头孢噻呋钠的重结晶方法与流程

1.本发明属于药物提纯处理的技术领域，具体涉及头孢噻呋钠的重结晶方法。


背景技术：

2.头孢噻呋钠是头孢菌素类兽医临床专用抗生素，为广谱抗菌药。对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有较强的抗菌作用。头孢噻呋作用于转录肽酶而阻断粘肽的合成，使细菌细胞壁缺失而达到杀菌作用。头孢噻呋具有稳定的β－内酰胺环，不易被耐药菌破坏，可作用于产β－内酰胺酶的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。
3.头孢噻呋钠为兽医临床专用的第三代头孢类抗生素，由于其抗菌活性强，药代动力学特征优良，毒副作用小，残留低，从而在世界各地得到广泛应用。但是头孢噻呋钠在贮存或运输过程中，随时间推移或温度变化，性状、ph、溶解度均发生变化，导致头孢噻呋钠的利用率降低，浪费严重。
4.cn104530085a公开了一种头孢噻呋钠的新制备方法，在制备得到的产品滤液后，向滤液中加入大量的析晶溶剂进行重结晶，真空干燥得到头孢噻呋钠的纯品。析晶溶剂可以为四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷、乙醚、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇、甲醇、异丙醇、甲苯、苯、二甲苯等，析晶溶剂的用量为头孢噻呋钠质量的20～120倍。


技术实现要素：

5.本发明要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种头孢噻呋钠的重结晶方法，重结晶效果好，产物纯度高，提高头孢噻呋钠的利用率。
6.本发明所述的头孢噻呋钠的重结晶方法，具体包括以下步骤：
7.(1)向水中加入溶剂；
8.(2)升温至20～40℃，加入头孢噻呋钠原料，保温搅拌至澄清，得到混合液；
9.(3)一次过滤混合液；
10.(4)向混合液中加入活性炭，搅拌；
11.(5)过滤掉活性炭；
12.(6)二次过滤混合液，得到滤液；
13.(7)滤液保持20～40℃，滴加析晶丙酮，有晶体析出时，停止滴加，养晶30～60min；
14.(8)养晶完成，继续滴加剩余析晶丙酮；
15.(9)采用丙酮洗料，烘干，得到头孢噻呋钠。
16.头孢噻呋钠原料为性状改变或纯度低于98％的头孢噻呋钠。
17.溶剂为甲醇或乙醇。
18.头孢噻呋钠原料、溶剂、水、析晶丙酮、洗料丙酮的质量比为1:(3～6):(1～3):(30～50):(10～30)。
19.一次过滤和二次过滤均采用砂芯漏斗过滤，滤膜精度为0.2μm～0.5μm。
20.步骤(7)中滴加析晶丙酮的速度为1～2秒/滴。
21.步骤(9)的烘干温度为40～60℃。
22.步骤(4)中头孢噻呋钠原料与活性炭的质量比为1：(0.01～0.1)。
23.具体的，所述的头孢噻呋钠的重结晶方法，具体包括以下步骤：
24.(1)向三口烧瓶中加水、甲醇或者乙醇；
25.(2)搅拌升温至20～40℃，加入性状改变或纯度低于98％的头孢噻呋钠原料，保温搅拌至澄清，得到混合液；
26.(3)一次过滤混合液，采用砂芯漏斗0.2～0.5μm滤膜过滤；
27.(4)向混合液中加入活性炭，充分搅拌，头孢噻呋钠原料与活性炭的质量比为1：(0.01～0.1)；
28.(5)布氏漏斗过滤掉大部分活性炭；
29.(6)二次过滤混合液，采用砂芯漏斗0.2μm滤膜过滤，得到滤液；
30.(7)滤液保持20～40℃，缓慢滴加析晶丙酮，有晶体析出时，停止滴加，养晶30min；
31.(8)养晶完成，继续滴加剩余析晶丙酮；
32.(9)采用洗料丙酮洗料，40～60℃烘干，得到高纯度头孢噻呋钠。
33.以上的头孢噻呋钠原料、溶剂、水、析晶丙酮、洗料丙酮的质量比为1:(3～6):(1～3):(30～50):(10～30)。
34.本发明的头孢噻呋钠的重结晶方法针对头孢噻呋钠成品的重结晶处理，通过对头孢噻呋钠的溶解，活性炭过滤除杂，重新析晶等步骤显著提高头孢噻呋钠的纯度。
35.与现有技术相比，本发明具有的有益效果是：
36.(1)采用本发明的重结晶方法，提高头孢噻呋钠纯度2％以上。
37.(2)采用本发明的重结晶方法，采用丙酮作为结晶溶剂，协同溶剂，得到产品晶型较好，收率较高，可以达到85％以上。
38.(3)本发明的头孢噻呋钠的重结晶方法，工艺简单，减少副产物产生。
39.(4)本发明的头孢噻呋钠的重结晶方法，蒸出丙酮，乙醇，甲醇可以循环套用，降低了生产成本。
40.(5)本发明的头孢噻呋钠的重结晶方法，蒸完母液成分简单，简化了后处理程序，降低了成本。
具体实施方式
41.下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
42.实施例1
43.所述的头孢噻呋钠的重结晶方法，具体包括以下步骤：
44.(1)向500ml的三口烧瓶中加30ml水，80ml甲醇；
45.(2)搅拌升温至25℃，加入15g头孢噻呋钠原料，保温搅拌20min，得到混合液；
46.(3)一次过滤混合液，采用砂芯漏斗0.2μm滤膜过滤；
47.(4)向混合液中加入0.5g活性炭，充分搅拌15min；
48.(5)布氏漏斗过滤掉大部分活性炭；
49.(6)二次过滤混合液，采用砂芯漏斗0.2μm滤膜过滤，得到滤液；
50.(7)滤液保持25℃，1秒/滴的速度滴加100ml析晶丙酮，有晶体析出时，停止滴加，
养晶30min；
51.(8)养晶完成，继续滴加500ml析晶丙酮；
52.(9)采用200ml洗料丙酮洗料，50℃烘干，得到头孢噻呋钠。
53.头孢噻呋钠原料的纯度为96.31％，经过实施例1处理后得到的头孢噻呋钠的收率为89.00％，纯度为98.61％，纯度提高2.3％。
54.实施例2
55.所述的头孢噻呋钠的重结晶方法，具体包括以下步骤：
56.(1)向500ml三口烧瓶中加30ml水，80ml乙醇；
57.(2)搅拌升温至40℃，加入15g头孢噻呋钠原料，保温搅拌25min，得到混合液；
58.(3)一次过滤混合液，采用砂芯漏斗0.2μm滤膜过滤；
59.(4)向混合液中加入0.5g活性炭，充分搅拌；
60.(5)布氏漏斗过滤掉大部分活性炭；
61.(6)二次过滤混合液，采用砂芯漏斗0.2μm滤膜过滤，得到滤液；
62.(7)滤液保持25℃，2秒/滴的速度滴加100ml析晶丙酮，有晶体析出时，停止滴加，养晶30min；
63.(8)养晶完成，继续滴加500ml析晶丙酮；
64.(9)采用200ml洗料丙酮洗料，50℃烘干，得到头孢噻呋钠。
65.头孢噻呋钠原料的纯度为95％，经过实施例2处理后得到的头孢噻呋钠的收率为88.63％，纯度为98.25％，纯度提高3.42％。
66.实施例3
67.所述的头孢噻呋钠的重结晶方法，具体包括以下步骤：
68.(1)向500ml三口烧瓶中加30ml水，80ml甲醇；
69.(2)搅拌升温至30℃，加入15g头孢噻呋钠原料，保温搅拌20min，得到混合液；
70.(3)一次过滤混合液，采用砂芯漏斗0.2μm滤膜过滤；
71.(4)向混合液中加入0.5g活性炭，充分搅拌；
72.(5)布氏漏斗过滤掉大部分活性炭；
73.(6)二次过滤混合液，采用砂芯漏斗0.2μm滤膜过滤，得到滤液；
74.(7)滤液保持25℃，1秒/滴的速度滴加100ml析晶丙酮，有晶体析出时，停止滴加，养晶30min；
75.(8)养晶完成，继续滴加500ml析晶丙酮；
76.(9)采用200ml洗料丙酮洗料，50℃烘干，得到头孢噻呋钠。
77.头孢噻呋钠原料的纯度为95.37％，经过实施例3处理后得到的收率为90.10％，纯度为98.37％，纯度提高3.0％。
78.实施例4
79.所述的头孢噻呋钠的重结晶方法，具体包括以下步骤：
80.(1)向500ml三口烧瓶中加30ml水，80ml甲醇；
81.(2)搅拌升温至40℃，加入15g头孢噻呋钠原料，保温搅拌20min，得到混合液；
82.(3)一次过滤混合液，采用砂芯漏斗0.2μm滤膜过滤；
83.(4)向混合液中加入1.5g活性炭，充分搅拌；
84.(5)布氏漏斗过滤掉大部分活性炭；
85.(6)二次过滤混合液，采用砂芯漏斗0.2μm滤膜过滤，得到滤液；
86.(7)滤液保持40℃，1秒/滴的速度滴加100ml析晶丙酮，有晶体析出时，停止滴加，养晶30min；
87.(8)养晶完成，继续滴加500ml析晶丙酮；
88.(9)采用200ml洗料丙酮洗料，50℃烘干，得到头孢噻呋钠。
89.头孢噻呋钠原料的纯度为95.65％，经过实施例4处理后得到的收率为89.51％，纯度为98.38％，纯度提高2.73％。
90.实施例5
91.所述的头孢噻呋钠的重结晶方法，具体包括以下步骤：
92.(1)向500ml三口烧瓶中加30ml水，67.5ml甲醇；
93.(2)搅拌升温至30℃，加入15g头孢噻呋钠原料，保温搅拌20min，得到混合液；
94.(3)一次过滤混合液，采用砂芯漏斗0.5μm滤膜过滤；
95.(4)向混合液中加入1g活性炭，充分搅拌；
96.(5)布氏漏斗过滤掉大部分活性炭；
97.(6)二次过滤混合液，采用砂芯漏斗0.2μm滤膜过滤，得到滤液；
98.(7)滤液保持30℃，2秒/滴的速度滴加100ml析晶丙酮，有晶体析出时，停止滴加，养晶30min；
99.(8)养晶完成，继续滴加650ml析晶丙酮；
100.(9)采用300ml洗料丙酮洗料，50℃烘干，得到头孢噻呋钠。
101.头孢噻呋钠原料的纯度为96.24％，经过实施例5处理后得到的收率为91.03％，纯度为98.65％，纯度提高2.41％。
102.实施例6
103.所述的头孢噻呋钠的重结晶方法，具体包括以下步骤：
104.(1)向500ml三口烧瓶中加15ml水，90ml甲醇；
105.(2)搅拌升温至30℃，加入15g头孢噻呋钠原料，保温搅拌20min，得到混合液；
106.(3)一次过滤混合液，采用砂芯漏斗0.2μm滤膜过滤；
107.(4)向混合液中加入0.5g活性炭，充分搅拌；
108.(5)布氏漏斗过滤掉大部分活性炭；
109.(6)二次过滤混合液，采用砂芯漏斗0.2μm滤膜过滤，得到滤液；
110.(7)滤液保持25℃，2秒/滴的速度滴加100ml析晶丙酮，有晶体析出时，停止滴加，养晶45min；
111.(8)养晶完成，继续滴加500ml析晶丙酮；
112.(9)采用450ml洗料丙酮洗料，60℃烘干，得到头孢噻呋钠。
113.头孢噻呋钠原料的纯度为95.45％，经过实施例6处理后得到的收率为92.25％，纯度为98.45％，纯度提高3.0％。
114.实施例7
115.所述的头孢噻呋钠的重结晶方法，具体包括以下步骤：
116.(1)向500ml三口烧瓶中加45ml水，45ml甲醇；
117.(2)搅拌升温至30℃，加入15g头孢噻呋钠原料，保温搅拌20min，得到混合液；
118.(3)一次过滤混合液，采用砂芯漏斗0.2μm滤膜过滤；
119.(4)向混合液中加入0.15g活性炭，充分搅拌；
120.(5)布氏漏斗过滤掉大部分活性炭；
121.(6)二次过滤混合液，采用砂芯漏斗0.2μm滤膜过滤，得到滤液；
122.(7)滤液保持25℃，1秒/滴的速度滴加100ml析晶丙酮，有晶体析出时，停止滴加，养晶60min；
123.(8)养晶完成，继续滴加350ml析晶丙酮；
124.(9)采用150ml洗料丙酮洗料，40℃烘干，得到头孢噻呋钠。
125.头孢噻呋钠原料的纯度为95.25％，经过实施例7处理后得到的收率为91％，纯度为98.30％，纯度提高3.20％。
126.当然，上述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定对本发明的实施例范围。本发明也并不仅限于上述举例，本技术领域的普通技术人员在本发明的实质范围内所做出的均等变化与改进等，均应归属于本发明的专利涵盖范围内。