原发性胆汁性胆管炎的治疗方法与流程

本发明涉及医学领域，特别是原发性胆汁性胆管炎的治疗。

背景技术：

1、本发明致力于pbc（原发性胆汁性胆管炎，以前称为原发性胆汁性肝硬化），这是一种胆汁淤积性疾病。

2、肝脏中的细胞产生胆汁，胆汁通过肝脏内的管道到达胆囊。胆汁是肝脏制造的消化液。它通过胆管到达胆囊和小肠，在那里它帮助消化脂肪和脂溶性维生素。

3、pbc是一种慢性炎性肝内（或长期）肝脏疾病，它会慢慢破坏肝脏内的中小型胆管（运送胆汁的管状结构）。在pbc患者中，胆管被炎症破坏。这导致胆汁留在肝脏中，逐渐的损伤破坏肝细胞并导致肝硬化或肝脏结疤。

4、pbc是一种罕见的慢性进行性自身免疫性胆汁淤积性肝病，以淋巴细胞性胆管炎为特征，并与死亡率增加相关。在未治疗的患者或对熊去氧胆酸(udca)反应不足的患者中，pbc通常会进展为纤维化、肝硬化、肝衰竭和死亡，除非接受肝移植。

5、pbc在北美、欧洲和亚太地区的估计流行率为每100,000人中1.91至40.2人，发病率为每100,000人中0.23至5.31人，在北美和欧洲发病率随着时间的推移而增加。pbc主要影响女性，女性男性比例约为9:1。pbc通常在40至60岁被诊断，并且全球估计表明，40岁以上的女性中有1/1,000患有pbc。

6、大约60%的pbc患者在诊断时无症状，通常被转诊至肝病学家进行异常肝酶试验（最常见的是，在常规健康评估时发现碱性磷酸酶(alp)或γ谷氨酰转移酶(ggt)升高）。大多数患者在确诊后10年内出现症状。有症状患者的最初表现可能包括疲劳、瘙痒、体重减轻、右上腹象限疼痛，有时有黄疸。

7、根据实践指南，pbc的诊断是基于以下三个诊断标准中的至少两个的存在：血清alp水平升高（>正常上限[uln]的1.5倍），慢性非化脓性胆管破坏的组织学证据（花状管病变），以及血液中存在滴度为1:40或更高的抗线粒体抗体(ama)。诊断通常不需要肝活检，但在没有明确诊断的情况下可能有用，如ama阴性的患者，或者需要对潜在的临床相似病况进行鉴别诊断的情况，如自身免疫性肝炎和非酒精性脂肪性肝炎(nash)。

8、在早期pbc，尽管潜在的小胆管炎症性损伤和血清肝生化试验轻微异常，患者通常无症状；这个阶段可能会持续几十年。随后是pbc的中期，在该阶段出现胆汁淤积发展的生化和临床症状，同时潜在的病变进展为导管未闭和肝纤维化；这一阶段可持续长达10年或更长时间。在晚期pbc，患者可能会出现进行性黄疸、门静脉高压症和肝功能衰竭，有时会在2至4年内恶化，并在没有肝移植的情况下进展为肝脏相关死亡。肝细胞癌也可能在晚期pbc发展。

9、几乎所有的pbc患者都会在病程中出现症状。瘙痒和疲劳是最常见的症状。其他常见症状包括干燥综合征、腹痛、关节痛、腿多动、失眠、抑郁和认知功能障碍。

10、瘙痒影响了70%的pbc患者，并可导致显著的发病率。因为瘙痒遵循昼夜节律，并且通常在夜间更严重，pbc患者还可能遭受睡眠质量下降，导致疲劳增加和对qol的负面影响。瘙痒可能发生在疾病的早期，甚至udca治疗后出现生化反应或alp正常化的情况下仍可能持续。疲劳影响了高达80%的pbc患者，并且也对qol产生负面影响。疲劳经常干扰患者进行日常生活活动的能力，并且与精神和身体能力的减弱有关。虽然瘙痒可能随着肝移植而改善，但是疲劳即使在肝移植后也经常持续存在。

11、在患有持续性生化胆汁淤积症（例如血液检查中碱性磷酸酶(alp)升高）的成年患者中，可以根据alp升高和抗线粒体抗体(ama)的存在来诊断pbc。目前的指南不推荐肝活检诊断pbc，除非缺乏pbc特异性抗体，或有理由怀疑与自身免疫性肝炎重叠或与其他肝病共存。

12、疾病进展的速度因个体患者而异，但一般来说，对现有疗法反应不足的患者或未接受药物疗法的患者进展更快。

13、反应不足的定义传统上是基于已发表的定义，其中心是将alp水平降低到特定的临界值以下。这得到了已有知识的支持，即升高的alp水平以及升高的胆红素水平已被证明高度预示不利的长期临床结果，包括需要肝移植和死亡。

14、熊去氧胆酸(udca)是监管机构批准的第一种pbc治疗。udca改善血液中的alp和胆红素，延缓疾病的组织学进展并且提高无肝移植存活率。udca被推荐作为pbc患者的一线疗法。然而，高达40%的pbc患者对udca疗法的反应不足。此外，高达5%的pbc患者对udca不耐受。

15、近年来，奥贝胆酸（一种初级胆汁酸鹅去氧胆酸的半合成类似物）被监管机构根据加速审批条例批准为二线疗法。然而，只有一部分对udca治疗没有最佳反应的pbc患者对添加的奥贝胆酸有足够的反应，此外，有相当一部分患者出现了临床上显著的瘙痒。重要的是，存活率或疾病相关症状的改善尚未明确确定。此外，在报告晚期肝硬化患者在使用奥贝胆酸治疗后发展为肝衰竭后，监管机构在2021年限制了其在pbc晚期肝硬化患者中的使用。

16、来自全球pbc研究组的数据显示，任何高于1×正常上限(uln)的alp升高都与pbc患者不良结局风险增加相关，并且alp升高> 1 × uln至< 1.67 × uln的患者与升高≥1.67× uln的患者相比，这种风险相似。此外，udca治疗后alp的任何持续升高都表明与pbc正在进行的疾病活动有关。与alp > uln的患者相比，alp水平≤ uln的患者的存活率更高，这在年龄< 62岁、基于肝硬度测量(lsm) ≥ 10 kpa患有晚期纤维化的患者中尤其明显。这些观察支持获得血清alp正常化的额外生存益处。

17、尽管一部分pbc患者对可用的治疗有足够的反应，但绝大多数pbc患者没有最佳反应，或对可用的治疗不耐受，因此仍然存在疾病进展和长期不良临床结局的风险。

18、埃拉菲布拉诺(elafibranor) (gft505，ipn60190)是一种口服施用双pparα,δ激动剂，由ipsen开发，用于与udca组合治疗pbc对udca反应不足的成人，或作为单一疗法治疗无法耐受udca的成人。

19、最近，elative的双盲期（iii期双盲、随机化、安慰剂对照的研究，旨在评价埃拉菲布拉诺对udca治疗反应不足或不耐受的pbc患者的功效和安全性）(gft505b-319-1(nct04526665))完成，并证明与安慰剂相比，埃拉菲布拉诺治疗可更好地改善胆汁淤积。这是根据主要终点进行评估的，主要终点为alp和总胆红素(tb)的下降的组合。此外，埃拉菲布拉诺是安全的，患者耐受性良好。

20、考虑到现有治疗选项的功效和耐受性问题，二线疗法的需求显然仍未得到满足，尤其是对udca反应不足或不耐受的pbc患者。值得注意的是，患有pbc并且基线血浆alp > 1× uln但< 1.67 × uln的患者传统上代表了一个未研究的患者子集：他们被排除在elative以及其他使用奥贝胆酸和司拉德帕(seladelpar)的3期研究之外。因此，在这些pbc患者中有被忽视的未满足的需求。

技术实现思路

1、一项临床研究令人惊讶地表明，用埃拉菲布拉诺治疗受试者可使血浆中的生化标志物的相关性减少，表明该化合物有利于治疗pbc。

2、还令人惊讶地显示，这种化合物对于患有pbc的受试者是有利的，所述受试者在接受埃拉菲布拉诺之前，其基线血浆碱性磷酸酶(alp)水平大于1 x uln（正常上限）并且至多1.67 x uln，特别是严格小于1.67 x uln。

3、本发明涉及用于治疗患有原发性胆汁性胆管炎(pbc)的受试者的pbc的埃拉菲布拉诺，所述受试者在接受埃拉菲布拉诺之前，其基线血浆碱性磷酸酶(alp)水平大于1 xuln（正常上限）并且至多1.67 x uln，特别是严格小于1.67 x uln。

4、本发明的另一个目的是用于使患有pbc的受试者的血浆alp水平正常化的埃拉菲布拉诺，所述受试者在接受埃拉菲布拉诺之前，其基线血浆碱性磷酸酶(alp)水平大于1 xuln（正常上限）并且至多1.67 x uln，特别是严格小于1.67 x uln。

5、本发明的另一个目的是用于降低患有pbc的受试者的血浆alp水平的埃拉菲布拉诺，所述受试者在接受埃拉菲布拉诺之前，其基线血浆碱性磷酸酶(alp)水平大于1 x uln（正常上限）并且至多1.67 x uln，特别是严格小于1.67 x uln。

6、本发明的另一个目的是治疗患有pbc的受试者的pbc的方法，所述受试者在接受埃拉菲布拉诺之前，其基线血浆碱性磷酸酶(alp)水平大于1 x uln（正常上限）并且至多1.67x uln，特别是严格小于1.67 x uln，所述方法包括对有此需要的受试者施用有效剂量的埃拉菲布拉诺。

7、本发明的另一个目的是一种治疗pbc的方法，其包括对患有pbc的受试者施用有效剂量的埃拉菲布拉诺，所述受试者在接受埃拉菲布拉诺之前，其基线血浆碱性磷酸酶(alp)水平大于1 x uln（正常上限）并且至多1.67 x uln，特别是严格小于1.67 x uln。

8、在本发明的一个具体实施方案中，通过测试潜在受试者的alp水平，然后选择在接受埃拉菲布拉诺之前具有大于1 x uln（正常上限）且至多1.67 x uln，特别是严格小于1.67 x uln的基线血浆alp水平的受试者，来鉴定待治疗的受试者。

9、在本发明的一个具体实施方案中，埃拉菲布拉诺的施用剂量为每次施用0.01 mg至1 g，优选每次施用1 mg至150 mg，更优选70 mg至130 mg，并且更优选80 mg。

10、在一个具体实施方案中，埃拉菲布拉诺每天施用一次。

11、在另一个具体实施方案中，对患有pbc且对udca反应不足的受试者，每天施用一次剂量为80 mg的埃拉菲布拉诺，优选与udca组合。

12、本发明还提供了埃拉菲布拉诺在制备药物组合物，优选口服药物组合物中的用途，其用于治疗患有pbc的受试者中的pbc，所述受试者在接受埃拉菲布拉诺之前，其基线血浆碱性磷酸酶(alp)水平大于1 x uln（正常上限）并且至多1.67 x uln，特别是严格小于1.67 x uln。

13、根据本发明，药物组合物可以配制成可注射的混悬剂、凝胶、油、丸剂、片剂、栓剂、粉末、凝胶胶囊、胶囊、气雾剂或保证延长和/或缓慢释放的盖仑形式或装置的形式。

14、根据本发明，所公开的方法、化合物、用途、组合物或试剂盒涉及在患有pbc的受试者中治疗pbc，所述受试者在接受埃拉菲布拉诺之前，其基线血浆碱性磷酸酶(alp)水平大于1 x uln（正常上限）并且至多1.67 x uln，特别是严格小于1.67 x uln。

15、缩写和定义

16、在本发明的上下文中，在图、表和正文中使用了以下缩写和经验公式：

17、alp 碱性磷酸酶

18、alt 谷丙转氨酶

19、ama 抗线粒体抗体

20、asbti 顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白抑制剂

21、ast 天冬氨酸转氨酶

22、c4 血清7a-羟基-4-胆固醇-3-酮

23、cdca 鹅去氧胆酸

24、cpk 肌酸磷酸激酶

25、dca 脱氧胆酸

26、ecg 心电图

27、egfr 估计肾小球滤过率

28、fgf19 成纤维细胞生长因子19

29、fxr 法尼醇x受体

30、ggt γ谷氨酰转移酶

31、hbv 乙型肝炎病毒

32、hdl-c 高密度脂蛋白胆固醇

33、hiv 人类免疫缺陷病毒

34、igm 免疫球蛋白m

35、il-20 白细胞介素20

36、ldl-c 低密度脂蛋白胆固醇

37、meld 终末期肝病模型

38、mri 磁共振成像

39、nash 非酒精性脂肪性肝炎

40、nox nadph氧化酶

41、oca 奥贝胆酸

42、pbc 原发性胆汁性胆管炎

43、pk 药代动力学

44、ppar 过氧化物酶体增殖物激活受体

45、pt-inr 凝血酶原时间-国际归一化比率

46、qol 生活质量

47、tb 总胆红素

48、tg 甘油三酯

49、tgf 转化生长因子

50、udca 熊去氧胆酸

51、uln 正常上限

52、vas 视觉模拟评分

53、本发明的其他特征、性质和优点将从下文的说明和实例中更清楚地显现出来。