脒/胍基修饰的真菌CYP51抑制剂衍生物及其制备方法和应用

技术特征：
1.一种脒/胍基修饰的真菌cyp51抑制剂衍生物，其特征是，其化学结构如式i所示，其中，r、x均为连接基团，r选自以下结构中的一种：n1为0～10的自然数，n2为0～10的自然数，n3为0～10的自然数，r1选自氢、取代或未取代烷基、取代或未取代环烷基；x选自不存在、取代或未取代苯基；a为0或1。2.如权利要求1所述的脒/胍基修饰的真菌cyp51抑制剂衍生物，其特征是，r1选自氢、取代或未取代c1～20烷基、取代或未取代c3～20环烷基；或，r1选自h、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、环丙烷基、异丁基；或，n1为1～10的自然数，n2为1～10的自然数，n3为1～10的自然数；或，其通式为：3.如权利要求1所述的脒/胍基修饰的真菌cyp51抑制剂衍生物，其特征是，衍生物为化合物a，化合物a的结构如下：
或，衍生物为化合物b，化合物b的结构如下：其中，n3’
为1～8的自然数；r1选自h、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、环丙烷基、异丁基；x’为连接基团，x’为或，衍生物为化合物c，化合物c的结构如下：其中，n’为1～8的自然数；x’为连接基团，x’为y为连接基团，y为4.如权利要求1所述的脒/胍基修饰的真菌cyp51抑制剂衍生物，其特征是，包括以下任一一种结构的化合物：
5.一种脒/胍基修饰的真菌cyp51抑制剂衍生物的制备方法，其特征是，包括按照如下反应路线制备化合物a1的步骤：或，包括按照如下反应路线制备化合物b1-b3的步骤：或，包括按照如下反应路线制备化合物b4-b5的步骤：
或，包括按照如下反应路线制备化合物c1-c4的步骤：或，包括按照如下反应路线制备化合物c5-c6的步骤：6.如权利要求5所述的脒/胍基修饰的真菌cyp51抑制剂衍生物的制备方法，其特征是，制备化合物a1中，其过程为：第一步，将化合物1溶于干燥的dmf中，加入试剂(boc)2o、dmap、dipea，反应得到化合物2；第二步，将化合物2溶于甲醇中，加入试剂naoh、水，反应得到化合物3；第三步，将化合物3溶于干燥的乙腈中，加入试剂炔丙基溴、k2co3，反应得到化合物4；第四步，将化合物4溶于异丙醇中，加入试剂叠氮中间体m1、五水硫酸铜、抗坏血酸钠，反应得到化合物5；第五步，将化合物5溶于三氟乙酸/二氯甲烷中，反应得到化合物a1；或，制备化合物b1-b3中，其过程为：第一步，将化合物3溶于干燥的乙腈中，加入试剂br(ch2)
n
br、k2co3，反应得到化合物6；试剂br(ch2)
n
br中n为3或5或8；第二步，将化合物6溶于干燥的dmf中，加入试剂叠氮化钠，反应得到化合物7；
第三步，将化合物7溶于干燥的thf中，加入试剂三苯基膦、水，反应得到化合物8；第四步，将化合物8溶于干燥的乙醇中，加入试剂环氧中间体m2、三乙胺，反应得到化合物9；第五步，将化合物9溶于三氟乙酸/二氯甲烷中，反应得到化合物b1-b3；或，制备化合物b4-b5中，其过程为：第一步，将环氧中间体m2溶于干燥的乙醇中，加入试剂三乙胺、ch3nh(ch2)
n
nhboc，反应得到化合物10；ch3nh(ch2)
n
nhboc中n为3或5；第二步，将化合物10溶于三氟乙酸/二氯甲烷中，反应得到化合物11；第三步，将化合物11溶于干燥的thf中，加入试剂n,n'-二-boc-1h-1-胍基吡唑、三乙胺，反应得到化合物12；第四步，将化合物12溶于三氟乙酸/二氯甲烷中，反应得到化合物b4-b5；或，制备化合物c1-c4中，其过程为：第一步，将化合物13溶于干燥的乙腈中，加入试剂br(ch2)
n
nhboc、k2co3，反应得到化合物14；试剂br(ch2)
n
nhboc中n为3或6；第二步，将化合物14溶于干燥的甲醇中，加入试剂盐酸甲胺或哌嗪、钛酸四异丙酯、三乙胺，室温搅拌反应，加入试剂硼氢化钠，继续室温搅拌反应得到化合物15；第三步，将化合物15溶于干燥的乙醇中，加入试剂环氧中间体m2、三乙胺，反应得到化合物16；第四步，将化合物16溶于三氟乙酸/二氯甲烷中，反应得到化合物17；第五步，将化合物17溶于干燥的thf中，加入试剂n,n'-二-boc-1h-1-胍基吡唑、三乙胺，反应得到化合物18；第六步，将化合物18溶于三氟乙酸/二氯甲烷中，反应得到化合物c1-c4；或，制备化合物c5-c6中，其过程为：第一步，将化合物19溶于干燥的乙腈中，加入试剂对羟基苯甲醛、k2co3，反应得到化合物20；第二步，将化合物20溶于干燥的甲醇中，加入试剂盐酸甲胺或哌嗪、钛酸四异丙酯、三乙胺，室温搅拌反应，加入试剂硼氢化钠，继续室温搅拌反应得到化合物21；第三步，将化合物21溶于干燥的乙醇中，加入试剂环氧中间体m2、三乙胺，反应得到化合物22；第四步，将化合物22溶于三氟乙酸/二氯甲烷的混合溶剂中，反应得到化合物c5-c6。7.一种药物组合物，其特征是，含有权利要求1～4任一所述的脒/胍基修饰的真菌cyp51抑制剂衍生物或其药学上可接受的盐。8.一种药物制剂，其特征是，包括活性成分和药学上可接受的辅料，所述活性成分为权利要求1～4任一所述的脒/胍基修饰的真菌cyp51抑制剂衍生物或权利要求7所述的药物组合物。9.一种权利要求1～4任一所述的脒/胍基修饰的真菌cyp51抑制剂衍生物、权利要求7所述的药物组合物或权利要求8所述的药物制剂在制备抗真菌类药物中的应用。10.如权利要求9所述的应用，其特征是，所述的真菌为白色念珠菌、热带念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌或耳念珠菌。

技术总结
本发明属于医药技术领域，涉及脒/胍基修饰的真菌CYP51抑制剂衍生物及其制备方法和应用。其化学结构如式I所示，其中，R、X均为连接基团，R选自以下结构中的一种：n1为0～10的自然数，n2为0～10的自然数，n3为0～10的自然数，R1选自氢、取代或未取代烷基、取代或未取代环烷基；X选自不存在、取代或未取代苯基；a为0或1。本发明不仅对唑类敏感的菌株有效，同样对唑类耐药的菌株也具有十分显著的抗真菌活性。活性。


技术研发人员：常文强 张洪洋 刘富菁
受保护的技术使用者：山东大学
技术研发日：2022.08.05
技术公布日：2023/3/10