一种硫酸阿托品的滴眼液的制作方法

0.20wt％。
11.在一些实施例中，所述渗透压调节剂选自氯化钠、甘油、丙二醇、甘露醇及其任意组合；优选氯化钠。所述渗透压调节剂的用量以调节渗透压至260-320mosmol/kg为准。
12.在一些实施例中，所述金属离子螯合剂选自乙二胺四乙酸、氨基三乙酸、二亚乙基三胺五乙酸及其任意组合；优选为乙二胺四乙酸，含量为0.001-0.10wt％，优选0.01-0.10wt％。
13.在一些实施例中，所述滴眼液的ph为3.5-6，优选4.5-5.5，更优选4.5。
14.在一个具体的实施例中，本发明所述的滴眼液以重量计，包含：
15.0.01-0.05wt％硫酸阿托品；
16.0.10-0.30wt％羟丙甲纤维素；
17.0.035-0.285wt％磷酸二氢钠；
18.0.55-0.86wt％氯化钠；
19.0.01-0.10wt％乙二胺四乙酸；
20.ph调整为4.5-5.5；
21.注射用水，适量；
22.在一个优选的实施例中，本发明所述滴眼液的组成包括：
23.0.01-0.05wt％硫酸阿托品；
24.0.10wt％羟丙甲纤维素；
25.0.035wt％磷酸二氢钠；
26.0.86wt％氯化钠；
27.0.01wt％乙二胺四乙酸；
28.ph调整为4.5
±
0.2；
29.注射用水，适量。
30.本发明相对于现有技术来说，提供了一种稳定性好，对眼部刺激小、且便于生产的硫酸阿托品滴眼液。尤其是所述滴眼液在高温、高湿、沸水浴等条件下降解杂质及总杂含量均能得到有效控制，具有良好的稳定性。
具体实施方式
31.为了加深对本发明的理解，下面将结合实施例对本发明作进一步详述，该实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。
32.筛选例1缓冲盐用量考察
33.本实施例旨在考察滴眼液中缓冲剂对稳定性的影响，处方及用量如下表1所示：
34.表1
[0035][0036]
上述滴眼液的制备方法如下：
[0037]
在配液罐内加入配制总量约90％的注射用水，打开搅拌器，加入氯化钠、磷酸二氢钠溶解，加热注射用水至90℃以上搅拌分散均匀，降温至30℃以下使溶解，再依次加入依地酸二钠、硫酸阿托品搅拌溶解。药液ph值应在4.5
±
0.2范围内，当药液ph值不在4.5
±
0.2范围时，用1mol/l的盐酸或1mol/l的磷酸氢二钠溶液调节药液ph值至范围内。补加注射用水至全量，搅拌均匀。
[0038]
硫酸阿托品为酯类药物，水溶液易水解，高温会加速样品水解速度。因此筛选过程中各个研究样品均采用沸水浴2小时考察稳定性，对比检测样品的ph、有关物质(杂质)指标的变化情况。
[0039]
表2
[0040][0041][0042]
表2中，杂质c为托品酸。表2结果显示磷酸二氢钠用量越小样品有关物质降解越小。当用量在0.035％-0.142％，总杂和单杂均小于0.1％，且杂质仅含杂质c，无其他杂质。
[0043]
筛选例2增黏剂的考察
[0044]
增黏剂的作用是维持较高黏度将药物吸附在眼球，但溶液黏度太大，会使眼部产生刺激或不适感。此外，如果溶液黏度大，过滤时容易堵塞滤膜，影响生产效率。因此，对增黏剂的用量进行了考察。处方如表3。
[0045]
表3
[0046][0047]
制备方法如下：
[0048]
在配液罐内加入配制总量约90％的注射用水，打开搅拌器，加入氯化钠、磷酸二氢钠溶解，加热注射用水至90℃以上，加入羟丙甲纤维素搅拌分散均匀，降温至30℃以下使溶解，再依次加入依地酸二钠、硫酸阿托品搅拌溶解。药液ph值应在4.5
±
0.2范围内，当药液ph 值不在4.5
±
0.2范围时，可用1mol/l的盐酸或1mol/l的磷酸氢二钠溶液调节药液ph值至范围内。补加注射用水至全量，搅拌均匀。
[0049]
结果如表4所示。
[0050]
表4
[0051][0052][0053]
筛选例3 ph范围考察
[0054]
按照表5的处方，按照实施例2所述的方法加入各物料进行溶解，然后分别用1.0mol/l 磷酸氢二钠溶液或1.0mol/l盐酸溶液调节ph达到3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0。补加注射用水至全量，搅拌均匀。
[0055]
表5
[0056]
成分用量(wt％)硫酸阿托品0.01磷酸二氢钠0.035edta0.01
氯化钠0.86羟丙甲纤维素0.10注射用水适量至100％
[0057]
各个研究样品均采用沸水浴2小时考察稳定性，对比检测样品的ph、有关物质(杂质) 指标的变化情况。结果如表6。
[0058]
表6
[0059]
加速前ph加速后ph杂质c(％)杂质a(％)总杂(％)杂质个数3.5163.473未检出未检出未检出03.9383.945未检出未检出未检出04.5844.7110.19未检出0.1914.9454.9590.310.090.4025.4935.4951.020.191.2125.9285.8922.600.352.9526.4456.4078.911.0110.0136.9456.90324.622.6227.433
[0060]
表6中，杂质c为托品酸，杂质a为去水阿托品。表6结果显示ph在3.5～7.0之间， ph越小样品越稳定，降解杂质越小，ph大于6.0后样品降解杂质显著增加，总杂大于10％，对含量影响较大。
[0061]
对比例1
[0062]
按照表7中的处方配比，采用下述制备方法制备阿托品滴眼液。
[0063]
表7
[0064]
物料名称用量硫酸阿托品0.0204g磷酸二氢钠2.710g磷酸氢二钠适量依地酸二钠0.019g氯化钠1.040g羟丙甲纤维素1.980g注射用水加至200g
[0065]
上述治疗近视的滴眼液的制备方法如下：
[0066]
取处方量的羟丙基甲基纤维素、氯化钠和依地酸二钠，加入80g 85℃注射用水中，搅拌溶解，放置至室温，得混合溶液；加入处方量的磷酸二氢钠，用磷酸氢二钠溶液调节所混合溶液的ph至5.0，加入处方量的硫酸阿托品，混合均匀，加入注射用水至200g，过滤，除菌，无菌分装，得所述滴眼液。
[0067]
对比例2
[0068]
按照表8中的处方配比，采用下述制备方法制备阿托品滴眼液。
[0069]
表8
[0070][0071]
制备方法如下：
[0072]
(1)取20g的80℃-90℃的注射用水，加入处方量的羟丙基甲基纤维素，补30℃以下注射用水至40g，搅拌溶解至透明溶液，备用；
[0073]
(2)取100g的65℃-75℃注射用水，依次溶解处方量的一水磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠、依地酸二钠和苯扎氯胺，放至30℃以下，加入处方量的硫酸阿托品，搅拌溶解；
[0074]
(3)将(1)所得的羟丙基甲基纤维素溶液与(2)所得的溶液混合均匀；
[0075]
(4)补水至全量200g，搅拌均匀，022μm滤膜过滤除菌，灌装。
[0076]
实施例1
[0077]
按照表9中的处方配比，采用下述制备方法制备阿托品滴眼液。
[0078]
表9
[0079][0080]
制备方法同筛选例2。
[0081]
在配液罐内加入配制总量约90％的注射用水，打开搅拌器，加入氯化钠、磷酸二氢钠溶解，加热注射用水至90℃以上，加入羟丙甲纤维素搅拌分散均匀，降温至30℃以下使溶解，再依次加入依地酸二钠、硫酸阿托品搅拌溶解。药液ph值应在4.5
±
0.2范围内，当药液ph 值不在4.5
±
0.2范围时，可用1mol/l的盐酸或1mol/l的磷酸氢二钠溶液调节药液ph值至范围内。补加注射用水至全量，搅拌均匀。
[0082]
稳定性考察一(沸水浴2h)
[0083]
从实施例1中制备的阿托品滴眼液中随机抽取部分，置玻璃材质瓶中沸水煮2小时，采用高效液相色谱测量硫酸阿托品滴眼液中药物及杂质含量。
[0084]
另外外购沈阳兴齐0.01％的硫酸阿托品滴眼液(批号：190401)在同等条件下进行测试，结果如表10。
[0085]
表10
[0086][0087]
稳定性考察二
[0088]
从实施例1、对比例1、2中制备的阿托品滴眼液中随机抽取部分，分别置于40℃条件下，相对湿度75％的条件下，避光放置，采用高效液相色谱测量硫酸阿托品滴眼液中药物及杂质含量。结果如表11。
[0089]
表11
[0090][0091]
表11中，杂质c为托品酸，杂质a为去水阿托品。表11结果显示对比例1-3在30天时，总杂均大于1％，均不稳定。
[0092]
实施例2
[0093]
按照表12中的处方配比，采用下述制备方法制备阿托品滴眼液。
[0094]
表12
[0095][0096]
制备方法如下：
[0097]
步骤1：
[0098]
在配液罐内加入配制总量约90％的注射用水，打开搅拌器，加入氯化钠、磷酸二氢钠溶解，加热注射用水至90℃以上，加入羟丙甲纤维素搅拌分散均匀，降温至30℃以下使溶解，再依次加入依地酸二钠、硫酸阿托品搅拌溶解。药液ph值应在4.5
±
0.2范围内，当药液ph 值不在4.5
±
0.2范围时，可用1mol/l的盐酸或1mol/l的磷酸氢二钠溶液调节药液ph值至范围内。补加注射用水至全量，搅拌均匀。
[0099]
步骤2：
[0100]
药液经0.45μm和0.2μm滤芯过滤至储罐，再经2级0.2μm除菌过滤后传送至高位罐，采用bfs全自动吹灌封一体机灌封于低密度聚乙烯塑料滴眼瓶中，经切边、灯检、外包得硫酸阿托品滴眼液。
[0101]
稳定性考察1(25
±
2℃、40％
±
5％rh)
[0102]
从实施例2中制备的阿托品滴眼液中随机抽取部分，分别置于25℃条件下，相对湿度40％的条件下，避光放置，采用高效液相色谱测量硫酸阿托品滴眼液中药物及杂质含量。结果如表13。
[0103]
表13
[0104][0105]
从表13可以看出硫酸阿托品0.01％规格样品在加速试验(25
±
2℃、40％
±
5％rh)条件下放置3个月、6个月后样品性状、ph值、含量基本无变化，均未检测到有关物质，说明本品处方稳定。
[0106]
稳定性考察2(40
±
2℃、25％
±
5％rh)
[0107]
从实施例2中制备的阿托品滴眼液中随机抽取部分，分别置于40℃条件下，相对湿度25％的条件下，避光放置，采用高效液相色谱测量硫酸阿托品滴眼液中药物及杂质含量。结果如表14。
[0108]
表14
[0109][0110][0111]
从表14可以看出硫酸阿托品0.01％规格样品在加速试验(40
±
2℃、25％
±
5％rh)条件下放置1个月、2个月、3个月后样品性状、ph值、含量基本无变化，有关物质略有增加，但均在合格范围内，说明本品处方稳定。
[0112]
实施例3
[0113]
按照表15中的处方配比，采用下述制备方法制备阿托品滴眼液。
[0114]
表15
[0115][0116]
制备方法如下：
[0117]
步骤1：
[0118]
在配液罐内加入配制总量约90％的注射用水，打开搅拌器，加入氯化钠、磷酸二氢钠溶解，加热注射用水至90℃以上，加入羟丙甲纤维素搅拌分散均匀，降温至30℃以下使溶解，再依次加入依地酸二钠、硫酸阿托品搅拌溶解。药液ph值应在4.5
±
0.2范围内，当药液ph 值不在4.5
±
0.2范围时，可用1mol/l的盐酸或1mol/l的磷酸氢二钠溶液调节药液ph值至范围内。补加注射用水至全量，搅拌均匀。
[0119]
步骤2：
[0120]
药液经0.45μm和0.2μm滤芯过滤至储罐，再经2级0.2μm除菌过滤后传送至高位罐，采用bfs全自动吹灌封一体机灌封于低密度聚乙烯塑料滴眼瓶中，经切边、灯检、外包得硫酸阿托品滴眼液。
[0121]
稳定性考察(40
±
2℃、75％
±
5％rh)
[0122]
从实施例3中制备的阿托品滴眼液中随机抽取部分，分别置于40℃条件下，相对湿度75％的条件下，避光放置，采用高效液相色谱测量硫酸阿托品滴眼液中药物及杂质含量。结果如表16。
[0123]
表16
[0124][0125]
从表16可以看出在加速试验(40
±
2℃、75％
±
5％rh)条件下放置30天性状、ph值、含量基本无变化，有关物质只有杂质c略有增加，但均在合格范围内，说明本品处方稳定。
[0126]
实施例4
[0127]
实验目的：硫酸阿托品滴眼液对幼龄新西兰兔多次给药眼刺激性试验研究。
[0128]
实验对象：采用42日龄12例健康幼龄新西兰兔进行试验，设治疗组和空白对照组，每组6只，雌雄各半。
[0129]
实验设计：取实施例20.01％规格滴眼液作为治疗组；设置0％规格滴眼液作为空白对照组。选用采用同体左右侧眼自身对比法，左侧分别给予治疗组药物和空白对照组药物；右侧给予等体积的0.9％氯化钠注射液。
[0130]
给药方法：同体左右眼均滴眼给药，给药时用移液器吸取相应量的对照品或治疗药物，将兔眼眼睑拉低呈杯状滴入100μl对照品或受试物(100μl分两次给予，每次50μl，间隔约 1min)，被动闭合眼睑至少10秒。每天给药1次，100μl/眼。
[0131]
实验检查：
[0132]
(1)眼部刺激性反应观察：分组前，给药期间每周给药前、给药末期末次给药后1、2、 4、24、48、72小时、恢复期每7天观察所有存活动物双眼的局部反应情况和对眼部反应进行评分。按下表的要求，将每一个观察时间点每一动物的眼角膜、虹膜和结膜的刺激反应分值相加得总积分，将一组的积分总和除以动物数，即得最后分值。除了观察所列出的结膜、角膜和虹膜损伤外，其他所观察到的损伤也应记录。
[0133]
表17眼刺激反应评分
[0134][0135]
结果判定：按表19判断不同浓度的硫酸阿托品滴眼液的眼刺激程度，对各组动物兔眼的所有肉眼观察结果进行综合评价。
[0136]
表18眼刺激性评价标准
[0137]
[0138][0139]
(2)裂隙灯显微镜检查：分组前、给药期每2周、恢复期每2周用裂隙灯显微镜检查新西兰兔双眼结膜、角膜、瞳孔、巩膜、前房、晶状体、玻璃体(前部)等指标。裂隙灯检查方法：打开主电源开关，将照明亮度调节适当。调节裂隙宽度调节旋钮，使裂隙宽度为2～3mm。用双手向两边掰动显微镜棱镜盒，调节瞳距至双眼同时通过目镜观察到瞄靶上的图像，即获得立体图像。把动物固定在颌托架前，调节颌托高度调节手柄，使动物的眼角大致在瞄靶的中心水平线上。移动滑盘，使光斑和显微镜大致对准目标。通过目镜边观察边调节，以准确对准目标，得到清晰得观察像。在水平面内转动滤色片选择杆，可在光路中分别转换四种不同的滤色片。首先使用减光片，这样可以使动物感觉更舒适，检查角膜表面及虹膜并拍照，然后使用蓝色滤色片进行荧光素检查并拍照。
[0140]
实验结果：
[0141]
①
眼刺激反应评分结果
[0142]
治疗组：给药期间，各例动物左右眼均给予0.01％浓度的硫酸阿托品滴眼液，在每周给药前分别观察眼角膜、虹膜和结膜刺激反应情况，结果表明各例动物左右眼在各个观察时间点内角膜、虹膜的刺激性反应评分值均为0分。恢复期间，各例动物左右眼在各个观察时间点内角膜、虹膜的刺激性反应评分值均为0分。
[0143]
空白对照组：给药期间，各例动物左右眼均给予硫酸阿托品滴眼液(空白)，在每周给药前分别观察眼角膜、虹膜和结膜刺激反应情况，结果表明各例动物左右眼在各个观察时间点内角膜、虹膜的刺激性反应评分值均为0分。恢复期间，各例动物左右眼在各个观察时间点内角膜、虹膜的刺激性反应评分值均为0分。
[0144]
②
裂隙灯检查结果
[0145]
治疗组：给药前、给药期间和恢复期各检查时间点内，白光、蓝光检查结果为各例动物双眼角膜，虹膜及结膜均未见明显异常变化。
[0146]
空白对照组：给药前、给药期间和恢复期各检查时间点内，白光、蓝光检查结果为各例动物双眼角膜，虹膜及结膜均未见明显异常变化。