胶凝剂形成沉淀的风险增加，从而使组合物在外观上不可接受。已发现，由增稠剂或胶凝剂引起或加剧的絮凝倾向可被ph减轻。具体而言，在ph显著低于4.5（优选5.2）时，粘度不可接受，而在ph大于5.8时，发生絮凝的风险显著，导致产品可能被消费者认为不可接受。

18、在4.5-7.0的宽ph范围内，优选范围为5.0-7.0，更优选范围为5.2-6，甚至更优选范围为5.25-5.75。在此范围内的ph下，粘度和絮凝是可接受的。

19、上述ph值是指制备时的组合物，尽管在制造后几周内ph可能有向上漂移最高约0.25个ph单位的趋势。尽管如此，由于较高的粘度可被容忍，制造后ph的任何增加也是可接受的。

20、由于制造后ph有向上漂移的趋势，根据本发明的组合物的更优选ph范围应视为5.25-6.0，其他范围的上限值应相应调整。

21、根据本发明的组合物还可根据其物理形式包含至少一种选自以下的附加成分：增强肤感的试剂，例如硅油组合物如聚二甲基硅氧烷200（dimethicone 200）；增稠剂或胶凝剂，例如基于聚丙烯酸酯的组合物；ph控制剂，例如三乙醇胺或无机碱；以及抗微生物防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸丙酯。在一些实施方案中，该组合物还可包含一种或更多种香料和/或一种或更多种着色剂。

22、附加成分的浓度优选按重量计小于5%，优选按重量计小于2%，例如1.0%。然而，将ph控制剂添加至ph处于期望目标范围5.0-7.0，优选5.1-6.0或更优选5.25-5.75，上述全部为制备时的ph。

23、关于增稠剂或胶凝剂，已发现期望使用基于聚丙烯酸酯的组合物，该组合物易于分散在溶剂共混物中，并有助于挥发性溶剂快速蒸发，以在施用至外阴后优选一分钟内、更优选三十秒内达到皮肤渗透的平衡速率。合适的增稠剂或胶凝剂包含交联不饱和羧酸聚合物（可为均聚物或共聚物）的高分子量互聚物，以及具有亲水部分和疏水部分的共聚物型空间稳定剂（copolymeric steric stabiliser）。优选地，不饱和羧酸聚合物的单体包含丙烯酸或其烷基酯衍生物，空间稳定剂优选包含嵌段共聚物和/或无规共聚物，该嵌段共聚物优选包含聚酯如12-羟基硬脂酸作为疏水部分，以及聚乙二醇作为亲水部分。优选地，不饱和羧酸包含与烯丙基蔗糖交联的丙烯酸。这类在聚合过程中包含空间稳定剂的互聚物（interpolymer）可快速润湿且易于分散，在本说明书（包括权利要求书）的其余部分中，将被称为“所述类型的易分散互聚物”。市售代表性实例包括carbopol® ultrez 10、20、21和30。均聚物如carbopol® 934p和937p不是“所述类型的易分散互聚物”，因为它们不包含空间稳定剂。

24、增稠剂或胶凝剂在该组合物中的优选按重量计占0.5%至2%。在一些实施方案中，该组合物包含按重量计0.5%至1.5%的增稠剂或胶凝剂。在其他实施方案中，该组合物包含按重量计0.7%至1.5%的增稠剂或胶凝剂。在各种实施方案中，该组合物包含按重量计0.8%至1.2%的增稠剂或胶凝剂。在特定实施方案中，该组合物包含按重量计约1%的增稠剂或胶凝剂。

25、在一些实施方案中，该组合物还可包含芦荟。这是可在芦荟属植物叶片中找到的凝胶状物质。这包括诸如库拉索芦荟（aloe vera）、开普芦荟（aloe ferox）、木立芦荟（aloearborescens）、佩里芦荟（aloe perryi）等物种。库拉索芦荟是获取芦荟胶最常用的植物物种。芦荟在该组合物中的量可为按重量计0.5%至5%。在一些实施方案中，芦荟在该组合物中的量可为按重量计0.5%至4%、1%至3%、1.5%至2.5%或约2%。

26、在一些实施方案中，该组合物还可包含增温剂。这可用作感觉剂（sensoryagent），以在组合物提供的初始冷却感觉之后向皮肤提供物理温热感觉。增温剂可选自香草基乙基醚、香草基丙基醚、香草醛丙二醇缩醛、乙基香草醛丙二醇缩醛、辣椒素、姜辣素、香草基丁醚、4-(1-薄荷氧基-甲基)-2-苯基-1,3-二氧戊环、12-(1-薄荷氧基-甲基)-2-(3,4-二羟基苯基)-1,3-二氧戊环、4-(1-薄荷氧基-甲基)-2-(2-羟基-3-甲氧基苯基)-1,3-二氧戊环、13-(1-薄荷氧基-甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-1,3-二氧戊环、14-(1-薄荷氧基甲基)-2-(34-亚甲二氧基-苯基)-1,3-二氧戊环、辣椒油（hot pepper oil）、辣椒油树脂（capsicum oleoresin）、姜油树脂（ginger olioresin）、壬酸香草酰胺（nonyl acidvanillylamide），或其组合。优选地，增温剂为香草基丁醚（vbe）。增温剂在该组合物中的量可为按重量计0.001%至0.05%。在一些实施方案中，该组合物不含增温剂。在一些实施方案中，该组合物不含vbe。

27、根据本发明的组合物可被视为单相溶液，包含挥发性溶剂对例如乙醇和水，以及非挥发性溶剂对例如甘油和丙二醇。已发现，在此类体系中使用包含所述类型的易分散互聚物的胶凝剂并具有所需ph，可允许将组合物精确施用于外阴。此外，使用所述类型的易分散互聚物，尤其是carbopol® ultrez 10，出乎意料地导致粘度比先前想象的更高，这可有利地被接受，因为所述类型的此类互聚物使组合物具有流变学性质，使得在使用中并且用手施用于外阴时，揉搓或涂抹作用导致粘度暂时降低，使得挥发性溶剂蒸发甚至更迅速，从而在小于一分钟、优选小于30秒的目标时间内建立平衡。同时，在非剪切条件下的粘度增加不影响渗透。

28、挥发性溶剂可具有15 g/mol至75 g/mol的分子量。非挥发性溶剂可具有40 g/mol至200 g/mol，优选50 g/mol至150 g/mol，更优选60 g/mol至120 g/mol的分子量。

29、挥发性溶剂与非挥发性溶剂的重量比可为0.5:1至4:1。优选地，挥发性溶剂与非挥发性溶剂的重量比为1:1至3:1。更优选地，挥发性溶剂与非挥发性溶剂的重量比为2:1至2.5:1。

30、多元醇的碳原子与氧原子之比优选为2:1至1:1。二醇的碳原子与氧原子之比优选为2:1至1:1。

31、低级醇的沸点优选低于150℃。多元醇的沸点优选低于150℃。二醇的沸点优选低于250℃。

32、根据本发明的组合物可为完全与水混溶的。挥发性和非挥发性溶剂可为与水混溶的。

33、根据本发明的组合物可为透明和/或无色的。

34、优选地，多元醇与二醇的重量比为2:1至6:1。更优选地，多元醇与二醇的重量比为2.5:1至5.5:1。甚至更优选地，多元醇与二醇的重量比为3:1至5:1。还要更优选地，多元醇与二醇的重量比为3.5:1至4.5:1。

35、就成分浓度而言，根据本发明的组合物可包含以下成分，范围以占组合物总重量的百分比表示：

36、- 低级醇：15%至45%，

37、- 水：20%至55%，

38、- 多元醇：22%至26%，

39、- 二醇：4%至12%。

40、就成分浓度而言，根据本发明的组合物可包含以下成分，范围以占组合物总重量的百分比表示：

41、- 低级醇：30%至45%，

42、- 水：20%至40%，

43、- 多元醇：22%至26%，

44、- 二醇：4%至12%。

45、水的浓度优选为按重量计30%至40%。上文提及的20%是出于胶凝目的的优选最低值。同样，低级醇浓度优选为按重量计15%至35%，但根据使用者耐受性，可使浓度高达45%而不损害组合物的功效。在一些实施方案中，低级醇浓度为按重量计15%至30%。在一些实施方案中，低级醇浓度为按重量计30%至40%。在一些实施方案中，低级醇浓度为按重量计30%至35%。可调节挥发性溶剂对中乙醇与水的比例以改变蒸发速率，乙醇比水更易挥发，最高达约1:1，作为低级醇实例的乙醇的浓度上限受限于作为皮肤刺激物的局部耐受性。

46、优选地，多元醇和二醇的总量按重量计不超过35%。

47、在本说明书中，术语“低级醇”意指具有一至五个碳原子的脂肪醇，例如乙醇或异丙醇；乙醇通常是优选的。术语“低级醇”还可包括低级醇的挥发性酯衍生物。例如，在某些情况下，可使用挥发性酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯等。

48、“多元醇”意指脂肪族多元醇，例如甘油，尽管山梨糖醇、赤藓糖醇、阿拉伯糖醇和木糖醇是其他水溶性多元醇的实例，其可任选地与甘油一起使用或替代甘油使用。

49、“二醇”意指伯或仲二醇或多元醇化合物，例如丙二醇（丙-1,2-二醇）、丁二醇（丁-1,3-二醇）、戊二醇（戊-1,5-二醇）或己二醇（2-甲基-2,4-戊二醇）。优选地，该二醇为伯或仲二醇。

50、在一些实施方案中，根据本发明的组合物具有以下重量百分比浓度：

51、- 低级醇：15%至35%，

52、- 水：33%至52%，

53、- 多元醇：22%至26%，

54、- 二醇：4%至8%。

55、优选地，根据本发明的组合物具有以下重量百分比浓度：

56、- 低级醇：30%至35%，

57、- 水：33%至37%，

58、- 多元醇：22%至26%，

59、- 二醇：4%至8%。

60、举例而言，根据本发明的一种制剂具有以下重量百分比成分：

61、- 乙醇：33%，

62、- 水：35%，

63、- 甘油：24%，

64、- 丙二醇：6%。

65、举例而言，根据本发明的另一种制剂具有以下重量百分比成分：

66、- 乙醇：33%，

67、- 水：35%，

68、- 甘油：24%，

69、- 丙二醇：6%，

70、- carbopol® ultrez 10：1%。

71、在上述制剂中，甘油与丙二醇的比例为4:1。上述制剂还可含碱以使ph位于4.5-7.0，优选5.0-7.0范围内。

72、在一些实施方案中，提供一种用于治疗或改善受试者女性性功能障碍的组合物，该组合物包含挥发性溶剂和非挥发性溶剂，挥发性溶剂包含低级醇和水，非挥发性溶剂包含多元醇和二醇，

73、其中该组合物包含以下量的成分，范围以占组合物总重量的百分比表示：

74、- 低级醇：30%至45%，

75、- 水：20%至40%，

76、- 多元醇：22%至26%，

77、- 二醇：4%至12%，

78、其中该组合物不含任何用于治疗女性性功能障碍的药物活性成分。

79、在一些实施方案中，低级醇以30%至40%存在。在一些实施方案中，水以30%至40%存在。

80、在另一方面，提供一种用于治疗或改善受试者女性性功能障碍的组合物，其中该组合物包含挥发性溶剂和非挥发性溶剂，挥发性溶剂包含低级醇和水，非挥发性溶剂包含多元醇和二醇，

81、其中该组合物包含以下成分，范围以占组合物总重量的百分比表示：

82、- 低级醇：30%至45%，

83、- 水：30%至40%，

84、- 多元醇：22%至26%，

85、- 二醇：4%至12%，

86、其中该组合物还包含芦荟，并且

87、其中该组合物不含任何用于治疗女性性功能障碍的药物活性成分。

88、该方面的进一步特征与上文针对用于治疗或改善受试者女性性功能障碍的组合物所述的特征相同。例如，该组合物可不含任何药物活性成分。该组合物还可包含增稠剂或胶凝剂。该组合物的ph可高于4.5且低于7.0。

89、在一些实施方案中，该组合物包含增温剂，如香草基丁醚。

90、根据本发明的组合物可通过将各成分混合在一起而制备。可应用常规工艺原则，例如将carbopol® ultrez 10分散在水相中，加入乙醇，然后加入其余溶剂，任选地在ph调节的同时或之前进行。虽然有机碱如三乙醇胺可用于ph调节目的，但优选使用无机碱如氢氧化钾、氢氧化钠或液氨，以避免形成亚硝胺的可能。此类碱，优选氢氧化钾，在富含溶剂的体系（例如根据本发明的那些）中尤其有利，因为钾例如可能与胶凝剂形成盐，该盐在所用浓度下可能不溶，导致制造后相分离。所述类型的易分散互聚物似乎不太容易发生相分离，这可能归因于嵌段共聚物主链链段的溶剂亲和力增加。即便如此，仍认为优选将ph控制在5.25至5.75范围内，以实现施用精确性，不发生carbopol®盐相分离（例如使用carbopol®ultrez 10、20、21或30），并且凝胶粘度不损害挥发性溶剂的损失速率。

91、优选地，该组合物用于局部施用于外生殖器，例如外阴。在一些实施方案中，该组合物用于局部施用于阴唇。在一些实施方案中，该组合物用于局部施用于内阴唇和/或阴蒂。在一些实施方案中，该组合物用于局部施用于阴蒂。

92、受试者可以是具有女性外生殖器的任何受试者。例如，该受试者可以是女性受试者、具有女性外生殖器的受试者或由于性别确认手术而具有新外阴（neovulva）的受试者。在一些实施方案中，该受试者为女性受试者。在一些实施方案中，该受试者为人受试者。在一些实施方案中，该受试者为女性人受试者。

93、在一些实施方案中，该受试者为绝经前的。

94、在一些实施方案中，该受试者处于围绝经期、绝经期或绝经后。在一些实施方案中，该受试者处于绝经期。

95、在一些实施方案中，该受试者处于绝经后。这是指12个月未经历月经的女性受试者。

96、受试者可患有既有医学病症，其中该病症的存在使其无法服用用于治疗女性性功能障碍的活性成分。受试者可患有既有医学病症，其中该病症的治疗使其无法服用用于治疗女性性功能障碍的活性成分。

97、该既有医学病症可以是任何妨碍服用用于治疗女性性功能障碍的活性成分的病症。例如，该既有医学病症可为心绞痛、低血压、高血压、良性前列腺增生或视网膜色素变性。

98、该既有医学病症的治疗（其妨碍服用用于治疗女性性功能障碍的活性成分）可涉及施用选自pde-5抑制剂、硝酸酯类和α受体阻滞剂的活性成分。例如，用于治疗该既有医学病症的活性成分可选自gtn、单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨酯、阿夫唑嗪（alfuzosin）、多沙唑嗪（doxazosin）、吲哚拉明（indoramin）、哌唑嗪（prazosin）、坦索罗辛（tamsulosin）和特拉唑嗪（terazosin）。

99、该方法还可包括向受试者施用至少一种用于治疗或改善女性性功能障碍的活性剂。该至少一种用于治疗或改善女性性功能障碍的活性剂可选自：激素如雌激素和睾酮，合成激素如替勃龙，雌激素受体调节剂如奥培米芬，5-羟色胺激动剂或拮抗剂如氟班色林或安非他酮，黑素皮质素受体激动剂如布美诺肽，pde5抑制剂如他达拉非和西地那非，以及血管扩张剂如前列地尔和甲磺酸酚妥拉明。在一些实施方案中，该至少一种用于治疗或改善女性性功能障碍的活性剂可选自雌激素、睾酮、替勃龙、奥培米芬、氟班色林、安非他酮、布美诺肽、pde-5抑制剂、前列地尔和甲磺酸酚妥拉明。在一个实施方案中，该至少一种用于治疗或改善女性性功能障碍的活性剂经口施用。在一些实施方案中，该至少一种用于治疗或改善女性性功能障碍的活性剂局部施用。

100、受试者可患有严重女性性功能障碍。这可包括以下中的一种或更多种：性欲减退障碍（hsdd）、女性性唤起障碍（fsad）、女性性高潮障碍（fod）、性交困难（dyspareunia）、阴道痉挛、性厌恶障碍、女性性兴趣与性唤起障碍（fsiad）以及生殖器-盆腔疼痛/插入障碍（gpppd）。在一些实施方案中，受试者患有以下中的一种或更多种：性欲减退障碍、女性性唤起障碍、女性性高潮障碍和性疼痛障碍。

101、根据本发明的第二方面，提供一种试剂盒，其包含（上文所述的）组合物和用于治疗或改善女性性功能障碍的活性剂。

102、该活性剂优选与该组合物分开施用，例如其不旨在添加至（上文所述的）局部组合物中。该活性剂可选自：激素如雌激素和睾酮，合成激素如替勃龙，雌激素受体调节剂如奥培米芬，5-羟色胺激动剂或拮抗剂如氟班色林或安非他酮，黑素皮质素受体激动剂如布美诺肽，pde5抑制剂如他达拉非和西地那非，以及血管扩张剂如前列地尔和甲磺酸酚妥拉明。在一个实施方案中，该用于治疗或改善女性性功能障碍的活性剂用于口服施用，即呈口服剂型。在一些实施方案中，该用于治疗或改善女性性功能障碍的活性剂用于局部施用。在一些实施方案中，该活性剂并非用于治疗或改善男性受试者的勃起功能障碍。

103、根据第一方面所述用途的组合物的描述同样适用于该方面。

104、根据第三方面，提供（上文所述的）组合物在制备用于治疗或改善女性性功能障碍的药物中的用途。根据第一方面所述用途的组合物的描述同样适用于该方面。

105、根据第四方面，提供一种治疗或改善女性性功能障碍的方法，该方法包括将生物学有效量的（上文所述的）组合物局部施用于受试者的外阴。任选地，该方法还可包括手动刺激外阴。根据第一方面所述用途的组合物的描述同样适用于该方面。

106、在一个相关方面，提供一种用于提高受试者fsfi评分的组合物，其中该组合物包含挥发性溶剂和非挥发性溶剂，挥发性溶剂包含低级醇和水，非挥发性溶剂包含多元醇和二醇。

107、还提供一种提高受试者fsfi评分的方法，该方法包括将生物学有效量的（上文所述的）组合物局部施用于受试者的外阴。任选地，该方法还可包括手动刺激外阴。根据第一方面所述用途的组合物的描述同样适用于该方面。

108、本领域技术人员将理解，本发明的所有方面同样适用于本发明的所有其他方面。具体而言，比本发明的其他方面（例如试剂盒）已经更详细地描述了用于用途的组合物的方面。然而，本领域技术人员将理解，在已给出本发明特定方面的更详细信息之处，该信息通常同样适用于本发明的其他方面。

109、本说明书中引用的所有专利和文献参考文献均通过引用将其全文并入本文。