一种含蛋白降解剂生物活性化合物的配体偶联物及其应用的制作方法

本公开属于医药，涉及分子胶类蛋白降解剂生物活性化合物、分子胶类蛋白降解剂生物活性化合物的抗体偶联物、多肽偶联物、小分子偶联药物等，其制备方法以及其在治疗/预防肿瘤等相关疾病的应用。

背景技术：

1、分子胶降解剂是一类可诱导e3泛素连接酶底物受体与靶蛋白之间发生相互作用，经泛素化被蛋白酶体降解的小分子。以度胺类为代表，目前全球已有3款度胺类分子胶药物获批上市，分别是沙利度胺、来那度胺以及泊马度胺，它们在实体瘤和血液肿瘤展现出显著的疗药，目前已获美国fda批准用于治疗多发性骨髓瘤等疾病的治疗，全球年销售额超百亿美元。但是，由于其明显的血液学毒性（包括显著的中性粒细胞减少和血小板减少症）、胚胎胎儿毒性及静脉和动脉血栓栓塞等副作用，该药物也得到了 fda 的黑框警告。

2、抗体偶联降解剂（dac）通过抗体将降解小分子特异性带入肿瘤组织，从而提高疗效和降低非肿瘤组织的毒副作用，已逐渐成为制药产业界备受关注的新型治疗技术。以orum therapeutics和monte rosa等公司为代表，orum therapeutics通过改造度胺类分子胶，并结合抗体偶联递送技术得到dac分子orum-5029，初步在临床前证明了此类药物的抗肿瘤活性及安全性，并推进到临床研究。然而，由于小分子本身活性只是中等水平，且与马来酰亚胺连接头和vc linker的简单搭配使得其构建的dac只能在有限的瘤种上展现出中等的抗肿瘤活性。

3、因此，急需安全有效的分子胶，并搭配更合适的linker及更适配的抗体靶点，构建活性更优且安全性更好的dac药物。

技术实现思路

1、本公开涉及式i所示的配体偶联物，式ii所述的药物连接体偶联物，式iii、式iv或式vi所述化合物及其在治疗/预防肿瘤等相关疾病的应用。其具有良好的肿瘤细胞抑制活性，在临床上具有很高的应用价值。

2、本公开第一方面涉及一种式i所示的配体药物偶联物或其立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其溶剂化物，

3、式i，

4、其中，

5、ab为配体，选自蛋白、抗体、多肽、酶和小分子药物；

6、n为1-16之间的任意数值；

7、z为连接单元，选自；

8、l1可以存在或不存在；当l1存在时，选自；其中，ar选自6-10元芳基、5-10元杂芳基，所述ar可任选被1-2个卤素、c1-c3卤代烷基、c1-c3烷氧基取代；p1选自0-16的任意整数，p2选自0-6的任意整数；

9、l2可以存在或不存在；当l2存在时，选自；其中，q1选自0-16的任意整数，q2选自0-6的任意整数；

10、l3可以不存在或存在；当l3存在时为氨基酸残基，或为由2-10个氨基酸残基组成的肽残基，所述氨基酸为天然氨基酸或非天然氨基酸，其中，所述氨基酸或肽残基的氨基端与l1或l2相连接，羧基端与l4或d相连接；

11、l4可以存在或不存在；当l4存在时，选自，a端与l1、l2或l3相连，b端与d相连；

12、d为下式（d-i）所示的药物单元，其通过分子中羟基、氨基或亚氨基与l1、l2、l3或l4相连；

13、式d-i，

14、其中，w选自or5、sr6、nr7r8、r8；

15、r5、r6、r7、r8各自独立地选自h、c1-c4烷基、c3-c5环烷基、5-10元杂环基、-(o)c-(cr9r10)m3-or11、-(o)c-(cr9r10)m3-nr11r12、-(s)c-(cr9r10)m3-or13、-(s)c-(cr9r10)m3-nr11r12、-(cr9r10)m3-or11、-(cr9r10)m3-nr11r12、-(o)c-o-(cr9r10)m3-or11、-(o)c-o-(cr9r10)m3-nr11r12；m3选自0-5的任意整数；

16、每个r9、r10各自独立地选自h、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c3-c5环烷基、c1-c4炔基、4-6元杂环基，或者r9与r10与其相连接的碳原子一起形成3-6元的环烷基或杂环基；每个r11、r12独立地选自h、c1-c4烷基、c3-c5环烷基、4-6元杂环基；

17、m1为0或1；

18、r3、r4各自独立地选自h、卤素、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基，或r3、r4连接成3-8元的环烷基、杂环烷基；

19、m2选自0-5的任意整数；

20、a选自化学键、c1-c4烷基、烯基、炔基、3-10元杂环、c1-c4烷基杂环基；

21、cy为6-10元芳基、5-10元杂芳基；

22、r1选自h、羟基、卤素、氰基、c1-c4烷氧基、c3-c6环烷基氧基；

23、r2选自h、羟基、卤素、氰基、烯基、炔基、c1-c4烷氧基、c1-c4硫代烷基；

24、x、y各自独立地选自化学键、ch2、o或nh；

25、z1，z2各自独立地选自ch2或co。

26、在一些实施方案中，所述ab为抗体，非限制性地选自：抗her2抗体、抗her3抗体、抗cd33抗体、抗egfr抗体、抗trop2抗体、抗dll3抗体、抗b7h3抗体、抗claudin18.2抗体、抗ror1抗体、抗cd33抗体、抗cd30抗体、抗cd22抗体、抗cd79b抗体、抗cd19抗体、抗bcma抗体。

27、在一些实施方案中，所述ab为抗her2抗体。

28、在一些实施方案中，所述ab为抗her3抗体。

29、在一些实施方案中，所述ab为抗cd33抗体。

30、在一些实施方案中，所述ab为抗egfr抗体。

31、在一些实施方案中，所述ab为抗trop2抗体。

32、在一些实施方案中，所述ab为抗dll3抗体。

33、在一些实施方案中，所述ab为抗b7h3抗体。

34、在一些实施方案中，所述ab为抗claudin18.2抗体。

35、在一些实施方案中，所述ab为抗ror1抗体。

36、在一些实施方案中，所述ab为抗cd33抗体。

37、在一些实施方案中，所述ab为抗cd30抗体。

38、在一些实施方案中，所述ab为抗cd22抗体。

39、在一些实施方案中，所述ab为抗cd79b抗体。

40、在一些实施方案中，所述ab为抗cd19抗体。

41、在一些实施方案中，所述ab为抗bcma抗体。

42、在一些实施方案中，所述ab非限制性地选曲妥珠单抗(trastuzumab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、戈沙妥珠单抗(sacituzumab)、西妥珠单抗(cirmtuzumab)。

43、在一些实施方案中，所述ab选自曲妥珠单抗(trastuzumab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)。

44、在一些实施方案中，所述ab选自西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)、耐昔妥珠单抗(necitumumab)。

45、在一些实施方案中，所述ab为曲妥珠单抗(trastuzumab)。

46、在一些实施方案中，所述ab为帕妥珠单抗(pertuzumab)。

47、在一些实施方案中，所述ab为戈沙妥珠单抗(sacituzumab)。

48、在一些实施方案中，所述ab为西妥珠单抗(cermtuzumab)。

49、在一些实施方案中，所述n为1-14之间的任意数值。

50、在一些实施方案中，所述n为1-10之间的任意数值。

51、在一些实施方案中，所述n为1-8之间的任意数值。

52、在一些实施方案中，所述n为2-8之间的任意数值。

53、在一些实施方案中，所述n为1-4、2-6、3-7、4-8、5-9、6-10、7-11、8-12、9-13或10-14之间的任意数值。

54、在一些实施方案中，所述n约为1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9或14.0。

55、在一些实施方案中，所述z选自。

56、在一些实施方案中，所述z选自。

57、在一些实施方案中，所述z选自。

58、在一些实施方案中，所述l1可以存在或不存在。

59、在一些实施方案中，所述l1不存在。

60、在一些实施方案中，所述l1存在。

61、在一些实施方案中，所述l1可以存在或不存在；当l1存在时，选自；其中，ar选自6-10元芳基、5-10元杂芳基，所述ar可任选被1-2个卤素、c1-c3卤代烷基、c1-c3烷氧基取代；p1选自0-16的任意整数，p2选自0-6的任意整数。

62、在一些实施方案中，所述l1可以存在或不存在；当l1存在时，选自；其中，ar选自6-10元芳基、5-10元杂芳基，所述ar可任选被1-2个卤素、c1-c3卤代烷基、c1-c3烷氧基取代；p1选自0-8的任意整数，p2选自0-4的任意整数。

63、在一些实施方案中，所述l1可以存在或不存在；当l1存在时，选自；其中，ar选自6-10元芳基、5-10元杂芳基，所述ar可任选被1-2个卤素、c1-c3卤代烷基、c1-c3烷氧基取代；p1选自0-8的任意整数，p2选自0-2的任意整数。

64、在一些实施方案中，所述l1可以存在或不存在；当l1存在时，当l1存在时，选自。

65、在一些实施方案中，所述l2可以存在或不存在。

66、在一些实施方案中，所述l2不存在。

67、在一些实施方案中，所述l2存在。

68、在一些实施方案中，所述l2可以存在或不存在；当l2存在时，选自；其中，q1选自0-16的任意整数，q2选自0-6的任意整数。

69、在一些实施方案中，所述l2可以存在或不存在；当l2存在时，选自；其中，q1选自0-8的任意整数，q2选自0-3的任意整数。

70、在一些实施方案中，所述l2可以存在或不存在；当l2存在时，l2为；其中，q1选自0-8的任意整数，q2选自0-3的任意整数。

71、在一些实施方案中，所述l3选自val、cit、phe、lys、d-val、d-leu、gly、ser、ala、glu、asn、val-cit、val-ala、val-ser、ala-ala、val–lys-gly、ala-ala-ala、ala-ala-asn、d-leu-ala-glu、gly-gly-phe-gly、。

72、在一些实施方案中，所述l3选自val-cit、val-ala、val-ser、ala-ala、val–lys-gly、ala-ala-ala、ala-ala-asn、d-leu-ala-glu、gly-gly-phe-gly，。

73、在一些实施方案中，所述l3选自。

74、在一些实施方案中，所述l4可以存在或不存在。

75、在一些实施方案中，所述l4不存在。

76、在一些实施方案中，所述l4存在。，a端与l1、l2或l3相连，b端与w相连。

77、在一些实施方案中，所述l4可以存在或不存在；当l4存在时，选自，a端与l1、l2或l3相连，b端与w相连。

78、在一些实施方案中，所述l4可以存在或不存在；当l4存在时，选自，a端与l1、l2或l3相连，b端与w相连。

79、在一些实施方案中，所述w选自or5、sr6、nr7r8、r8；

80、其中，r5、r6、r7、r8各自独立地选自h、c1-c4烷基、c3-c5环烷基、5-10元杂环、-(o)c-(cr9r10)m3-or11、-(o)c-(cr9r10)m3-nr11r12、-(s)c-(cr9r10)m3-or13、-(s)c-(cr9r10)m3-nr11r12、-(cr9r10)m3-or11、-(cr9r10)m3-nr11r12、-(o)c-o-(cr9r10)m3-or11、-(o)c-o-(cr9r10)m3-nr11r12、；m3选自0-4的任意整数；

81、每个r9、r10各自独立地选自h、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c3-c5环烷基、c1-c4炔基、4-6元杂环基，或者r9与r10与其相连接的碳原子一起形成3-6元的环烷基或杂环基；每个r11、r12各自独立选自h、c1-c4烷基、c3-c5环烷基、4-6元杂环基。

82、在一些实施方案中，所述r5、r6、r7、r8各自独立地选自h、c1-c4烷基、c3-c5环烷基、6-8元杂环、-(o)c-(cr9r10)m3-or11、-(o)c-(cr9r10)m3-nr11r12、-(s)c-(cr9r10)m3-or13、-(s)c-(cr9r10)m3-nr11r12、-(cr9r10)m3-or11、-(cr9r10)m3-nr11r12、-(o)c-o-(cr9r10)m3-or11、-(o)c-o-(cr9r10)m3-nr11r12、；m3选自0-3的任意整数；

83、每个r9、r10各自独立选择h、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c3-c5环烷基、c1-c4炔基、4-6元杂环基，或者r9与r10与其相连接的碳原子一起形成4-6元的环烷基或4-6元的杂环基；每个r11、r12独立地选自h、c1-c4烷基、c3-c5环烷基、4-6元杂环基。

84、在一些实施方案中，r5、r6、r7、r8各自独立地选自。

85、在一些实施方案中，所述w选自。

86、在一些实施方案中，所述r3、r4独立选自h、卤素、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基，或r3、r4连接成3-6元的环烷基、杂环烷基。

87、在一些实施方案中，所述r3、r4独立选自h、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基，或r3、r4连接成3-4元的环烷基、杂环烷基。

88、在一些实施方案中，所述r3、r4独立选自h，或r3、r4连接成3-4元的环烷基。

89、在一些实施方案中，所述r3、r4独立选自h。

90、在一些实施方案中，所述r3为h。

91、在一些实施方案中，所述r4为h。

92、在一些实施方案中，所述m2选自0-4的任意整数。

93、在一些实施方案中，所述m2选自0、1、2、3或4。

94、在一些实施方案中，所述m2选自0、1、2或3。

95、在一些实施方案中，a选自化学键、c1-c3烷基、烯基、炔基、4-10元杂环、c1-c3烷基杂环基。

96、在一些实施方案中，a选自化学键、c1-c2烷基、烯基、炔基、4-10元杂环、c1-c2烷基杂环基。

97、在一些实施方案中，a选自化学键、烯基、炔基、。

98、在一些实施方案中，cy为6-8元芳基、5-8元杂芳基。

99、在一些实施方案中，cy为6元芳基、5-6元杂芳基。

100、在一些实施方案中，cy为6元芳基、6元杂芳基。

101、在一些实施方案中，cy为。

102、在一些实施方案中，r2选自h、羟基、卤素、氰基、烯基、炔基、c1-c4烷氧基。

103、在一些实施方案中，r2选自h、卤素、烯基、炔基、c1-c4烷氧基。

104、在一些实施方案中，r2选自卤素、炔基、c1-c4硫代烷基。

105、在一些实施方案中，r2选自氯、。

106、在一些实施方案中，r2选自氯、。

107、在一些实施方案中，r2为氯。

108、在一些实施方案中，x、y独立选自化学键、ch2、o或nh。

109、在一些实施方案中，x、y独立选自ch2、o或nh。

110、在一些实施方案中，x、y独立选自ch2或nh。

111、在一些实施方案中，x为nh。

112、在一些实施方案中，y为nh。

113、在一些实施方案中，r1选自h、羟基、卤素、c1-c4烷氧基、c1-c4环烷氧基。

114、在一些实施方案中，r1选自h、羟基、卤素、c1-c4烷氧基。

115、在一些实施方案中，r1选自h、卤素、c1-c4烷氧基。

116、在一些实施方案中，r1为h。

117、在一些实施方案中，所述配体药物偶联物选自：。

118、本公开第二方面涉及式ii所示的药物连接体偶联物，或所述药物连接体偶联物的立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其溶剂化物，

119、式ii，

120、其中，z’为连接单元，选自；

121、在一些实施方案中，所述z’选自；

122、在一些实施方案中，所述z’选自；

123、在一些实施方案中，所述z’选自；

124、l1、l2、l3、l4、d的含义如前述所限定。

125、在一些实施方案中，所述药物连接体偶联物选自：。

126、本公开第三方面涉及式iii所示的化合物，其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或其氘代化合物：

127、式iii，

128、其中，w、x、y、z1、z2、a、cy、r1、r2、r3、r4、m1、m2的含义如前述所限定。

129、本公开第四方面涉及式iv或v所示的化合物，其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或其氘代化合物：

130、式iv，

131、式v，

132、其中，w，r2，r3，r4，m1，m2如前述所限定。

133、在一些实施方案中，所述化合物选自：。

134、本公开第五方面涉及一种药物组合物，其包含至少一种前述的配体药物偶联物或其立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其溶剂化物；或者包含至少一种前述的药物连接体偶联物，或所述药物连接体偶联物的立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其溶剂化物；或者包含至少一种前述的化合物，其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或其氘代化合物；任选地，还包含药学上可接受的载体或赋形剂。

135、本公开第六方面涉及前述的配体药物偶联物或其立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其溶剂化物；或者前述的药物连接体偶联物，或所述药物连接体偶联物的立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其溶剂化物；或者前述的化合物，其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或其氘代化合物，或者前述的药物组合物在制备治疗或预防疾病的药物中的用途。

136、在一些实施方案中，所述疾病为肿瘤或癌症。

137、本公开第七方面涉及一种治疗或预防疾病的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的前述的配体药物偶联物或其立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其溶剂化物；或者包含至少一种前述的药物连接体偶联物，或所述药物连接体偶联物的立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其溶剂化物；或者前述的化合物，其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或其氘代化合物，或者前述的药物组合物。

138、在一些实施方案中，所述疾病为肿瘤或癌症。