作为WWP1抑制剂的化合物及其应用的制作方法

作为wwp1抑制剂的化合物及其应用
技术领域
1.本发明属于医药技术领域，涉及一类化合物，以及所述化合物的药学可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其制备方法及其作为治疗剂特别是作为wwp1或者nedd4等抑制剂及其在治疗和/或预防过度增殖性疾病如癌症、和/或病毒诱导的感染性疾病、和/或心血管疾病和/或由于真菌引起的疾病的药物中的应用.


背景技术：

2.pten(phosphatase and tensin homolog)是一个重要的抑癌基因，编码一种肿瘤抑制的磷酸酶，在细胞质内膜二聚化，可使第二信使pip3去磷酸化，与pi3k激酶发挥相反的功能，抑制pi3k-akt信号通路，调控细胞的增殖、能量代谢、迁移和存活等生理功能.pten也可以进入细胞核，在维持基因组稳定性，参与dna损伤修复和细胞周期调控等生理过程发挥重要功能.人体遗传性pten突变会导致肿瘤易感性或pten错构瘤肿瘤综合征(pten hamartomatumour syndromes，phts)，小鼠内pten基因敲除与多种肿瘤发生相关。此外在人和小鼠研究中表明pten功能部分缺失足以促进一些癌症发生发展，pten水平降低到50％以下会进一步促进癌症进展(yu-ru等，nature reviews molecular cell biology，2018；alimontia等，nature genetics，2010)。pten抑癌的重要功能，为通过稳定pten的策略治疗肿瘤提供了依据.
3.pten受转录水平和翻译后修饰等多种机制影响，调节其细胞定位、酶活性和蛋白稳定性，其中泛素化修饰是调节pten稳定性的主要方式，多聚泛素化的pten通过蛋白酶体降解，细胞内泛素化修介导到的pten水平下调是其功能丧失的主要机制。pten的e3泛素连接酶包括nedd4-1、wwp1(ww domaincontaining ubiquitin e3ligase 1)、wwp2、xiap(x-linked inhibitor ofapoptosis protein)和chip(c-terminus of hsc70-interactingprotein)(deng l等，signal transduction and targeted therapy，2020.)。其中nedd4-1、wwp1和wwp2蛋白的c端都含有hect结构域，同属于hect型e3。
4.nedd4-1可以促进pten的k13和k289的单泛素化和多聚泛素化修饰，pten在细胞核内通常是稳定的且不会被多聚泛素化修饰，单素化修饰的pten从细胞核转运至细胞质随后被多聚泛素化而被蛋白酶体识别和降解。在80％的非小细胞肺癌中，nedd4-1高表达且可以促进pten泛素依赖的降解(wang x等，cell，2007，128(1))；在膀胱癌、胃癌和结肠直肠癌中，也报道了高表达nedd4-1与调节pten水平相关，但小鼠中nedd4-1的缺失或基因干扰，pten稳定性并未显著增强，因此其他的e3在调节pten稳定性中发挥的作用更强(f fouladkou等，pnas，2008)。
5.wwp1可以介导pten的k27多聚泛素化，抑制pten的二聚化，细胞质膜招募及肿瘤抑制功能(yu-ru lee等，science，2019).wwp1基因位于染色体8q21，该区域在多种肿瘤中扩增，31％-51％的前列腺癌和乳腺癌中wwp1基因扩增。wwp1基因在肿瘤中还存在突变的情况，尤其是在前列腺癌中(chen c等.oncogene，2007)。在乳腺癌中，wwp1表达与erα和igf-1r阳性相关，且与预后较差相关(huu n等，journal of pathology，2010).wwp1处于myc下
nr1r2取代，
27.r5、r6和r7各自独立地选自卤素、-cn、cf3、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-(co)-h、-(co)-r4、-(co)-or1、-(co)-nr1r2、-(so2)-r4、-(so2)-nr1r2、-or1、-sr1、-nr1r2、-o-(co)-r4、-nr
1-(co)-r4、-nr
1-(co)-nr
1-r4、-o-(so2)-r4、以及-nr
1-(so2)-r4，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、(＝o)、-cn、-oh、cf3、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-(co)-h、-(co)-r4、-(co)-or1、-(co)-nr1r2、-(so2)-r4、-(so2)-nr1r2、-or1、-sr1、-nr1r2、-o-(co)-r4、-nr
1-(co)-r4、-nr
1-(co)-nr
1-r4、-o-(so2)-r4、或者-nr
1-(so2)-r4取代，并且
28.两个相邻的r5、或者两个相邻的r7、或者r5和r6可任选地连接到一起形成3-12元碳环或3-12元杂环，所形成的的碳环或者杂环可任选地被卤素、-cn、cf3、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-(co)-r4、-(co)-or1、-(co)-nr1r2、-(so2)-r4、-(so2)-nr1r2、-or1、-nr1r2、-o-(co)-r4、-nr
1-(co)-r4、-o-(so2)-r4、以及-nr
1-(so2)-r4取代，
29.r4选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、或者5-12元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、(＝o)、-cn、cf3、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-or1、或者-nr1r2取代，
30.r1和r2各自独立地选自h、c
1-6
烷基和3-8元环烷基.
31.在一些实施方式中，e和z各自独立地选自c
1-6
亚烷基、键、-nh-、-o-、-s-、-nh-ch
2-、-o-ch
2-、或者-s-ch
2-，所述c
1-6
亚烷基可任选地被卤素、(＝o)、-cn、cf3、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-or1、或者-nr1r2取代，
32.r5、r6和r7各自独立地选自卤素、-cn、cf3、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-(co)-r4、-(co)-or1、-(co)-nr1r2、-(so2)-r4、-(so2)-nr1r2、-or1、-nr1r2、-o-(co)-r4、-nr
1-(co)-r4、-nr
1-(co)-nr
1-r4、-o-(so2)-r4、以及-nr
1-(so2)-r4，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、(＝o)、-cn、-oh、cf3、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-(co)-r4、-(co)-or1、-(co)-nr1r2、-(so2)-r4、-(so2)-nr1r2、-or1、-nr1r2、-o-(co)-r4、-nr
1-(co)-r4、-nr
1-(co)-nr
1-r4、-o-(so2)-r4、或者-nr
1-(so2)-r4取代，并且
33.两个相邻的r5、或者两个相邻的r7、或者r5和r6可任选地连接到一起形成3-12元碳环或3-12元杂环，所形成的的碳环或者杂环可任选地被卤素、-cn、cf3、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-(co)-r4、-(co)-or1、-(co)-nr1r2、-(so2)-r4、-(so2)-nr1r2、-or1、-nr1r2、-o-(co)-r4、-nr
1-(co)-r4、-o-(so2)-r4、以及-nr
1-(so2)-r4取代，
34.r1、r2和r4如以上所定义。
35.在一些实施方式中，e和z各自独立地选自c
1-6
亚烷基、键、-nh-或-o-，所述c
1-6
亚烷基可任选地被卤素、(＝o)、-cn、cf3、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-or1、或者-nr1r2取代，
nr1r2、-(so2)-r4、-(so2)-nr1r2、-or1、-sr1、-nr1r2、-o-(co)-r4、-nr
1-(co)-r4、-nr
1-(co)-nr
1-r4、-o-(so2)-r4、或者-nr
1-(so2)-r4取代，并且
47.两个相邻的r5、或者两个相邻的r7、或者r5和r6可任选地连接到一起形成3-12元碳环或3-12元杂环，所形成的的碳环或者杂环可任选地被卤素、-cn、cf3、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-(co)-r4、-(co)-or1、-(co)-nr1r2、-(so2)-r4、-(so2)-nr1r2、-or1、-nr1r2、-o-(co)-r4、-nr
1-(co)-r4、-o-(so2)-r4、以及-nr
1-(so2)-r4取代，
48.r4选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、或者5-12元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、(＝o)、-cn、cf3、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-(ch2)
1-4-or1、-(ch2)
1-4-nr1r2、-or1、或者-nr1r2取代，
49.r1和r2各自独立地选自h、c
1-6
烷基和3-8元环烷基，
50.n为0、1、2、3或4。
51.在一些实施方式中，l1、l2和l3为键.
52.在一些实施方式中，ry选自
[0053][0054]ry
可任选地被r6取代，r6如以上所定义。
[0055]
在一些实施方式中，ry选自
[0056][0057]ry
可任选地被r6取代，
[0058]
r5、r6和r7各自独立地选自卤素、-cn、cf3、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-(co)-r4、-(co)-or1、-(co)-nr1r2、-(so2)-r4、-(so2)-nr1r2、-or1、-nr1r2、-o-(co)-r4、-nr
1-(co)-r4、-nr
1-(co)-nr
1-r4、-o-(so2)-r4、以及-nr
1-(so2)-r4，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、(＝o)、-cn、-oh、cf3、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-(co)-r4、-(co)-or1、-(co)-nr1r2、-(so2)-r4、-(so2)-nr1r2、-or1、-nr1r2、-o-(co)-r4、-nr
1-(co)-r4、-nr
1-(co)-nr
1-r4、-o-(so2)-r4、或者-nr
1-(so2)-r4取代，并且
[0059]
两个相邻的r5、或者两个相邻的r7、或者r5和r6可任选地连接到一起形成3-12元碳环或3-12元杂环，所形成的的碳环或者杂环可任选地被卤素、-cn、cf3、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-(co)-r4、-(co)-or1、-(co)-nr1r2、-(so2)-r4、-(so2)-nr1r2、-or1、-nr1r2、-o-(co)-r4、-nr
1-(co)-r4、-o-(so2)-r4、以及-nr
1-(so2)-r4取代，
[0060]
r4、r1、r2和n如以上所定义.
[0061]
在一些实施方式中，r4选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、或者5-12元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、(＝o)、-cn、cf3、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-or1、或者-nr1r2取代；
[0062]
在一些实施方式中，ry为ry可任选地被r6取代，r6如以上所定义；
[0063]
在一些实施方式中，r
x
选自苯基和5-6元杂芳基，所述苯基和杂芳基可任选地被r5取代，r5如以上所定义；
[0064]
在一些实施方式中，r5选自卤素、-cn、cf3、c
1-6
烷基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-or1、以及-nr1r2，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、(＝o)、-cn、cf3、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-(co)-r4、-(co)-or1、-(co)-nr1r2、-(so2)-r4、-(so2)-nr1r2、-or1、-nr1r2、-o-(co)-r4、-nr
1-(co)-r4、-o-(so2)-r4、或者-nr
1-(so2)-r4取代，r1、r2和r4如以上所定义；
[0065]
在一些实施方式中，r5选自卤素、-cn、cf3、c
1-6
烷基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-or1、以及-nr1r2，r1和r2如以上所定义；
[0066]
在一些实施方式中，r6选自卤素、c
1-6
烷基和3-12元环烷基，优选为卤素或者c
1-6
烷基，所述烷基和环烷基可任选地被卤素取代；
[0067]
在一些实施方式中，r7选自卤素、-cn、cf3、c
1-6
烷基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-or1、以及-nr1r2，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、(＝o)、-cn、cf3、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-(co)-r4、-(co)-or1、-(co)-nr1r2、-(so2)-r4、-(so2)-nr1r2、-or1、-nr1r2、-o-(co)-r4、-nr
1-(co)-r4、-o-(so2)-r4、或者-nr
1-(so2)-r4取代，r1、r2和r4如以上所定义；
[0068]
在一些实施方式中，r7选自卤素、-cn、cf3、c
1-6
烷基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-or1、以及-nr1r2，r1和r2如以上所定义；
[0069]
在一些实施方式中，本发明提供以下化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、氘代物或者互变异构体：
[0070]
[0071]
[0072]
[0073]
[0074]
[0075]
[0076][0077]
本发明化合物可以用于治疗由wwp1蛋白或nedd4蛋白介导的疾病。
[0078]
本发明另一方面还涉及药物组合物，其包含本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、氘代物或者互变异构体，以及药学上可接受的载体；
[0079]
在另一方面，本发明提供了治疗由wwp1蛋白或nedd4蛋白介导的疾病的方法，所述方法包含给对象施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、氘代物或者互变异构体、或者上述组合物.
[0080]
在本发明的一些实施方式中，本发明涉及的所述对象为包括人类的哺乳动物；
[0081]
在另一方面，本发明提供了本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、氘代物或者互变异构体在制备用来治疗由wwp1蛋白或nedd4蛋白介导的疾病的药物中的用途.
[0082]
在一些实施方式中，所述由wwp1蛋白或nedd4蛋白介导的疾病为过度增殖性疾病和/或诱导的感染性疾病和/或心血管疾病和/或由于真菌引起的疾病，优选为肺癌、前列腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌、肾癌、神经系统肿瘤、淋巴瘤或白血病，更优选为急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌、或者中枢神经系统肿瘤.
[0083]
发明详述
[0084]
在下文的发明详述中陈述了利用本发明原理的示例性实施方式.通过参考以下

技术实现要素：
可更好地理解本发明的特征和优点.
[0085]
应理解本发明各个方面的保护范围由权利要求书决定，并且这些权利要求范围内的方法和结构以及其等价的方法和结构均在本权利要求书涵盖的范围之内.
[0086]
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同.除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料
通过引用方式整体并入本文.
[0087]
应理解，上述简述和下文的详述都是示例性的、解释性的，而不是对任何本发明主题的限制。除非另有具体说明，否则使用单数形式时也包括复数。除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性.
[0088]
某些化学术语
[0089]
术语“任选”、“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生也可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，“任选取代的烷基”表示“未取代的烷基”或“取代的烷基”。并且，任选取代的基团可以是未取代的(例如：-ch2ch3)、完全取代的(例如：-cf2cf3)、单取代的(例如：-ch2ch2f)或者介于单取代和完全取代之间的任意层级(例如：-ch2chf2、-cf2ch3、-cfhchf2等).本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
[0090]
除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、核磁、高效液相色谱、红外和紫外/可见光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和医药化学的有关术语以及实验步骤和技术是本领域已知的.可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送、以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化.通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
[0091]
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-ch2o-等同于-och
2-。
[0092]
本文所用术语“基团”、“化学基团”是指分子的一个特定的部分或官能团.化学基团经常被认作为嵌入或附加到一个分子中的化学实体。
[0093]
一些在此命名的化学基团可以用简略记号表示碳原子的总个数。例如，c
1-c6烷基描述了一个烷基基团，如下定义的那样，具有总共1到6个碳原子。简略记号所示碳原子总个数不包括可能的取代基上的碳原子.
[0094]
术语“卤素”、“卤代”或“卤化物”是指溴、氯、氟或碘.
[0095]
术语“芳香”、“芳香环”、“芳香的”、“芳香性的”、“芳香环的”是指平面的一个环或多个环的环部分，其具有含4n 2个电子的离域化电子共扼体系，其中n为整数.芳环可由5、6、7、8、9或9个以上的原子形成。芳族化合物可被任选地取代，并可为单环或稠合环的多环。术语芳族化合物包括所有碳环(如苯环)和含一个或多个杂原子的环(如吡啶).
[0096]
术语“杂原子”或“杂”是指除碳和氢之外的原子.杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡，但不限于这些原子。在出现两个或更多杂原子的实施方式中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的一些或全部彼此不同。
[0097]
术语“稠”或“稠环”是指两个或更多个环共享一个或更多个键的环状结构.
[0098]
术语“螺”或“螺环”是指两个或更多个环共享一个或更多个原子的环状结构.
[0099]
术语“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价饱和烃，其具有1-12个
碳原子，优选1-8个碳原子，更优选1-6个碳原子，通过单键与分子的其它部分相连，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、2-甲基己基、3甲基己基、正辛基，正壬基、正癸基等.
[0100]
术语“亚烷基”是指直链或支链二价烃基，其具有1-12个碳原子，优选1-8个碳原子，更优选1-6个碳原子。
[0101]
术语“烯基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价烃基，其具有一个或多个c＝c双键并具有2-约10个碳原子，更优选2-约6个碳原子。这些基团中的双键可以为顺式或反式构象，并应被理解为包含所述两种异构体。实例包括但不限于乙烯基(ch＝ch2)、1-丙烯基(ch2ch＝ch2)、异丙烯基(c(ch3)＝ch2)、丁烯基和1，3-丁二烯基等.本文定义的烯基出现数字范围时，例如“c
2-c6烯基”或“c
2-6
烯基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的烯基，本文的烯基也涵盖未指定数字范围的情况。
[0102]
术语“炔基”是指任选取代的直链或支链的一价烃基，其具有一个或多个c≡c三键并具有2-约10个碳原子，更优选2-约6个碳原子。实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和1，3-丁二炔基等.本文定义的炔基出现数字范围时，例如“c
2-c6炔基”或“c
2-6
炔基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的炔基基团，本文的炔基也涵盖未指定数字范围的情况.
[0103]
术语“芳基”是指具有完全共轭的π电子体系的全碳单环或稠合环，其具有6-14个碳原子，优选具有6-12个碳原子，最优选具有6个碳原子。芳基可以是非取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基的实例包括但不限于烷基、烷基氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基和杂脂环基.非取代的芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。
[0104]
术语“亚芳基”是指由上述定义的一价芳基衍生的二价基团.
[0105]
术语“杂芳基”是指5-12个环原子的单环或稠合环，具有5、6、7、8、9、10、11或12个环原子，其中含有1、2、3或4个选自n、o、s的环原子，其余环原子为c，且具有完全共轭的π-电子体系。杂芳基可以是非取代的或取代的，所述的取代基包括但不限于烷基、烷基氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基和杂脂环基.非取代的杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三嗪基.
[0106]
术语“亚杂芳基”是指由上述定义的一价杂芳基衍生的二价基团。
[0107]
术语“环烷基”是指稳定的单价非芳香单环或多环碳氢基团，只包含碳原子和氢原子，可能包括稠环、螺环或桥环系统，包含3-15个成环碳原子，优选包含3-10个成环碳原子，更优选包含3-8个成环碳原子，可饱和也可不饱和，通过单键与分子的其它部分相连。“环烷基”的非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基等.
[0108]
术语“碳环”是指稳定的单价非芳香环，包括3-12个碳原子.除非另作说明，碳环可以是单环、双环、三环或四环系统，其可能包含稠环、螺环或桥环系统，碳环可以部分饱和或完全饱和。
[0109]
术语“杂环基”、“杂环烷基”、“杂环”是指稳定的3-18元单价非芳香环，包括2-12个碳原子，1-6个选自氮、氧和硫的杂原子.除非另作说明，杂环基基团可以是单环、双环、三环或四环系统，其可能包含稠环、螺环或桥环系统，杂环基上的氮、碳或硫可选择性的被氧化，
氮原子可选择性的被季铵化，杂环基可以部分或完全饱和。杂环基可以通过环上的碳原子或杂原子与分子的其余部分通过一个单键连接.包含稠环的杂环基中可以包含一个或多个芳环或杂芳环，只要与分子的其余部分连接的是非芳香环上的原子。为了本技术，杂环基优选的是一个稳定的4-11元单价非芳香单环或二环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子，更优选的是一个稳定的4-8元单价非芳香单环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子。杂环基的的非限制性实例包括氮杂环庚烷基、氮杂环丁基、十氢异喹啉基、二氢呋喃基、二氢吲哚基、二氧戊烷基、1，1-二氧-硫代吗啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、异噻唑烷基、异恶唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、恶嗪基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡喃基、吡唑烷基、吡咯烷基、喹嗪基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基等.
[0110]
术语“多晶型物”或“多晶型(现象)”是指本发明的化合物具有多种晶格形态.本发明的一些化合物可能有一个以上的晶体形式，本发明涵盖所有的多晶型态或其混合物.
[0111]
本发明化合物的中间体化合物及其多晶形物也在本发明的范围内.
[0112]
除非另有指定，本发明化合物所含有的烯烃双键包括e和z异构体.
[0113]
应理解，本发明化合物可能含有不对称中心.这些不对称中心可以独立的为r或s构型.一些本发明化合物也可显示出顺-反异构现象，这对于本领域技术人员而言是显而易见的。应理解，本发明化合物包括它们的单独的几何异构体和立体异构体以及它们的混合物，包括外消旋混合物。通过实施或修改已知方法，例如层析技术和重结晶技术可以从它们的混合物中分离这些异构体，或者可以由它们的中间体的合适的异构体分别制备它们.
[0114]
本文所用术语“药学上可接受的盐”既包括加酸盐，也包括加碱盐。
[0115]“药学上可接受的加酸盐”是指那些保留了化合物的游离碱的生物效力和特性、在生物学上或其它方面并非不合需要、跟无机酸，例如但是不限于，氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸，例如但不限于，乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、癸酸、己酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸等形成的盐。“药学上可接受的加碱盐”是指那些保留了化合物的游离酸的生物效力和特性、在生物学上或其它方面并非不合需要的盐.这些盐通过游离酸跟无机碱或有机碱反应制备.通过跟无机碱反应生成的盐包括，但不限于，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等.优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐、和锰盐。
[0116]
形成盐的有机碱包括，但不限于，伯胺、仲胺、叔胺、环胺等，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、二环己胺、乙二胺、嘌呤、哌嗪、哌啶、胆碱和咖啡因等.特别优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因.
[0117]
结晶经常产生本发明化合物的溶剂化物.本文所用术语“溶剂化物”是指由一个或多个本发明化合物分子和一个或多个溶剂分子组合而成的合体。
[0118]
溶剂可以是水，这种情况下，溶剂化物是水合物.另外还可以是有机溶剂。因此，本发明化合物可作为水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形态.本发明化合物可以是真溶剂化物，但在其它一些情况下，本发明化合物也可能只是偶然保留了水或水跟一些其它溶剂的混合物。本发明化合物可在一种溶剂中反应或在一种溶剂中沉淀或结晶.本发明化合物的溶剂化物也包括在本发明的范围内.
[0119]
本文所用术语“药物组合物”是指混合有本发明化合物和通常在本领域被接受的用来将具有生物活性的化合物传送给哺乳动物(比如人类)的介质的制剂.这种介质包含所有药学上可接受的载体.
[0120]
本文所用的跟制剂、组合物或成分相关的术语“可接受的”是指对治疗主体的总体健康没有持续的有害影响.
[0121]
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用.
[0122]“药学上可接受的载体”包括但不限于已经被相关政府行政部门批准的可以被用于人类和驯养动物的佐剂、载体、赋形剂、助剂、脱臭剂、稀释剂、保鲜剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂和润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、或乳化剂。
[0123]
本文所用术语“主体”、“患者”、“对象”或“个体”是指患有疾病、紊乱或病症等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等.非人哺乳动物的实例包括但不限于鸟类和鱼类等.在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方式中，所述哺乳动物为人.
[0124]
本文所用术语“治疗”是指对哺乳动物特别是人类的相关疾病或病症的治疗，包括
[0125]
(i)预防哺乳动物，特别是之前已经暴漏在某个疾病或病症下但尚未被诊断患有该疾病或病症的哺乳动物，产生相应的疾病或病症；
[0126]
(ii)抑制疾病或病症，即，控制其发展；
[0127]
(iii)缓解疾病或病症，即，使疾病或病症消退；
[0128]
(iv)缓解疾病或病症引起的症状。
[0129]
本文所用术语“疾病”和“病症”可以互相替代，也可以是不同意思，因为某些特定疾病或病症还没有已知的致病因子(所以发病原因尚不清楚)，所以还不能被认作疾病而只能被看做不想要的状况或综合症，所述综合症或多或少有一些具体症状已经被临床研究人员证实.
[0130]
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量.可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量.
[0131]
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。在优选的实施方式中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
具体实施方式
[0132]
下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围；
[0133]
本发明的化合物结构是通过核磁共振氢谱(1h-nmr)和质谱(ms)确证，化合物纯度经高效液相色谱(hplc)测定，1h-nmr的测定是用核磁仪进行，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(dmso-d6)和氘代氯仿(cdcl3)，内标为四甲基硅烷(tms)；
[0134]
质谱ms的测定用advion mass expression cms质谱仪，hplc的测定采用agilent 1260 ingimity液相色谱系统；
[0135]
薄层层析(tlc)采用薄层层析硅胶板，自制硅胶薄层板采用gf254硅胶，硅胶柱层析一般采用300-400目硅胶；
[0136]
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到的，或者可以采用或者按照本领域已知的方法来合成；
[0137]
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度.
[0138]
实施例1：3-苯基-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0139][0140]
步骤1：实施例1的合成
[0141]
将3-苯基呋喃-2，5-二酮(200mg)和(四氢-2h-吡喃-4-基)甲胺(157mg)，加入二氧六环(5ml)和乙酸(1ml)中，加热至110℃搅拌12小时；旋干溶剂，乙酸乙酯萃取，萃取液用h2o和饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，硅胶柱层析分离，得白色固体(180mg).1h nmr(400mhz，dmso)，7.97-8.00(m，2h)，7.46-7.50(m，3h)，7.27(s，1h)，3.76-3.82(m，2h)，3.33(d，j＝7.2hz，2h)，3.20(td，j＝11.2hz，1.6hz，2h)，1.78-1.88(m，1h)，1.46-1.52(m，2h)，1.10-1.20(m，2h)。
[0142]
实施例2：1-苯基-3-苯基-1h-吡咯-2，5-二酮
[0143][0144]
合成方法参照实施例1。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.89-7.93(m，2h)，7.37-7.47(m，5h)，7.25-7.34(m，3h)，6.74(s，1h)，4.74(s，2h).
[0145]
实施例3：1-苯基-4-苯基吡啶-2(1h)-酮
[0146][0147]
步骤1：化合物ii的合成
[0148]
将4-氯吡啶-2(1h)-酮(i)(500mg)、苯硼酸(567mg)、碳酸钾(1.61g)和pd(dppf)cl2(142mg)加入5ml二氧六环和5ml水中，氮气保护下，加热至100℃搅拌4小时；冷却至室温，旋干溶剂，加入适量水，以乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，萃取液用饱和食盐水洗涤(30ml
×
3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离得到白色固体(ii)(418mg).
[0149]
步骤2：实施例3的合成
[0150]
将化合物ii(200mg)、4-(溴甲基)四氢-2h-吡喃(312mg)和碳酸钾(484mg)加入dmf(6ml)中，加热至60℃搅拌4小时；加入适量水，以乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，萃取液用饱和食盐水洗涤(30ml
×
3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离得到白色固体(ii)(205mg).1h nmr(400mhz，dmso)，7.85(d，j＝7.2hz，1h)，7.66-7.72(m，2h)，7.41-7.48(m，3h)，7.24-7.37(m，5h)，6.69(d，j＝2.0hz，1h)，6.59(dd，j＝7.2hz，2.0hz，1h)，5.11(s，2h).
[0151]
实施例4：1-苯基-6-苯基嘧啶-4(3h)-酮
[0152][0153]
合成方法参照实施例3。1h nmr(400mhz，dmso)，8.75(s，1h)，8.02-8.06(m，2h)，7.44-7.49(m，3h)，7.26-7.36(m，5h)，6.98(s，1h)，5.12(s，2h).
[0154]
实施例5：3-苯基-1-(哌啶-4-基甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮盐酸盐
[0155][0156]
步骤1：化合物ii的合成
[0157]
化合物ii的合成方法参照实施例1。
[0158]
步骤2：实施例5的合成
[0159]
将化合物ii(100mg)加入4m盐酸二氧六环溶液(6ml)中，25℃搅拌4小时；加入适量异丙醚，析出白色固体，过滤得到白色固体(实施例5)(38mg).1h nmr(400mhz，dmso)，8.53-8.84(br，1h)，8.16-8.52(br，1h)，7.96-8.02(m，2h)，7.46-7.51(m，3h)，7.31(s，1h)，3.35(d，j＝6.8hz，2h)，3.18-3.27(m，2h)，2.72-2.85(m，2h)，1.83-1.96(m，1h)，1.70-1.78(m，2h)，1.23-1.37(m，2h)。
[0160]
实施例6：3-苯基-1-苯基咪唑烷-2，4-二酮
[0161][0162]
步骤1：化合物ii的合成
[0163]
将苯胺(500mg)和溴化氰(621mg)加入二氧六环(20ml)中，室温搅拌12小时；旋干溶剂，加入适量水，以乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，萃取液用饱和食盐水洗涤(30ml
×
3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离得到黄色固体(ii)(482mg)。
[0164]
步骤2：化合物iii的合成
[0165]
将化合物ii(400mg)和nah(244mg)加入无水四氢呋喃(20ml)中，室温搅拌1小时；然后加入溴乙酸甲酯(773mg)，室温搅拌4小时；旋干溶剂，加入适量水，以乙酸乙酯萃取
(50ml
×
3)，萃取液用饱和食盐水洗涤(30ml
×
3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离得到黄色固体化合物iii(528mg)。
[0166]
步骤3：化合物iv的合成
[0167]
将化合物iii(500mg，)加入50％的h2so4(5ml)和thf(5ml)中，50℃搅拌12小时；旋干溶剂，加入适量水，以乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，萃取液用饱和食盐水洗涤(30ml
×
3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离得到黄色固体(iv)(287mg)。
[0168]
步骤4：实施例6的合成
[0169]
将化合物iv(200mg)，苄溴(231mg)和k2co3(472mg)加入无水dmf(20ml)中，室温搅拌1小时；加入适量水，以乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，萃取液用饱和食盐水洗涤(30ml
×
3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离得到白色固体(tm-4)(249mg)。1h nmr(400mhz，dmso)，7.61(d，j＝8.0hz，2h)，7.34-7.39(m，2h)，7.24-7.34(m，5h)，7.11(t，j＝7.6hz，1h)，4.63(s，2h)，4.56(s，2h)。
[0170]
实施例7：3-苯基-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0171][0172]
合成方法参照实施例1。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.87-7.91(m，2h)，7.42-7.49(m，3h)，6.68(s，1h)，4.21(tt，j＝12.0hz，4.4hz，1h)，4.07(dd，j＝12.0hz，4.4hz，2h)，3.45(td，j＝12.0hz，1.6hz，2h)，2.50(qd，j＝12.0hz，4.4hz，2h)，1.58-1.64(m，2h).
[0173]
实施例8：3-苯基-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)吡咯烷-2，5-二酮
[0174][0175]
步骤1：实施例8的合成
[0176]
将实施例1(200mg)和pd/c(20mg)加入甲醇(10ml)中，通入氢气，室温搅拌12小时；过滤掉pd/c，旋干溶剂，柱层析分离得到白色固体实施例8(153mg)。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.33-7.39(m，2h)，7.27-7.33(m，1h)，7.17-7.21(m，2h)，4.01(dd，j＝9.6hz，4.8hz，1h)，3.90-3.97(m，2h)，3.47(d，j＝7.2hz，2h)，3.32(tt，j＝11.6hz，2.4hz，2h)，3.20(dd，j＝20.4hz，9.6hz，1h)，2.83(dd，j＝20.4hz，4.8hz，1h)，1.92-2.04(m，1h)，1.46-1.56(m，2h)，1.29-1.41(m，2h)。
[0177]
实施例9：1-苯基-3-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)咪唑烷-2，4-二酮
[0178][0179]
合成方法参照实施例6. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.55(d，j＝8.0hz，2h)，7.36-7.41(m，2h)，7.13-7.18(m，1h)，4.30(s，2h)，3.93-3.98(m，2h)，3.50(d，j＝7.2hz，2h)，3.34(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，1.96-2.08(m，1h)，1.56-1.62(m，2h)，1.34-1.45(m，2h)。
[0180]
实施例10：1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-苯基-1h-吡咯-2，5-二酮
2.08(m，1h)，1.40-1.46(m，2h)，1.20-1.30(m，2h).
[0198]
实施例15：3-苯基-1-(吡啶-4-基甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0199][0200]
合成方法参照实施例1. 1
h nmr(400mhz，dmso)，8.48-8.50(m，2h)，7.98-8.04(m，2h)，7.47-7.51(m，3h)，7.38(s，1h)，7.26-7.28(m，2h)，4.68(s，2h).
[0201]
实施例16：4-苄基-5-(羟甲基)-2-苯基-2，4-二氢-3h-1，2，4-三唑-3-酮
[0202][0203]
步骤1：化合物iii的合成
[0204]
将化合物i(369mg)、化合物ii(500mg)和naoh(1.12g)加入水(10ml)中，加热至100℃搅拌12小时；冷却至室温，加入适量水，以乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，萃取液用饱和食盐水洗涤(30ml
×
3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离得到白色固体(iii)(516mg)。
[0205]
步骤2：化合物iv的合成
[0206]
将化合物iii(500mg)、溴苯(397mg)、cui(64mg)和磷酸钾(716mg)加入二氧六环(10ml)中，加热至110℃搅拌12小时；冷却至室温，旋干溶剂，加入适量水，以乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，萃取液用饱和食盐水洗涤(30ml
×
3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离得到白色固体(iv)(263mg)。
[0207]
步骤3：实施例16的合成
[0208]
将化合物iv(200mg)和pd/c加入甲醇(10ml)中，通入氢气，加热至50℃搅拌12小时；滤掉pd/c，旋干得到白色固体实施例16(109mg)。1h nmr(400mhz，dmso)，7.88(d，j＝8.4hz，2h)，7.42-7.46(m，2h)，7.26-7.36(m，5h)，7.21(t，j＝7.6hz，1h)，5.77(t，j＝6.0hz，1h)，4.96(s，2h)，4.39(d，j＝6.0hz，2h).
[0209]
实施例17：5-(羟甲基)-2-苯基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-2，4-二氢-3h-1，2，4-三唑-3-酮
[0210][0211]
合成方法参照实施例16. 1
h nmr(400mhz，dmso)，7.86-7.90(m，2h)，7.40-7.46(m，2h)，7.17-7.22(m，1h)，5.73(s，1h)，4.46(s，2h)，3.78-3.85(m，2h)，3.62(d，j＝7.2hz，2h)，3.22(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，2.04-2.16(m，1h)，1.46-1.53(m，2h)，1.19-1.30(m，2h)。
[0212]
实施例18：1-(4-氨基环己基)-3-苯基-1h-吡咯-2，5-二酮盐酸盐
[0213][0214]
合成方法参照实施例5。1h nmr(400mhz，dmso)，7.88-8.08(m，5h)，7.45-7.50(m，3h)，7.23(s，1h)，3.76-3.86(m，1h)，2.96-3.08(m，1h)，1.96-2.12(m，4h)，1.70-1.78(m，2h)，1.36-1.50(m，2h).
[0215]
实施例19：3-(2，5-二氧-3-苯基-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)哌啶-2，6-二酮
[0216][0217]
合成方法参照实施例1. 1
h nmr(400mhz，dmso)，11.07(s，1h)，7.97-8.01(m，2h)，7.47-7.53(m，3h)，7.38(s，1h)，5.01(dd，j＝12.8hz，4.8hz，1h)，2.80-2.89(m，1h)，2.40-2.60(m，2h)，1.96-2.04(m，1h).
[0218]
实施例20：3-苯基-5-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1，2，4-恶二唑
[0219][0220]
合成方法参照实施例12. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，8.04-8.07(m，2h)，7.43-7.51(m，3h)，3.93-3.99(m，2h)，3.40(td，j＝12.0hz，4.0hz，2h)，2.88(d，j＝6.8hz，2h)，2.11-2.23(m，1h)，1.65-1.72(m，2h)，1.40-1.51(m，2h)。
[0221]
实施例21：1-(4-羟基环己基)-3-苯基-1h-吡咯-2，5-二酮
[0222][0223]
合成方法参照实施例1. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.87-7.90(m，2h)，7.43-7.47(m，3h)，6.67(s，1h)，3.96-4.05(m，1h)，3.69-3.77(m，1h)，2.19-2.30(m，2h)，2.04-2.12(m，2h)，1.70-1.77(m，2h)，1.35-1.46(m，2h)。
[0224]
实施例22：3-苯基-1-(吡咯烷-3-基)-1h-吡咯-2，5-二酮盐酸盐
[0225][0226]
合成方法参照实施例5。1h nmr(400mhz，dmso)，8.94-9.54(br，2h)，7.95-8.01(m，2h)，7.47-7.52(m，3h)，7.31(s，1h)，4.73-4.80(m，1h)，3.36-3.46(m，3h)，3.19-3.30(m，1h)，2.18-2.26(m，2h).
[0227]
实施例23：1-(3-羟基环己基)-3-苯基-1h-吡咯-2，5-二酮
[0228][0229]
合成方法参照实施例1。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.87-7.90(m，2h)，7.42-7.46(m，
3h)，6.66(s，1h)，4.45-4.52(m，1h)，4.28-4.32(m，1h)，2.40(td，j＝12.8hz，2.8hz，1h)，2.05-2.16(m，1h)，1.71-1.90(m，4h)，1.62-1.70(m，1h)，1.49-1.56(m，1h)。
[0230]
实施例24：(z)-3-亚苄基-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)吡咯烷-2，5-二酮
[0231][0232]
步骤1：化合物ii的合成
[0233]
将呋喃-2，5-二酮(i)(500mg)和(四氢-2h-吡喃-4-基)甲胺(587mg)加入乙酸(20ml)中，加热至100℃搅拌12小时；冷却至室温，旋干溶剂，柱层析分离得到白色固体(ii)(667mg)。
[0234]
步骤2：实施例24的合成
[0235]
将化合物ii(500mg)、苯甲醛(272mg)和pph3(671mg)加入乙醇(40ml)中，室温搅拌12小时；过滤，滤饼用乙醇洗涤，得到白色固体实施例24.(415mg).1h nmr(400mhz，dmso)，7.60-7.64(m，2h)，7.39-7.48(m，4h)，3.77-3.82(m，2h)，3.70(d，j＝2.4hz，2h)，3.37(d，j＝7.6hz，2h)，3.20(td，j＝12.0hz，1.6hz，2h)，1.81-1.91(m，1h)，1.45-1.52(m，2h)，1.11-1.21(m，2h)。
[0236]
实施例25：3-苄基-1-苯基嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮
[0237][0238]
步骤1：化合物ii的合成
[0239]
将嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮(i)(800mg)、cui(271mg)、磷酸钾(3.10g)和溴苯(2.22g)加入二氧六环(15ml)中，加热至120℃搅拌12小时；冷却至室温，加入乙酸乙酯，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离得到白色固体(ii)(497mg).
[0240]
步骤2：实施例25的合成
[0241]
将化合物ii(200mg)、苄溴(218mg)和碳酸钾(439mg)加入dmf(40ml)中，加热至60℃搅拌4小时；冷却至室温，乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，萃取液用饱和食盐水洗涤(30ml
×
3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离得到白色固体(v)(200mg).1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.51-7.55(m，2h)，7.38-7.49(m，3h)，7.23-7.33(m，6h)，5.86(d，j＝7.6hz，1h)，5.16(s，2h).
[0242]
实施例26：2，4-二苄基-5-(羟甲基)-2，4-二氢-3h-1，2，4-三唑-3-酮
[0243][0244]
实施例26的合成方法参照实施例16. 1
h nmr(400mhz，dmso)，7.21-7.35(m，10h)，5.61(s，1h)，4.88(s，2h)，4.87(s，2h)，4.23(s，2h).
[0245]
实施例27：1-(4-吗啉代苄基)-3-苯基-1h-吡咯-2，5-二酮
[0246][0247]
步骤1：化合物ii的合成
[0248]
将4-氟苄腈(i)(800mg)、吗啉(1.15g)和碳酸钾(2.76g)加入dmf(20ml)中，加热至100℃搅拌12小时；冷却至室温，乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，萃取液用饱和食盐水洗涤(30ml
×
3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离得到白色固体(ii)(807mg).
[0249]
步骤2：化合物iii的合成
[0250]
将化合物ii(800mg)加入thf(20ml)中，室温下慢慢加入lialh4(315mg)，加热至80℃搅拌12小时；冷却至室温，加水淬灭，加入乙酸乙酯萃取，萃取液通过无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离得到白色固体(iii)(490mg).
[0251]
步骤3：实施例27的合成
[0252]
合成方法参照实施例1。1h nmr(400mhz，dmso)，7.97-8.00(m，2h)，7.46-7.50(m，3h)，7.30(s，1h)，7.11-7.16(m，2h)，6.85-6.89(m，2h)，4.53(s，2h)，3.67-3.70(m，4h)，3.01-3.05(m，4h)。
[0253]
实施例28：3-苄基-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)吡咯烷-2，5-二酮
[0254][0255]
合成方法参照实施例8。1h nmr(400mhz，dmso)，7.24-7.29(m，2h)，7.16-7.21(m，3h)，3.69-3.79(m，2h)，3.09-3.21(m，5h)，3.01(dd，j＝13.6，4.4hz，1h)，2.84(dd，j＝13.6hz，8.8hz，1h)，2.66(dd，j＝18.0hz，8.8hz，1h)，2.39(dd，j＝18.0hz，4.4hz，1h)，1.64-1.75(m，1h)，1.33-1.40(m，1h)，0.95-1.19(m，3h).
[0256]
实施例29：3-苯基-1-(2-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0257][0258]
合成方法参照实施例1。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.90-7.94(m，2h)，7.42-7.48(m，3h)，6.72(s，1h)，3.92-3.97(m，2h)，3.62(t，j＝7.2hz，2h)，3.36(td，j＝12.0hz，1.6hz，2h)，1.65-1.72(m，2h)，1.56-1.61(m，2h)，1.43-1.53(m，1h)，1.26-1.37(m，2h)。
[0259]
实施例30：1-(4-吗啉代苯基)-3-苯基-1h-吡咯-2，5-二酮
[0260][0261]
步骤1：化合物ii的合成
[0262]
将4-(4-硝基苯基)吗啉(i)(600mg)和pd/c(20mg)加入meoh(20ml)中，通入氢气，
室温搅拌12小时；过滤，滤液减压浓缩除去溶剂得到白色固体(ii)(441mg).
[0263]
步骤2：实施例30的合成
[0264]
合成方法参照实施例1. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.95-7.98(m，2h)，7.45-7.50(m，3h)，7.24-7.28(m，2h)，6.96-7.00(m，2h)，6.85(s，1h)，3.85-3.88(m，4h)，3.18-3.20(m，4h)。
[0265]
实施例31：4-苄基-5-(羟甲基)-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-2，4-二氢-3h-1，2，4-三唑-3-酮
[0266][0267]
合成方法参照实施例16。1h nmr(400mhz，dmso)，7.21-7.34(m，5h)，5.60(s，1h)，4.85(s，2h)，4.23(s，2h)，3.77-3.83(m，2h)，3.55(d，j＝6.8hz，2h)，3.18-3.26(m，2h)，1.87-1.99(m，1h)，1.40-1.47(m，2h)，1.14-1.24(m，2h).
[0268]
实施例32：1-苯基-3-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮
[0269][0270]
合成方法参照实施例25. 1
h nmr(400mhz，dmso)，7.73(d，j＝7.6hz，1h)，7.38-7.51(m，5h)，5.77(d，j＝8.4hz，1h)，3.76-3.83(m，2h)，3.72(d，j＝7.2hz，2h)，3.20(td，j＝11.6hz，1.6hz，2h)，1.86-1.98(m，1h)，1.44-1.51(m，2h)，1.16-1.26(m，2h).
[0271]
实施例33：1-乙基-5-苯基-3-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮
[0272][0273]
步骤1：化合物ii的合成
[0274]
将3-苯甲酰基-5-溴嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮(i)(800mg)、碘乙烷(508mg)和碳酸钾(1.12g)加入dmf(15ml)中，室温搅拌12小时；乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，萃取液用饱和食盐水洗涤(30ml
×
3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离得到白色固体(ii)(280mg)。
[0275]
步骤2：化合物iii的合成
[0276]
将化合物ii(250mg)、苯硼酸(114mg)、pb(pph3)4(44.8mg)和碳酸钾(535mg)加入二氧六环(10ml)和水(3ml)中，加热至100℃搅拌4小时；冷却至室温，乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，萃取液用饱和食盐水洗涤(30ml
×
3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离得到白色固体(iii)(114mg).
[0277]
步骤3：实施例33的合成
[0278]
将化合物iii(100mg)、4-(溴甲基)四氢-2h-吡喃(124mg)和碳酸钾(193mg)加入dmf(5ml)中，室温搅拌4小时；乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，萃取液用饱和食盐水洗涤(30ml
×
3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离得到白色固体实施例33(121mg).1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.46-7.50(m，2h)，7.34-7.40(m，2h)，7.28-7.33(m，2h)，3.90-3.96(m，4h)，3.86(q，j＝7.2hz，2h)，3.32(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，2.01-2.13(m，1h)，1.53-1.59(m，2h)，1.40-1.50(m，2h)，1.35(t，j＝7.2hz，3h).
[0279]
实施例34：4-苄基-2-苯基-2，4-二氢-3h-1，2，4-三唑-3-酮
[0280][0281]
步骤1：化合物ii的合成
[0282]
将苯肼盐酸盐(i)(600mg)加入水(15ml)中，0℃下加入50％的乙醛酸(612mg)，室温搅拌2小时；过滤，滤饼水洗，得到黄色中间体，然后将中间体加入甲苯(13ml)中，慢慢加入三乙胺(500mg)和dppa(1.08g)，室温搅拌2小时，升温至100℃搅拌1小时；冷却至室温，加入2n的naoh(20ml)，用浓盐酸调节ph至1，乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，萃取液用饱和食盐水洗涤(30ml
×
3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离得到黄色固体(ii)(322mg).
[0283]
步骤2：实施例34的合成
[0284]
将化合物ii(100mg)、苄溴(127mg)和碳酸钾(259mg)加入dmf(5ml)中，加热至60℃搅拌4小时；冷却至室温，乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，萃取液用饱和食盐水洗涤(30ml
×
3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离得到白色固体(tm-11)(123mg)。1h nmr(400mhz，dmso)，8.34(s，1h)，7.88(d，j＝8.0hz，2h)，7.40-7.46(m，2h)，7.27-7.40(m，5h)，7.18-7.24(m，1h)，4.86(s，2h).
[0285]
实施例35：4-苯基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-2，4-二氢-3h-1，2，4-三唑-3-酮
[0286][0287]
步骤1：化合物ii的合成
[0288]
将苯胺(i)(500mg)、肼基甲酸甲酯(532mg)和原甲酸三甲酯(875mg)加入乙醇(10ml)中，加热至80℃搅拌12小时；冷却至室温，加入乙醇钠(1.10g)，加热至80℃搅拌4小时；冷却至室温，旋干溶剂，加入25ml水，用浓盐酸调节ph至1，过滤，得到白色固体(ii)(511mg)。
[0289]
步骤2：实施例35的合成
[0290]
将化合物ii(100mg)、4-(溴甲基)四氢-2h-吡喃(133mg)和碳酸钾(259mg)加入dmf(5ml)中，加热至60℃搅拌4小时；冷却至室温，乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，萃取液用饱和食盐水洗涤(30ml
×
3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离得到白色固体实施例35(99.7mg).1h nmr(400mhz，dmso)，8.45(s，1h)，7.65-7.69(m，2h)，7.46-7.51(m，2h)，7.32-7.37(m，1h)，3.78-3.84(m，2h)，3.62(d，j＝6.8hz，2h)，3.24(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，1.92-2.04(m，1h)，1.47-1.54(m，2h)，1.18-1.28(m，2h).
[0291]
实施例36：1-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)甲基)-3-苯基-1h-吡咯-2，5-二酮
[0292][0293]
步骤1：实施例36的合成
[0294]
将3-苯基-1-(哌啶-4-基甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮盐酸盐(i)(150mg)和tea(149mg)加入dcm(10ml)中，0℃下慢慢滴加丙烯酰氯(66.1mg)，0℃下搅拌2小时；旋干溶剂，柱层析分离得到白色固体实施例36(113mg)。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.90-7.93(m，2h)，7.43-7.48(m，3h)，6.74(s，1h)，6.54(dd，j＝16.8hz，10.4hz，1h)，6.24(dd，j＝16.8hz，1.6hz，1h)，5.65(dd，j＝10.4hz，1.6hz，1h)，4.61-4.69(m，1h)，3.94-4.03(m，1h)，3.49(d，j＝7.6hz，2h)，2.96-3.06(m，1h)，2.58-2.66(m，1h)，1.94-2.06(m，1h)，1.68-1.76(m，2h)，1.18-1.34(m，2h).
[0295]
实施例37：3-苯基-1-(吡啶-3-基甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0296][0297]
合成方法参照实施例1。1h nmr(400mhz，dmso)，8.53(d，j＝1.6hz，1h)，8.46(dd，j＝4.8hz，1.6hz，1h)，7.97-8.02(m，2h)，7.66-7.70(m，1h)，7.46-7.51(m，3h)，7.32-7.36(m，2h)，4.68(s，2h)。
[0298]
实施例38：(s)-3-苯基-1-(哌啶-3-基)-1h-吡咯-2，5-二酮盐酸盐
[0299][0300]
合成方法参照实施例5. 1
h nmr(400mhz，dmso)，8.86-9.28(br，2h)，7.94-8.00(m，2h)，7.46-7.52(m，3h)，7.30(s，1h)，4.22-4.34(m，1h)，3.18-3.38(m，3h)，2.75-2.88(m，1h)，2.04-2.14(m，1h)，1.65-1.92(m，3h).
[0301]
实施例39：(r)-3-苯基-1-(哌啶-3-基)-1h-吡咯-2，5-二酮盐酸盐
[0302][0303]
合成方法参照实施例5. 1
h nmr(400mhz，dmso)，9.18-9.30(br，1h)，8.96-9.13(br，1h)，7.94-8.00(m，2h)，7.46-7.52(m，3h)，7.29(s，1h)，4.23-4.33(m，1h)，3.20-3.38(m，3h)，2.75-2.88(m，1h)，2.04-2.14(m，1h)，1.66-1.92(m，3h).
[0304]
实施例40：1-(3-氨基环己基)-3-苯基-1h-吡咯-2，5-二酮
[0305][0306]
合成方法参照实施例1。1h nmr(400mhz，dmso)，7.98-8.02(m，2h)，7.39-7.47(m，4h)，4.21-4.25(m，1h)，4.04-4.09(m，1h)，1.82-1.88(m，1h)，1.50-1.80(m，6h)，1.40-1.48
(m，1h)。
[0307]
实施例41：4-(2，5-二氧-3-苯基-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)苄腈
[0308][0309]
合成方法参照实施例1. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.95-7.98(m，2h)，7.78(d，j＝8.4hz，2h)，7.65(d，j＝8.4hz，2h)，7.48-7.55(m，3h)，6.92(s，1h)。
[0310]
实施例42：4-((2，5-二氧-3-苯基-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)甲基)哌啶-1-甲腈
[0311][0312]
步骤1：实施例42的合成
[0313]
将3-苯基-1-(哌啶-4-基甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮盐酸盐(i)(150mg)、brcn(51.4mg)和碳酸钾(203mg)加入acn(10ml)中，室温搅拌12小时；旋干溶剂，乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，萃取液用饱和食盐水洗涤(30ml
×
3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离得到白色固体实施例42(73.7mg).1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.89-7.93(m，2h)，7.43-7.49(m，3h)，6.74(s，1h)，3.49(d，j＝6.8hz，2h)，3.40-3.46(m，2h)，2.97(td，j＝12.4hz，2.8hz，2h)，1.78-1.90(m，1h)，1.65-1.72(m，2h)，1.36-1.47(m，2h).
[0314]
实施例43：1-((4-氟哌啶-4-基)甲基)-3-苯基-1h-吡咯-2，5-二酮盐酸盐
[0315][0316]
合成方法参照实施例5. 1
h nmr(400mhz，dmso)，9.20-9.51(br，2h)，7.96-8.02(m，2h)，7.47-7.52(m，3h)，7.36(s，1h)，3.68(d，j＝20.0hz，2h)，3.14-3.24(m，2h)，2.83-2.94(m，2h)，1.87-2.09(m，4h)。
[0317]
实施例44：(r)-3-苯基-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮盐酸盐
[0318][0319]
合成方法参照实施例5. 1
h nmr(400mhz，dmso)，9.52-9.82(br，2h)，7.96-8.02(m，2h)，7.44-7.50(m，3h)，7.30(s，1h)，3.46-3.56(m，2h)，3.12-3.28(m，2h)，2.97-3.08(m，1h)，2.75-2.84(m，1h)，2.46-2.55(m，1h)，1.91-2.01(m，1h)，1.52-1.63(m，1h).
[0320]
实施例45：4-((2，5-二氧-3-苯基-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)甲基)苄腈
[0321][0322]
合成方法参照实施例1。1h nmr(400mhz，dmso)，7.97-8.03(m，2h)，7.76-7.81(m，2h)，1.45-7.52(m，5h)，7.36(s，1h).
[0323]
实施例46：2-苯基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-2，4-二氢-3h-1，2，4-三唑-3-酮
[0324][0325]
合成方法参照实施例34. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.93-7.97(m，2h)，7.49(s，1h)，7.39-7.45(m，2h)，7.19-7.24(m，1h)，3.95-4.01(m，2h)，3.59(d，j＝6.8hz，2h)，3.36(td，j＝12.0hz，1.6hz，2h)，2.00-2.10(m，1h)，1.58-1.65(m，2h)，1.33-1.43(m，2h)。
[0326]
实施例47：1-(4-氨基苯基)-3-苯基-1h-吡咯-2，5-二酮
[0327][0328]
合成方法参照实施例1. 1
h nmr(400mhz，dmso)，7.98-8.04(m，2h)，7.46-7.53(m，3h)，7.35(s，1h)，6.93(d，j＝8.8hz，2h)，6.59(d，j＝8.8hz，2h)，5.28(s，2h)。
[0329]
实施例48：2-苄基-4-苯基-2，4-二氢-3h-1，2，4-三唑-3-酮
[0330][0331]
合成方法参照实施例35。1h nmr(400mhz，dmso)，8.48(s，1h)，7.67-7.71(m，2h)，7.47-7.52(m，2h)，7.25-7.38(m，6h)，4.94(s，2h).
[0332]
实施例49：1-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3-苯基-1h-吡咯-2，5-二酮盐酸盐
[0333][0334]
合成方法参照实施例5. 1
h nmr(400mhz，dmso)，8.89-9.00(br，1h)，8.53-8.68(br，1h)，7.97-8.03(m，2h)，7.47-7.52(m，3h)，7.33(s，1h)，4.98(s，1h)，3.43(s，2h)，3.04-3.11(m，2h)，2.87-2.99(m，2h)，1.68-1.77(m，2h)，1.53-1.61(m，2h).
[0335]
实施例50：(s)-3-苯基-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮盐酸盐
[0336][0337]
合成方法参照实施例5. 1
h nmr(400mhz，dmso)，9.06-9.24(br，2h)，7.97-8.03(m，2h)，7.46-7.52(m，3h)，7.31(s，1h)，3.48-3.58(m，2h)，3.15-3.32(m，2h)，3.00-3.11(m，1h)，2.78-2.88(m，1h)，2.49-2.57(m，1h)，1.94-2.02(m，1h)，1.54-1.64(m，1h)。
[0338]
实施例51：1-(环己基甲基)-3-苯基-1h-吡咯-2，5-二酮
[0339][0340]
合成方法参照实施例1。1h nmr(400mhz，cd3od)，7.90-7.94(m，2h)，7.42-7.48(m，3h)，6.71(s，1h)，3.41(d，j＝7.6hz，2h)，1.60-1.76(m，6h)，1.11-1.26(m，3h)，0.91-1.02(m，2h)。
[0341]
实施例52：1-(4-氨基苄基)-3-苯基-1h-吡咯-2，5-二酮
[0342][0343]
合成方法参照实施例1。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.86-7.92(m，2h)，7.39-7.42(m，3h)，7.21(d，j＝8.4hz，2h)，6.70(s，1h)，6.61(d，j＝8.4hz，2h)，4.62(s，2h)。
[0344]
实施例53：1-(3-氨基苯基)-3-苯基-1h-吡咯-2，5-二酮
[0345][0346]
合成方法参照实施例1。1h nmr(400mhz，dmso)，7.99-8.04(m，2h)，7.48-7.53(m，3h)，7.38(s，1h)，7.08(t，j＝8.0hz，1h)，6.4-6.58(m，1h)，6.50(t，j＝2.0hz，1h)，6.43-6.66(m，1h)，5.27(s，2h).
[0347]
实施例54：1-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-3-苯基-1h-吡咯-2，5-二酮
[0348][0349]
合成方法参照实施例1. 1
h nmr(400mhz，dmso)，8.02-8.06(m，2h)，7.50-7.55(m，5h)，7.45-7.49(m，3h)，3.32-3.71(m，8h)。
[0350]
实施例55：1-((1-乙酰哌啶-4-基)甲基)-3-苯基-1h-吡咯-2，5-二酮
[0351][0352]
合成方法参照实施例36. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.88-7.94(m，2h)，7.42-7.49(m，3h)，6.73(s，1h)，4.56-4.63(m，1h)，3.76-3.83(m，1h)，3.44-3.53(m，2h)，2.95-3.02(m，1h)，2.48-2.55(m，1h)，2.06(s，3h)，1.90-2.03(m，1h)，1.60-1.73(m，2h)，1.13-1.28(m，2h).
[0353]
实施例56：1-(4-(吗啉甲基)苄基)-3-苯基-1h-吡咯-2，5-二酮
[0354][0355]
合成方法参照实施例1. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.89-7.92(m，2h)，7.41-7.47(m，3h)，7.33(d，j＝8.4hz，2h)，7.27(d，j＝8.4hz，2h)，6.73(s，1h)，4.72(s，2h)，3.66-3.69(m，4h)，3.45(s，2h)，2.39-2.42(m，4h)。
[0356]
实施例57：1-(4-(吗啉甲基)苯基)-3-苯基-1h-吡咯-2，5-二酮
[0357]
[0358]
合成方法参照实施例1. 1
h nmr(400mhz，dmso)，8.00-8.06(m，2h)，7.48-7.54(m，3h)，7.38-7.44(m，3h)，7.30-7.34(m，2h)，3.54-3.58(m，4h)，3.49(s，2h)，2.31-2.39(m，4h).
[0359]
实施例58：3-(萘-1-基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0360][0361]
步骤1：化合物ii的合成
[0362]
将3-溴呋喃-2，5-二酮(i)(5g)和(四氢-2h-吡喃-4-基)甲胺(4.87g)加入到acoh(5ml)和二氧六环(20ml)中，110℃反应12h；反应完毕，旋干溶剂，柱层析分离得到黄色固体(ii)(5.23g)，收率68.2％.
[0363]
步骤2：实施例58的合成
[0364]
将化合物ii(150mg)，萘-1-基硼酸(188mg)，碳酸钠(289mg)和pb(dppf)cl2(20mg)加入到二氧六环(6ml)和水(3ml)中，70℃反应4h；反应完毕，乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，饱和nacl洗涤(30ml
×
3)，无水硫酸钠干燥有机相，柱层析分离得到黄色固体实施例58(79mg)，收率45.2％。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.97-8.01(m，1h)，7.88-7.95(m，2h)，7.69(d，j＝7.2hz，1h)，7.51-7.57(m，3h)，6.83(s，1h)，3.94-4.01(m，2h)，3.54(d，j＝6.8hz，2h)，3.32-3.39(m，2h)，1.96-2.08(m，1h)，1.57-1.64(m，2h)，1.35-1.45(m，2h).
[0365]
实施例59：3-(4-氟苯基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0366][0367]
合成方法参照实施例58. 1
h nmr(400mhz，dmso)，8.05-809(m，2h)，7.32-7.36(m，2h)，7.27(s，1h)，3.76-3.82(m，2h)，3.32(d，j＝7.6hz，2h)，3.17-3.23(m，2h)，1.77-1.89(m，1h)，1.45-1.52(m，2h)，1.09-1.20(m，2h).
[0368]
实施例60：3-(萘-2-基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0369][0370]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.70(s，1h)，7.92-7.96(m，1h)，7.88(d，j＝8.4hz，1h)，7.83-7.86(m，1h)，7.79(dd，j＝8.8hz，2.0hz，1h)，7.51-7.59(m，2h)，6.83(s，1h)，3.94-4.00(m，2h)，3.52(d，j＝7.6hz，2h)，3.35(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，1.94-2.06(m，1h)，1.56-1.63(m，2h)，1.35-1.45(m，2h)。
[0371]
实施例61：3-(4-氯苯基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0372][0373]
合成方法参照实施例58. 1
h nmr(400mhz，dmso)，8.00-8.04(m，2h)，7.55-7.59(m，2h)，7.32(s，1h)，3.76-3.82(m，2h)，3.32(d，j＝7.2hz，2h)，3.20(td，j＝12.0hz，
2.0hz，2h)，1.76-1.88(m，1h)，1.46-1.52(m，2h)，1.09-1.20(m，2h)。
[0374]
实施例62：3-(4-甲氧基苯基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0375][0376]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.91-7.95(m，2h)，6.94-6.98(m，2h)，6.58(s，1h)，3.92-3.98(m，2h)，3.86(s，3h)，3.46(d，j＝7.6hz，2h)，3.33(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，1.90-2.01(m，1h)，1.52-1.59(m，2h)，1.31-1.41(m，2h).
[0377]
实施例63：1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0378][0379]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.03(d，j＝8.0hz，2h)，7.71(d，j＝8.0hz，2h)，6.83(s，1h)，3.93-3.98(m，2h)，3.49(d，j＝7.2hz，2h)，3.34(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，1.92-2.02(m，1h)，1.53-1.60(m，2h)，1.32-1.42(m，2h)。
[0380]
实施例64：1-(4-(吗啉-4-羰基)苄基)-3-苯基-1h-吡咯-2，5-二酮
[0381][0382]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.89-7.93(m，2h)，7.41-7.48(m，5h)，7.34-7.38(m，2h)，6.75(s，1h)，4.75(s，2h)，3.22-3.92(m，8h).
[0383]
实施例65：1-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-苯基-1h-吡咯-2，5-二酮
[0384][0385]
合成方法参照实施例58. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.89-7.93(m，2h)，7.43-7.48(m，3h)，6.74(s，1h)，3.75-3.82(m，2h)，3.51(d，j＝7.2hz，2h)，2.75(s，3h)，2.63(td，j＝12.0hz，2.4hz，2h)，1.73-1.91(m，3h)，1.35-1.45(m，2h).
[0386]
实施例66：3-(3-氟苯基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0387][0388]
合成方法参照实施例58. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.66-7.70(m，2h)，7.40-7.46(m，1h)，7.14-7.19(m，1h)，6.75(s，1h)，3.93-3.98(m，2h)，3.48(d，j＝6.8hz，2h)，3.33
1.20(m，2h)。
[0404]
实施例72：4-(2，5-二氧-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-2，5-二氢-1h-吡咯-3-基)苄腈
[0405][0406]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.01-8.05(m，2h)，7.72-7.76(m，2h)，6.86(s，1h)，3.92-3.98(m，2h)，3.48(d，j＝7.2hz，2h)，3.32(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，1.89-2.01(m，1h)，1.51-1.58(m，2h)，1.30-1.41(m，2h).
[0407]
实施例73：3-(苯并[b]噻吩-4-基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0408][0409]
合成方法参照实施例58. 1
h nmr(400mhz，dmso)，8.14(d，j＝8.0hz，1h)，7.90(d，j＝5.6hz，1h)，7.68(dd，j＝7.2hz，0.8hz，1h)，7.63(dd，j＝6.0hz，0.8hz，1h)，7.46(t，j＝8.0hz，1h)，7.21(s，1h)，3.78-3.84(m，2h)，3.38(d，j＝6.8hz，2h)，3.21(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，1.81-1.92(m，1h)，1.50-1.56(m，2h)，1.12-1.23(m，2h)。
[0410]
实施例74：3-(1h-吲哚-4-基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0411][0412]
合成方法参照实施例58. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，8.58-8.71(br，1h)，7.89(d，j＝8.0hz，1h)，7.51(d，j＝8.0hz，1h)，7.33-7.35(m，1h)，7.27(t，j＝8.0hz，1h)，6.91(s，1h)，6.70-6.72(m，1h)，3.94-4.00(m，2h)，3.52(d，j＝6.8hz，2h)，3.35(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.95-2.07(m，1h)，1.56-1.63(m，2h)，1.34-1.45(m，2h)。
[0413]
实施例75：3-(2，6-二氯苯基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0414][0415]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.38-7.41(m，2h)，7.29-7.33(m，1h)，6.71(s，1h)，3.92-3.98(m，2h)，3.50(d，j＝7.6hz，2h)，3.34(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.94-2.04(m，1h)，1.52-1.58(m，2h)，1.30-1.41(m，2h).
[0416]
实施例76：3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0417][0418]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.50(d，j＝2.0hz，1h)，7.47(dd，j＝8.8hz，2.0hz，1h)，6.90(d，j＝8.8hz，1h)，6.56(s，1h)，4.25-4.32(m，4h)，3.91-3.97(m，2h)，3.44(d，j＝7.2hz，2h)，3.32(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.89-2.00(m，1h)，1.51-1.58(m，2h)，1.29-1.40(m，2h)。
[0419]
实施例77：3-(2，5-二氧-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-2，5-二氢-1h-吡咯-3-基)苄腈
[0420][0421]
合成方法参照实施例58. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，8.26(t，j＝1.6hz，1h)，8.11-8.13(m，1h)，7.73-7.76(m，1h)，7.59(t，j＝7.6hz，1h)，6.83(s，1h)，3.93-3.98(m，2h)，3.49(d，j＝6.8hz，2h)，3.33(td，j＝12.0hz，2.4hz，2h)，1.90-2.03(m，1h)，1.52-1.61(m，2h)，1.31-1.42(m，2h).
[0422]
实施例78：3-(2，3-二氯苯基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0423][0424]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.55(dd，j＝8.4hz，1.6hz，1h)，7.50(d，j＝8.4hz，1.6hz，1h)，7.30(t，j＝8.4hz，1h)，6.95(s，1h)，3.92-3.98(m，2h)，3.49(d，j＝7.2hz，2h)，3.33(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，1.91-2.02(m，1h)，1.52-1.59(m，2h)，1.31-1.41(m，2h).
[0425]
实施例79：3-(苯并[b]噻吩-3-基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0426][0427]
合成方法参照实施例58. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，8.65(s，1h)，7.98(d，j＝7.6hz，1h)，7.94(d，j＝8.0hz，1h)，7.51(td，j＝7.6hz，1.2hz，1h)，7.45(td，j＝8.0hz，1.2hz，1h)，6.87(s，1h)，3.94-3.99(m，2h)，3.52(d，j＝7.2hz，2h)，3.35(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，1.95-2.06(m，1h)，1.55-1.62(m，2h)，1.34-1.44(m，2h).
[0428]
实施例80：3-(1h-吲哚-6-基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0429][0430]
合成方法参照实施例58. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，8.43-8.53(br，1h)，8.34(s，1h)，7.67(d，j＝8.8hz，1h)，7.52(dd，j＝8.8hz，1.6hz，1h)，7.33-7.35(m，1h)，6.69(s，1h)，6.57-6.59(m，1h)，3.93-3.99(m，2h)，3.49(d，j＝7.2hz，2h)，3.34(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，1.92-2.03(m，1h)，1.44-1.61(m，2h)，1.33-1.44(m，2h)。
[0431]
实施例81：3-(2-甲氧基苯基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0432][0433]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.24(dd，j＝8.0hz，2.0hz，1h)，7.39-7.43(m，1h)，7.09(s，1h)，7.02-7.06(m，1h)，6.97(dd，j＝8.8hz，1.2hz，1h)，3.92-3.97(m，2h)，3.90(s，3h)，3.46(d，j＝6.8hz，2h)，3.33(td，j＝11.6hz，2.4hz，2h)，1.91-2.01(m，1h)，1.52-1.59(m，2h)，1.31-1.41(m，2h).
[0434]
实施例82：1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0435][0436]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.77(d，j＝7.6hz，1h)，7.63(t，j＝7.6hz，1h)，7.57(t，j＝7.2hz，1h)，7.41(d，j＝7.2hz，1h)，6.68(s，1h)，3.92-3.98(m，2h)，3.48(d，j＝7.2hz，2h)，3.33(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，1.91-2.03(m，1h)，1.50-1.57(m，2h)，1.29-1.40(m，2h)。
[0437]
实施例83：3-(2，3-二甲基苯基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0438][0439]
合成方法参照实施例58. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.21-7.24(m，1h)，7.13-7.19(m，2h)，6.52(s，1h)，3.92-3.98(m，2h)，3.47(d，j＝7.2hz，2h)，3.33(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，2.31(s，3h)，2.21(s，3h)，1.91-2.02(m，1h)，1.52-1.58(m，2h)，1.30-1.41(m，2h)。
[0440]
实施例84：3-亚甲基-1-((四氢-2h-吡喃4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0441]
[0442]
合成方法参照实施例58. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，6.92(s，2h)，6.50(s，1h)，3.92-3.98(m，2h)，3.48(d，j＝7.2hz，2h)，3.34(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，2.29(s，3h)，2.13(s，6h)，1.93-2.04(m，1h)，1.50-1.57(m，2h)，1.30-1.41(m，2h).
[0443]
实施例85：1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0444][0445]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.82-7.85(m，2h)，7.49(t，j＝8.4hz，1h)，7.32(d，j＝8.4hz，1h)，6.78(s，1h)，3.93-3.98(m，2h)，3.48(d，j＝7.2hz，2h)，3.33(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，1.90-2.03(m，1h)，1.52-1.59(m，2h)，1.31-1.42(m，2h).
[0446]
实施例86：3-(2-甲基萘-1-基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0447][0448]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.82-7.86(m，2h)，7.53-7.58(m，1h)，7.43-7.48(m，2h)，7.39(d，j＝8.8hz，1h)，6.71(s，1h)，3.96-4.02(m，2h)，3.55(d，j＝6.8hz，2h)，3.78(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，2.37(s，3h)，1.99-2.10(m，1h)，1.56-1.64(m，2h)，1.34-1.46(m，2h)。
[0449]
实施例87：3-甲基-4-苯基-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0450][0451]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.53-7.57(m，2h)，7.37-7.46(m，3h)，3.89-3.94(m，2h)，3.44(d，j＝7.2hz，2h)，3.30(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，2.17(s，3h)，1.88-1.99(m，1h)，1.50-1.57(m，2h)，1.28-1.38(m，2h).
[0452]
实施例88：3-(2，6-二甲基苯基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0453][0454]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.20(t，j＝7.6hz，1h)，7.09(d，j＝7.6hz，2h)，6.52(s，1h)，3.92-3.98(m，2h)，3.49(d，j＝6.8hz，2h)，3.34(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，2.17(s，6h)，1.93-2.04(m，1h)，1.50-1.57(m，2h)，1.30-1.41(m，2h).
[0455]
实施例89：3-(呋喃-3-基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0456]
[0457]
合成方法参照实施例58. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，8.31(s，1h)，7.49-7.50(m，1h)，6.64(d，j＝1.6hz，1h)，6.43(s，1h)，3.92-3.97(m，2h)，3.44(d，j＝7.2hz，2h)，3.32(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，1.88-2.00(m，1h)，1.50-1.57(m，2h)，1.29-1.40(m，2h)。
[0458]
实施例90：3-(3-异丙基苯基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0459][0460]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.77(s，1h)，7.70(dt，j＝7.6hz，2.0hz，1h)，7.31-7.38(m，2h)，6.71(s，1h)，3.92-3.97(m，2h)，3.46(d，j＝7.2hz，2h)，3.32(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，2.89-3.00(m，1h)，1.90-2.02(m，1h)，1.52-1.58(m，2h)，1.30-1.41(m，2h)，1.26(d，j＝7.2hz，6h).
[0461]
实施例91：1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-3-(噻吩-3-基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0462][0463]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.35-8.37(m，1h)，7.38-7.43(m，2h)，6.52(s，1h)，3.90-3.96(m，2h)，3.44(d，j＝7.6hz，2h)，3.31(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，1.89-2.00(m，1h)，1.50-1.57(m，2h0，1.29-1.39(m，2h).
[0464]
实施例92：2-(2，5-二氧-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-2，5-二氢-1h-吡咯-3-基)苄腈
[0465][0466]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.94(dd，j＝8.0hz，0.8hz，1h)，7.80(dd，j＝8-7.2hz，1.6hz，1h)，7.71(td，j＝8.0hz，1.6hz，1h)，7.56(td，j＝7.2hz，1.6hz，1h)，7.18(s，1h)，3.92-3.98(m，2h)，3.50(d，j＝6.8hz，2h)，3.33(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，1.91-2.02(m，1h)，1.53-1.60(m，2h)，1.31-1.41(m，2h)。
[0467]
实施例93：3-(2-异丙基苯基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0468][0469]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.39-7.42(m，2h)，7.21-7.26(m，2h)，6.53(s，1h)，3.92-3.98(m，2h)，3.48(d，j＝6.8hz，2h)，3.33(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，2.89-2.99(m，1h)，1.91-2.03(m，1h)，1.51-1.58(m，2h)，1.30-1.41(m，2h)，1.22(d，j＝6.8hz，6h).
[0470]
实施例94：3-(2，3-二氟苯基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0471][0472]
合成方法参照实施例58. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.98-8.03(m，1h)，7.23-7.30(m，1h)，7.16-7.21(m，1h)，6.99(d，j＝2.8hz，1h)，3.91-3.97(m，2h)，3.48(d，j＝7.2hz，2h)，3.32(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，1.90-2.01(m，1h)，1.51-1.58(m，2h)，1.30-1.40(m，2h)。
[0473]
实施例95：3-(二苯并[b，d]呋喃-4-基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0474][0475]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.53(dd，j＝8.0hz，1.2hz，1h)，7.99(dd，j＝7.6hz，1.2hz，1h)，7.93(d，j＝8.0hz，1h)，7.59(d，j＝8.4hz，1h)，7.53(s，1h)，7.46-7.51(m，1h)，7.35-7.42(m，2h)，3.93-3.99(m，2h)，3.51(d，j＝7.6hz，2h)，3.34(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，1.94-2.06(m，1h)，1.55-1.63(m，2h)，1.34-1.44(m，2h).
[0476]
实施例96：1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0477][0478]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.18(s，1h)，8.08(d，j＝8.0hz，1h)，7.71(d，j＝8.0hz，1h)，7.58(t，j＝8.0hz，1h)，6.82(s，1h)，3.91-3.97(m，2h)，3.47(d，j＝7.2hz，2h)，3.32(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，1.90-2.02(m，1h)，1.51-1.58(m，2h)，1.30-1.40(m，2h).
[0479]
实施例97：3-(苯并呋喃-7-基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0480][0481]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.42(d，j＝7.6hz，1h)，7.69-7.73(m，2h)，7.42(s，1h)，7.34(t，j＝7.6hz，1h)，6.86(d，j＝2.4hz，1h)，3.93-3.98(m，2h)，3.51(d，j＝7.2hz，2h)，3.34(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，1.95-2.04(m，1h)，1.54-1.61(m，2h)，1.33-1.44(m，2h).
[0482]
实施例98：3-(2-乙基苯基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0483][0484]
合成方法参照实施例58. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.31-7.41(m，3h)，7.23-7.28(m，1h)，6.56(s，1h)，3.92-3.98(m，2h)，3.48(d，j＝7.6hz，2h)，3.34(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，2.65(q，j＝7.6hz，2h)，1.92-2.03(m，1h)，1.52-1.58(m，2h)，1.31-1.41(m，2h)，1.21(t，j＝7.6hz，3h)。
[0485]
实施例99：3-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1-((四氢-2h-吡喃4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0486][0487]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，6.48(s，1h)，3.88-3.94(m，2h)，3.42(d，j＝6.8hz，2h)，3.29(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，2.52(s，3h)，2.29(s，3h)，1.85-1.96(m，1h)，1.47-1.54(m，2h)，1.26-1.36(m，2h).
[0488]
实施例100：3-(苯基氨基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0489][0490]
实施例100的合成
[0491]
将化合物i(150mg)、苯胺(188mg)和tea(289mg)加入到dcm(6ml)中，25℃搅拌4h；乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，萃取液用饱和nacl洗涤(30ml
×
3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析纯化得到目标产物(133mg)。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.37-7.42(m，2h)，7.22-7.26(br，1h)，7.11-7.17(m，3h)，5.49(s，1h)，3.92-3.98(m，2h)，3.43(d，j＝7.2hz，2h)，3.33(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，1.90-2.02(m，1h)，1.52-1.60(m，2h)，1.30-1.40(m，2h)。
[0492]
实施例101：3-(8-氯萘-1-基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0493][0494]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，dmso)，8.15(dd，j＝8.0hz，1.2hz，1h)，8.03(d，j＝8.0hz，1h)，7.61-7.70(m，2h)，7.51-7.56(m，2h)，6.98(s，1h)，3.78-3.84(m，2h)，3.36(d，j＝6.4hz，2h)，3.22(t，j＝11.2hz，2h)，1.81-1.92(m，1h)，1.42-1.58(m，2h)，1.12-1.22(m，2h)。
[0495]
实施例102：3-(2-氨基苯基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0496][0497]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.50(dd，j＝7.6hz，1.6hz，1h)，7.20-7.24(m，1h)，6.79-6.83(m，1h)，6.75(dd，j＝8.4hz，1.2hz，1h)，6.73(s，1h)，4.20-4.42(br，2h)，3.92-3.98(m，2h)，3.48(d，j＝7.2hz，2h)，3.33(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，1.90-2.02(m，1h)，1.52-1.59(m，2h)，1.31-1.41(m，2h)。
[0498]
实施例103：3-(1-甲基-1h-吲哚-4-基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0499][0500]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.91(dd，j＝7.6hz，0.8hz，1h)，7.45(dt，j＝8.0hz，0.8hz，1h)，7.30(t，j＝8.0hz，1h)，7.19(d，j＝3.2hz，1h)，6.90(s，1h)，6.63(dd，j＝3.2hz，0.8hz，1h)，3.94-3.99(m，2h)，3.84(s，3h)，3.51(d，j＝7.6hz，2h)，3.35(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，1.94-2.06(m，1h)，1.56-1.64(m，2h)，1.34-1.44(m，2h).
[0501]
实施例104：3-(苯并呋喃-3-基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0502][0503]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.68(s，1h)，7.72(dd，j＝7.2hz，2.0hz，1h)，7.59(dd，j＝7.6hz，1.6hz，1h)，7.36-7.44(m，2h)，6.82(s，1h)，3.93-3.99(m，2h)，3.49(d，j＝6.8hz，2h)，3.34(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，1.92-2.04(m，1h)，1.54-1.62(m，2h)，1.32-1.43(m，2h)。
[0504]
实施例105：1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0505][0506]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.02(dd，j＝8.0hz，2.0hz，1h)，7.48(td，j＝8.0hz，1.6hz，1h)，7.34-7.41(m，2h)，6.91(s，1h)，3.91-3.98(m，2h)，3.48(d，j＝7.2hz，2h)，3.33(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，1.90-2.03(m，1h)，1.51-1.58(m，2h)，1.30-1.41(m，2h).
[0507]
实施例106：3-(喹啉-8-基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0508][0509]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.93(dd，j＝8.0hz，2.0hz，1h)，8.51(dd，j＝7.2hz，1.6hz，1h)，8.18(dd，j＝8.4hz，1.6hz，1h)，7.88(dd，j＝8.0hz，1.2hz，1h)，7.77(s，1h)，7.61(t，j＝8.0hz，1h)，7.46(dd，j＝8.0hz，4.0hz，1h)，3.91-3.97(m，2h)，3.51(d，j＝7.2hz，2h)，3.33(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.93-2.05(m，1h)，1.55-1.62(m，2h)，1.33-1.43(m，2h).
[0510]
实施例107：3-(喹啉-5-基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0511][0512]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.95(dd，j＝4.4hz，1.6hz，1h)，8.29(d，j＝8.8hz，1h)，8.21(dd，j＝8.0hz，1.6hz，1h)，7.74-7.80(m，2h)，7.46(dd，j＝8.4hz，4.4hz，1h)，6.79(s，1h)，3.93-3.99(m，2h)，3.54(d，j＝6.8hz，2h)，3.34(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，1.95-2.06(m，1h)，1.55-1.62(m，2h)，1.33-1.44(m，2h)。
[0513]
实施例108：3-(苄基氨基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0514][0515]
合成方法参照实施例100. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.33-7.39(m，3h)，7.26-7.30(m，2h)，5.65(s，1h)，4.84(s，1h)，4.33(d，j＝5.6hz，2h)，3.90-3.96(m，2h)，3.28-3.36(m，4h)，1.84-1.96(m，1h)，1.49-1.56(m，2h)，1.26-1.37(m，2h)。
[0516]
实施例109：3-苯基-1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0517][0518]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.57(d，j＝5.2hz，2h)，7.86-7.89(m，2h)，7.40-7.46(m，3h)，7.33(d，j＝6.0hz，2h)，6.71(s，1h)，5.38(q，j＝7.6hz，1h)，1.84(d，j＝7.6hz，3h)。
[0519]
实施例110：3-苯氧基-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0520][0521]
实施例110的合成
[0522]
将化合物i(150mg)、苯酚(188mg)和t-buok(289mg)加入到thf(6ml)中，25℃搅拌1h；加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，萃取液用饱和nacl洗涤(30ml
×
3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析纯化得到目标产物(81.9mg)。1h nmr
(400mhz，cdcl3)，7.41-7.46(m，2h)，7.28-7.33(m，1h)，7.15-7.20(m，2h)，5.26(s，1h)，3.92-3.98(m，2h)，3.43(d，j＝7.6hz，2h)，3.33(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，1.89-2.01(m，1h)，1.52-1.60(m，2h)，1.29-1.40(m，2h)。
[0523]
实施例111：3-(2，3-二甲氧基苯基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0524][0525]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.61(dd，j＝8.0hz，1.6hz，1h)，7.12(t，j＝8.0hz，1h)，7.07(s，1h)，7.01(dd，j＝8.4hz，1.2hz，1h)，3.92-3.98(m，2h)，3.89(s，3h)，3.83(s，3h)，3.47(d，j＝7.2hz，2h)，3.33(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，1.91-2.03(m，1h)，1.52-1.60(m，2h)，1.31-1.42(m，2h).
[0526]
实施例112：3-(1-甲基-1h-吲唑-4-基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0527][0528]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.11(s，1h)，7.94(d，j＝7.2hz，1h)，7.53(d，j＝8.4hz，1h)，7.45-7.49(m，1h)，6.95(s，1h)，4.12(s，3h)，3.93-3.99(m，2h)，3.52(d，j＝7.2hz，2h)，3.35(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，1.94-2.05(m，1h)，1.56-1.63(m，2h)，1.34-1.44(m，2h)。
[0529]
实施例113：3-(3-异丙氧基苯基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0530][0531]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.47(t，j＝2.0hz，1h)，7.43(d，j＝8.0hz，1h)，7.32(t，j＝8.0hz，1h)，6.98(dd，j＝8.0hz，2.4hz，1h)，6.69(s，1h)，4.54-4.63(m，1h)，3.91-3.97(m，2h)，3.46(d，j＝6.8hz，2h)，3.32(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，1.89-2.02(m，1h)，1.51-1.58(m，2h)，1.30-1.40(m，8h)。
[0532]
实施例114：3-环丙基-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0533][0534]
合成方法参照实施例58. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，5.94(s，1h)，3.88-3.94(m，2h)，3.34(d，j＝6.8hz，2h)，3.29(td，j＝11.6hz，2.4hz，2h)，1.80-1.93(m，2h)，1.45-1.52(m，2h)，1.24-1.34(m，2h)，1.12-1.17(m，2h)，0.93-0.97(m，2h).
[0535]
实施例115：3-(环己-1-烯-1-基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0536][0537]
合成方法参照实施例58. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.35(t，j＝4.4hz，1h)，6.14(s，1h)，3.88-3.95(m，2h)，3.37(d，j＝7.6hz，2h)，3.30(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，2.23-2.30(m，2h)，2.14-2.20(m，2h)，1.84-1.96(m，1h)，1.68-1.76(m，2h)，1.58-1.65(m，2h)，1.47-1.54(m，2h)，1.26-1.36(m，2h)。
[0538]
实施例116：3-(3，6-二氢-2h-吡喃-4-基)-1-((四氢-2h-吡喃4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0539][0540]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.33(s，1h)，6.21(s，1h)，4.33-4.36(m，2h)，3.91-3.96(m，2h)，3.88(t，j＝5.6hz，2h)，3.39(d，j＝7.6hz，2h)，3.31(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，2.28-2.34(m，2h)，1.84-1.98(m，1h)，1.48-1.55(m，2h)，1.25-1.38(m，2h).
[0541]
实施例117：3-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0542][0543]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.56-7.62(m，1h)，7.32(t，j＝9.2hz，1h)，7.10(d，j＝8.0hz，1h)，6.61(s，1h)，3.92-3.98(m，2h)，3.47(d，j＝7.2hz，2h)，3.33(td，j＝11.6hz，1.6hz，2h)，1.91-2.02(m，1h)，1.49-1.56(m，2h)，1.28-1.39(m，2h).
[0544]
实施例118：3-(1-甲基-1h-吲哚-7-基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0545][0546]
合成方法参照实施例58. 1
h nmr(400mh[z，cdcl3)，7.70-7.75(m，1h)，7.12-7.16(m，2h)，7.03(d，j＝2.8hz，1h)，6.57(s，1h)，6.56(d，j＝2.8hz，1h)，3.94-4.00(m，2h)，3.67(s，3h)，3.53(d，j＝7.2hz，2h)，3.35(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，1.96-2.07(m，1h)，1.53-1.60(m，2h)，1.33-1.44(m，2h)。
[0547]
实施例119：3-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0548][0549]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.63(d，j＝8.0hz，1h)，7.51(t，j＝8.0hz，1h)，7.18(d，j＝7.6hz，1h)，6.56(s，1h)，3.92-3.98(m，2h)，3.47(d，j＝7.6hz，2h)，3.33(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.91-2.02(m，1h)，1.49-1.56(m，2h)，1.28-1.39(m，2h).
[0550]
实施例120：3-(苯硫基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0551][0552]
合成方法参照实施例100。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.53-7.56(m，2h)，7.44-7.49(m，3h)，5.63(s，1h)，3.91-3.97(m，2h)，3.40(d，j＝7.2hz，2h)，3.32(td，j＝12.0hz，2.4hz，2h)，1.86-1.97(m，1h)，1.49-1.56(m，2h)，1.27-1.38(m，2h).
[0553]
实施例121：1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(3-(2，5-二氧-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-2，5-二氢-1h-吡咯)-3-基)苯乙基)脲
[0554][0555]
合成方法参照实施例58. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.70(s，1h)，7.68(d，j＝8.4hz，1h)，7.34(t，j＝7.6hz，1h)，7.25(d，j＝8.0hz，1h)，7.22(s，1h)，7.15(s，1h)，7.01-7.06(m，2h)，6.65(s，1h)，5.30(t，j＝2.0hz，1h)，3.89-3.96(m，2h)，3.40-3.46(m，4h)，3.30(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，2.80(t，j＝6.8hz，2h)，2.24(s，3h)，1.86-1.97(m，1h)，1.49-1.56(m，2h)，1.27-1.38(m，2h).
[0556]
实施例122：1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(3-(2，5-二氧-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-2，5-二氢-1h-吡咯)-3-基)苯基)脲
[0557][0558]
合成方法参照实施例58. 1
h nmr(400mhz，dmso)，8.90(s，1h)，8.75(s，1h)，8.07(s，1h)，7.67(d，j＝2.0hz，1h)，7.58(d，j＝8.0hz，1h)，7.54(d，j＝7.6hz，1h)，7.38(t，j＝8.0hz，1h)，7.14-7.23(m，3h)，3.76-3.82(m，2h)，3.33(d，j＝7.2hz，2h)，3.21(t，j＝11.6hz，2h)，2.23(s，3h)，1.77-1.89(m，1h)，1.46-1.52(m，2h)，1.10-1.21(m，2h)。
[0559]
实施例123：3-(2-(二氟甲基)苯基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0560][0561]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.71-7.74(m，1h)，7.53-7.60(m，
2h)，7.49-7.52(m，1h)，6.78(t，j＝55.2hz，1h)，6.68(s，1h)，3.91-3.98(m，2h)，3.48(d，j＝7.2hz，2h)，3.33(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，1.91-2.02(m，1h)，1.51-1.58(m，2h)，1.30-1.40(m，2h).
[0562]
实施例124：3-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0563][0564]
合成方法参照实施例58. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，8.04(dd，j＝8.0hz，2.0hz，1h)，7.46(td，j＝8.0hz，2.0hz，1h)，7.30(td，j＝8.0hz，1.2hz，1h)，7.20(d，j＝8.0hz，1h)，6.97(s，1h)，6.56(t，j＝73.6hz，1h)，3.92-3.98(m，2h)，3.48(d，j＝7.6hz，2h)，3.33(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，1.91-2.02(m，1h)，1.52-1.59(m，2h)，1.31-1.41(m，2h)。
[0565]
实施例125：3-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0566][0567]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.13(dd，j＝7.6hz，2.0hz，1h)，7.15-7.21(m，2h)，7.07(s，1h)，3.93-3.98(m，2h)，3.49(d，j＝7.2hz，2h)，3.33(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，1.91-2.03(m，1h)，1.51-1.60(m，2h)，1.31-1.42(m，2h).
[0568]
实施例126：3-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0569][0570]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.77(d，j＝1.6hz，1h)，7.61(dd，j＝8.4hz，2.0hz，1h)，7.39(d，j＝8.4hz，1h)，6.70(s，1h)，3.93-3.98(m，2h)，3.49(d，j＝7.2hz，2h)，3.34(td，j＝12.0hz，2.0hz，.2h)，1.91-2.03(m，1h)，1.50-1.56(m，2h)，1.30-1.40(m，2h)。
[0571]
实施例127：2-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)异色基[3，4-c]吡咯-1，3(2h，5h)-二酮
[0572][0573]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.30-7.41(m，3h)，7.06(d，j＝7.6hz 1h)，5.42(d，j＝12.4hz，1h)，5.22(d，j＝12.4hz，1h)，3.89-3.98(m，2h)，3.43-3.52(m，2h)，3.29-3.39(m，2h)，1.94-2.04(m，1h)，1.46-1.58(m，2h)，1.29-1.42(m，2h).
[0574]
实施例128：3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0575][0576]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.43-7.50(m，2h)，7.33(td，j＝8.0hz，2.8hz，1h)，6.68(s，1h)，3.91-3.97(m，2h)，3.47(d，j＝7.2hz，2h)，3.32(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.90-2.02(m，1h)，1.48-1.56(m，2h)，1.28-1.39(m，2h).
[0577]
实施例129：3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0578][0579]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.69(dd，j＝8.0hz，2.0hz，1h)，8.19(dd，j＝4.8hz，2.0hz，1h)，7.16(s，1h)，6.98(dd，j＝8.0hz，4.8hz，1h)，4.04(s，3h)，3.90-3.96(m，2h)，3.45(d，j＝7.2hz，2h)，3.31(td，j＝12.0hz，1.6hz，2h)，1.88-2.00(m，1h)，1.50-1.57(m，2h)，1.28-1.39(m，2h).
[0580]
实施例130：3-(2，4-双(三氟甲基)苯基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0581][0582]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.02(s，1h)，7.90(d，j＝8.0hz，1h)，7.58(d，j＝8.0hz，1h)，6.75(s，1h)，3.92-3.98(m，2h)，3.49(d，j＝6.8hz，2h)，3.33(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.91-2.04(m，1h)，1.50-1.56(m，2h)，1.29-1.40(m，2h)。
[0583]
实施例131：1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(3-(2，5-二氧-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-2，5-二氢-1h-吡咯)-3-基)苄基)脲
[0584][0585]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，dmso)，8.67(s，1h)，7.93(s，1h)，7.84(d，j＝7.6hz，1h)，7.63(d，j＝2.4hz，1h)，7.38-7.46(m，2h)，7.23(s，1h)，7.14(d，j＝8.4hz，1h)，7.08(dd，j＝8.4hz，2.0hz，1h)，6.71(t，j＝6.0hz，1h)，4.30(d，j＝6.0hz，2h)，3.76-3.81(m，2h)，3.32(d，j＝7.2hz，2h)，3.19(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，2.20(s，3h)，1.76-1.88(m，1h)，1.44-1.51(m，2h)，1.09-1.19(m，2h).
[0586]
实施例132：3-(2，5-二氧-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-2，5-二氢-1h-吡咯-3-基)苯甲酸甲酯
[0587][0588]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.52(t，j＝2.0hz，1h)，8.10-8.15(m，2h)，7.53(t，j＝8.0hz，1h)，6.81(s，1h)，3.91-3.97(m，5h)，3.47(d，j＝7.6hz，
2h)，3.32(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，1.90-2.02(m，1h)，1.51-1.58(m，2h)，1.30-1.41(m，2h).
[0589]
实施例133：3-(4-羟基苯基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0590][0591]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.89(d，j＝8.8hz，2h)，6.89(d，j＝8.8hz，2h)，6.58(s，1h)，5.33(s，1h)，3.93-3.98(m，2h)，3.46(d，j＝7.2hz，2h)，3.33(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，1.89-2.02(m，1h)，1.52-1.58(m，2h)，1.31-1.41(m，2h)。
[0592]
实施例134：3-(3-(二甲氨基)苯基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0593][0594]
合成方法参照实施例58. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.27-7.31(m，2h)，7.19(d，j＝7.6hz，1h)，6.82(dd，j＝8.4hz，2.8hz，1h)，6.69(s，1h)，3.92-3.98(m，2h)，3.46(d，j＝6.8hz，2h)，3.33(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，2.99(s，6h)，1.91-2.02(m，1h)，1.52-1.59(m，2h)，1.31-1.41(m，2h)。
[0595]
实施例135：3-(2-(二甲氨基)苯基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0596][0597]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.85(dd，j＝7.6hz，1.6hz，1h)，7.34-7.38(m，1h)，7.11(d，j＝8.0hz，1h)，7.09(s，1h)，7.05(td，j＝8.0hz，1.2hz，1h)，3.93-3.98(m，2h)，3.48(d，j＝7.2hz，2h)，3.34(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，2.68(s，6h)，1.92-2.04(m，1h)，1.52-1.59(m，2h)，1.32-1.42(m，2h).
[0598]
实施例136：3-(3-(羟甲基)苯基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0599][0600]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.91(s，1h)，7.83(d，j＝7.2hz，1h)，7.42-7.49(m，2h)，6.74(s，1h)，4.74(d，j＝3.2hz，2h)，3.92-3.98(m，2h)，3.47(d，j＝7.2hz，2h)，3.33(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.90-2.02(m，2h)，1.52-1.59(m，2h)，1.30-1.41(m，2h).
[0601]
实施例137：3-(异喹啉-8-基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0602][0603]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，9.38(s，1h)，9.61(d，j＝6.0hz，1h)，7.90-7.96(m，1h)，7.75-7.78(m，2h)，7.72(d，j＝6.0hz，1h)，6.90(s，1h)，3.95-4.01(m，2h)，3.56(d，j＝7.6hz，2h)，3.36(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，1.97-2.09(m，1h)，1.57-1.64(m，2h)，1.35-1.46(m，2h).
[0604]
实施例138：n-(4-((2，5-二氧-3-苯基-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)甲基)苯基)丙烯酰胺
[0605][0606]
合成方法参照实施例36. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.88-7.92(m，2h)，7.52(d，j＝8.8hz，2h)，7.41-7.47(m，3h)，7.36(d，j＝8.8hz，2h)，7.21-7.27(br，1h)，6.72(s，1h)，6.41(d，j＝16.8hz，1h)，6.21(dd，j＝16.8hz，10.0hz，1h)，5.75(d，j＝10.0hz，1h)，4.69(s，2h)。
[0607]
实施例139：1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-3-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0608][0609]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.34-7.42(m，3h)，7.27-7.30(m，1h)，5.23(s，1h)，3.92-3.97(m，2h)，3.42(d，j＝7.2hz，2h)，3.33(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，1.89-2.01(m，1h)，1.50-1.57(m，2h)，1.28-1.38(m，2h).
[0610]
实施例140：4-(2，5-二氧-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-2，5-二氢-1h-吡咯-3-基)-n，n-二甲基苯甲酰胺
[0611][0612]
合成方法参照实施例58。1h mr(400mhz，cdcl3)，7.95(d，j＝8.4hz，2h)，7.48(d，j＝8.4hz，2h)，6.76(s，1h)，3.91-3.97(m，2h)，3.47(d，j＝7.2hz，2h)，3.32(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，3.10(s，3h)，2.96(s，3h)，1.89-2.01(m，1h)，1.51-1.58(m，2h)，1.30-1.40(m，2h)。
[0613]
实施例141：3-(萘-1-基氧基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0614][0615]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.30(d，j＝8.0hz，1.6hz，1h)，8.01(d，j＝8.0hz，1.2hz，1h)，7.65(d，j＝8.0hz，1h)，7.49-7.58(m，2h)，7.26(s，1h)，6.84(d，j＝8.0hz，1h)，6.75(s，1h)，3.99-4.05(m，2h)，3.55(d，j＝7.6hz，2h)，3.40(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.97-2.09(m，1h)，1.59-1.66(m，2h)，1.38-1.48(m，2h).
[0616]
实施例142：3-(3-(吗啉甲基)苯基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0617][0618]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.86(s，1h)，7.80(d，j＝7.2hz，1h)，7.38-7.46(m，2h)，6.73(s，1h)，3.92-3.98(m，2h)，3.68-3.71(m，4h)，3.53(s，2h)，3.47(d，j＝7.6hz，2h)，3.33(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，2.43-2.45(m，4h)，1.90-2.01(m，1h)，1.52-1.59(m，2h)，1.31-1.41(m，2h).
[0619]
实施例143：2-(2，5-二氧-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-2，5-二氢-1h-吡咯-3-基)-n，n-二甲基苯甲酰胺
[0620][0621]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.56-7.60(m，1h)，7.44-7.49(m，2h)，7.34-7.38(m，1h)，6.63(s，1h)，3.91-3.97(m，2h)，3.42(d，j＝7.6hz，2h)，3.32(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，3.01(s，3h)，2.99(s，3h)，1.86-1.99(m，1h)，1.52-1.60(m，2h)，1.26-1.37(m，2h).
[0622]
实施例144：3-(2-甲基喹啉-8-基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0623][0624]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.56(d，j＝7.6hz，1h)，8.08(d，j＝8.0hz，1h)，7.92(s，1h)，7.84(dd，j＝8.0hz，1.2hz，1h)，7.55(t，j＝8.0hz，1h)，7.35(d，j＝8.4hz，1h)，3.84-4.00(m，2h)，3.52(d，j＝7.2hz，2h)，3.35(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，2.75(s，3h)，1.95-2.06(m，1h)，1.58-1.66(m，2h)，1.35-1.46(m，2h).
[0625]
实施例145：3-(异喹啉-5-基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0626]
[0627]
合成方法参照实施例58. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，9.31(s，1h)，8.60(d，j＝6.4hz，1h)，8.08(d，j＝8.0hz，1h)，7.96(d，j＝6.8hz，1h)，7.78(d，j＝6.4hz，1h)，7.70(t，j＝8.0hz，1h)，6.87(s，1h)，3.94-4.00(m，2h)，3.55(d，j＝7.2hz，2h)，3.35(td，j＝11.6hz，1.6hz，2h)，1.95-2.06(m，1h)，1.56-1.63(m，2h)，1.35-1.45(m，2h)。
[0628]
突施例146：3-(异喹啉-4-基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0629][0630]
合成方法参照实施例58. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，9.32(s，1h)，8.70(s，1h)，8.07(d，j＝8.4hz，1h)，7.94(d，j＝8.8hz，1h)，7.77-7.81(m，1h)，7.67-7.72(m，1h)，6.92(s，1h)，3.95-4.01(m，2h)，3.56(d，j＝7.6hz，2h)，3.37(td，j＝11.6hz，2.4hz，2h)，1.97-2.09(m，1h)，1.57-1.64(m，2h)，1.36-1.46(m，2h)。
[0631]
实施例147：3-(2，5-二氧基-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-2，5-二氢-1h-吡咯-3-基)-n，n-二甲基苯甲酰胺
[0632][0633]
合成方法参照实施例58。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.93-7.98(m，2h)，7.47-7.53(m，2h)，6.76(s，1h)，3.92-3.98(m，2h)，3.47(d，j＝7.6hz，2h)，3.33(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，3.12(s，3h)，3.00(s，3h)，1.90-2.01(m，1h)，1.52-1.58(m，2h)，1.30-1.41(m，2h)。
[0634]
实施例148：1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-3-(间甲氧基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0635][0636]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.30(t，j＝7.6hz，1h)，7.10(d，j＝7.2hz，1h)，6.94-6.99(m，2h)，5.26(s，1h)，3.93-3.97(m，2h)，3.43(d，j＝7.6hz，2h)，3.33(td，j＝11.6hz，1.6hz，2h)，2.37(s，3h)，1.88-2.00(m，1h)，1.51-1.58(m，2h)，1.29-1.40(m，2h)。
[0637]
实施例149：1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-3-(对甲苯氧基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0638][0639]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.21(d，j＝8.8hz，2h)，7.04(d，j＝8.8hz，2h)，5.24(s，1h)，3.92-3.98(m，2h)，3.42(d，j＝7.2hz，2h)，3.33(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，2.35(s，3h)，1.88-2.00(m，1h)，1.51-1.58(m，2h)，1.28-1.39(m，2h).
[0640]
实施例150：3-(1h-吡咯[2，3-b]吡啶-1-基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0641]
[0642]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.56(d，j＝4.0hz，1h)，8.41(dd，j＝4.8hz，1.6hz，1h)，7.93(dd，j＝8.0hz，1.6hz，1h)，7.59(s，1h)，7.22(dd，j＝7.6hz，5.2hz，1h)，6.68(d，j＝7.6hz，1h)，3.94-3.98(m，2h)，3.49(d，j＝7.2hz，2h)，3.34(td，j＝12.0hz，1.6hz，2h)，1.93-2.04(m，1h)，1.54-1.61(m，2h)，1.32-1.43(m，2h)。
[0643]
实施例151：1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-3-(2-(三氟甲基)苯氧基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0644][0645]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.75(d，j＝8.4hz，1h)，7.64(td，j＝8.0hz，1.2hz，1h)，7.44(t，j＝8.0hz，1h)，7.28(d，j＝8.4hz，1h)，5.25(s，1h)，3.93-3.98(m，2h)，3.43(d，j＝7.6hz，2h)，3.34(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.89-2.01(m，1h)，1.50-1.57(m，2h)，1.29-1.39(m，2h)。
[0646]
实施例152：1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0647][0648]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，6.40(s，2h)，5.35(s，1h)，3.92-3.98(m，2h)，3.83(s，3h)，3.82(s，6h)，3.43(d，j＝7.2hz，2h)，3.33(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.88-2.00(m，1h)，1.52-1.58(m，2h)，1.29-1.39(m，2h)。
[0649]
实施例153：3-(3，5-二甲氧基苯氧基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0650][0651]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，6.36(t，j＝2.0hz，1h)，6.31(d，j＝2.0hz，2h)，5.37(s，1h)，3.91-3.98(m，2h)，3.77(s，6h)，3.42(d，j＝6.8hz，2h)，3.33(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.88-1.99(m，1h)，1.51-1.58(m，2h)，1.28-1.39(m，2h).
[0652]
实施例154：3-氯-5-((2，5-二氧基-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-2，5-二氢-1h-吡咯-3-基)氧基)苯腈
[0653][0654]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.61(t，j＝2.0hz，1h)，7.47(t，j＝2.0hz，1h)，7.41(t，j＝2.0hz，1h)，5.45(s，1h)，3.93-3.99(m，2h)，3.45(d，j＝7.2hz，2h)，3.34(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，1.88-2.01(m，1h)，1.51-1.58(m，2h)，1.29-1.40(m，2h)。
[0655]
实施例155：3-(4-氯苯氧基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0656][0657]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.41(d，j＝8.8hz，2h)，7.13(d，j＝8.8hz，2h)，5.29(s，1h)，3.93-3.98(m，2h)，3.43(d，j＝7.2hz，2h)，3.33(td，j＝11.6hz，1.6hz，2h)，1.89-2.01(m，1h)，1.51-1.58(m，2h)，1.29-1.39(m，2h).
[0658]
实施例156：3-(1h-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0659][0660]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，9.09(s，1h)，7.88-7.90(m，1h)，7.57-7.60(m，1h)，7.41-7.49(m，2h)，6.57(s，1h)，3.95-4.00(m，2h)，3.54(d，j＝6.8hz，2h)，3.35(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，1.94-2.04(m，1h)，1.53-1.62(m，2h)，1.34-1.44(m，2h).
[0661]
实施例157：3-(苄氧基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0662][0663]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.36-7.40(m，5h)，5.40(s，1h)，5.09(s，2h)，3.90-3.95(m，2h)，3.37(d，j＝7.2hz，2h)，3.30(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.84-1.95(m，1h)，1.47-1.54(m，2h)，1.25-1.35(m，2h)。
[0664]
实施例158：3-(2-氧吡啶-1(2h)-基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0665][0666]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，dmso)，7.88(dd，j＝7.2hz，2.4hz，1h)，7.48-7.52(m，1h)，7.21(s，1h)，6.49-6.52(m，1h)，6.35-6.39(m，1h)，3.76-3.82(m，2h)，3.33(d，j＝7.2hz，2h)，3.20(td，j＝11.6hz，1.6hz，2h)，1.75-1.86(m，1h)，1.47-1.54(m，2h)，1.09-1.20(m，2h).
[0667]
实施例159：3-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0668][0669]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，8.55(d，j＝1.6hz，1h)，8.45(d，j＝2.4hz，1h)，7.58(t，j＝2.0hz，1h)，5.41(s，1h)，3.91-3.97(m，2h)，3.43(d，j＝6.8hz，2h)，3.32(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.87-1.98(m，1h)，1.50-1.57(m，2h)，1.27-1.38(m，2h)。
[0670]
实施例160：3-(萘-2-氧基)-1-(四氢-2h-吡喃4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0671][0672]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.92(d，j＝8.8hz，1h)，7.86-7.89(m，1h)，7.79-7.83(m，1h)，7.62(d，j＝2.4hz，1h)，7.49-7.57(m，2h)，7.30(dd，j＝8.8hz，2.4hz，1h)，5.32(s，1h)，3.93-3.99(m，2h)，3.45(d，j＝6.8hz，2h)，3.34(td，j＝12.0hz，1.6hz，2h)，1.90-2.03(m，1h)，1.53-1.60(m，2h)，1.31-1.41(m，2h)。
[0673]
实施例161：1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-3-(邻甲氧基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0674][0675]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.16-7.27(m，3h)，7.06(dd，j＝8.4hz，1.6hz，1h)，5.08(s，1h)，3.90-3.96(m，2h)，3.41(d，j＝7.2hz，2h)，3.32(td，j＝11.6hz，2.4hz，2h)，2.21(s，3h)，1.87-1.97(m，1h)，1.50-1.57(m，2h)，1.27-1.38(m，2h)。
[0676]
实施例162：3-(喹啉-8-氧基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0677][0678]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.91(dd，j＝4.4hz，1.6hz，1h)，8.22(dd，j＝8.4hz，1.6hz，1h)，7.77-7.82(m，1h)，7.55-7.58(m，2h)，7.48(dd，j＝8.4hz，4.4hz，1h)，5.01(s，1h)，3.93-3.97(m，2h)，3.43(d，j＝7.2hz，2h)，3.34(td，j＝11.6hz，1.6hz，2h)，1.90-2.02(m，1h)，1.54-1.61(m，2h)，1.29-1.40(m，2h)。
[0679]
实施例163：3-(1h-吲哚-1-基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0680][0681]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，8.30(d，j＝3.6hz，1h)，7.65(d，j＝6.8hz，1h)，7.61(d，j＝8.0hz，1h)，7.36(td，j＝8.0hz，1.6hz，1h)，7.29(td，j＝7.6hz，1.2hz，1h)，6.74(d，j＝3.6hz，1h)，6.42(s，1h)，3.84-3.99(m，2h)，3.51(d，j＝7.6hz，2h)，3.35(dd，j＝11.6hz，1.6hz，2h)，1.94-2.06(m，1h)，1.54-1.62(m，2h)，1.33-1.44(m，2h)。
[0682]
实施例164：3-(吲哚-1-基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0683][0684]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.19-7.28(m，3h)，7.05(td，j＝7.6hz，1.2hz，1h)，5.69(s，1h)，4.50(t，j＝8.4hz，2h)，3.92-3.98(m，2h)，3.42(d，j＝6.8hz，2h)，3.33(td，j＝11.6hz，1.6hz，2h)，3.20(t，j＝8.4hz，2h)，1.90-2.01(m，1h)，
1.52-1.59(m，2h)，1.30-1.41(m，2h).
[0685]
实施例165：3-(3，4-二氢喹啉-1(2h)-基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0686][0687]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.23-7.26(m，1h)，7.11-7.16(m，2h)，7.04-7.08(m，1h)，5.53(s，1h)，4.04-4.07(m，2h)，3.92-3.98(m，2h)，3.39(d，j＝7.2hz，2h)，3.33(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，2.80(t，j＝6.4hz，2h)，1.88-2.02(m，3h)，1.52-1.60(m，2h)，1.29-1.40(m，2h)。
[0688]
实施例166：4-((2，5-二氧基-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-2，5-二氢-1h-吡咯-3-基)氧基)苯甲腈
[0689][0690]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.77(d，j＝8.4hz，2h)，7.32(d，j＝8.4hz，2h)，5.42(s，1h)，3.92-3.98(m，2h)，3.44(d，j＝7.6hz，2h)，3.33(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.88-1.99(m，1h)，1.51-1.58(m，2h)，1.29-1.39(m，2h).
[0691]
实施例167：3-((2，5-二氧基-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-2，5-二氢-1h-吡咯-3-基)氧基)苯甲醛
[0692][0693]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，10.00(s，1h)，7.82(d，j＝7.6hz，1h)，7.70(t，j＝2.0hz，1h)，7.63(t，j＝8.0hz，1h)，7.43-7.47(m，1h)，5.31(s，1h)，3.90-3.96(m，2h)，3.42(d，j＝6.8hz，2h)，3.31(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.87-1.99(m，1h)，1.50-1.57(m，2h)，1.27-1.38(m，2h).
[0694]
实施例168：3-(3，5-二氯苯氧基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0695][0696]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.32(t，j＝2.0hz，1h)，7.12(t，j＝2.0hz，2h)，5.41(s，1h)，3.92-3.98(m，2h)，3.43(d，j＝7.6hz，2h)，3.33(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.88-1.99(m，1h)，1.50-1.57(m，2h)，1.28-1.39(m，2h)。
[0697]
实施例169：3-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0698][0699]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，8.35(d，j＝3.2hz，1h)，7.52
(dd，j＝8.8hz，3.2hz，1h)，7.43(d，j＝8.8hz，1h)，5.37(s，1h)，3.92-3.98(m，2h)，3.43(d，j＝7.2hz，2h)，3.32(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.88-1.99(m，1h)，1.50-1.58(m，2h)，1.28-1.39(m，2h)。
[0700]
实施例170：3-((2-甲基喹啉-8-基)氧基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0701][0702]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.08(d，j＝8.4hz，1h)，7.72(td，j＝8.0hz，1.6hz，1h)，7.45-7.53(m，2h)，7.33(d，j＝8.4hz，1h)，5.03(s，1h)，3.94-3.99(m，2h)，3.45(d，j＝6.8hz，2h)，3.35(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，2.67(s，3h)，1.92-2.02(m，1h)，1.53-1.61(m，2h)，1.31-1.41(m，2h).
[0703]
实施例171：3-(4-(吗啉-4-羰基)苯氧基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0704][0705]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.50(d，j＝8.8hz，2h)，7.24(d，j＝8.8hz，2h)，5.33(s，1h)，3.92-3.98(m，2h)，3.28-3.88(m，12h)，1.88-1.99(m，1h)，1.50-1.58(m，2h)，1.28-1.39(m，2h)。
[0706]
实施例172：1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0707][0708]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.58-7.62(m，2h)，7.47(s，1h)，7.38-7.42(m，1h)，5.32(s，1h)，3.93-3.99(m，2h)，3.44(d，j＝7.2hz，2h)，3.34(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，1.89-2.01(m，1h)，1.52-1.59(m，2h)，1.30-1.40(m，2h)。
[0709]
实施例173：4-((2，5-二氧基-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-2，5-二氢-1h-吡咯-3-基)氧基)-n，n-二甲基苯甲酰胺
[0710][0711]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.52(d，j＝8.4hz，2h)，7.22(d，j＝8.4hz，2h)，5.33(s，1h)，3.93-3.98(m，2h)，3.44(d，j＝7.2hz，2h)，3.34(td，j＝12.0hz，1.6hz，2h)，3.11(s，3h)，2.99(s，3h)，1.89-2.01(m，1h)，1.52-1.59(m，2h)，1.29-1.40(m，2h).
[0712]
实施例174：9-羟基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)铬烯[2，3-c]吡咯-1，3(2h，9h)-二酮
[0713][0714]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.61-7.64(m，1h)，7.39-7.44(m，1h)，7.30-7.34(m，2h)，5.81(s，1h)，3.91-3.97(m，2h)，3.46(d，j＝7.2hz，2h)，3.32(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，3.08-3.18(brs，1h)，1.89-2.01(m，1h)，1.52-1.58(m，2h)，1.29-1.40(m，2h)。
[0715]
实施例175：3-(2-(吗啉-4-羰基)苯氧基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0716][0717]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.44-7.51(m，2h)，7.38(td，j＝7.6hz，1.2hz，1h)，7.20(d，j＝8.0hz，1h)，5.33(s，1h)，3.92-3.98(m，2h)，3.52-3.90(m，6h)，3.20-3.43(m，6h)，1.86-1.97(m，1h)，1.50-1.58(m，2h)，1.28-1.38(m，2h)。
[0718]
实施例176：3-(2，6-二甲基苯氧基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0719][0720]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.05-7.14(m，3h)，4.98(s，1h)，3.92-3.98(m，2h)，3.43(d，j＝6.8hz，2h)，3.34(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，2.18(s，6h)，1.90-2.01(m，1h)，1.50-1.57(m，2h)，1.29-1.40(m，2h).
[0721]
实施例177：4-((2，5-二氧基-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-2，5-二氢-1h-吡咯-3-基)氧)苯甲酸甲酯
[0722][0723]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，8.13(d，j＝8.8hz，2h)，7.25(d，j＝8.8hz，2h)，5.36(s，1h)，3.92-3.98(m，5h)，3.44(d，j＝7.2hz，2h)，3.33(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，1.89-2.01(m，1h)，1.52-1.58(m，2h)，1.29-1.40(m，2h).
[0724]
实施例178：3-(2-氯苯氧基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0725][0726]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.48(dd，j＝8.0hz，1.6hz，1h)，7.33(td，j＝8.0hz，1.6hz，1h)，7.21-7.28(m，2h)，5.14(s，1h)，3.91-3.97(m，2h)，3.42(d，j＝6.8hz，2h)，3.32(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.88-1.99(m，1h)，1.50-1.57(m，2h)，1.28-1.38(m，2h)。
[0727]
实施例179：3-((2，5-二氧基-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-2，5-二氢-1h-吡咯-3-基)氧)苯甲酸甲酯
[0728][0729]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.96(d，j＝7.6hz，1h)，7.83(t，j＝2.0hz，1h)，7.51(t，j＝8.0hz，1h)，7.36(dd，j＝8.4hz，2.4hz，1h)，5.28(s，1h)，3.89-3.96(m，5h)，3.41(d，j＝6.8hz，2h)，3.31(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.87-1.98(m，1h)，1.50-1.56(m，2h)，1.27-1.37(m，2h)。
[0730]
实施例180：4-((2，5-二氧基-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-2，5-二氢-1h-吡咯-3-基)氧基)苯甲醛
[0731][0732]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，10.02(s，1h)，7.99(d，j＝8.4hz，2h)，7.36(d，j＝8.8hz，2h)，5.41(s，1h)，3.93-3.99(m，2h)，3.45(d，j＝7.2hz，2h)，3.34(td，j＝12.0hz，1.6hz，2h)，1.88-2.01(m，1h)，1.52-1.59(m，2h)，1.30-1.40(m，2h).
[0733]
实施例181：3-(4-(吗啉甲基)苯氧基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0734][0735]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.40(d，j＝8.4hz，2h)，7.12(d，j＝8.8hz，2h)，5.26(s，1h)，3.91-3.97(m，2h)，3.69-3.72(m，4h)，3.52(s，2h)，3.42(d，j＝7.6hz，2h)，3.32(td，j＝11.6hz，1.6hz，2h)，2.42-2.50(m，4h)，1.87-2.00(m，1h)，1.50-1.58(m，2h)，1.28-1.38(m，2h).
[0736]
实施例182：3-(吡啶-3-氧基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0737][0738]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.59(dd，j＝4.8hz，1.2hz，1h)，8.57(d，j＝2.8hz，1h)，7.53-7.56(m，1h)，7.42(dd，j＝8.0hz，4.8hz，1h)，5.32(s，1h)，3.93-3.99(m，2h)，3.44(d，j＝7.2hz，2h)，3.33(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，1.89-2.01(m，1h)，1.52-1.58(m，2h)，1.29-1.40(m，2h).
[0739]
实施例183：3-(1-氧异喹啉-2(1h)-基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0740][0741]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，8.40(d，j＝8.0hz，1h)，8.01
(d，j＝7.6hz，1h)，7.70(td，j＝7.6hz，1.2hz，1h)，7.50-7.54(m，2h)，7.33(s，1h)，6.58(d，j＝8.0hz，1h)，3.93-3.98(m，2h)，3.48(d，j＝7.2hz，2h)，3.33(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.90-2.01(m，1h)，1.53-1.60(m，2h)，1.31-1.41(m，2h)。
[0742]
实施例184：3-(3，4-二氯苯氧基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0743][0744]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.52(d，j＝8.8hz，1h)，7.33(d，j＝2.8hz，1h)，7.06(dd，j＝8.4hz，2.8hz，1h)，5.36(s，1h)，3.92-3.97(m，2h)，3.42(d，j＝6.8hz，2h)，3.32(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.87-1.99(m，1h)，1.50-1.57(m，2h)，1.28-1.38(m，2h).
[0745]
实施例185：3-((2，6-二氯苯基)硫代)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0746][0747]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.50(d，j＝7.6hz，2h)，7.37-7.41(m，1h)，5.54(s，1h)，3.92-3.97(m，2h)，3.41(d，j＝7.2hz，2h)，3.33(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.87-1.99(m，1h)，1.50-1.56(m，2h)，1.27-1.38(m，2h)。
[0748]
实施例186：3-(2，6-二氯苯氧基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0749][0750]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.41(d，j＝8.0hz，2h)，7.23(t，j＝7.6hz，1h)，5.18(s，1h)，3.93-3.98(m，2h)，3.43(d，j＝7.6hz，2h)，3.34(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.90-2.02(m，1h)，1.51-1.58(m，2h)，1.29-1.40(m，2h).
[0751]
实施例187：3-(4-溴苯氧基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0752][0753]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.57(d，j＝8.8hz，2h)，7.08(d，j＝8.8hz，2h)，5.30(s，1h)，3.93-3.98(m，2h)，3.43(d，j＝7.6hz，2h)，3.33(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.88-2.02(m，1h)，1.52-1.59(m，2h)，1.29-1.40(m，2h)。
[0754]
实施例188：3-((2，5-二氧基-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-2，5-二氢-1h-吡咯-3-基)氧基)苯甲腈
[0755]
[0756]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.57-7.64(m，2h)，7.49-7.50(m，1h)，7.44-7.47(m，1h)，5.35(s，1h)，3.92-3.97(m，2h)，3.43(d，j＝7.6hz，2h)，3.32(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.87-1.99(m，1h)，1.50-1.57(m，2h)，1.29-1.39(m，2h).
[0757]
实施例189：2-((2，5-二氧基-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-2，5-二氢-1h-吡咯-3-基)氧基)苯甲腈
[0758][0759]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.75(dd，j＝8.0hz，1.6hz，1h)，7.70(td，j＝8.0hz，1.6hz，1h)，7.44(t，j＝8.0hz，1h)，7.32(d，j＝8.0hz，1h)，5.35(s，1h)，3.92-3.97(m，2h)，3.43(d，j＝7.6hz，2h)，3.33(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.89-1.99(m，1h)，1.51-1.58(m，2h)，1.28-1.38(m，2h).
[0760]
实施例190：3-(4-(甲磺酰基)苯氧基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0761][0762]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.06(d，j＝9.2hz，2h)，7.39(d，j＝9.2hz，2h)，5.44(s，1h)，3.94-3.99(m，2h)，3.45(d，j＝7.2hz，2h)，3.34(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，3.09(s，3h)，1.89-2.01(m，1h)，1.52-1.58(m，2h)，1.30-1.40(m，2h)。
[0763]
实施例191：3-(4-(甲硫基)苯氧基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0764][0765]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.28(d，j＝9.2hz，2h)，7.09(d，j＝9.2hz，2h)，5.27(s，1h)，3.91-3.97(m，2h)，3.42(d，j＝6.8hz，2h)，3.32(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，2.48(s，3h)，1.88-1.99(m，1h)，1.51-1.57(m，2h)，1.28-1.38(m，2h).
[0766]
实施例192：3-((1h吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0767][0768]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.93(s，1h)，8.23(d，j＝2.4hz，1h)，7.76(d，j＝2.8hz，1h)，7.42-7.44(m，1h)，6.54-6.56(m，1h)，5.24(s，1h)，3.944.00(m，2h)，3.45(d，j＝7.2hz，2h)，3.35(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.91-2.02(m，1h)，1.54-1.60(m，2h)，1.31-1.41(m，2h)。
[0769]
实施例193：3-((5-(吗啉-4-羰基)吡啶-3-基)氧基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0770][0771]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.58-8.64(m，2h)，7.63(t，j＝2.0hz，1h)，5.43(s，1h)，3.92-3.98(m，2h)，3.38-3.86(m，10h)，3.33(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.88-2.00(m，1h)，1.50-1.58(m，2h)，1.29-1.39(m，2h)。
[0772]
实施例194：3-((2-溴吡啶-3-基)氧基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0773][0774]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.37(dd，j＝4.8hz，1.2hz，1h)，7.56(dd，j＝8.0hz，1.6hz，1h)，7.38(dd，j＝8.0hz，4.8hz，1h)，5.23(s，1h)，3.91-3.96(m，2h)，3.42(d，j＝6.8hz，2h)，3.32(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.88-1.99(m，1h)，1.50-1.56(m，2h)，1.27-1.37(m，2h)。
[0775]
实施例195：3-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0776][0777]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.42(d，j＝2.8hz，1h)，7.41(dd，j＝8.4hz，2.8hz，1h)，7.24(d，j＝8.4hz，1h)，5.29(s，1h)，3.92-3.98(m，2h)，3.43(d，j＝7.2hz，2h)，3.33(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，2.58(s，3h)，1.88-2.00(m，1h)，1.51-1.58(m，2h)，1.29-1.39(m，2h)。
[0778]
实施例196：3-((5-溴吡啶-3-基)氧基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0779][0780]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.65(d，j＝2.0hz，1h)，8.50(d，j＝2.8hz，1h)，7.73(t，j＝2.0hz，1h)，5.41(s，1h)，3.92-3.98(m，2h)，3.43(d，j＝7.2hz，2h)，3.32(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.88-1.99(m，1h)，1.50-1.57(m，2h)，1.28-1.39(m，2h)。
[0781]
实施例197：3-((1h-吲唑-5-基)氧基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0782][0783]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.75-11.14(brs，1h)，8.51(s，1h)，8.05(d，j＝9.2hz，1h)，7.75(s，1h)，7.59(d，j＝9.2hz，1h)，5.33(s，1h)，3.94-3.99
(m，2h)，3.45(d，j＝6.8hz，2h)，3.34(t，j＝11.2hz，2h)，1.89-2.02(m，1h)，1.52-1.59(m，2h)，1.30-1.40(m，2h).
[0784]
实施例198：3-(4-甲基-2-氧喹啉-1(2h)-基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0785][0786]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mz，cdcl3)，7.73(dd，j＝8.0hz，1.2hz，1h)，7.45-7.49(m，1h)，7.29(t，j＝7.6hz，1h)，6.99(s，1h)，6.88(s，1h)，6.56(s，1h)，3.92-3.98(m，2h)，3.47-3.53(m，2h)，3.34(td，j＝11.6hz，1.6hz，2h)，2.50(s，3h)，1.92-2.03(m，1h)，1.54-1.62(m，2h)，1.30-1.40(m，2h)。
[0787]
实施例199：3-((2-氯吡啶-3-基)氧基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0788][0789]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.37(dd，j＝4.8hz，1.6hz，1h)，7.60(dd，j＝8.4hz，1.6hz，1h)，7.36(dd，j＝8.0hz，4.8hz，1h)，5.23(s，1h)，3.90-3.95(m，2h)，3.41(d，j＝6.8hz，2h)，3.31(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.86-1.98(m，1h)，1.48-1.55(m，2h)，1.26-1.36(m，2h)。
[0790]
实施例200：3-((1h-吲唑-6-基)氧基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0791][0792]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，dmso)，8.11(s，1h)，7.84(d，j＝8.8hz，1h)，7.48(s，1h)，7.06(dd，j＝9.2hz，2.0hz，1h)，5.54(s，1h)，3.77-3.83(m，2h)，3.29(d，j＝7.2hz，2h)，3.21(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.74-1.86(m，1h)，1.46-1.53(m，2h)，1.08-1.18(m，2h)。
[0793]
实施例201：3-(4-氨基苯氧基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮盐酸盐
[0794][0795]
合成方法参照实施例5. 1
h nmr(400mhz，dmso)，8.07-11.09(brs，3h)，7.28-7.40(m，4h)，5.58(s，1h)，3.76-3.82(m，2h)，3.28(d，j＝7.2hz，2h)，3.20(td，j＝11.6hz，1.6hz，2h)，1.72-1.84(m，1h)，1.45-1.52(m，2h)，1.06-1.17(m，2h).
[0796]
实施例202：3-(4-甲氧基苯氧基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0797][0798]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.09(d，j＝8.8hz，2h)，6.92(d，j＝8.8hz，2h)，5.22(s，1h)，3.93-3.98(m，2h)，3.81(s，3h)，3.43(d，j＝6.8hz，2h)，3.33(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.89-2.01(m，1h)，1.52-1.58(m，2h)，1.29-1.40(m，2h)。
[0799]
实施例203：3-(异喹啉-5-氧基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0800][0801]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，9.35(s，1h)，8.61(d，j＝6.0hz，1h)，7.97(d，j＝8.0hz，1h)，7.76(d，j＝5.6hz，1h)，7.65(t，j＝8.0hz，1h)，7.54(d，j＝7.6hz，1h)，5.21(s，1h)，3.94-4.00(m，2h)，3.47(d，j＝7.6hz，2h)，3.35(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.92-2.03(m，1h)，1.54-1.62(m，2h)，1.32-1.42(m，2h).
[0802]
实施例204：1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0803][0804]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.73(d，j＝8.8hz，2h)，7.32(d，j＝8.8hz，2h)，5.36(s，1h)，3.93-3.99(m，2h)，3.44(d，j＝7.2hz，2h)，3.34(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，1.90-2.01(m，1h)，1.52-1.58(m，2h)，1.30-1.40(m，2h).
[0805]
实施例205：3-(2，5-二(三氟甲基)苯氧基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0806][0807]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.91(d，j＝8.0hz，1h)，7.71(d，j＝8.8hz，1h)，7.56(s，1h)，5.37(s，1h)，3.94-3.99(m，2h)，3.44(d，j＝7.2hz，2h)，3.34(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.89-2.01(m，1h)，1.51-1.58(m，2h)，1.29-1.40(m，2h)。
[0808]
实施例206：3-(3-氨基苯氧基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮盐酸盐
[0809][0810]
合成方法参照实施例5. 1
h nmr(400mhz，dmso)，7.23-7.30(m，1h)，6.72-6.82(m，3h)，5.54(s，1h)，3.76-3.82(m，2h)，3.27(d，j＝7.2hz，2h)，3.20(td，j＝12.0hz，1.6hz，2h)，1.73-1.84(m，1h)，1.44-1.52(m，2h)，1.07-1.17(m，2h)。
[0811]
实施例207：1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧
基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0812][0813]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.67(d，j＝2.4hz，1h)，7.82(d，j＝8.8hz，1h)，7.72(dd，j＝8.4hz，2.8hz，1h)，5.47(s，1h)，3.94-3.99(m，2h)，3.46(d，j＝6.8hz，2h)，3.34(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.89-2.01(m，1h)，1.52-1.58(m，2h)，1.30-1.40(m，2h)。
[0814]
实施例208：5-((2，5-二氧基-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-2，5-二氢-1h-吡咯-3-基)氧基)烟腈
[0815][0816]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，8.84(d，j＝2.0hz，1h)，8.78(d，j＝2.4hz，1h)，7.82-7.83(m，1h)，5.48(s，1h)，3.92-3.98(m，2h)，3.45(d，j＝7.2hz，2h)，3.33(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.88-2.00(m，1h)，1.51-1.58(m，2h)，1.29-1.39(m，2h).
[0817]
实施例209：n-(3-((2，5-二氧基-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-2，5-二氢-1h-吡咯-3-基)氧基)苯基)乙酰胺
[0818][0819]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.68-7.74(m，2h)，7.33(t，j＝8.0hz，1h)，7.19(dd，j＝8.0hz，1.2hz，1h)，6.88(dd，j＝8.0hz，1.6hz，1h)，5.32(s，1h)，3.92-3.98(m，2h)，3.42(d，j＝6.8hz，2h)，3.33(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，2.16(s，3h)，1.87-1.99(m，1h)，1.52-1.58(m，2h)，1.28-1.38(m，2h).
[0820]
实施例210：2-氯-4-((2，5-二氧基-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-2，5-二氢-1h-吡咯-3-基)氧基)苯腈
[0821][0822]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.78(d，j＝8.4hz，1h)，7.40(d，j＝2.4hz，1h)，7.23(dd，j＝8.4hz，2.0hz，1h)，5.52(s，1h)，3.92-3.99(m，2h)，3.45(d，j＝7.2hz，2h)，3.33(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.88-2.00(m，1h)，1.50-1.58(m，2h)，1.29-1.39(m，2h).
[0823]
实施例211：3-(喹啉-5-氧基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0824][0825]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，8.99(dd，j＝4.4hz，1.6hz，1h)，8.32(d，j＝8.8hz，1h)，8.09(d，j＝8.8hz，1h)，7.74(t，j＝8.4hz，1h)，7.48(dd，j＝
8.4hz，4.4hz，1h)，7.39(d，j＝7.6hz，1h)，5.25(s，1h)，3.94-4.00(m，2h)，3.47(d，j＝7.2hz，2h)，3.35(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.92-2.02(m，1h)，1.54-1.61(m，2h)，1.32-1.42(m，2h)。
[0826]
实施例212：3-((1h-吲哚-4-基)氧基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0827][0828]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.80(s，1h)，7.32(d，j＝8.4hz，1h)，7.20(t，j＝2.8hz，1h)，7.15(t，j＝8.4hz，1h)，6.90(d，j＝7.6hz，1h)，6.42-6.44(m，1h)，5.17(s，1h)，3.94-4.00(m，2h)，3.45(d，j＝7.2hz，2h)，3.35(td，j＝11.6hz，1.6hz，2h)，1.90-2.02(m，1h)，1.53-1.60(m，2h)，1.31-1.41(m，2h)。
[0829]
实施例213：n-(4-((2，5-二氧基-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-2，5-二氢-1h-吡咯-3-基)氧基)苯基)乙酰胺
[0830][0831]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.95(s，1h)，7.57(d，j＝8.8hz，2h)，7.08(d，j＝8.4hz，2h)，5.23(s，1h)，3.90-3.96(m，2h)，3.40(d，j＝7.2hz，2h)，3.31(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，2.15(s，3h)，1.86-1.98(m，1h)，1.50-1.57(m，2h)，1.26-1.36(m，2h)。
[0832]
实施例214：3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯氧基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0833][0834]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.71(d，j＝2.4hz，1h)，7.60(dd，j＝8.8hz，2.4hz，1h)，7.24(d，j＝8.8hz，1h)，5.29(s，1h)，3.91-3.96(m，2h)，3.41(d，j＝6.8hz，2h)，3.32(td，j＝11.6hz，1.6hz，2h)，1.86-1.99(m，1h)，1.48-1.55(m，2h)，1.27-1.37(m，2h).
[0835]
实施例215：3-(5-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0836][0837]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.75(dd，j＝8.8hz，6.0hz，1h)，7.12-7.17(m，1h)，7.03(dd，j＝8.4hz，2.4hz，1h)，5.37(s，1h)，3.92-3.97(m，2h)，3.42(，d j＝7.2hz，2h)，3.33(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.88-1.99(m，1h)，1.49-1.56(m，2h)，1.27-1.38(m，2h).
[0838]
实施例216：3-([1，1
′‑
联苯]-2-氧基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0839][0840]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.43-7.50(m，3h)，7.35-7.42(m，4h)，7.27-7.32(m，1h)，7.23-7.26(m，1h)，4.97(s，1h)，3.89-3.94(m，2h)，3.25-3.32(m，4h)，1.76-1.88(m，1h)，1.35-1.40(m，2h)，1.17-1.28(m，2h)。
[0841]
实施例217：3-((1h-吲哚-5-基)氧基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0842][0843]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，8.39(s，1h)，7.39-7.42(m，2h)，7.30(t，j＝2.4hz，1h)，6.99(dd，j＝8.4hz，2.4hz，1h)，6.55-6.58(m，1h)，5.22(s，1h)，3.94-4.00(m，2h)，3.44(d，j＝7.6hz，2h)，3.35(td，j＝11.6hz，1.6hz，2h)，1.90-2.01(m，1h)，1.53-1.61(m，2h)，1.31-1.41(m，2h).
[0844]
实施例218：3-((4-甲基吡啶-3-基)氧基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0845][0846]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.43(d，j＝4.4hz，1h)，8.41(s，1h)，7.25(d，j＝4.4hz，1h)，5.17(s，1h)，3.92-3.98(m，2h)，3.43(d，j＝7.6hz，2h)，3.33(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，2.28(s，3h)，1.88-2.00(m，1h)，1.51-1.58(m，2h)，1.29-1.39(m，2h).
[0847]
实施例219：3-(苯乙炔基)-1-(四氢-2h-吡喃4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0848][0849]
步骤1：实施例219的合成
[0850]
氮气保护下，将化合物i(200mg)、苯乙炔(74mg)、pdcl2(pph3)2(25mg)、cui(14mg)和三乙胺(221mg)加入到thf(10ml)中，加热至65℃搅拌12小时，冷却至室温，减压浓缩，加入适量水，以乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，萃取液用饱和食盐水洗涤(30ml
×
3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离得到白色固体(131mg).
[0851]1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.56-7.59(m，2h)，7.36-7.46(m，3h)，6.68(s，1h)，3.92-3.98(m，2h)，3.46(d，j＝7.2hz，2h)，3.32(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.89-2.00(m，1h)，
1.50-1.57(m，2h)，1.29-1.40(m，2h).
[0852]
实施例220：3-(4-(二甲氨基)苯氧基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0853][0854]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.02(d，j＝8.8hz，2h)，6.69(d，j＝8.8hz，2h)，5.23(s，1h)，3.92-3.98(m，2h)，3.42(d，j＝7.2hz，2h)，3.33(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，2.95(s，6h)，1.88-2.00(m，1h)，1.52-1.58(m，2h)，1.29-1.39(m，2h).
[0855]
实施例221：3-(3-(二甲氨基)苯氧基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0856][0857]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.22(t，j＝8.0hz，1h)，6.58(dd，j＝8.0hz，2.4hz，1h)，6.43-6.48(m，2h)，5.32(s，1h)，3.92-3.98(m，2h)，3.42(d，j＝6.8hz，2h)，3.33(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，2.94(s，6h)，1.89-2.00(m，1h)，1.51-1.58(m，2h)，1.29-1.39(m，2h).
[0858]
实施例222：3-((6-(吗啉-4-羰基)吡啶-3-基)氧基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0859][0860]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，8.50(d，j＝2.8hz，1h)，7.87(d，j＝8.8hz，1h)，7.66(dd，j＝8.4hz，2.8hz，1h)，5.42(s，1h)，3.93-3.99(m，2h)，3.82(s，4h)，3.71(s，4h)，3.45(d，j＝6.8hz，2h)，3.34(td，j＝11.6hz，1.6hz，2h)，1.89-2.02(m，1h)，1.52-1.59(m，2h)，1.30-1.40(m，2h)。
[0861]
实施例223：5-((2，5-二氧基-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-2，5-二氢-1h-吡咯-3-基)氧基)-n，n-二甲基吡啶酰胺
[0862][0863]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，8.50(d，j＝2.8hz，1h)，7.79(d，j＝8.8hz，1h)，7.63(dd，j＝8.8hz，2.8hz，1h)，5.40(s，1h)，3.92-3.97(m，2h)，3.44(d，j＝7.6hz，2h)，3.32(td，j＝7.6hz，1.6hz，2h)，3.13(s，3h)，3.10(s，3h)，1.88-2.00(m，1h)，1.51-1.58(m，2h)，1.28-1.39(m，2h)。
[0864]
实施例224：3-(喹啉-4-氧基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0865]
[0866]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.43(dd，8.0hz，1.6hz，1h)，7.89(d，j＝8.0hz，1h)，7.64-7.68(m，1h)，7.53(d，j＝8.4hz，1h)，7.46(t，j＝8.0hz，1h)，6.69(s，1h)，6.38(d，j＝8.4hz，1h)，3.96-4.01(m，2h)，3.55(d，j＝7.2hz，2h)，3.36(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.94-2.06(m，1h)，1.55-1.62(m，2h)，1.34-1.45(m，2h).
[0867]
实施例225：3-((2，5-二氧基-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-2，5-二氢-1h-吡咯-3-基)氧基)吡啶腈
[0868][0869]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，8.69(d，j＝4.0hz，1h)，7.70(d，j＝8.0hz，1h)，7.65(dd，j＝8.0hz，4.0hz，1h)，5.50(s，1h)，3.94-3.99(m，2h)，3.45(d，j＝7.2hz，2h)，3.34(td，j＝11.6hz，1.6hz，2h)，1.89-2.01(m，1h)，1.52-1.59(m，2h)，1.29-1.39(m，2h).
[0870]
实施例226：3-([1，1
′‑
联苯]-4-氧基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0871][0872]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.64(d，j＝8.8hz，2h)，7.54-7.58(m，2h)，7.43-7.47(m，2h)，7.35-7.40(m，1h)，7.25(d，j＝8.8hz，2h)，5.36(s，1h)，3.94-3.99(m，2h)，3.45(d，j＝7.2hz，2h)，3.35(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.91-2.03(m，1h)，1.53-1.60(m，2h)，1.31-1.41(m，2h).
[0873]
实施例227：4-氯-n-(4-((2，5-二氧基-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-2，5-二氢-1h-吡咯-3-基)氧基)苯基)苯甲酰胺
[0874][0875]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，dmso)，10.44(s，1h)，7.96(d，j＝8.4hz，2h)，7.86(d，j＝9.2hz，2h)，7.60(d，j＝8.8hz，2h)，7.32(d，j＝9.2hz，2h)，5.55(s，1h)，3.77-3.83(m，2h)，3.28(d，j＝7.2hz，2h)，3.21(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.74-1.86(m，1h)，1.46-1.53(m，2h)，1.08-1.18(m，2h)。
[0876]
实施例228：1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-3-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0877][0878]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.63-8.84(m，2h)，7.67(d，j＝4.8hz，1h)，5.38(s，1h)，3.93-3.99(m，2h)，3.44(d，j＝7.2hz，2h)，3.34(td，j＝12.0hz，1.6hz，2h)，1.89-2.00(m，1h)，1.50-1.57(m，2h)，1.29-1.39(m，2h).
[0879]
实施例229：3-(喹啉-3-氧基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0880][0881]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.85(d，j＝2.8hz，1h)，8.17(d，j＝8.8hz，1h)，7.97(d，j＝2.8hz，1h)，7.84(d，j＝8.0hz，1h)，7.76-7.80(m，1h)，7.62-7.66(m，1h)，5.39(s，1h)，3.94-4.00(m，2h)，3.47(d，j＝7.2hz，2h)，3.35(td，j＝11.6hz，1.6hz，2)，1.91-2.03(m，1h)，1.54-1.61(m，2h)，1.32-1.42(m，2h)。
[0882]
实施例230：3-(吡啶-4-氧基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0883][0884]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，8.07(d，j＝8.4hz，2h)，6.42(d，j＝8.4hz，2h)，6.29(s，1h)，3.90-3.96(m，2h)，3.45(d，j＝6.8hz，2h)，3.30(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.86-1.96(m，1h)，1.48-1.54(m，2h)，1.27-1.37(m，2h)。
[0885]
实施例231：4-((2，5-二氧基-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-2，5-二氢-1h-吡咯-3-基)氧基)-n-苯甲酰胺
[0886][0887]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.98(d，j＝8.8hz，2h)，7.79(s，1h)，7.62(d，j＝8.0hz，2h)，7.36-7.40(m，2h)，7.32(d，j＝9.2hz，2h)，7.15-7.20(m，1h)，5.37(s，1h)，3.94-3.99(m，2h)，3.45(d，j＝6.8hz，2h)，3.34(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.90-2.01(m，1h)，1.52-1.59(m，2h)，1.30-1.41(m，2h).
[0888]
实施例232：3-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0889][0890]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，8.48(d，j＝4.8hz，1h)，7.44(d，j＝8.0hz，1h)，7.24(dd，j＝8.0hz，4.8hz，1h)，5.15(s，1h)，3.93-3.99(m，2h)，3.44(d，j＝7.2hz，2h)，3.34(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，2.50(s，3h)，1.90-2.02(m，1h)，1.52-1.58(m，2h)，1.30-1.40(m，2h)。
[0891]
实施例233：4-((2，5-二氧基-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-2，5-二氢-1h-吡咯-3-基)氧基)-n-甲基苯甲酰胺
[0892][0893]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.85(d，j＝8.8hz，2h)，7.25(d，j＝8.8hz，2h)，6.08-6.16(brs，1h)，5.33(s，1h)，3.93-3.99(m，2h)，3.44(d，j＝7.6hz，2h)，3.34(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，3.03(d，j＝4.8hz，3h)，1.90-2.00(m，1h)，1.52-1.60
(m，2h)，1.30-1.40(m，2h)。
[0894]
实施例234：4-((2，5-二氧基-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-2，5-二氢-1h-吡咯-3-基)氧基)-n-乙基苯甲酰胺
[0895][0896]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.86(d，j＝8.8hz，2h)，7.25(d，j＝8.8hz，2h)，6.01-6.08(m，1h)，5.33(s，1h)，3.93-3.99(m，2h)，3.47-3.54(m，2h)，3.44(d，j＝7.2hz，2h)，3.34(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.90-2.02(m，1h)，1.52-1.59(m，2h)，1.30-1.40(m，2h)，1.26(t，j＝7.2hz，3h)。
[0897]
实施例235：3-([1，1
′‑
联苯]-3-丙氧基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0898][0899]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.36-7.57(m，8h)，7.14-7.17(m，1h)，5.35(s，1h)，3.93-3.99(m，2h)，3.45(d，j＝7.2hz，2h)，3.34(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.90-2.02(m，1h)，1.53-1.60(m，2h)，1.30-1.41(m，2h)。
[0900]
实施例236：3-((4-氯吡啶-3-基)氧基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯
‑‑
2，5-二酮
[0901][0902]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.56(s，1h)，8.51(d，j＝4.8hz，1h)，7.49(d，j＝4.8hz，1h)，5.25(s，1h)，3.93-3.99(m，2h)，3.44(d，j＝7.2hz，2h)，3.34(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.90-2.01(m，1h)，1.51-1.59(m，2h)，1.30-1.40(m，2h)。
[0903]
实施例237：3-((2，6-二甲基吡啶-3-基)氧基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0904][0905]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.29(d，j＝8.8hz，1h)，7.04(d，j＝8.8hz，1h)，5.11(s，1h)，3.91-3.96(m，2h)，3.41(d，j＝6.8hz，2h)，3.31(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，2.52(s，3h)，2.42(s，3h)，1.86-1.99(m，1h)，1.49-1.56(m，2h)，1.27-1.37(m，2h)。
[0906]
实施例238：3-((1h-吲哚-6-基)氧基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0907]
[0908]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，8.33(s，1h)，7.65(d，j＝8.4hz，1h)，7.27-7.29(m，1h)，7.21(d，j＝2.0hz，1h)，6.94(dd，j＝8.4hz，2.0hz，1h)，6.58-6.69(m，1h)，5.26(s，1h)，3.94-3.99(m，2h)，3.44(d，j＝6.8hz，2h)，3.35(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.91-2.01(m，1h)，1.54-1.60(m，2h)，1.31-1.41(m，2h)。
[0909]
实施例239：3-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-1-((4-氟哌啶-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮盐酸盐
[0910][0911]
合成方法参照实施例5. 1
h nmr(400mhz，dmso)，9.01-9.27(brs，2h)，8.63(d，j＝2.0hz，2h)，8.16(t，j＝2.0hz，1h)，6.06(s，1h)，3.65(d，j＝21.2hz，2h)，3.18-3.26(m，2h)，2.84-2.96(m，2h)，1.83-2.02(m，4h)。
[0912]
实施例240：3-((2，6-二氯吡啶-4-基)氧基)-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0913][0914]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.13(s，2h)，5.75(s，1h)，3.91-3.96(m，2h)，3.43(d，j＝7.6hz，2h)，3.31(td，j＝11.6hz，1.6hz，2h)，1.86-1.97(m，1h)，1.48-1.55(m，2h)，1.27-1.37(m，2h)。
[0915]
实施例241：3-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮盐酸盐
[0916][0917]
合成方法参照实施例5。1h nmr(400mhz，dmso)，8.89-9.05(brs，1h)，8.58-8.80(m，3h)，8.14(t，j＝2.4hz，1h)，6.01(s，1h)，3.31(d，j＝7.2hz，2h)，3.16-3.25(m，2h)，2.72-2.84(m，2h)，1.79-1.91(m，1h)，1.68-1.78(m，2h)，1.26-1.38(m，2h)。
[0918]
实施例242：1-(3-氨丙基)-3-(5-氯吡啶-3-基)氧基)-1h-吡咯-2，5-二酮盐酸盐
[0919][0920]
合成方法参照实施例5。1h nmr(400mhz，dmso)，8.61-8.62(m，2h)，8.13(t，j＝2.0hz，1h)，7.87-8.06(brs，3h)，6.01(s，1h)，3.48(t，j＝6.8hz，2h)，2.72-2.82(m，2h)，1.76-1.83(m，2h)。
[0921]
实施例243：1-(3-氨丙基)-3-(3，5-二氯苯氧基)-1h-吡咯-2，5-二酮盐酸盐
[0922][0923]
合成方法参照实施例5。1h nmr(400mhz，dmso)，7.76-7.90(brs，3h)，7.61(t，j＝2.0hz，1h)，7.53(d，j＝2.0hz，2h)，5.95(s，1h)，3.47(t，j＝6.8hz，2h)，2.74-2.82(m，2h)，
1.74-1.82(m，2h)。
[0924]
实施例244：1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(3-((2，5-二氧基-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-2，5-二氢-1h-吡咯-3-基)氧基)苯基)尿素
[0925][0926]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.59(s，1h)，7.41(t，j＝2.0hz，1h)，7.36(s，1h)，7.23-7.28(m，2h)，7.06-7.11(m，3h)，6.80(dd，j＝7.6hz，2.0hz，1h)，5.31(s，1h)，3.93-3.99(m，2h)，3.42(d，j＝7.2hz，2h)，3.34(td，j＝11.6hz.2.0hz，2h)，2.25(s，3h)，1.87-1.99(m，1h)，1.52-1.59(m，2h)，1.28-1.39(m，2h)。
[0927]
实施例245：1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-3-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0928][0929]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.86(s，1h)，8.76(d，j＝2.4hz，1h)，7.79(t，j＝2.4hz，1h)，5.43(s，1h)，3.92-3.98(m，2h)，3.44(d，j＝7.6hz，2h)，3.32(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.88-1.98(m，1h)，1.50-1.57(m，2h)，1.28-1.39(m，2h)。
[0930]
实施例246：1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(3-((2，5-二氧基-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-2，5-二氢-1h-吡咯-3-基)氧基)苄基)尿素
[0931][0932]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.38(t，j＝8.0hz，1h)，7.32(d，j＝2.0hz，1h)，7.22(d，j＝7.6hz，1h)，7.04-7.14(m，4h)，6.48(s，1h)，5.27(s，1h)，5.19(t，j＝6.0hz，1h)，4.44(d，j＝6.0hz，2h)，3.92-3.98(m，2h)，3.43(d，j＝7.2hz，2h)，3.33(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，2.30(s，3h)，1.88-2.02(m，1h)，1.52-1.60(m，2h)，1.29-1.39(m，2h)。
[0933]
实施例247：n-(2，5-二氧基-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-2，5-二氢-1h-吡咯-3-基)苯甲酰胺
[0934][0935]
步骤1：化合物ii的合成
[0936]
将化合物i(200mg)加入到乙醇(6ml)和氨气甲醇溶液(6ml)中，室温搅拌12小时，减压浓缩，加入适量水，以乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，萃取液用饱和食盐水洗涤(30ml
×
3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离得到黄色固体(ii)(132mg)。
[0937]
步骤2：实施例247的合成
[0938]
将将化合物ii(100mg)、苯甲酸(70mg)、hatu(271mg)和diea(184mg)加入到无水
dmf(20ml)中，加热至60℃搅拌12小时，冷却至室温，加入适量水，以乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，萃取液用饱和食盐水洗涤(30ml
×
3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离得到白色固体实施例247(92.7mg). 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，8.55(s，1h)，7.88(d，j＝7.6hz，2h)，7.63(t，j＝7.6hz，1h)，7.52(t，j＝7.6hz，2h)，6.67(s，1h)，3.91-3.96(m，2h)，3.43(d，j＝7.2hz，2h)，3.31(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.87-1.98(m，1h)，1.49-1.56(m，2h)，1.27-1.38(m，2h)。
[0939]
实施例248：n-(2，5-二氧基-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-2，5-二氢-1h-吡咯-3-基)肉桂酰胺
[0940][0941]
合成方法参照实施例247. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，8.09(s，1h)，7.81(d，j＝15.6hz，1h)，7.52-7.59(m，2h)，7.38-7.44(m，3h)，6.63(s，1h)，6.60(d，j＝15.6hz，1h)，3.92-3.98(m，2h)，3.42(d，j＝7.2hz，2h)，3.32(td，j＝11.6hz，1.6hz，2h)，1.87-1.99(m，1h)，1.49-1.56(m，2h)，1.27-1.38(m，2h)。
[0942]
实施例249：3-(3-(2-羟基丙烷-2-基)苯氧基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0943][0944]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.35-7.37(m，2h)，7.31-7.33(m，1h)，6.99-7.03(m，1h)，5.25(s，1h)，3.89-3.94(m，2h)，3.40(d，j＝7.2hz，2h)，3.30(td，j＝11.6hz，1.6hz，2h)，2.28(s，1h)，1.85-1.96(m，1h)，1.49-1.56(m，8h)，1.25-1.37(m，2h)。
[0945]
实施例250：4-((2，5-二氧基-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-2，5-二氢-1h-吡咯-3-基)氧基)苯甲酰胺
[0946][0947]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，dmso)，8.02(s，1h)，7.97(d，j＝8.4hz，2h)，7.38-7.44(m，3h)，5.69(s，1h)，3.78-3.83(m，2h)，3.29(d，j＝6.8hz，2h)，3.21(dd，j＝11.6hz，1.6hz，2h)，1.74-1.85(m，1h)，1.46-1.53(m，2h)，1.08-1.18(m，2h)。
[0948]
实施例251：3-(3-乙酰苯氧基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0949][0950]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.84(d，j＝7.6hz，1h)，7.73(t，j＝2.0hz，1h)，7.52(t，j＝7.6hz，1h)，7.34-7.37(m，1h)，5.26(s，1h)，3.86-3.92(m，2h)，3.38(d，j＝7.2hz，2h)，3.28(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，2.56(s，3h)，1.84-1.95(m，
1h)，1.46-1.54(m，2h)，1.23-1.34(m，2h)。
[0951]
实施例252：3-(4-乙酰苯氧基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0952][0953]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.06(d，j＝8.8hz，2h)，7.28(d，j＝8.8hz，2h)，5.37(s，1h)，3.93-3.98(m，2h)，3.44(d，j＝7.2hz，2h)，3.34(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，2.62(s，3h)，1.89-2.00(m，1h)，1.52-1.59(m，2h)，1.30-1.40(m，2h)。
[0954]
实施例253：3-(4-(1-羟乙基)苯氧基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0955][0956]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.44(d，j＝8.4hz，2h)，7.14(d，j＝8.4hz，2h)，5.26(s，1h)，4.82(q，j＝6.8hz，1h)，3.91-3.97(m，2h)，3.42(d，j＝7.2hz，2h)，3.32(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，2.06(s，1h)，1.88-2.00(m，1h)，1.51-1.58(m，2h)，1.49(d，j＝6.8hz，3h)，1.28-1.38(m，2h)。
[0957]
实施例254：3-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯氧基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0958][0959]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.54(d，j＝8.4hz，2h)，7.11(d，j＝8.4hz，2h)，5.27(s，1h)，3.90-3.96(m，2h)，3.41(d，j＝6.8hz，2h)，3.32(td，j＝11.6hz，2.0hz，2h)，1.88-2.16(m，2h)，1.50-1.59(m，8h)，1.27-1.38(m，2h)。
[0960]
实施例255：3-(4-(1-羟基环丁基)苯氧基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0961][0962]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.56(d，j＝8.4hz，2h)，7.16(d，j＝8.4hz，2h)，5.28(s，1h)，3.91-3.96(m，2h)，3.42(d，j＝7.2hz，2h)，3.32(td，j＝11.6hz，1.6hz，2h)，2.49-2.58(m，2h)，2.28-2.40(m，3h)，1.88-2.10(m，2h)，1.66-1.77(m，1h)，1.51-1.58(m，2h)，1.28-1.38(m，2h)。
[0963]
实施例256：3-(4-(3-羟基氧烷-3-基)苯氧基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0964]
[0965]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.72(d，j＝8.4hz，2h)，7.23(d，j＝8.4hz，2h)，5.30(s，1h)，4.92(d，j＝7.2hz，2h)，4.88(d，j＝7.2hz，2h)，3.92-3.98(m，2h)，3.44(d，j＝7.2hz，2h)，3.34(td，j＝11.6hz，1.6hz，2h)，2.85(s，1h)，1.89-2.02(m，1h)，1.52-1.59(m，2h)，1.29-1.40(m，2h)。
[0966]
实施例257：n-(4-羟基-2，5-二氧基-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-2，5-二氢-1h-吡咯-3-基)-4-甲苯磺酰胺
[0967][0968]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，dmso)，7.94-8.18(brs，2h)，7.06(d，j＝8.8hz，2h)，7.01(d，j＝8.4hz，2h)，3.76-3.82(m，2h)，3.27(d，j＝6.8hz，2h)，3.20(td，j＝11.6hz，1.6hz，2h)，2.20(s，3h)，1.74-1.86(m，1h)，1.40-1.48(m，2h)，1.06-1.16(m，2h)。
[0969]
实施例258：1-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(3，5-二氯苯氧基)-1h-吡咯-2，5-二酮盐酸盐
[0970][0971]
合成方法参照实施例5。1h nmr(400mhz，cd3od)，7.46(s，1h)，7.37(s，2h)，5.63(s，1h)，3.54-3.75(m，10h)，3.08-3.15(m，2h)。
[0972]
实施例259：3-(4-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)苯氧基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[0973][0974]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.56(d，j＝8.8hz，2h)，7.17(d，j＝8.8hz，2h)，5.28(s，1h)，3.85-3.96(m，6h)，3.42(d，j＝6.8hz，2h)，3.32(td，j＝11.6hz，1.6hz，2h)，2.11-2.19(m，2h)，1.88-1.99(m，2h)，1.64-1.70(m，2h)，1.51-1.58(m，2h)，1.28-1.38(m，2h)。
[0975]
实施例260：5-(4-((3-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-2，5-二氧基-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-(2，6-二氧吡啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮
[0976][0977]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.57(d，j＝2.0hz，1h)，8.48(d，j＝2.4hz，1h)，8.07(s，1h)，7.93(d，j＝7.6hz，1h)，7.86(s，1h)，7.77(dd，j＝7.6hz，
1.2hz，1h)，7.59(t，j＝2.0hz，1h)，5.44(s，1h)，5.00(dd，j＝12.4hz，4.8hz，1h)，4.66-4.77(m，1h)，3.57-3.68(m，1h)，3.49(d，j＝6.8hz，2h)，2.70-3.10(m，5h)，2.14-2.19(m，1h)，1.96-2.08(m，1h)，1.77-1.88(m，1h)，1.48-1.72(m，3h)。
[0978]
实施例261：n-(3-(3，5-二氯苯氧基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)丙基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧异丙二醇-5-甲酰胺
[0979][0980]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.30(s，1h)，8.27(dd，j＝7.6hz，1.2hz，1h)，8.23(s，1h)，7.95(d，j＝8.0hz，1h)，7.34(t，j＝1.6hz，1h)，7.19(t，j＝6.0hz，1h)，7.15(d，j＝1.6hz，2h)，5.47(s，1h)，5.01(dd，j＝12.4hz，5.6hz，1h)，3.69(t，j＝6.0hz，2h)，3.47(q，j＝6.0hz，2h)，2.74-2.93(m，3h)，2.14-2.19(m，1h)，1.91-1.97(m，2h)。
[0981]
实施例262：4-((3-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-2，5-二氧基-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)甲基)-n-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异丙二醇-5-基)甲基)哌啶-1-甲酰胺
[0982][0983]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，8.57(d，j＝2.0hz，1h)，8.48(d，j＝2.4hz，1h)，8.16(s，1h)，7.79-7.82(m，2h)，7.69(d，j＝7.2hz，1h)，7.59(t，j＝2.0hz，1h)，5.43(s，1h)，5.05(t，j＝5.6hz，1h)，4.96(dd，j＝12.0hz，5.2hz，1h)，4.53(d，j＝6.0hz，2h)，3.94-4.00(m，2h)，3.46(d，j＝6.8hz，2h)，2.69-2.92(m，5h)，2.11-2.17(m，1h)，1.84-1.96(m，1h)，1.64-1.71(m，2h)，1.18-1.28(m，2h)。
[0984]
实施例263：n-(2-(2-(2-(3-(5-氯吡啶-3-基)氧基)-2，5-二氧基-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)乙氧基)乙基)-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异喹啉-5-甲酰胺
[0985][0986]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，dmso)，11.13(s，1h)，8.93(t，j＝5.6hz，1h)，8.61(d，j＝2.4hz，2h)，8.32(s，1h)，8.30(dd，j＝8.0hz，1.2hz，1h)，8.13(t，j＝2.4hz，1h)，8.00(d，j＝7.6hz，1h)，5.96(s，1h)，5.16(dd，j＝12.8hz，5.6hz，1h)，3.46-3.58(m，10h)，3.40-3.45(m，2h)，2.82-2.92(m，1h)，2.48-2.62(m，2h)，2.01-2.09(m，1h)。
[0987]
实施例264：n-(4-((3-(3，5-二氯苯氧基)-2，5-二氧基-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)甲基)苯基)-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异喹啉-5-甲酰胺
[0988]
[0989]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cd3od)，8.33(s，1h)，8.30(dd，j＝8.0hz，1.2hz，1h)，7.92(d，j＝7.6hz，1h)，7.63(d，j＝8.8hz，2h)，7.32(d，j＝8.8hz，2h)，7.28(t，j＝1.2hz，1h)，7.10(d，j＝1.2hz，2h)，5.41(s，1h)，4.95-5.00(m，1h)，4.63(s，2h)，2.71-2.84(m，3h)，2.11-2.14(m，1h)。
[0990]
实施例265：n-(2-(2-(2-(3-(3，5-二氯苯氧基)-2，5-二氧基-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)乙氧基)乙基)-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异丙二嗪-5-甲酰胺
[0991][0992]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，8.67(s，1h)，8.33(s，1h)，8.28(dd，j＝8.0hz，1.2hz，1h)，7.89(d，j＝7.6hz，1h)，7.41-7.46(brs，1h)，7.30(t，j＝2.0hz，1h)，7.11(d，j＝1.6hz，2h)，5.40(s，1h)，4.99(dd，j＝12.0hz，5.2hz，1h)，3.72-3.74(m，2h)，3.59-3.69(m，10h)，2.70-2.91(m，3h)，2.12-2.16(m，1h)。
[0993]
实施例266：4-((1-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异喹啉-5-基)甲基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1h-吡咯-3-基)氧基)苯甲酰胺
[0994][0995]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，8.03(s，1h)，7.92(d，j＝8.8hz，2h)，7.85-7.87(m，2h)，7.76(d，j＝8.0hz，1h)，7.28(d，j＝8.8hz，2h)，5.50-6.18(brs，2h)，5.41(s，1h)，4.97(dd，j＝12.0hz，5.6hz，1h)，4.83(s，2h)，2.70-2.93(m，3h)，2.12-2.16(m，1h)。
[0996]
实施例267：5-((3-(3，5-二氯苯氧基)-2，5-二氧基-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)甲基)-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮
[0997][0998]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.20(s，1h)，7.83-7.85(m，2h)，7.74(dd，j＝8.0hz，1.2hz，1h)，7.33(t，j＝1.6hz，1h)，7.13(d，j＝1.6hz，2h)，5.47(s，1h)，4.95-4.99(m，1h)，4.82(s，2h)，2.70-2.92(m，3h)，2.11-2.15(m，1h)。
[0999]
实施例268：4-((3-(3，5-二氯苯氧基)-2，5-二氧基-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)甲基)-n-甲基苯甲酰胺
[1000][1001]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，dmso)，8.38-8.42(m，1h)，7.77(d，j＝8.0hz，2h)，7.61(t，j＝2.0hz，1h)，7.58(d，j＝2.0hz，2h)，7.32(d，j＝8.4hz，2h)，5.96(s，
1h)，4.64(s，2h)，2.74(d，j＝4.4hz，3h)。
[1002]
实施例269：4-((3-(3，5-二氯苯氧基)-2，5-二氧基-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)甲基)-n-乙基苯甲酰胺
[1003][1004]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.72(d，j＝8.4hz，2h)，7.42(d，j＝8.0hz，2h)，7.32(t，j＝1.6hz，1h)，7.12(d，j＝1.6hz，2h)，6.02(s，1h)，5.43(s，1h)，4.72(s，2h)，3.45-3.52(m，2h)，1.24(t，j＝7.2hz，3h)。
[1005]
实施例270：4-((3-(3，5-二氯苯氧基)-2，5-二氧基-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)甲基)-n-苯基苯甲酰胺
[1006][1007]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，dmso)，10.20(s，1h)，7.99(d，j＝8.4hz，2h)，7.73(d，j＝8.0hz，2h)，7.61(t，j＝2.0hz，1h)，7.59(d，j＝2.0hz，2h)，7.41(d，j＝8.0hz，2h)，7.32(t，j＝8.0hz，2h)，7.07(t，j＝7.6hz，1h)，5.98(s，1h)，4.69(s，2h)。
[1008]
实施例271：3-(3，5-二氯苯氧基)-1-苯基-1h-吡咯-2，5-二酮
[1009][1010]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.45-7.49(m，2h)，7.35-7.39(m，4h)，7.20(d，j＝1.6hz，2h)，5.57(s，1h)。
[1011]
实施例272：n-(4-((3-(3，5-二氯苯氧基)-2，5-二氧基-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)甲基)苯基)丙烯酰胺
[1012][1013]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.53(d，j＝7.6hz，2h)，7.41(s，1h)，7.31-7.34(m，3h)，7.11(d，j＝1.2hz，2h)，6.42(dd，j＝16.8，1.2hz，1h)，6.23(dd，j＝16.8hz，10.0hz，1h)，5.76(dd，j＝10.0hz，1.2hz，1h)，5.41(s，1h)，4.64(s，2h)。
[1014]
实施例273：2-(2，5-二氧基-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-2，5-二氢-1h-吡咯-3-基)异吲哚-1，3-二酮
[1015]
[1016]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，dmso)，7.99-8.02(m，2h)，7.93-7.96(m，2h)，6.99(s，1h)，3.78-3.82(m，2h)，3.35(d，j＝6.8hz，2h)，3.19-3.25(m，2h)，1.76-1.88(m，1h)，1.44-1.51(m，2h)，1.10-1.23(m，2h)。
[1017]
实施例274：4-((2，5-二氧基-1-(哌啶-4-基甲基)-2，5-二氢-1h-吡咯-3-基)氧基)苯甲酰胺盐酸盐
[1018][1019]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，dmso)，8.88-8.98(brs，1h)，8.56-8.70(brs，1h)，8.06(s，1h)，7.98(d，j＝8.8hz，2h)，7.45(s，1h)，7.39(d，j＝8.8hz，2h)，5.73(s，1h)，3.30(d，j＝6.8hz，2h)，3.17-3.24(m，2h)，2.72-2.84(m，2h)，1.79-1.92(m，1h)，1.70-1.78(m，2h)，1.25-1.36(m，2h)。
[1020]
实施例275：4-((1-((1-丙烯酰哌啶-4-基)甲基)-2，5-二氧基-2，5-二氢-1h-吡咯-3-基)氧基)苯甲腈
[1021][1022]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.78(d，j＝8.8hz，2h)，7.33(d，j＝8.8hz，2h)，6.54(dd，j＝16.8hz，10.4hz，1h)，6.23(dd，j＝16.8hz，1.2hz，1h)，5.65(dd，j＝10.8hz，1.6hz，1h)，5.42(s，1h)，4.65(d，j＝12.8hz，1h)，3.99(d，j＝12.8hz，1h)，3.45(d，j＝6.8hz，2h)，3.01(t，j＝12.8hz，1h)，2.60(t，j＝12.8hz，1h)，1.90-2.02(m，1h)，1.70(d，j＝12.8hz，2h)，1.15-1.25(m，2h)。
[1023]
实施例276：4-(2-(3，5-二氯苯氧基)-2，5-二氧基-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)乙氧基)-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮
[1024][1025]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，8.11(s，1h)，7.68(dd，j＝8.0hz，7.2hz，1h)，7.48(d，j＝7.2hz，1h)，7.32(t，j＝2.0hz，1h)，7.21(d，j＝8.4hz，1h)，7.16(d，j＝1.6hz，2h)，5.46(s，1h)，4.94(dd，j＝12.4hz，5.2hz，1h)，4.38(t，j＝5.6hz，2h)，4.05(t，j＝5.6hz，2h)，2.64-2.91(m，3h)，2.07-2.12(m，1h)。
[1026]
实施例277：n-苄基-4-((3-(3，5-二氯苯氧基)-2，5-二氧基-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)甲基)苯甲酰胺
[1027][1028]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.75(d，j＝8.8hz，2h)，7.41(d，
j＝8.0hz，2h)，7.26-7.35(m，6h)，7.11(d，j＝1.6hz，2h)，6.38(t，j＝5.2hz，1h)，5.42(s，1h)，4.71(s，2h)，4.63(d，j＝5.2hz，2h)。
[1029]
实施例278：4-((3-(3，5-二氯苯氧基)-2，5-二氧基-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)甲基)-n-苯基环己烷-1-甲酰胺
[1030][1031]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.50(d，j＝7.6hz，2h)，7.33(t，j＝2.0hz，1h)，7.30(t，j＝7.6hz，2h)，7.13(s，1h)，7.14(d，j＝1.6hz，2h)，7.08(t，j＝8.0hz，1h)，5.42(s，1h)，3.41(d，j＝7.2hz，2h)，2.12-2.21(m，1h)，1.96-2.04(m，2h)，1.69-1.86(m，3h)，1.51-1.62(m，2h)，1.00-1.11(m，2h)。
[1032]
实施例279：4-((3-(3，5-二氯苯氧基)-2，5-二氧基-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)甲基)-n-甲基环己烷-1-甲酰胺
[1033][1034]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.32(t，j＝1.6hz，1h)，7.13(d，j＝1.6hz，2h)，5.43-5.50(brs，1h)，5.40(s，1h)，3.37(d，j＝6.8hz，2h)，2.78(d，j＝5.2hz，3h)，1.96-2.04(m，1h)，1.86-1.93(m，2h)，1.65-1.80(m，3h)，1.38-1.49(m，2h)，0.94-1.05(m，2h)。
[1035]
实施例280：4-((3-(3，5-二氯苯氧基)-2，5-二氧基-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)甲基)-n，n-二甲基苯甲酰胺
[1036][1037]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.34-7.39(m，4h)，7.30(t，j＝1.6hz，1h)，7.11(d，j＝1.6hz，2h)，5.42(s，1h)，4.68(s，2h)，3.07(s，3h)，2.94(s，3h)。
[1038]
实施例281：4-(2，5-二氧基-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-2，5-二氢-1h-吡咯-3-基)氧基苯甲酸叔丁酯
[1039][1040]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，8.08(d，j＝8.0hz，2h)，7.22(d，j＝8.4hz，2h)，5.33(s，1h)，3.94-3.98(m，2h)，3.44(d，j＝7.2hz，2h)，3.34(td，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，1.89-2.01(m，1h)，1.52-1.60(m，11h)，1.30-1.40(m，2h)。
[1041]
实施例282：4-((2，5-二氧基-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-2，5-二氢-1h-吡咯-3-基)氧基)苯甲酸
[1042][1043]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，dmso)，13.09(s，1h)，8.02(d，j＝8.8hz，2h)，7.45(d，j＝8.8hz，2h)，5.75(s，1h)，3.78-3.82(m，2h)，3.29(d，j＝7.2hz，2h)，3.21(td，j＝11.6hz，1.6hz，2h)，1.74-1.85(m，1h)，1.50(d，j＝11.6hz，2h)，1.08-1.18(m，2h)。
[1044]
实施例283：4-(3，5-二氯苯氧基)-2，5-二氧基-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)甲基苯甲酸甲酯
[1045][1046]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.99(d，j＝8.0hz，2h)，7.41(d，j＝8.0hz，2h)，7.32(t，j＝1.6hz，1h)，7.12(d，j＝1.6hz，2h)，5.44(s，1h)，4.73(s，2h)，3.90(s，3h)。
[1047]
实施例284：5-(2-(3-(3，5-二氯苯氧基)-2，5-二氧基-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)乙氧基)-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮
[1048][1049]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，8.10(s，1h)，7.77(d，j＝8.0hz，1h)，7.33(t，j＝2.0hz，1h)，7.32(d，j＝2.4hz，1h)，7.17(dd，j＝8.4hz，2.4hz，1h)，7.14(d，j＝2.0hz，2h)，5.47(s，1h)，4.95(dd，j＝12.4hz，5.2hz，1h)，4.27(t，j＝5.6hz，2h)，4.01(t，j＝5.6hz，2h)，2.68-2.92(m，3h)，2.11-2.15(m，1h)。
[1050]
实施例285：(e)-3-(3，5-二氯苯氧基)-1-((1-(4-甲氧基-2-烯酰基)哌啶-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[1051][1052]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.31(t，j＝2.0hz，1h)，7.12(d，j＝2.0hz，2h)，6.80(dt，j＝15.2hz，4.0hz，1h)，6.47(dt，j＝15.2hz，1.6hz，1h)，5.40(s，1h)，4.63(d，j＝12.8hz，1h)，3.99-4.06(m，3h)，3.42(d，j＝6.4hz，2h)，3.37(s，3h)，
2.98(t，j＝12.8hz，1h)，2.58(t，j＝12.0hz，1h)，1.87-1.99(m，1h)，1.64-1.71(m，2h)，1.12-1.22(m，2h)。
[1053]
实施例286：1-苄基-3-(3，5-二氯苯氧基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[1054][1055]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.28-7.38(m，6h)，7.11(d，j＝1.6hz，2h)，5.41(s，1h)，4.69(s，2h)。
[1056]
实施例287：3-(3，5-二氯苯氧基)-2，5-二氧基-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)哌啶-2，6-二酮
[1057][1058]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，dmso)，11.09(s，1h)，7.63(t，j＝1.6hz，1h)，7.61(d，j＝1.6hz，2h)，6.00(s，1h)，4.99(dd，j＝13.2hz，5.2hz，1h)，2.78-2.87(m，1h)，2.50-2.59(m，1h)，2.34-2.46(m，1h)，1.92-2.00(m，1h)。
[1059]
实施例288：1-((1-丙烯酰哌啶-4-基)甲基)-3-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[1060][1061]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，8.56(d，j＝2.0hz，1h)，8.47(d，j＝2.0hz，1h)，7.59(t，j＝2.0hz，1h)，6.54(dd，j＝16.8hz，10.4hz，1h)，6.24(dd，j＝16.8hz，2.0hz，1h)，5.65(dd，j＝10.4hz，2.0hz，1h)，5.42(s，1h)，4.65(d，j＝12.8hz，1h)，3.99(d，j＝13.6hz，1h)，3.45(d，j＝6.8hz，2h)，3.01(t，j＝12.4hz，1h)，2.61(t，j＝12.4hz，1h)，1.91-2.02(m，1h)，1.67-1.72(m，2h)，1.15-1.26(m，2h)。
[1062]
实施例289：(e)-3-(3，5-二氯苯氧基)-1-((1-(4-(二甲氨基)-2-烯酰基)哌啶-4-基)甲基)-1h-吡咯-2，5-二酮
[1063][1064]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.32(t，j＝1.6hz，1h)，7.14(d，j＝1.6hz，2h)，6.77(s，2h)，5.41(s，1h)，4.62(d，j＝12.4hz，1h)，4.09(d，j＝13.6hz，1h)，3.49(s，2h)，3.44(d，j＝7.2hz，2h)，3.02(t，j＝12.4hz，1h)，2.52-2.64(m，7h)，1.91-2.04(m，1h)，1.68-1.76(m，2h)，1.16-1.26(m，2h)。
[1065]
实施例290：5-((3-(3，5-二氯苯氧基)-2，5-二氧基-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)丙基)氨基)-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮
[1066][1067]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.55(s，1h)，7.49(d，j＝8.8hz，1h)，7.32(t，j＝2.0hz，1h)，7.13(d，j＝2.0hz，2h)，6.86(d，j＝2.0hz，1h)，6.69(dd，j＝8.4hz，2.0hz，1h)，5.45(s，1h)，5.17(t，j＝5.6hz，1h)，4.93(dd，j＝12.0hz，5.2hz，1h)，3.64(t，j＝6.0hz，2h)，3.19(q，j＝6.0hz，2h)，2.66-2.88(m，3h)，2.07-2.13(m，1h)，1.86-1.92(m，2h)。
[1068]
实施例291：5-(2-(3-(3，5-二氯苯氧基)-2，5-二氧基-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)乙氧基)-2-(1-甲基-2，6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮
[1069][1070]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.77(d，j＝8.0hz，1h)，7.33(t，j＝2.0hz，1h)，7.31(d，j＝2.4hz，1h)，7.17(dd，j＝8.0hz，2.4hz，1h)，7.14(d，j＝2.0hz，2h)，5.47(s，1h)，4.94(dd，j＝12.8hz，5.6hz，1h)，4.27(t，j＝5.6hz，2h)，4.01(t，j＝5.6hz，2h)，3.19(s，3h)，2.92-3.01(m，1h)，2.70-2.84(m，2h)，2.07-2.11(m，1h)。
[1071]
实施例292：5-((2-(3，5-二氯苯氧基)-2，5-二氧基-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)乙基)氨基)-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮
[1072][1073]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，8.61(s，1h)，7.53(d，j＝8.0hz，1h)，7.30(t，j＝2.0hz，1h)，7.10(d，j＝2.0hz，2h)，6.89(d，j＝2.4hz，1h)，6.71(dd，j＝8.0hz，2.0hz，1h)，5.45(s，1h)，5.14(t，j＝5.2hz，1h)，4.93(dd，j＝12.0hz，5.2hz，1h)，3.81(t，j＝5.6hz，2h)，3.40(q，j＝5.6hz，2h)，2.72-2.87(m，3h)，2.06-2.12(m，1h)。
[1074]
实施例293：5-(2-(4-((3-(3，5-二氯苯氧基)-2，5-二氧基-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙氧基)-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮
[1075][1076]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，8.21(s，0.3h)，8.19(s，0.7h)，7.78-7.81(m，1h)，7.39-7.41(m，0.3h)，7.26-7.34(m，2.7h)，7.13(d，j＝2.0hz，2h)，5.43(s，0.7h)，5.42(s，0.3h)，4.92-4.97(m，1h)，4.82-4.85(m，2h)，4.55(d，j＝12.8hz，1h)，
3.84(d，j＝12.8hz，0.7h)，3.59(d，j＝12.8hz，0.3h)，3.45(d，j＝6.4hz，2h)，2.51-3.09(m，5h)，2.10-2.15(m，1h)，1.90-2.03(m，1h)，1.67-1.79(m，2h)，1.14-1.30(m，2h)。
[1077]
实施例294：4-((3-(3，5-二氯苯氧基)-2，5-二氧基-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)甲基)-n，n-二甲基环己烷-1-甲酰胺
[1078][1079]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.29(t，j＝2.0hz，1h)，7.11(d，j＝2.0hz，2h)，5.39(s，1h)，3.36(d，j＝6.8hz，2h)，2.99(s，3h)，2.89(s，3h)，2.37-2.46(m，1h)，1.66-1.78(m，5h)，1.43-1.53(m，2h)，0.95-1.04(m，2h)。
[1080]
实施例295：4-((2-(3-(3，5-二氯苯氧基)-2，5-二氧基-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)乙基)氨基)-2-(2，6-二氧吡啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮
[1081][1082]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.55(s，1h)，7.48-7.52(m，1h)，7.30(t，j＝2.0hz，1h)，7.09-7.11(m，3h)，6.95(d，j＝8.4hz，1h)，6.41(t，j＝6.0hz，1h)，5.44(s，1h)，4.91(dd，j＝12.0hz，5.2hz，1h)，3.80(t，j＝6.4hz，2h)，3.50(q，j＝6.4hz，2h)，2.67-2.85(m，3h)，2.06-2.10(m，1h)。
[1083]
实施例296：4-((2-(3-(3，5-二氯苯氧基)-2，5-二氧基-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)乙基)硫代)-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮
[1084][1085]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.04(s，1h)，7.70-7.76(m，2h)，7.66(dd，j＝6.8hz，1.2hz，1h)，7.34(t，j＝2.0hz，1h)，7.14(d，j＝2.0hz，2h)，5.44(s，1h)，4.97(dd，j＝12.0hz，5.2hz，1h)，3.82-3.86(m，2h)，3.29-3.33(m，2h)，2.69-2.92(m，3h)，2.12-2.17(m，1h)。
[1086]
实施例297：4-(2-(4-((3-(3，5-二氯苯氧基)-2，5-二氧基-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙氧基)-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮
[1087]
[1088]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.56(s，0.5h)，8.49(s，0.5h)，7.65(t，j＝7.6hz，1h)，7.47(d，j＝7.6hz，1h)，7.25-7.32(m，2h)，7.12(s，2h)，5.40(s，1h)，4.83-5.11(m，3h)，4.45-4.55(m，1h)，3.95-4.04(m，1h)，3.41(d，j＝7.2hz，2h)，3.02(t，j＝12.4hz，1h)，2.68-2.87(m，3h)，2.52-2.63(m，1h)，2.08-2.16(m，1h)，1.87-2.00(m，1h)，1.61-1.74(m，2h)，1.04-1.30(m，2h)。
[1089]
实施例298：5-((2-(3，5-二氯苯氧基)-2，5-二氧基-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)乙基)氨基)-2-(1-甲基-2，6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮
[1090][1091]
合成方法参照实施例110。1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.60(d，j＝8.4hz，1h)，7.33(t，j＝1.6hz，1h)，7.12(d，j＝1.6hz，2h)，6.94(d，j＝2.0hz，1h)，6.76(dd，j＝8.4hz，2.0hz，1h)，5.45(s，1h)，4.98(t，j＝4.8hz，1h)，4.92(dd，j＝12.4hz，5.2hz，1h)，3.86(t，j＝6.0hz，2h)，3.44(q，j＝6.0hz，2h)，3.19(s，3h)，2.94-2.97(m，1h)，2.69-2.83(m，2h)，2.05-2.10(m，1h)。
[1092]
实施例299：5-((2-(3，5-二氯苯氧基)-2，5-二氧基-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)乙基)(甲基)氨基)-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮
[1093][1094]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，8.05(s，1h)，7.68(d，j＝8.8hz，1h)，7.31(t，j＝2.0hz，1h)，7.10(d，j＝2.4hz，1h)，7.05(d，j＝2.0hz，2h)，6.90(dd，j＝8.8hz，2.0hz，1h)，5.38(s，1h)，4.93(dd，j＝12.0hz，5.2hz，1h)，3.78(t，j＝6.0hz，2h)，3.70(t，j＝6.0hz，2h)，3.11(s，3h)，2.67-2.93(m，3h)，2.08-2.15(m，1h)。
[1095]
实施例300：5-((2-(3-(3，5-二氯苯氧基)-2，5-二氧基-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)乙基)(甲基)氨基)-2-(1-甲基-2，6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮
[1096][1097]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，7.66(d，j＝8.4hz，1h)，7.30(t，j＝2.0hz，1h)，7.09(d，j＝2.4hz，1h)，7.05(d，j＝2.0hz，2h)，6.89(dd，j＝8.8hz，2.4hz，1h)，5.37(s，1h)，4.91(dd，j＝12.4hz，5.2hz，1h)，3.77(t，j＝6.0hz，2h)，3.70(t，j＝6.0hz，2h)，3.17(s，3h)，3.07(s，3h)，2.92-2.97(m，1h)，2.68-2.83(m，2h)，2.04-2.09(m，1h)。
[1098]
实施例301：5-((2-(3-(3，5-二氯苯氧基)-2，5-二氧基-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)乙基)硫代)-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮
[1099][1100]
合成方法参照实施例110. 1
h nmr(400mhz，cdcl3)，8.45(s，1h)，7.76-7.78(m，2h)，7.63(dd，j＝8.4hz，1.6hz，1h)，7.31(t，j＝2.0hz，1h)，7.12(d，j＝2.0hz，2h)，5.44(s，1h)，4.97(dd，j＝12.4hz，5.2hz，1h)，3.82(t，j＝6.8hz，2h)，3.28(t，j＝6.8hz，2h)，2.71-2.90(m，3h)，2.09-2.15(m，1h)。
[1101]
生物测试
[1102]
部分药理学实验及结果如下：
[1103]
肿瘤细胞抗肿瘤增殖活性实验：
[1104]
为了评价抗增殖效果，使用乳腺癌细胞系mda-mb-468(crownbio)，用promega公司的检测试剂建立wwp1抑制剂对细胞增殖抑制筛选方法。mda-mb468用含有10％胎牛血清(fbs)(biological industries)及100units/ml青霉素和0.1mg/ml链霉素(gibco)的rpim-1640(biological industries)培养基中，在细胞培养箱(37℃，5％co2)中进行培养。
[1105]
在化合物活性的检测实验中，将mda-mb-468计数并铺于96孔板(corning)中，细胞数依次为2000个细胞/孔，每孔195μl培养基，37℃过夜培养。次日将化合物从250mm用dmso进行2倍梯度稀释(共10个浓度)，每个浓度取4μl加入到46μl的培养基中，震荡混匀。用排枪取5μl混悬好的化合物加入到mda-mb-468细胞中。细胞在化合物作用3天后，去培养基，加入25μl试剂，室温静置10分钟，在envision reader(perkinelmer)上读取荧光信号，使用graphpad prism 6.0计算化合物对细胞增殖抑制的ic
50
值。
[1106]
部分优选化合物的药理实验结果如下：
[1107]
表1化合物对乳腺癌细胞系mda-mb-468活性实验数据：
[1108]
[1109][1110]
体外酶活测定方法：
[1111]
用大肠杆菌rosetta表达全长uba1，ubiquitin和wwp1-hect(aa 546-922)，通过镍柱纯化并定量，分装冻存于-80℃。fluorsh和ubfluor的合成和纯化参照david t.krist等方法(david t.krist等，curr protoc chem biol，2018)。ubfluor是泛素蛋白c端荧光基团
fluorsh修饰，当ubfluor与wwp1发生硫代反应，使ubquitin连接到wwp1890位的半胱氨酸，同时fluorsh基团游离，游离的fluorsh基团分子量变小，在反应体系的震动频率加快，可以通过荧光偏振(fluorescence polarization，fp)的方法检测到信号下降。荧光信号的强弱直接反应酶活性的强弱，加入化合物之后，根据荧光信号的强弱可以计算化合物对wwp1自泛素化活性的抑制能力。
[1112]
本研究测定化合物对wwp1自泛素化活性的有效半抑制浓度，即ic
50
值。将化合物从250mm开始用100％dmso进行5倍的梯度稀释(共5个浓度)，每个浓度取2μl加入到48μl反应缓冲液(50mm hepes，ph7.4，150mm nacl，0.01％tween-20，0.5mm tcep)，然后取5μl加入到384孔板(optiplate-384，购自perkinelmer)，然后加入10μl wwp1，再加入5μl ubfluor(终浓度分别为100nm和2nm)，离心混匀，在23℃恒温孵育箱中孵育4小时后，在envision(购自perkinelmer)上读取荧光信号。使用graphpad prism 6.0软件计算得到化合物的ic
50
值。
[1113]
部分优选化合物的药理实验结果如下：
[1114]
表2 化合物对wwp1蛋白活性实验数据：
[1115][1116]
生物活性测试结果表明，本发明所提供化合物具有乳腺癌细胞抑制效果；本发明化合物可用于治疗各种实质性器官癌，其中包括但不局限于各种恶性血液病，如急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(burkitt
′
s lymphoma)、滤泡性淋巴瘤，以及实体瘤例如乳腺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌和中枢神经系统肿瘤等。因此，本发明提出，本发明化合物可用于抗癌药物的制备，此外，本发明化合物还可以具有在其他疾病适应症，包括心脏、病毒学、炎症和真菌引起的疾病中的治疗效用。
[1117]
最后，应当理解的是，本发明中所述实施例仅用以说明本发明实施例的原则；其他的变形也可能属于本发明的范围；因此，作为示例而非限制，本发明实施例的替代配置可视为与本发明的教导一致；相应地，本发明的实施例不限于本发明明确介绍和描述的实施例。