一种制备6-氯-5-硝基-1氢-吲唑的方法与流程

1.本发明属于药物合成领域，具体涉及一种制备6-氯-5-硝基-1氢-吲唑的方法。


背景技术：

2.冠状病毒(coronavirus)在系统分类上属冠状病毒科冠状病毒属，成熟的冠状病毒电镜下呈日冕状或者皇冠状，故被命名为冠状病毒，容易导致中枢神经系统疾病、普通感冒、下呼吸道感染和腹泻。严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型(sars-cov-2)是一种高致病性、大规模流行的人畜共患病毒。由sars-cov-2所引起的新型冠状病毒肺炎(covid-19)在全球大流行中，持续出现变异株，如德尔塔变异株(delta)和奥密克戎变异株(omicron)，导致新冠疫苗保护能力减少甚至失效。
3.sars-cov-2病毒感染的症状从无症状疾病到中度和重度肺炎，以及危及生命的并发症，包括低氧性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、多系统器官衰竭，并最终出现死亡。目前，防治病毒主要依赖于疫苗和药物。疫苗本身具有一定的局限性：免疫接种率低，很难产生有效的群体免疫；对高危人群很难产生有效的免疫力，如老年人、免疫缺陷人群；由于病毒rna聚合酶缺少翻译后校正机制，因此面对病毒持续突变时需不断进行新疫苗的研制，同时在快速流行早期难以在短时间内产生足够数量的新疫苗。因此，抗病毒药物研究仍然是抗病毒研究领域的热门话题。
4.日本盐野义制药公司报道的非共价mpro小分子抑制剂s-217662(cas:2647530-73-0)目前处于临床2/3期，该公司目前已经报道了部分积极临床研究结果。该化合物能够显著抑制包括α、β、γ和omicron等多种sars-cov-2变异株，表明其作为治疗新冠的治疗剂具有广泛的应用潜力。而且s-217622对一系列冠状病毒显示出广泛的抗病毒活性。大规模合成高收率、高纯度且低成本的s-217662具有重要意义。
[0005][0006]
6-氯-5-硝基-1氢-吲唑是一种合成s-217662的关键中间体。申请号为202210418619.9的中国专利申请公开了一种合成6-氯-5-硝基-1氢-吲唑的方法，路线如下所示。该方法以化合物1为起始原料，将化合物1混悬于水(80ml)和浓盐酸(25ml，0.3mol)中，0℃下，将nano2水溶液(6.9g，0.1mol)滴加至上述溶液中，然后搅拌20min，过滤，预冷的nabf4(12.g，0.1mol)的水溶液(40ml)加入到上述滤液中，搅拌40min。停止搅拌，过滤，冷乙醇和乙醚洗涤滤饼，收集滤饼、干燥制得重氮盐(11.5g，0.05mol)。将重氮盐溶于chcl3(100ml)，将koac(8.15g，0.78mol)加入到上述溶液中，室温下搅拌2h，反应完全，停止搅拌。加水(50ml)淬灭反应，dcm萃取(50ml
×
3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤，浓缩，重结晶制得化合物2，即6-氯-5-硝基-1氢-吲唑。
[0007][0008]
但是，上述方法存在以下问题：(1)上述方法采用的起始原料(即化合物1)价格昂贵，高达5500元/公斤，增加了生产成本；(2)上述方法涉及的重氮化反应属于高危工艺，不适合工业化生产；(3)上述方法采用的nano2易产生难以除去的基因毒性杂质；(4)此外，本发明的发明人重复上述方法发现，其收率仅35％，远远达不到其声称的80％。
[0009]
为了克服上述问题，亟需开发出一种低成本、高收率、高纯度、适合工业化生产的方法来制备6-氯-5-硝基-1氢-吲唑。


技术实现要素：

[0010]
本发明的目的在于提供一种低成本、高收率、高纯度、适合工业化生产的制备6-氯-5-硝基-1氢-吲唑的方法。
[0011]
本发明提供了一种制备6-氯-5-硝基-1氢-吲唑的方法，所述方法包括以下步骤：
[0012][0013]
(1)化合物a与硝酸发生硝化反应，得到化合物b；x为卤素；
[0014]
(2)化合物b与水合肼反应，得到化合物c，即6-氯-5-硝基-1氢-吲唑。
[0015]
进一步地，x为氯或氟，优选为氟。
[0016]
进一步地，步骤(1)中，所述硝化反应是在催化剂的作用下进行的，所述催化剂为浓硫酸；化合物a、硝酸和催化剂的当量比为1：(3～4)：(2～3)；所述硝酸为浓硝酸；
[0017]
所述硝化反应的溶剂为浓硫酸，化合物a与溶剂的质量为1：(5～30)；
[0018]
所述硝化反应的温度为-30～30℃，时间为1～60min。
[0019]
进一步地，化合物a、硝酸和催化剂的当量比为1：3.5：2.8；
[0020]
化合物a与溶剂的质量比为1：(12～20)；
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所述硝化反应的温度为-20～25℃，时间为30min。
[0022]
进一步地，步骤(1)中，所述硝化反应结束后，还包括以下后处理步骤：将反应液倒入冰水中搅拌，加二氯甲烷萃取，取有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，得到化合物b。
[0023]
进一步地，步骤(2)中，化合物b和水合肼的质量比为(0.20～1.50)：1；
[0024]
所述反应的溶剂为有机溶剂；
[0025]
所述反应的温度为50～70℃，时间为2～7h。
[0026]
进一步地，步骤(2)中，化合物b和水合肼的质量比为(0.44～1.03)：1；
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所述有机溶剂为二甲基亚砜或n,n-二甲基甲酰胺；
[0028]
所述反应的温度为60℃，时间为4h。
[0029]
进一步地，步骤(2)中，所述水合肼为40％水合肼。
[0030]
进一步地，步骤(2)中，所述反应是在i2的存在下进行的，所述化合物b和i2的质量比为(4～6)：0.01，优选为2.2：0.01。
[0031]
进一步地，步骤(2)中，所述反应结束后，还包括以下后处理步骤：在反应液中加入水，过滤，收集固体，干燥，得到化合物c。
[0032]
本发明中，“浓硫酸”指质量分数大于或等于70％的硫酸水溶液，实施例采用的市售浓硫酸密度为1.84g/ml；“浓硝酸”指浓度为8mol/l以上的发烟硝酸，实施例采用的市售浓硝酸的质量分数为98％。
[0033]
与现有技术相比，本发明制备6-氯-5-硝基-1氢-吲唑的方法具有以下有益效果：
[0034]
(1)本发明方法中采用的起始原料易得，可从市售商品中获得，价格便宜；
[0035]
(2)本发明方法操作简单，安全，且不涉及高危工艺，适合工业化生产；
[0036]
(3)本发明方法采用的原料安全无毒，没有使用nano2，不会产生难以除去的基因毒性杂质；
[0037]
(4)本发明方法制备得到的产物6-氯-5-硝基-1氢-吲唑纯度高，收率高，应用前景广阔。
[0038]
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0039]
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
[0040]
图1：实施例1所得6-氯-5-硝基-1氢-吲唑的1h nmr谱图。
具体实施方式
[0041]
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
[0042]
实施例1：制备6-氯-5-硝基-1氢-吲唑的方法
[0043][0044]
步骤一：将化合物a(7.5g，1eq)溶于浓硫酸(50ml，92g)，搅拌，降温至-20℃。保持在-20℃下，滴加浓硫酸(11.77g，2.8eq)和浓硝酸(9.45g，3.5eq)的混酸，滴完后保持-20℃搅拌反应30min，然后在搅拌状态下恢复至室温，将反应液倒入冰水中搅拌，加dcm(二氯甲烷，3*20ml)萃取，取有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥，过滤除去硫酸镁，将滤液旋蒸除去溶剂，得到中间产物化合物b(2，4-二氯-5-硝基-苯甲醛)。收率95％，纯
度89.9％。
[0045]
步骤二：向50ml三口瓶中加入步骤一制备的化合物b 2.2g，碘(i2)0.01g，dmso(二甲基亚砜)10ml搅拌溶解。再加入40％水合肼5g，搅拌均匀。加热并控制温度为60℃，用薄层色谱监测反应进展，4小时后反应完全。在反应液中加入水100ml，过滤，收集黄色固体，干燥，得到化合物c(即6-氯-5-硝基-1氢-吲唑)。收率56％，纯度98.6％。1h(nmr,d
6-dmso)＝8.68(s,1h),8.37(s,1h),7.93(s,1h)。
[0046]
可以看出，利用实施例1的方法制备6-氯-5-硝基-1氢-吲唑的产物总收率为53.2％，纯度为98.6％。
[0047]
实施例2：制备6-氯-5-硝基-1氢-吲唑的方法
[0048][0049]
步骤一：将化合物a(7.5g，1eq)溶于浓硫酸(50ml，92g)，搅拌，降温至0℃。保持在0℃下，滴加浓硫酸(11.77g，2.8eq)和浓硝酸(9.45g，3.5eq)的混酸，滴完后保持0℃搅拌反应30min，然后在搅拌装填下恢复至室温，将反应液倒入冰水中搅拌，加dcm(二氯甲烷，3*20ml)萃取，取有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥，过滤除去硫酸镁，将滤液旋蒸除去溶剂，得到中间产物化合物b(2，4-二氯-5-硝基-苯甲醛)。收率96％，纯度78％。
[0050]
步骤二：向50ml三口瓶中加入步骤一制备的化合物b 2.2g，碘(i2)0.01g，dmso(二甲基亚砜)10ml搅拌溶解。再加入40％水合肼5g，搅拌均匀。加热并控制温度为60℃，用薄层色谱监测反应进展，4小时后反应完全。在反应液中加入水100ml，过滤，收集黄色固体，干燥，得到化合物c(即6-氯-5-硝基-1氢-吲唑)。收率42％，纯度94.1％。1h(nmr,d
6-dmso)＝8.68(s,1h),8.37(s,1h),7.93(s,1h)。
[0051]
可以看出，利用实施例2的方法制备6-氯-5-硝基-1氢-吲唑的产物总收率为40.32％，纯度为94.1％。
[0052]
实施例3：制备6-氯-5-硝基-1氢-吲唑的方法
[0053][0054]
步骤一：将化合物a(17g，1eq)溶于浓硫酸(187ml，344.08g)，搅拌，控温在25℃。保持在25℃下，滴加浓硫酸(29.8g，2.8eq)和浓硝酸(24.2g，3.5eq)的混酸，滴完后保持25℃搅拌反应30min，然后在搅拌装填下恢复至室温，将反应液倒入冰水中搅拌，加dcm(二氯甲烷，3*25ml)萃取，取有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥，过滤除去硫酸镁，将滤液旋蒸除去溶剂，得到中间产物化合物b(2，4-二氯-5-硝基-苯甲醛)。收率99％，纯
度99％。
[0055]
步骤二：向50ml三口瓶中加入步骤一制备的化合物b 2.2g，碘(i2)0.01g，dmso(二甲基亚砜)10ml搅拌溶解。再加入40％水合肼5g，搅拌均匀。加热并控制温度为60℃，用薄层色谱监测反应进展，4小时后反应完全。在反应液中加入水100ml，过滤，收集黄色固体，干燥，得到化合物c(即6-氯-5-硝基-1氢-吲唑)。收率85％，纯度98.1％。1h(nmr,d
6-dmso)＝8.68(s,1h),8.37(s,1h),7.93(s,1h)。
[0056]
可以看出，利用实施例3的方法制备6-氯-5-硝基-1氢-吲唑的产物总收率为84.15％，纯度为98.1％。
[0057]
实施例4：制备6-氯-5-硝基-1氢-吲唑的方法
[0058][0059]
步骤一：将化合物a(17g，1eq)溶于浓硫酸(187ml，344.08g)，搅拌，控温在25℃。保持在25℃下，滴加浓硫酸(29.8g，2.8eq)和浓硝酸(24.2g，3.5eq)的混酸，滴完后保持25℃搅拌反应30min，然后在搅拌装填下恢复至室温，将反应液倒入冰水中搅拌，加dcm(二氯甲烷，3*25ml)萃取，取有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥，过滤除去硫酸镁，将滤液旋蒸除去溶剂，得到中间产物化合物b(2，4-二氯-5-硝基-苯甲醛)。收率》99％，纯度99％。
[0060]
步骤二：向50ml三口瓶中加入dmf(n,n-二甲基甲酰胺)9ml和40％水合肼(1.95g,3.2eq),然后降温至0℃，搅拌状态下加入步骤一制备的化合物b(2.0g，1.0eq)。加入完毕后，缓慢升温至室温持续搅拌2h，再升温至60℃，继续反应1h。用薄层色谱监测反应进展，4小时后反应完全。在反应液中加入水100ml，过滤，收集黄色固体，干燥，得到化合物c(即6-氯-5-硝基-1氢-吲唑)。收率90％，纯度95.9％。1h(nmr,d
6-dmso)＝8.68(s,1h),8.37(s,1h),7.93(s,1h)。
[0061]
可以看出，利用实施例4的方法制备6-氯-5-硝基-1氢-吲唑的产物总收率为89.1％，纯度为95.9％。
[0062]
综上，本发明提供了一种制备6-氯-5-硝基-1氢-吲唑的方法。本发明方法中采用的起始原料易得，价格便宜；本发明的方法操作简单，安全，不涉及高危工艺，得到的产物6-氯-5-硝基-1氢-吲唑纯度高，收率高，适合工业化生产。