1.本发明涉及一种改进的制备多奈哌齐的方法，属于有机化学合成领域。
技术背景
2.盐酸多奈哌齐是一种长效的阿尔茨海默病(ad)的对症治疗药，全称是1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-基]甲基哌啶盐酸盐，其结构式如式i所示：
[0003][0004]
按照文献报道，目前多奈哌齐主要有以下2条路线：
[0005]
合成路线一：参考专利us 4895841:
[0006][0007]
合成路线二：参考专利us5606064:
[0008][0009]
路线一合成多奈哌齐的主流路线，其合成多奈哌齐的氢化过程中会有多奈哌齐脱苄基杂质，结构式为：
[0010][0011]
此杂质的后处理需要过柱分离才能将其去除，生产中成本较高且三废量大。
技术实现要素：
[0012]
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的缺点，提供一种改进的制备多奈哌齐的方法，
[0013][0014]
该方法包括以下步骤：
[0015]
a)将如下式所示缩合物在有机溶剂中溶解，在钯碳存在下，加入添加剂，通氢气于上述溶液中，在温度范围0℃～40℃进行氢化反应得到氢化反应液；所述添加剂选自碘化钠、碘化钾、溴化钠、溴化钾；
[0016][0017]
b)将步骤a)所得的氢化反应液进行减压蒸馏至干；再加入有机溶剂重结晶得到目标产物多奈哌齐。
[0018]
作为本发明优选的实施方式：
[0019]
步骤a)所示的溶剂选自四氢呋喃、乙醇、乙酸乙酯、甲苯，进一步优选为四氢呋喃。
[0020]
步骤a)所述的添加剂的用量为缩合物质量的0.003％～0.03％，进一步优选0.007％。
[0021]
步骤a)优选的温度范围为20～30℃。
[0022]
步骤a)优选的氢气压力0.0-0.6mpa，进一步优选为0.0～0.1mpa。
[0023]
步骤a)所述添加剂为碘化钠。
[0024]
步骤b)所述的重结晶溶剂为乙醇和甲醇。
[0025]
与现有技术相比，本发明得到的积极技术效果有:
[0026]
1.反应条件温和，收率高，减少脱苄基杂质的产生，降低成本。
[0027]
2.后处理简单，蒸干氢化液后进行一次重结晶就能得到目标产物，减少了固废的产生。
具体实施方式
[0028]
本发明结合实施例作进一步的说明。以下实施例只是说明本发明，而并非以任何方式限制本发明。
[0029]
对比实施例1：
[0030]
向500ml氢化釜中加入30g缩合物和250ml四氢呋喃，再投入1.6g干基7％钯碳，在温度25℃、氢化反应压力为0.0-0.1mpa下，反应至不吸氢，再保压30min，得到氢化反应液，经分析检测所得数据如表一所示。将四氢呋喃蒸干，加入100ml乙醇，升温至60℃，搅拌溶清。再加入100ml甲醇，搅拌30min，降温至室温，保温搅拌3小时
±
30分钟，抽滤，产物在60℃
烘干10
±
1小时，得到产物多奈哌齐，收率为65％，纯度96.3％，脱苄基杂质2.1％。
[0031]
表一：无添加剂氢化液数据
[0032]
序号主峰纯度脱苄基杂质原料残留193.08％6.49％0.00％
[0033]
实施例1：
[0034]
向500ml氢化釜中加入30g缩合物和250ml四氢呋喃，投入1.6g干基7％钯碳，再投入2mg添加剂，在温度25℃、氢化反应压力为0.0-0.1mpa下，反应至不吸氢，保压30min，得到氢化反应液，经分析检测所得数据如下：
[0035]
表二：添加剂对氢化的影响
[0036]
序号添加剂主峰纯度脱苄基杂质原料残留1碘化钠97.65％2.02％0.03％2碘化钾97.31％2.35％0.03％3溴化钠96.57％3.13％0.00％4溴化钾96.40％3.31％0.03％
[0037]
实施例2：
[0038]
向500ml氢化釜中加入30g缩合物和250ml四氢呋喃，投入1.6g干基7％钯碳，再投入2mg碘化钠，在温度25℃、氢化反应压力为0.0-0.1mpa下，反应至不吸氢，保压30min，得到氢化反应液。将四氢呋喃蒸干，加入100ml乙醇，升温至60℃，搅拌溶清。再加入100ml甲醇，搅拌30min，降温至室温，保温搅拌3小时
±
30分钟，抽滤，产物在60℃烘干10
±
1小时，得到产物多奈哌齐，收率为73％，纯度99.5％，脱苄基杂质0.1％。
技术特征：
1.一种改进的制备多奈哌齐的方法，包括以下步骤：a)将如下式所示缩合物在有机溶剂中溶解，在钯碳存在下，加入添加剂，通氢气于上述溶液中，在温度范围0℃～40℃进行氢化反应得到氢化反应液；所述添加剂选自碘化钠、碘化钾、溴化钠、溴化钾；b)将步骤a)所得的氢化反应液进行减压蒸馏至干；再加入有机溶剂重结晶得到目标产物多奈哌齐。2.根据权利要求1所述的方法，步骤a)所示的溶剂选自四氢呋喃、乙醇、乙酸乙酯、甲苯。3.根据权利要求2所述的方法，步骤a)所示的溶剂为四氢呋喃。4.根据权利要求1所述的方法，步骤a)所述的添加剂的用量为缩合物质量的0.003％～0.03％。5.根据权利要求4所述的方法，步骤a)所述的添加剂的用量为缩合物质量的0.007％。6.根据权利要求1所述的方法，步骤a)优选的温度范围为20～30℃。7.根据权利要求1所述的方法，步骤a)优选的氢气压力0.0-0.6mpa。8.根据权利要求7所述的方法，步骤a)优选的氢气压力为0.0～0.1mpa。9.根据权利要求1所述的方法，步骤a)所述添加剂为碘化钠。10.根据权利要求1所述的方法，步骤b)所述的重结晶溶剂为乙醇和甲醇。
技术总结
本发明涉及一种改进的制备多奈哌齐的方法，包括以下步骤：将如下式所示缩合物在溶剂中在钯碳存在下，加入添加剂，进行催化氢化；所述添加剂选自碘化钠、碘化钾、溴化钠、溴化钾。本发明收率高，并可显著减少脱苄基杂质的产生。生。生。
技术研发人员：徐竹峰 余文龙 胡佳兴 黄文锋
受保护的技术使用者：浙江华海立诚药业有限公司
技术研发日：2021.07.21
技术公布日：2023/2/3
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