高香草酸酯的制备方法与流程

1.本发明主要涉及一种由香草扁桃酸和/或其生理学上可接受的盐制备如本文所定义的化学式(i)的化合物和/或其生理学上可接受的盐的方法。本发明还涉及以下物质的联合用途：一种或多种碘化盐或其水合物，一种或多种还原剂，一种或多种除膦酸以外的无机和/或有机酸，以及甲醇和/或其生理学上可接受的盐，或如本文所定义的化学式(ii)的醇和/或其生理学上可接受的盐，用于将香草扁桃酸和/或其生理学上可接受的盐转化为化学式(i)的化合物和/或其生理学上可接受的盐，或转化为如本文所定义的化学式(iii)的化合物和/或其生理学上可接受的盐。


背景技术：

2.下面将对本发明的其它方面进行描述，特别是结合示例以及所附的专利权利要求书。
3.在抗坏血酸与各种调味物质的筛选反应中首次鉴定了高香草酸烷基酯，特别是高香草酸乙酯。2009年，在通常用来盛放葡萄酒和烈酒的橡木桶的木料中发现了高香草酸甲酯。后来，也证明了高香草酸乙酯同样存在于自然界中，并且在诸如储存在橡木桶中的葡萄酒中也能够发现(fernandez de simon，b.；esteruelas，e.；munoz，a.m.；cadahia，e.；sanz，m.，j.agric.food chem.2009，57，3217-3227；cabaroglu，t.；canbas，a.；baumes，r.；bayonove，c.；lepoutre，j.p.；g
ü
nata，z.，j.food sci.1997，62,680-692；van jaarsveld，f.p.；hattingh，s.；minnaar，p.，s.afr.j.enol.vitic.2009，30，24-37)。
4.高香草酸酯用作
[0005]-具有刺激或温热效果的调味剂，和/或
[0006]-调味剂，以减少或掩盖令人不悦的味觉印象，优选在涩、苦、干、粉尘、面的、白垩、面粉和金属的感官范围内的味觉印象，和/或
[0007]-调味剂，以增强令人愉悦的味觉印象，优选地选自由温热、刺激和清爽组成的味觉印象(wo 2015/158677 a1)。
[0008]
此外，专利申请us 2009/0170942 a1详细描述了某些高香草酸酯衍生物及其不同的诸如在医学领域的应用。
[0009]
专利申请wo 2015/158677 a1描述了基于使用相应的醇处理高香草酸，以合成高香草酸酯。由于高香草酸价格高且不易获得，因而ep 1509492中描述了另一种高香草酸酯的合成方法，其中，所述的多步骤工艺包括基于催化量的钯/炭，在高温碱性条件下将香草扁桃酸转化为相应的高香草酸。在若干后处理和纯化步骤之后，使用醇对分离后的羧酸进行处理，以分离高香草酸的某些酯。
[0010]
现有技术中所述的高香草酸酯的制备方法的主要缺点在于：
[0011]-在合成过程中不理想地形成副产物香草醛，从而对产品的味道产生显著且不理想的影响，
[0012]-成本高，
[0013]-多阶段工艺和若干后处理和纯化步骤复杂，
[0014]-反应时间长，
[0015]-需要在初级产品合成后进行大量的后处理才能使用钯，
[0016]-产量低，
[0017]-产品纯度不足。
[0018]
因此，本发明的一个目的是提供一种适用于大多数高香草酸酯的优化后合成策略，其将避免上述缺点。在下面的描述和本专利权利要求中对本发明的其它目的进行描述。
[0019]
例如milne等人描述了通过碘催化的扁桃酸还原进行苯乙酸的合成。该流程依赖于使用膦酸作为化学计量还原剂，通过用于催化的碘化钠来原位生成氢碘酸(milne，j.e.；storz，t.；colyer，j.t.；thiel，o.r.；dilmeghani seran，m.；larsen，r.d.；murry；j.a.；j.org.chem.2011，76，9619-9524.)。然而，在所述文献中未对任何酯的合成进行描述。


技术实现要素：

[0020]
根据本发明的第一方面，所述目的通过一种化学式(i)的化合物和/或其生理学上可接受的盐的制备方法来实现，
[0021][0022]
所述方法包括以下步骤或由以下步骤组成：
[0023]
(a)将香草扁桃酸和/或其生理学上可接受的盐同时与以下物质反应：
[0024]-一种或多种碘化盐或其水合物；
[0025]-一种或多种还原剂，优选膦酸；
[0026]-一种或多种除膦酸以外的无机和/或有机酸；以及
[0027]-甲醇和/或其生理学上可接受的盐，或化学式(ii)的醇和/或其生理学上可接受的盐，
[0028][0029]
以及
[0030]
(b)当在步骤(a)中获得化学式(iii)的2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸甲酯(高香草酸甲酯；在本文内也称为“化学式(iii)的化合物”)
[0031][0032]
和/或其生理学上可接受的盐时，将所述化学式(iii)的化合物和/或其盐与化学
式(ii)的醇和/或其生理学上可接受的盐进行酯交换反应，以获得化学式(i)的化合物和/或其生理学上可接受的盐，
[0033]
或者
[0034]
当在步骤(a)中获得化学式(i)的化合物和/或其生理学上可接受的盐时，可选地，将在步骤(a)中获得的所述化学式(i)的化合物和/或其盐与不同于步骤(a)中化学式(ii)的醇和/或其生理学上可接受的盐的化学式(ii)的醇进行酯交换反应，
[0035]
其中，在化学式(i)的化合物(和其盐，若适用)中和在化学式(ii)的醇(和其盐，若适用)中，
[0036]
(i)r1和r2分别代表氢或具有1-2个碳原子的烷基残基，并且
[0037]
r3和r4分别代表选自由氢、具有1-5个碳原子的直链或支链烷基、苯基、烷基苯基、苯基烷基、具有2-4个碳原子的直链或支链烯基、烯基苯基和苯基烯基组成的组的残基，
[0038]
或者
[0039]
(ii)r1和r3与连接它们的碳原子一起形成环己基环，可选地，环己基环携带残基r5，其中，r5代表具有1-2个碳原子的烷基残基，
[0040]
r2代表氢或具有1-2个碳原子的烷基残基，并且
[0041]
r4代表选自由氢、具有1-5个碳原子的直链或支链烷基、苯基、烷基苯基、苯基烷基、具有2-4个碳原子的直链或支链烯基、烯基苯基和苯基烯基组成的组的残基。
[0042]
香草扁桃酸具有以下化学结构：
[0043][0044]
如本文所定义的甲醇、香草扁桃酸、化学式(i)的化合物、化学式(ii)的醇和化学式(iii)的化合物的生理学上可接受的盐例如包括锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐和铵盐。
[0045]
根据一个实施方式，甲醇和/或其生理学上可接受的盐可用作根据本发明的方法的步骤(a)中的醇组分。在根据本发明的方法的步骤(a)中使用甲醇的情况下，获得化学式(iii)的2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸甲酯和/或其生理学上可接受的盐作为步骤(a)的产物。因此，必须进行根据本发明的方法的步骤(b)，其中，化学式(iii)的化合物和/或其生理学上可接受的盐与化学式(ii)的醇和/或其生理学上可接受的盐进行酯交换反应，以获得化学式(i)的化合物和/或其生理学上可接受的盐。
[0046]
根据另一个实施方式，化学式(ii)的醇和/或其生理学上可接受的盐可用作根据本发明的方法的步骤(a)中的醇组分。在根据本发明的方法的步骤(a)中使用化学式(ii)的醇和/或其生理学上可接受的盐的情况下，获得化学式(i)的化合物和/或其生理学上可接受的盐作为步骤(a)的产物。
[0047]
因此，根据一个优选实施方式，根据本发明的方法不包含步骤(b)，并且化学式(i)的化合物和/或其生理学上可接受的盐仅通过步骤(a)获得。
[0048]
根据另一个实施方式，可以使在根据本发明的方法的步骤(a)中获得的化学式(i)的化合物和/或其生理学上可接受的盐进行酯交换反应，以获得不同的根据本发明反应的步骤(b)的化学式(i)的化合物和/或其生理学上可接受的盐的化合物。当化学式(ii)的特
定醇和/或其生理学上可接受的盐价格昂贵时，该实施方式是特别有利的。在这种情况下，根据本发明的方法优选按照以下步骤进行，即，在步骤(a)中使用价格较低的化学式(ii)的醇和/或其生理学上可接受的盐，在根据本发明的方法的酯交换步骤(b)中使用价格较高的化学式(ii)的醇和/或其生理学上可接受的盐，以获得化学式(i)的化合物和/或其生理学上可接受的盐，其为高香草酸酯以及步骤(b)中所用的化合物(ii)的价格较高的醇。
[0049]
用于根据本发明的方法的步骤(a)的特别优选的价格较低的化学式(ii)的醇，例如是乙醇、异丙醇、2-丁醇、2-甲基丙-1-醇、2-甲基丁-1-醇、庚醇、2-己醇、2-庚醇、丙醇、3-甲基丁-1-醇、2-甲基丁-2-醇、丁醇、戊醇和己醇，其可以被该方法的步骤(b)中的价格较高的化学式(ii)的醇替代。此外，用于本发明的方法的步骤(a)中的特别优选的醇是甲醇，其可以被该方法的步骤(b)中的价格更高的化学式(ii)的醇替代。
[0050]
根据一个优选的实施方式，根据本发明的方法的步骤(b)中的酯交换反应，若存在，在一种或多种催化量酸的条件下进行。用于此目的的特别优选的酸例如为甲磺酸、对甲苯磺酸、硫酸、磷酸、酸性离子交换树脂等。
[0051]
根据一个优选的实施方式，根据本发明的方法的步骤(b)中的酯交换反应，若存在，在以下反应条件下进行：使用催化量为0.01当量-0.2当量，优选0.03当量-0.15当量的一种或多种酸，基于0.8当量-1.4当量，优选1.0当量-1.2当量的化学式(ii)的醇和/或其盐(若适用，化学式(ii)的醇和/或其盐不同于根据本发明的方法的步骤(a)中所用的醇和/或其盐)，在150mbar-250mbar，优选190mbar-210mbar的真空条件下，于70℃-100℃，优选80℃-95℃对1当量的化学式(iii)的化合物和/或其盐或者1当量的化学式(i)的化合物和/或其盐进行处理。在溶液于100mbar-200mbar，优选130mbar-170mbar被加热至115℃-150℃，优选125℃-140℃之前，将所述反应混合物搅拌30分钟-40分钟，然后进一步搅拌10小时-12小时。在室温下加入苏打后，在减压下于160℃-180℃，优选165℃-175℃下蒸馏出原材料及醇，以获得化学式(i)的(不同的)化合物和/或其盐。
[0052]
优选地，在根据本发明的方法的步骤(a)和/或步骤(b)之后，通过蒸馏，优选短程蒸馏，从获得的反应混合物中分离出化学式(i)的化合物(和/或其盐)。
[0053]
根据本发明的方法的特别有利之处在于
[0054]-所得产品不含副产物香草醛，
[0055]-不需要重金属作为催化剂，因此简化了后处理程序，
[0056]-大规模合成可以在简便的一锅法中进行，
[0057]-产品收率和纯度高，
[0058]-与现有技术的方法相比，生产成本显著降低，
[0059]-与现有技术的方法相比，反应时间更短，并且
[0060]-能够合成更大范围的化学式(i)的化合物(和/或其盐)。
[0061]
根据本发明的一个优选实施方式是如本文所定义的方法，其中，在步骤(a)中，基于1当量的香草扁桃酸和/或其盐，将总量为0.1当量-1当量，优选0.25当量-0.95当量，更优选0.35当量-0.85当量的一种或多种碘化盐或其水合物进行反应。
[0062]
优选地，在步骤(a)中，基于1当量的香草扁桃酸和/或其盐，将总量为0.1当量-1当量，优选0.25当量-0.95当量，更优选0.35当量-0.85当量的一种碘化盐(如下文所进一步定义的)进行反应。
[0063]
根据本发明的另一个优选实施方式是如本文所定义的方法，其中，在步骤(a)中，基于1当量的香草扁桃酸和/或其盐，将总量为0.5当量-2当量，优选0.8当量-1.7当量，更优选0.9当量-1.2当量的一种或多种还原剂，优选膦酸进行反应。
[0064]
优选地，在步骤(a)中，基于1当量的香草扁桃酸和/或其盐，将总量为0.5当量-2当量，优选0.8当量-1.7当量，更优选0.9当量-1.2当量的一种还原剂进行反应。
[0065]
更优选地，在步骤(a)中，基于1当量的香草扁桃酸和/或其盐，将总量为0.5当量-2当量，优选0.8当量-1.7当量，更优选0.9当量-1.2当量的膦酸进行反应。
[0066]
根据本发明的另一个优选实施方式是如本文所定义的方法，其中，在步骤(a)中，基于1当量的香草扁桃酸和/或其盐，将总量为0.1当量-2当量，优选0.2当量-1.7当量，更优选0.3当量-1.5当量的一种或多种无机和/或有机酸进行反应。
[0067]
优选地，在步骤(a)中，基于1当量的香草扁桃酸和/或其盐，将总量为0.1当量-2当量，优选0.2当量-1.7当量，更优选0.3当量-1.5当量的一种无机酸进行反应。
[0068]
优选地，在步骤(a)中，基于1当量的香草扁桃酸和/或其盐，将总量为0.1当量-2当量，优选0.2当量-1.7当量，更优选0.3当量-1.5当量的一种有机酸进行反应。
[0069]
根据本发明的另一个优选实施方式是如本文所定义的方法，其中，在步骤(a)中，基于1当量的香草扁桃酸和/或其盐，将总量为2当量-20当量，优选3当量-16当量，更优选4当量-12当量的甲醇和/或其盐，或化学式(ii)的醇和/或其盐进行反应。
[0070]
优选地，在步骤(a)中，基于1当量的香草扁桃酸和/或其盐，将总量为2当量-20当量，优选3当量-16当量，更优选4当量-12当量的化学式(ii)的醇和/或其盐(如下文所进一步定义的)进行反应。
[0071]
优选地，在步骤(a)中，基于1当量的香草扁桃酸和/或其盐，将总量为2当量-20当量，优选3当量-16当量，更优选4当量-12当量的甲醇和/或其盐进行反应。
[0072]
根据本发明的另一个优选实施方式是如本文所定义的方法，其中，步骤(a)中的反应于60℃-100℃、优选70℃-95℃、更优选75℃-90℃下进行。
[0073]
根据本发明的另一个优选实施方式是如本文所定义的方法，其中，步骤(a)中的反应进行2小时-6小时，优选3小时-5小时，更优选3.5小时-4.5小时。
[0074]
根据本发明的另一个优选实施方式是如本文所定义的方法，其中，所述一种或多种碘化盐或其水合物选自由碘化镁、碘化镁水合物、碘化钾、碘化钾水合物、碘化铵、碘化铵水合物、碘化钠、碘化钠水合物、碘化锂和碘化锂水合物组成的组，优选地，其中，所述碘化盐为碘化钠。
[0075]
在本文中使用的术语“碘化盐的水合物”是指所定义的碘化盐的一水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物、六水合物、七水合物、八水合物或更高级的水合物。
[0076]
根据本发明的另一个优选实施方式是如本文所定义的方法，其中，所述一种或多种无机和/或有机酸选自由硫酸，优选浓硫酸，甲磺酸、对甲苯磺酸，优选对甲苯磺酸一水合物和盐酸组成的组，优选地，其中，所述无机和/或有机酸为甲磺酸。
[0077]
根据本发明的另一个优选实施方式是如本文所定义的方法，其中，化学式(ii)的醇选自由乙醇、2-苯基乙醇、(e)-3-苯基丙-2-烯-1-醇、己-3-醇、3-甲基丁-2-烯-1-醇、(e)-己-2-烯-1-醇，(z)-己-3-烯-1-醇、丙-2-醇、丁-2-醇、2-甲基丙-1-醇、2-甲基丁-2-醇、3-甲基丁-1-醇、2-甲基丁-1-醇、己-2-醇、庚-1-醇、庚-2-醇、2-异丙基-5-甲基-环己
醇、丙-1-醇、丁-1-醇、戊-1-醇、己-1-醇、3-苯基丙-1-醇和4-苯基丁-1-醇组成的组。
[0078]
如上所述，如本文所定义的化学式(ii)的醇和/或其盐可以仅用于根据本发明的方法的步骤(a)(因此，根据本发明的方法的步骤(b)是可选的并且可以被省略)，或者可以仅用于如根据本发明的方法的步骤(b)中所定义的酯交换反应(当在根据本发明的方法的步骤(a)中使用甲醇和/或其盐作为醇时)，或者可以分别用于步骤(a)和(b)，通过酯交换将化学式(i)的化合物和/或其盐转化为化学式(i)的另一种化合物和/或其盐。
[0079]
下列为可通过根据本发明的方法制备的化学式(i)的化合物的示例：
[0080]
2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸-2-苯基乙酯(1)
[0081][0082]
[(e)-肉桂基]-2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸酯(2)
[0083][0084]
2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸-1-乙基丁酯(3)
[0085][0086]
2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸-3-甲基丁-2-烯基酯(4)
[0087][0088]
[(e)-己-2-烯基]-2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸酯(5)
[0089][0090]
[(z)-己-3-烯基]-2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸酯(6)
[0091][0092]
2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸异丙酯(7)
[0093][0094]
2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸仲丁酯(8)
[0095][0096]
2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸异丁酯(9)
[0097][0098]
2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸-1，1-二甲基丙酯(10)
[0099][0100]
2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸异戊酯(11)
[0101][0102]
2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸-2-甲基丁酯(12)
[0103][0104]
2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸-1-甲基戊酯(13)
[0105][0106]
2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸庚酯(14)
[0107][0108]
2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸-1-甲基己酯(15)
[0109][0110]
(2-异丙基-5-甲基-环己基)-2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸酯(16)
[0111][0112]
2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸乙酯(17)
[0113][0114]
2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸丙酯(18)
[0115][0116]
2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸丁酯(19)
[0117][0118]
2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸戊酯(20)
[0119][0120]
2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸己酯(21)
[0121][0122]
3-2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸苯丙酯(22)
[0123][0124]
4-2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸苯基丁酯(23)
[0125][0126]
根据本发明的另一个实施方式是一种药物制剂的制备方法，制剂用于营养、口腔卫生或愉悦消费，所述方法包括如上所定义的方法步骤。
[0127]
根据本发明的一个特别优选的实施方式是一种药物制剂的制备方法，制剂用于营养、口腔卫生或愉悦消费，所述方法包括如上所定义的方法步骤(a)。
[0128]
根据本发明的另一个特别优选实施方式是一种药物制剂的制备方法，制剂用于营养、口腔卫生或愉悦消费，所述方法包括如上所定义的方法步骤(a)和(b)。
[0129]
本发明的第二方面涉及以下物质的联合用途：
[0130]-一种或多种碘化盐或其水合物；
[0131]-一种或多种还原剂，优选膦酸；
[0132]-一种或多种除膦酸以外的无机和/或有机酸；以及
[0133]-甲醇和/或其生理学上可接受的盐，或化学式(ii)的醇和/或其生理学上可接受的盐，
[0134][0135]
用于将香草扁桃酸和/或其生理学上可接受的盐转化为化学式(i)的化合物和/或其生理学上可接受的盐，或转化为化学式(iii)的2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸甲酯和/或其生理学上可接受的盐，
[0136][0137]
其中，在化学式(i)的化合物(和其盐，若适用)中和在化学式(ii)的醇(和其盐，若适用)中，
[0138]
(i)r1和r2分别代表氢或具有1-2个碳原子的烷基残基，并且
[0139]
r3和r4分别代表选自由氢、具有1-5个碳原子的直链或支链烷基、苯基、烷基苯基、苯基烷基、具有2-4个碳原子的直链或支链烯基、烯基苯基和苯基烯基组成的组的残基，
[0140]
或者
[0141]
(ii)r1和r3与连接它们的碳原子一起形成环己基环，可选地，环己基环携带残基r5，其中，r5代表具有1-2个碳原子的烷基残基，
[0142]
r2代表氢或具有1-2个碳原子的烷基残基，并且
[0143]
r4代表选自由氢、具有1-5个碳原子的直链或支链烷基、苯基、烷基苯基、苯基烷基、具有2-4个碳原子的直链或支链烯基、烯基苯基和苯基烯基组成的组的残基。
[0144]
根据本发明的一个优选实施方式是如本文所定义的用途，其中，基于1当量的香草扁桃酸和/或其盐，使用总量为0.1当量-1当量，优选0.25当量-0.95当量，更优选0.35当量-0.85当量的一种或多种碘化盐或其水合物。
[0145]
优选地，基于1当量的香草扁桃酸和/或其盐，使用总量为0.1当量-1当量，优选0.25当量-0.95当量，更优选0.35当量-0.85当量的一种碘化盐(如下文所进一步定义的)。
[0146]
根据本发明的另一个优选实施方式是如本文所定义的用途，其中，基于1当量的香草扁桃酸和/或其盐，使用总量为0.5当量-2当量，优选0.8当量-1.7当量，更优选0.9当量-1.2当量的一种或多种还原剂，优选使用膦酸。
[0147]
优选地，基于1当量的香草扁桃酸和/或其盐，使用总量为0.5当量-2当量，优选0.8当量-1.7当量，更优选0.9当量-1.2当量的一种还原剂。
[0148]
更优选地，基于1当量的香草扁桃酸和/或其盐，使用总量为0.5当量-2当量，优选0.8当量-1.7当量，更优选0.9当量-1.2当量的膦酸。
[0149]
根据本发明的另一个优选实施方式是如本文所定义的用途，其中，基于1当量的香草扁桃酸和/或其盐，使用总量为0.1当量-2当量，优选0.2当量-1.7当量，更优选0.3当量-1.5当量的一种或多种无机和/或有机酸。
[0150]
优选地，基于1当量的香草扁桃酸和/或其盐，使用总量为0.1当量-2当量，优选0.2当量-1.7当量，更优选0.3当量-1.5当量的一种无机酸。
[0151]
优选地，基于1当量的香草扁桃酸和/或其盐，使用总量为0.1当量-2当量，优选0.2当量-1.7当量，更优选0.3当量-1.5当量的一种有机酸。
[0152]
根据本发明的另一个优选实施方式是如本文所定义的用途，其中，基于1当量的香草扁桃酸和/或其盐，使用总量为2当量-20当量，优选3当量-16当量，更优选4当量-12当量的甲醇和/或其盐，或化学式(ii)的醇和/或其盐。
[0153]
优选地，基于1当量的香草扁桃酸和/或其盐，使用总量为2当量-20当量，优选3当量-16当量，更优选4当量-12当量的化学式(ii)的醇(如下文所进一步定义的)和/或其盐。
[0154]
优选地，基于1当量的香草扁桃酸和/或其盐，使用总量为2当量-20当量，优选3当量-16当量，更优选4当量-12当量的甲醇和/或其盐。
[0155]
根据本发明的另一个优选实施方式是如本文所定义的用途，其中，所述转化于60℃-100℃、优选70℃-95℃、更优选75℃-90℃下进行。
[0156]
根据本发明的另一个优选实施方式是如本文所定义的用途，其中，所述转化进行2小时-6小时，优选3小时-5小时，更优选3.5小时-4.5小时。
[0157]
本发明的另一个特别优选的实施方式是如本文所定义的用途，其中，所述一种或多种碘化盐或其水合物其选自碘化镁、碘化镁水合物、碘化钾、碘化钾水合物、碘化铵、碘化铵水合物、碘化钠、碘化钠水合物、碘化锂和碘化锂水合物组成的组，优选地，其中，所述碘化盐是碘化钠，和/或，其中，所述一种或多种无机和/或有机酸选自由硫酸，优选浓硫酸，甲磺酸、对甲苯磺酸，优选对甲苯磺酸一水合物和盐酸组成的组，优选地，其中，所述无机和/或有机酸是甲磺酸，和/或，其中，化学式(ii)的醇选自由乙醇、2-苯基乙醇、(e)-3-苯基丙-2-烯-1-醇、己-3-醇、3-甲基丁-2-烯-1-醇、(e)-己-2-烯-1-醇，(z)-己-3-烯-1-醇、丙-2-醇、丁-2-醇、2-甲基丙-1-醇、2-甲基丁-2-醇、3-甲基丁-1-醇、2-甲基丁-1-醇、己-2-醇、庚-1-醇、庚-2-醇、2-异丙基-5-甲基-环己醇、丙-1-醇、丁-1-醇、戊-1-醇、己-1-醇、3-苯基丙-1-醇和4-苯基丁-1-醇组成的组。
[0158]
根据本发明的另一个优选实施方式是如本文所定义的用途，其中，所述一种或多种碘化盐或其水合物选自由碘化镁、碘化镁水合物、碘化钾、碘化钾水合物、碘化铵、碘化铵水合物、碘化钠、碘化钠水合物、碘化锂和碘化锂水合物组成的组，优选地，其中，所述碘化盐为碘化钠。
[0159]
根据本发明的另一个优选实施方式是如本文所定义的用途，其中，所述一种或多种无机和/或有机酸选自由硫酸，优选浓硫酸，甲磺酸、对甲苯磺酸，优选对甲苯磺酸一水合物和盐酸组成的组，优选地，其中，所述无机和/或有机酸为甲磺酸。
[0160]
根据本发明的另一个优选实施方式是如本文所定义的用途，其中，化学式(ii)的醇选自由乙醇、2-苯基乙醇、(e)-3-苯基丙-2-烯-1-醇、己-3-醇、3-甲基丁-2-烯-1-醇、(e)-己-2-烯-1-醇，(z)-己-3-烯-1-醇、丙-2-醇、丁-2-醇、2-甲基丙-1-醇、2-甲基丁-2-醇、3-甲基丁-1-醇、2-甲基丁-1-醇、己-2-醇、庚-1-醇、庚-2-醇、2-异丙基-5-甲基-环己醇、丙-1-醇、丁-1-醇、戊-1-醇、己-1-醇、3-苯基丙-1-醇和4-苯基丁-1-醇组成的组。
[0161]
根据本发明的另一个特别优选实施方式是如本文所定义的用途，其中，所述一种或多种碘化盐或其水合物其选自碘化镁、碘化镁水合物、碘化钾、碘化钾水合物、碘化铵、碘
化铵水合物、碘化钠、碘化钠水合物、碘化锂和碘化锂水合物组成的组，优选地，其中，所述碘化盐是碘化钠，和/或，其中，所述一种或多种无机和/或有机酸选自由硫酸，优选浓硫酸，甲磺酸、对甲苯磺酸，优选对甲苯磺酸一水合物和盐酸组成的组，优选地，其中，所述无机和/或有机酸是甲磺酸，和/或，其中，化学式(ii)的醇选自由乙醇、2-苯基乙醇、(e)-3-苯基丙-2-烯-1-醇、己-3-醇、3-甲基丁-2-烯-1-醇、(e)-己-2-烯-1-醇，(z)-己-3-烯-1-醇、丙-2-醇、丁-2-醇、2-甲基丙-1-醇、2-甲基丁-2-醇、3-甲基丁-1-醇、2-甲基丁-1-醇、己-2-醇、庚-1-醇、庚-2-醇、2-异丙基-5-甲基-环己醇、丙-1-醇、丁-1-醇、戊-1-醇、己-1-醇、3-苯基丙-1-醇和4-苯基丁-1-醇组成的组。
[0162]
根据本发明的方法的优选实施方式对应于或可从根据本发明的用途的上述优选实施方式获得，反之亦然。
具体实施方式
[0163]
下面将参考实施例对本发明进行更详细的描述。本发明的其它方面在所附权利要求中公开。
[0164]
实施例
[0165]
实施例1：根据本发明的用于制备2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸乙酯(17)的方法
[0166][0167]
步骤(a)：在室温下，向乙醇(642g，13.96mol)中香草扁桃酸(600g，3.03mol)溶液中加入碘化钠(364g，2.43mol)、膦酸(248g，3.02mol)和甲磺酸(36.4g，0.38mol)。然后，将所得反应混合物在搅拌下于80℃加热4小时。冷却至室温后，向混合物中加入1600g水和336g固体na2so3，并继续搅拌10分钟。然后，在减压下蒸馏出水/乙醇混合物，剩余的残余物用800g甲基叔丁基醚(mtbe)和400g饱和nacl溶液萃取。最后在减压下浓缩有机相，并通过蒸馏纯化产物。分离出2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸乙酯(17)，其为液体，产率为85％，纯度为97％。
[0168]
获得2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸乙酯(17)的分析数据：
[0169]1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ＝6.85(d，j＝8.0hz，1h)，6.81(d，j＝2.0hz，1h)，6.76(dd，j＝8.1，2.0，1h)，5.62(s，1h)，4.15(q，j＝7.1hz，2h)，3.87(s，3h)，3.53(s，2h)，1.25(t，j＝7.1hz，3h)。
[0170]
13
c-nmr(100mhz，cdcl3)：δ＝171.9，146.5，144.7，125.9，122.1，114.4，111.7，60.8，55.9，41.0，14.2。
[0171]
gcms：m/z(％)＝210[m

](30)，137(100)，122(11)，107(2)，94(8)，77(2)，66(3)，51(3)，39(3)，29(8)。
[0172]
实施例2：根据本发明的通过酯交换2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸乙酯(17)制备3-2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸苯丙酯(22)的方法
[0173][0174]
方法的步骤(a)按实施例1进行。
[0175]
步骤(b)：向308g(1.44mol)2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸乙酯(17)中加入235g(1.73mol)3-苯基-丙-1-醇和5.8g(0.06mol)甲磺酸。首先，在200mbar下回流搅拌反应混合物30分钟。然后，在150mbar下回流搅拌反应混合物12小时，同时连续蒸馏出乙醇。在室温下添加4.3g(0.04mol)苏打后，在1mbar下于135℃-175℃蒸馏出过量的3-苯基-丙-1-醇以及剩余量的2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸乙酯(17)。最后，使用薄膜蒸发器，获得3-2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸苯丙酯(22)，其产率为85％，纯度为98％。
[0176]
获得3-2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸苯丙酯(22)的分析数据：
[0177]1h-nmr(600mhz，cdcl3)：δ＝7.29-7.24(m，2h)，7.20-7.16(m，1h)，7.14-7.10(m，2h)，6.87(d，j＝8.0hz，1h)，6.81(d，j＝2.0hz，1h)，6.78(dd，j＝8.1，2.0hz，1h)，5.57(s，1h)，4.10(t，j＝6.5hz，2h)，3.88(s，3h)，3.54(s，2h)，2.64(dd，j＝8.5，6.8hz，2h)，1.98-1.90(m，2h)。
[0178]
13
c-nmr(151mhz，cdcl3)：δ＝171.91，146.46，144.75，141.09，128.42，128.37，126.00，125.88，122.13，114.36，111.68，64.10，55.90，41.08，32.06，30.16。
[0179]
gc-ms：m/z(％)＝300[m ](28)，182(62)，137(100)，122(16)，118(20)，91(34)，77(6)，65(6)，51(4)，28(4)。
[0180]
实施例3：根据本发明的用于制备化学式(iii)的化合物2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸甲酯的方法
[0181][0182]
步骤(a)：在室温下，向甲醇(1.6g，50.5mmol)中香草扁桃酸(500mg，2.5mmol)溶液中加入碘化钠(300mg，2.0mmol)、膦酸(200mg，2.5mmol)和甲磺酸(400mg，3.8mmol)。然后，将所得反应混合物在搅拌下于80℃加热4小时。冷却至室温后，向混合物中加入10g水和2g固体na2so3，并继续搅拌10分钟。然后，在减压下蒸馏出甲醇，剩余的残余物用20g mtbe和20g饱和nacl溶液萃取。最后，在减压下浓缩有机相，通过硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯，4∶1)分离化学式(iii)的化合物，其产率为86％，纯度为99％。
[0183]
获得化学式(iii)的化合物的分析数据：
[0184]1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ＝6.86(d，j＝8.0hz，1h)，6.79(d，j＝1.9hz，1h)，6.76(ddq，j＝8.0，2.0，0.5hz，1h)，5.63-5.59(m，1h)，3.88(s，3h)，3.69(s，3h)，3.55(t，j＝0.6hz，2h)。
[0185]
13
c-nmr(151mhz，cdcl3)：δ＝172.4，146.5，144.8，125.7，122.4，114.4，111.73，55.9，52.0，40.8。
[0186]
实施例4：根据本发明的通过酯交换化学式(iii)的化合物制备(2-异丙基-5-甲基-环己基)-2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸酯(16)的方法
[0187][0188]
方法的步骤(a)按实施例3进行。
[0189]
步骤(b)：向5g(25.5mmol)化学式(iii)的化合物中加入4.5g(28.5mmol)2-异丙基-5-甲基-环己醇和0.2g(2.4mmol)甲磺酸。首先，在200mbar下回流搅拌反应混合物30分钟。然后，在150mbar下回流搅拌反应混合物12小时，同时连续蒸馏出甲醇。在室温下添加苏打后，在1mbar下于170℃-185℃蒸馏出过量的2-异丙基-5-甲基-环己醇以及剩余量的化学式(iii)的化合物。最后，将残余物进行硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯，5∶1)，以获得(2-异丙基-5-甲基-环己基)-2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸酯(16)，其产率为36％，纯度为99％。
[0190]
获得(2-异丙基-5-甲基-环己基)-2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸酯(16)的分析数据：
[0191]1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ＝6.85(d，j＝8.0hz，1h)，6.81(d，j＝2.0hz，1h)，6.76(dd，j＝8.1，2.0hz，1h)，5.53(s，1h)，4.66(td，j＝10.9，4.4hz，1h)，3.88(s，3h)，3.51(s，2h)，1.97(dtd，j＝12.0，3.8，1.9hz，1h)，1.75(heptd，j＝7.0，2.7hz，1h)，1.71-1.60(m，2h)，1.53-1.40(m，1h)，1.36(ddt，j＝12.4，10.8，3.2hz，1h)，1.09-1.00(m，1h)，0.98-0.92(m，1h)，0.89(d，j＝6.5hz，3h)，0.84(d，j＝7.1hz，3h)，0.81(s，1h)，0.69(d，j＝7.0hz，3h)。
[0192]
13
c-nmr(100mhz，cdcl3)：δ＝171.5，146.4，144.6，126.2，122.1，114.3，111.6，74.6，55.9，47.1，41.5，40.8，34.2，31.4，26.2，23.4，22.1，20.7，16.3。
[0193]
实施例5：根据本发明的通过酯交换化学式(iii)的化合物制备2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸-2-苯基乙酯(1)的方法
[0194][0195]
方法的步骤(a)按实施例3进行。
[0196]
步骤(b)：向5g(25.5mmol)化学式(iii)的化合物中加入3.5g(28.5mmol)2-苯基-乙醇和0.2g(2.4mmol)甲磺酸。首先，在200mbar下回流搅拌反应混合物30分钟。然后，在150mbar下回流搅拌反应混合物12小时，同时连续蒸馏出甲醇。在室温下添加苏打后，在1mbar下于135℃-175℃蒸馏出过量的2-苯基-乙醇以及剩余量的化学式(iii)的化合物。最后，将残余物进行硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯，5：1)，以获得2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸-2-苯基乙酯(1)，其产率为82％，纯度为99％。
[0197]
获得2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸-2-苯基乙酯(1)的分析数据：
[0198]1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ＝7.29-7.24(m，2h)，7.24-7.19(m，1h)，7.16-7.42(m，2h)，6.85(d，j＝7.9hz，1h)，6.74(d，j＝1.9hz，1h)，6.72(dd，j＝8.0，1.9hz，1h)，5.57(s，1h)，4.30(t，j＝6.9hz，2h)，3.84(s，3h)，3.51(s，2h)，2.91(t，j＝6.9hz，2h)。
[0199]
13
c-nmr(101mhz，cdcl3)：δ＝171.8，146.4，144.7，137.7，128.9，128.9，128.4，
128.4，126.5，125.7，122.2，114.3，111.7，65.3，55.9，41.1，35.0。
[0200]
实施例6：根据本发明的用于制备2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸己酯(21)的方法
[0201][0202]
步骤(a)：在室温下，向正己醇(5.2g，50.5mmol)中香草扁桃酸(500mg，2.5mmol)溶液中加入碘化钠(300mg，2.0mmol)、膦酸(200mg，2.5mmol)和甲磺酸(400mg，3.8mmol)。然后，将所得反应混合物在搅拌下于80℃加热4小时。冷却至室温后，向混合物中加入10g水和2g固体na2so3，并继续搅拌10分钟。然后，在减压下蒸馏出正己醇，剩余的残余物用20gmtbe和20g饱和nacl溶液萃取。最后，在减压下浓缩有机相，通过硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯，3∶1)分离2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸己酯(21)，其产率为43％，纯度为99％。
[0203]
获得2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸己酯(21)的分析数据：
[0204]1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ＝6.85(dd，j＝8.1，0.3hz，1h)，6.81(d，j＝2.0hz，1h)，6.76(ddq，j＝8.1，2.0，0.5hz，1h)，5.58(s，1h)，4.08(t，j＝6.7hz，2h)，3.86(s，3h)，3.53(s，2h)，165-1.56(m，2h)，1.36-1.2(m，6h)，0.87(t，j＝7.0hz，3h)。
[0205]
13
c-nmr(100mhz，cdcl3)：δ＝172.0，146.5，144.7，126.0，122.1，114.3，111.7，65.0，55.9，41.1，31.4，28.6，25.5，22.5，14.0。
[0206]
实施例7：根据本发明的用于制备2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸丁酯(19)的方法
[0207][0208]
步骤(a)：在室温下，向正丁醇(3.8g，50.5mmol)中香草扁桃酸(500mg，2.5mmol)溶液中加入碘化钠(300mg，2.0mmol)、膦酸(200mg，2.5mmol)和甲磺酸(400mg，3.8mmol)。然后，将所得反应混合物在搅拌下于80℃加热4小时。冷却至室温后，向混合物中加入10g水和2g固体na2so3，并继续搅拌10分钟。然后，在减压下蒸馏出正丁醇，剩余的残余物用20gmtbe和20g饱和nacl溶液萃取。最后，在减压下浓缩有机相，通过硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯，3∶1)分离2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸丁酯(19)，其产率为56％，纯度为99％。
[0209]
获得2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸丁酯(19)的分析数据：
[0210]1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ＝6.85(d，j＝8.1hz，1h)，6.81(dd，j＝2.0，0.5hz，lh)，6.76(ddt，j＝8.1，1.9，0.6hz，1h)，5.60(s，1h)，4.09(t，j＝6.7hz，2h)，3.87(d，j＝0，3hz，3h)，3.53(t，j＝0.5hz，2h)，1.67-1.55(m，2h)，1.42-1.29(m，2h)，0.91(t，j＝7.4hz，3h)。
[0211]
13
c-nmr(101mhz，cdcl3)：δ＝172.0，146.5，144.7，126.0，122.1，114.3，111.7，64.7，55.9，41.1，30.6，19.1，13.7。
[0212]
实施例8：根据本发明的用于制备2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸-2-甲基丁酯(12)的方法
[0213]
[0214]
步骤(a)：在室温下，向2-甲基丁-1-醇(3.0g，34.0mmol)中香草扁桃酸(500mg，2.5mmol)溶液中加入碘化钠(300mg，2.0mmol)、膦酸(200mg，2.5mmol)和甲磺酸(400mg，3.8mmol)。然后，将所得反应混合物在搅拌下于80℃加热4小时。冷却至室温后，向混合物中加入10g水和2g固体na2so3，并继续搅拌10分钟。然后，在减压下蒸馏出2-甲基丁-1-醇，剩余的残余物用20gmtbe和20g饱和nacl溶液萃取。最后，在减压下浓缩有机相，通过硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯，3：1)分离2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸-2-甲基丁酯(12)，其产率为49％，纯度为99％。
[0215]
获得2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸-2-甲基丁酯(12)的分析数据：
[0216]1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ＝6.86(d，j＝8.1hz，1h)，6.81(d，j＝2.0hz，1h)，6.77(dd，j＝8.0，2.0hz，1h)，5.55(s，1h)，3.97(dd，j＝10.7，6.0hz，1h)，3.90(dd，j＝10.8，6.7hz，1h)，3.88(s，3h)，3.54(s，2h)，1.69(dddd，j＝12.4，7.8，6.8，5.8hz，1h)，1.38(dtd，j＝13.1，7.5，5.6hz，1h)，1.23-1.08(m，1h)，0.88(d，j＝6.8hz，3h)，0.88(t，j＝7.5hz，3h)。
[0217]
13
c-nmr(100mhz，cdcl3)：δ＝172.0，146.4，144.7，126.0，122.1，114.3，111.7，69.4，55.9，41.1，34.1，26.0，16.3，11.2。
[0218]
实施例9：根据本发明的用于制备2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸乙酯(17)的方法
[0219][0220]
步骤(a)：在室温下，向乙醇(23g，514.7mmol)中香草扁桃酸(5g，25.2mmol)溶液中加入碘化钠(500mg，12.6mmol)、膦酸(4.2g，50.5mmol)和4-甲基苯磺酸(9.6g，50.5mmol)。将所得反应混合物在搅拌下于80℃加热4小时。冷却至室温后，向混合物中加入160g水和30g固体na2so3，并继续搅拌10分钟。然后，在减压下蒸馏出水/乙醇混合物，剩余的残余物用100gmtbe和40g饱和nacl溶液萃取。最后，在减压下浓缩有机相，通过硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯，3∶1)分离2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸乙酯(17)，其产率为91％，纯度为98％。
[0221]
实施例10：根据本发明的用于制备2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸乙酯(17)的方法
[0222][0223]
步骤(a)：在室温下，向乙醇(23g，514.7mmol)中香草扁桃酸(5g，25.2mmol)溶液中加入碘化镁(2.1g，7.6mmol)、膦酸(4.2g，50.5mmol)和4-硫酸(4.9g，50.5mmol)。将所得反应混合物在搅拌下于80℃加热4小时。冷却至室温后，向混合物中加入160g水和30g固体na2so3，并继续搅拌10分钟。然后，在减压下蒸馏出水/乙醇混合物，剩余的残余物用100gmtbe和40g饱和nacl溶液萃取。最后，在减压下浓缩有机相，通过硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯，3：1)分离2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸乙酯(17)，其产率为79％，纯度为99％。
[0224]
实施例11：根据本发明的用于制备2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸乙酯(17)的方
法
[0225][0226]
步骤(a)：在室温下，向乙醇(23g，514.7mmol)中香草扁桃酸(5g，25.2mmol)溶液中加入碘化钾(2.1g，7.6mmol)、膦酸(4.2g，50.5mmol)和4-甲磺酸(4.8g，50.5mmol)。将所得反应混合物在搅拌下于80℃加热4小时。冷却至室温后，向混合物中加入160g水和30g固体na2so3，并继续搅拌10分钟。然后，在减压下蒸馏出水/乙醇混合物，剩余的残余物用100gmtbe和40g饱和nacl溶液萃取。最后在减压下浓缩有机相，通过硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯，3∶1)分离2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸乙酯(17)，其产率为82％，纯度为97％。