一种美拉沙星的合成方法与流程

技术特征：
1.一种美拉沙星的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)、2,3,4,5-四氟苯甲酰氯与n,n-二甲氨基丙烯酸乙酯反应，得到2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)-3-(二甲氨基)丙烯酸乙酯；(2)、所得的2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)-3-(二甲氨基)丙烯酸乙酯与乙胺反应，得到2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)-3-乙氨基丙烯酸乙酯；(3)、所得的2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)-3-乙氨基丙烯酸乙酯，经关环反应，得到1-乙基-4-氧代-6,7,8-三氟-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯；(4)、所得的1-乙基-4-氧代-6,7,8-三氟-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯，与3-(乙氨基甲基)吡咯烷反应，得到1-乙基-4-氧代-6,8-二氟-7-[3-(乙氨基甲基)吡咯烷-1-基]-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯；(5)、所得的1-乙基-4-氧代-6,8-二氟-7-[3-(乙氨基甲基)吡咯烷-1-基]-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯，经水解反应，得到美拉沙星。2.根据权利要求1所述的一种美拉沙星的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，2,3,4,5-四氟苯甲酰氯与n,n-二甲氨基丙烯酸乙酯的物质的量之比为：1:(1～2)。3.根据权利要求1所述的一种美拉沙星的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，缚酸剂选自以下一种或几种：烷基叔胺，结构式如下：其中r1、r2、r3分别为c1～c6直链、支链或环状烷基，和(或)吡啶及其衍生物，结构式如下：其中r4为h、c1～c6直链或支链烷基、c1～c4直链或支链烷基取代仲胺基，缚酸剂与2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的物质的量之比为：(1～3):1。4.根据权利要求3所述的一种美拉沙星的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，缚酸剂选自以下一种或几种：三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、三正丁胺、三异丁胺、三仲丁胺、三正戊胺、三正己胺、甲基二乙胺、甲基二正丙胺、甲基二异丙胺、二甲基乙胺、二甲基正丙胺、二甲基异丙胺、乙基二正丙胺、乙基二异丙胺、二乙基正丙胺、二乙基异丙胺、n-甲基吡咯烷、n-甲基吗啉、n-甲基哌啶、dbu、吡啶、2-甲基吡啶、2-乙基吡啶、3-甲基吡啶、3-乙基吡啶、4-甲基吡啶、4-乙基吡啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶。5.根据权利要求1所述的一种美拉沙星的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，反应溶剂选自以下一种或几种：醚类溶剂、芳烃类溶剂、卤代芳烃类溶剂、卤代烷烃类溶剂、腈类溶剂、极性非质子性溶剂，溶剂用量为2,3,4,5-四氟苯甲酰氯质量的1～20倍。6.根据权利要求5所述的一种美拉沙星的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，反应溶剂选自以下一种或几种：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、苯甲醚、苯乙醚、二苯醚、苯、甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、三氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、丙腈、苯甲腈、n,n-二甲
基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、n-甲基吡咯烷酮。7.根据权利要求1所述的一种美拉沙星的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度为30～120℃。8.根据权利要求1所述的一种美拉沙星的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，乙胺与2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)-3-(二甲氨基)丙烯酸乙酯的物质的量之比为：(1～3):1。9.根据权利要求1所述的一种美拉沙星的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，反应溶剂选自以下一种或几种：醚类溶剂、芳烃类溶剂、卤代芳烃类溶剂、卤代烷烃类溶剂、腈类溶剂、极性非质子性溶剂，溶剂用量为2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)-3-(二甲氨基)丙烯酸乙酯质量的1～10倍。10.根据权利要求9所述的一种美拉沙星的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，反应溶剂选自以下一种或几种：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、苯甲醚、苯乙醚、二苯醚、苯、甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、三氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、丙腈、苯甲腈、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、n-甲基吡咯烷酮。11.根据权利要求1所述的一种美拉沙星的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为-10～60℃。12.根据权利要求1所述的一种美拉沙星的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，反应溶剂选自以下一种或几种：醚类溶剂、芳烃类溶剂、卤代芳烃类溶剂、卤代烷烃类溶剂、腈类溶剂、极性非质子性溶剂，溶剂用量为2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)-3-乙氨基丙烯酸乙酯质量的1～10倍。13.根据权利要求12所述的一种美拉沙星的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，反应溶剂选自以下一种或几种：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、苯甲醚、苯乙醚、二苯醚、苯、甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、三氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、丙腈、苯甲腈、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、n-甲基吡咯烷酮。14.根据权利要求1所述的一种美拉沙星的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，缚酸剂选自以下一种或几种：有机碱类化合物、无机碱类化合物，缚酸剂与2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)-3-乙氨基丙烯酸乙酯的物质的量之比为：(0.5～3):1。15.根据权利要求14所述的一种美拉沙星的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，缚酸剂为有机碱类化合物时，选自以下一种或几种：烷基叔胺，结构式如下：其中r1、r2、r3分别为c1～c6直链、支链或环状烷基，和(或)吡啶及其衍生物，结构式如下：其中r4为h、c1～c6直链或支链烷基、c1～c4直链或支链烷基取代仲胺基。16.根据权利要求15所述的一种美拉沙星的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，缚酸剂
为有机碱类化合物时，选自以下一种或几种：三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、三正丁胺、三异丁胺、三仲丁胺、三正戊胺、三正己胺、甲基二乙胺、甲基二正丙胺、甲基二异丙胺、二甲基乙胺、二甲基正丙胺、二甲基异丙胺、乙基二正丙胺、乙基二异丙胺、二乙基正丙胺、二乙基异丙胺、n-甲基吡咯烷、n-甲基吗啉、n-甲基哌啶、dbu、吡啶、2-甲基吡啶、2-乙基吡啶、3-甲基吡啶、3-乙基吡啶、4-甲基吡啶、4-乙基吡啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶。17.根据权利要求14所述的一种美拉沙星的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，缚酸剂为无机碱类化合物时，选自以下一种或几种：氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化钙、碳酸锂、碳酸氢锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸氢铯、磷酸锂、磷酸钠、磷酸钾。18.根据权利要求1所述的一种美拉沙星的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，反应的温度为0～130℃。19.根据权利要求1所述的一种美拉沙星的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，1-乙基-4-氧代-6,7,8-三氟-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯与3-(乙氨基甲基)吡咯烷的物质的量之比为：1:(1～3)。20.根据权利要求1所述的一种美拉沙星的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，反应溶剂选自以下一种或几种：醚类溶剂、芳烃类溶剂、卤代芳烃类溶剂、卤代烷烃类溶剂、腈类溶剂、极性非质子性溶剂，溶剂用量为1-乙基-4-氧代-6,7,8-三氟-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯质量的1～10倍。21.根据权利要求20所述的一种美拉沙星的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，反应溶剂选自以下一种或几种：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、苯甲醚、苯乙醚、二苯醚、苯、甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、三氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、丙腈、苯甲腈、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、n-甲基吡咯烷酮。22.根据权利要求1所述的一种美拉沙星的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，缚酸剂选自以下一种或几种：有机碱类化合物、无机碱类化合物，缚酸剂与1-乙基-4-氧代-6,7,8-三氟-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯为的物质的量之比为：(0.5～3):1。23.根据权利要求22所述的一种美拉沙星的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，缚酸剂为有机碱类化合物时，选自以下一种或几种：烷基叔胺，结构式如下：其中r1、r2、r3分别为c1～c6直链、支链或环状烷基，和(或)吡啶及其衍生物，结构式如下：其中r4为h、c1～c6直链或支链烷基、c1～c4直链或支链烷基取代仲胺基。24.根据权利要求23所述的一种美拉沙星的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，缚酸剂为有机碱类化合物时，选自以下一种或几种：三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、三正丁胺、三异丁胺、三仲丁胺、三正戊胺、三正己胺、甲基二乙胺、甲基二正丙胺、甲基二异丙胺、二甲基乙胺、二甲基正丙胺、二甲基异丙胺、乙基二正丙胺、乙基二异丙胺、二乙基正丙胺、
二乙基异丙胺、n-甲基吡咯烷、n-甲基吗啉、n-甲基哌啶、dbu、吡啶、2-甲基吡啶、2-乙基吡啶、3-甲基吡啶、3-乙基吡啶、4-甲基吡啶、4-乙基吡啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶。25.根据权利要求22所述的一种美拉沙星的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，缚酸剂为无机碱类化合物时，选自以下一种或几种：氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化钙、碳酸锂、碳酸氢锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸氢铯、磷酸锂、磷酸钠、磷酸钾。26.根据权利要求1所述的一种美拉沙星的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，反应的温度为0～100℃。27.根据权利要求1所述的一种美拉沙星的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，反应溶剂为水，或者水与有机溶剂组成的混合溶剂，溶剂用量为1-乙基-4-氧代-6,8-二氟-7-[3-(乙氨基甲基)吡咯烷-1-基]-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯质量的1～15倍。28.根据权利要求1所述的一种美拉沙星的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，水解反应，在酸性条件或者在碱性条件下进行。29.根据权利要求28所述的一种美拉沙星的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，水解反应在酸性条件下进行时，所用的酸选自以下一种或几种：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸。30.根据权利要求28所述的一种美拉沙星的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，水解反应在碱性条件下进行时，所用的碱选自以下一种或几种：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸锂、磷酸钠、磷酸钾，碱与1-乙基-4-氧代-6,8-二氟-7-[3-(乙氨基甲基)吡咯烷-1-基]-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的物质的量之比为：(0.5～6):1。31.根据权利要求1所述的一种美拉沙星的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，反应温度为20～120℃。

技术总结
本发明公开了一种美拉沙星的合成方法，属于化学合成技术领域，包括以下步骤：2,3,4,5-四氟苯甲酰氯依次与N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯、乙胺反应，得到2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)-3-乙氨基丙烯酸乙酯，经关环反应，得到1-乙基-4-氧代-6,7,8-三氟-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯，再与3-(乙氨基甲基)吡咯烷反应，得到1-乙基-4-氧代-6,8-二氟-7-[3-(乙氨基甲基)吡咯烷-1-基]-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯，最后经水解反应，得到美拉沙星。该合成方法具有原料价廉易得、合成步骤短、操作简单、反应条件温和、合成收率高、产品质量好、适合工业化生产等优点。适合工业化生产等优点。


技术研发人员：袁其亮 竺坚飞 蒋栋栋 陈海峰 徐鹏飞 石永根
受保护的技术使用者：浙江中欣氟材股份有限公司
技术研发日：2021.08.16
技术公布日：2023/2/17