作为WWP1抑制剂的化合物及其应用的制作方法

技术特征：
1.式(iii)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、氘代物或者互变异构体：其中，r
x
选自3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基和5-12元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被r5取代，r
y
选自4-8元杂环烷基和5-12元杂芳基，其杂原子选自n或/和o或/和s，r
y
可任选地被(＝o)或r6取代，r
z
选自3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基和5-12元杂芳基，所述环烷基和杂环烷基可任选地被r7或者(＝o)取代，所述芳基和杂芳基可任选地被r7取代，z选自c
1-6
亚烷基、键、-nh-、-o-、-s-、-nh-ch
2-、-o-ch
2-、-s-ch
2-、-c≡c-、-(co)-nh-、-ch＝ch-(co)-nh-、或者-(so2)-nh-，所述c
1-6
亚烷基可任选地被卤素、(＝o)、-cn、cf3、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-or1、或者-nr1r2取代，l1、l2和l3各自独立地选自c
1-6
亚烷基、键、-nh-、-o-、-s-、-(nh-ch2)
1-4-、-(nh-ch
2-ch2)
1-4-、-(o-ch2)
1-4-、-(o-ch
2-ch2)
1-4-、-(s-ch2)
1-4-、-(s-ch
2-ch2)
1-4-、-c≡c-、-(co)-、-(co)-nh-、-ch＝ch-(co)-nh-、-(so2)-、-(so2)-nh-、3-10元碳环、3-10元杂环、亚芳基、或者亚杂芳基，所述-nh-、ch2、碳环、杂环、亚芳基和亚杂芳基可任选地被卤素、c
1-6
烷基、nh2、或者oh取代，r5、r6和r7各自独立地选自卤素、-cn、cf3、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-(co)-h、-(co)-r4、-(co)-or1、-(co)-nr1r2、-(so2)-r4、-(so2)-nr1r2、-or1、-sr1、-nr1r2、-o-(co)-r4、-nr
1-(co)-r4、-nr
1-(co)-nr
1-r4、-o-(so2)-r4、以及-nr
1-(so2)-r4，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、(＝o)、-cn、-oh、cf3、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-(co)-h、-(co)-r4、-(co)-or1、-(co)-nr1r2、-(so2)-r4、-(so2)-nr1r2、-or1、-sr1、-nr1r2、-o-(co)-r4、-nr
1-(co)-r4、-nr
1-(co)-nr
1-r4、-o-(so2)-r4、或者-nr
1-(so2)-r4取代，并且两个相邻的r5、或者两个相邻的r7、或者r5和r6可任选地连接到一起形成3-12元碳环或3-12元杂环，所形成的的碳环或者杂环可任选地被卤素、-cn、cf3、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-(co)-r4、-(co)-or1、-(co)-nr1r2、-(so2)-r4、-(so2)-nr1r2、-or1、-nr1r2、-o-(co)-r4、-nr
1-(co)-r4、-o-(so2)-r4、以及-nr
1-(so2)-r4取代，r4选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、或者5-12元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、(＝o)、-cn、cf3、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-(ch2)
1-4-or1、-(ch2)
1-4-nr1r2、-or1、或者-nr1r2取代，r1和r2各自独立地选自h、c
1-6
烷基和3-8元环烷基，
n为0、1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、氘代物或者互变异构体，其具有式(i)所示结构其中，r
x
选自3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基和5-12元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被r5取代，r
y
选自4-8元杂环烷基和5-12元杂芳基，其杂原子选自n或/和o或/和s，r
y
可任选地被(＝o)或r6取代，r
z
选自3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基和5-12元杂芳基，所述环烷基和杂环烷基可任选地被r7或者(＝o)取代，所述芳基和杂芳基可任选地被r7取代，e和z各自独立地选自c
1-6
亚烷基、键、-nh-、-o-、-s-、-nh-ch
2-、-o-ch
2-、-s-ch
2-、-c≡c-、-(co)-nh-、-ch＝ch-(co)-nh-、或者-(so2)-nh-，所述c
1-6
亚烷基可任选地被卤素、(＝o)、-cn、cf3、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-or1、或者-nr1r2取代，r5、r6和r7各自独立地选自卤素、-cn、cf3、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-(co)-h、-(co)-r4、-(co)-or1、-(co)-nr1r2、-(so2)-r4、-(so2)-nr1r2、-or1、-sr1、-nr1r2、-o-(co)-r4、-nr
1-(co)-r4、-nr
1-(co)-nr
1-r4、-o-(so2)-r4、以及-nr
1-(so2)-r4，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、(＝o)、-cn、-oh、cf3、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-(co)-h、-(co)-r4、-(co)-or1、-(co)-nr1r2、-(so2)-r4、-(so2)-nr1r2、-or1、-sr1、-nr1r2、-o-(co)-r4、-nr
1-(co)-r4、-nr
1-(co)-nr
1-r4、-o-(so2)-r4、或者-nr
1-(so2)-r4取代，并且两个相邻的r5、或者两个相邻的r7、或者r5和r6可任选地连接到一起形成3-12元碳环或3-12元杂环，所形成的的碳环或者杂环可任选地被卤素、-cn、cf3、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-(co)-r4、-(co)-or1、-(co)-nr1r2、-(so2)-r4、-(so2)-nr1r2、-or1、-nr1r2、-o-(co)-r4、-nr
1-(co)-r4、-o-(so2)-r4、以及-nr
1-(so2)-r4取代，r4选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、或者5-12元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、(＝o)、-cn、cf3、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-or1、或者-nr1r2取代，r1和r2各自独立地选自h、c
1-6
烷基和3-8元环烷基。3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、氘代物或者互变异构体，其中e和z各自独立地选自c
1-6
亚烷基、键、-nh-、-o-、-s-、-nh-ch
2-、-o-ch
2-、或者-s-ch
2-，所述c
1-6
亚烷基可任选地被卤素、(＝o)、-cn、cf3、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、3-8元环烷
基、3-8元杂环烷基、-or1、或者-nr1r2取代，r5、r6和r7各自独立地选自卤素、-cn、cf3、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-(co)-r4、-(co)-or1、-(co)-nr1r2、-(so2)-r4、-(so2)-nr1r2、-or1、-nr1r2、-o-(co)-r4、-nr
1-(co)-r4、-nr
1-(co)-nr
1-r4、-o-(so2)-r4、以及-nr
1-(so2)-r4，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、(＝o)、-cn、-oh、cf3、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-(co)-r4、-(co)-or1、-(co)-nr1r2、-(so2)-r4、-(so2)-nr1r2、-or1、-nr1r2、-o-(co)-r4、-nr
1-(co)-r4、-nr
1-(co)-nr
1-r4、-o-(so2)-r4、或者-nr
1-(so2)-r4取代，并且两个相邻的r5、或者两个相邻的r7、或者r5和r6可任选地连接到一起形成3-12元碳环或3-12元杂环，所形成的的碳环或者杂环可任选地被卤素、-cn、cf3、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-(co)-r4、-(co)-or1、-(co)-nr1r2、-(so2)-r4、-(so2)-nr1r2、-or1、-nr1r2、-o-(co)-r4、-nr
1-(co)-r4、-o-(so2)-r4、以及-nr
1-(so2)-r4取代，r1、r2和r4如权利要求2所定义。4.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、氘代物或者互变异构体，其中e和z各自独立地选自c
1-6
亚烷基、键、-nh-或-o-，所述c
1-6
亚烷基可任选地被卤素、(＝o)、-cn、cf3、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-or1、或者-nr1r2取代，r5、r6和r7各自独立地选自卤素、-cn、cf3、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-(co)-r4、-(co)-or1、-(co)-nr1r2、-(so2)-r4、-(so2)-nr1r2、-or1、-nr1r2、-o-(co)-r4、-nr
1-(co)-r4、-o-(so2)-r4、以及-nr
1-(so2)-r4，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、(＝o)、-cn、-oh、cf3、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-(co)-r4、-(co)-or1、-(co)-nr1r2、-(so2)-r4、-(so2)-nr1r2、-or1、-nr1r2、-o-(co)-r4、-nr
1-(co)-r4、-o-(so2)-r4、或者-nr
1-(so2)-r4取代，并且两个相邻的r5或者两个相邻的r7可任选地连接到一起形成3-12元碳环或3-12元杂环，所形成的的碳环或者杂环可任选地被卤素、-cn、cf3、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-(co)-r4、-(co)-or1、-(co)-nr1r2、-(so2)-r4、-(so2)-nr1r2、-or1、-nr1r2、-o-(co)-r4、-nr
1-(co)-r4、-o-(so2)-r4、以及-nr
1-(so2)-r4取代，r4选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、3-8元环烷基、或者3-8元杂环烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环烷基可任选地被卤素、(＝o)、-cn、cf3、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-or1、或者-nr1r2取代，r1和r2如权利要求2所定义。5.式(iv)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、氘代物或者互变异构体：
其中，r
x
、r
y
、r
z
、l1、l2、l3和n如权利要求1所定义。6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、氘代物或者互变异构体，其中l1、l2和l3为键。7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、氘代物或者互变异构体，其中r
y
选自其中，r
y
可任选地被r6取代，r6如权利要求1所定义。8.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、氘代物或者互变异构体，其中，r
x
选自苯基和5-6元杂芳基，所述苯基和杂芳基可任选地被r5取代，r5如权利要求1所定义。9.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、氘代物或者互变异构体，其中r5选自卤素、-cn、cf3、c
1-6
烷基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-or1、以及-nr1r2，r1和r2如权利要求1所定义。10.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、氘代物或者互变异构体，其中r6选自卤素、c
1-6
烷基和3-12元环烷基，所述烷基和环烷基可任选地被卤素取代。11.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、氘代物或者互变异构体，其中r7选自卤素、-cn、cf3、c
1-6
烷基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-or1、以及-nr1r2，r1和r2如权利要求1所定义。12.以下化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、氘代物或者互变异构体：
13.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、氘代物或者互变异构体，以及药学上可接受的载体。14.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、氘代物或者互变异构体、或者根据权利要求13所述的药物组合物在制备用来治疗由wwp1蛋白或nedd4蛋白介导的疾病的药物中的用途；优选地，所述由wwp1蛋白或nedd4蛋白介导的疾病为过度增殖性疾病和/或诱导的感染性疾病和/或心血管疾病和/或由于真菌引起的疾病；更优选地，所述由wwp1蛋白或nedd4蛋白介导的疾病为肺癌、前列腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌、肾癌、神经系统肿瘤、淋巴瘤或白血病；最优选地，所述由wwp1蛋白或nedd4蛋白介导的疾病为急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌、或者中枢神经系统肿瘤。

技术总结
本申请涉及作为WWP1抑制剂的化合物及其应用，所述作为WWP1抑制剂的化合物具有式(III)所示结构。具体地，本发明涉及式(III)所示化合物、其制备方法、其药物组合物，还涉及这类化合物及其药物组合物治疗由WWP1蛋白或NEDD4蛋白介导的疾病的用途，例如治疗癌症。例如治疗癌症。例如治疗癌症。


技术研发人员：张明亮 曹鑫涛 高如新 孙永亮 路畅 孙颖慧 刘希杰 陈曦
受保护的技术使用者：首药控股（北京）股份有限公司
技术研发日：2022.08.12
技术公布日：2023/2/17