1.本发明涉及口服避孕药。特别地，本发明涉及包含雌四醇和孕激素成分如屈螺酮的复方口服避孕药，其显示出有利的药代动力学孕激素特征，且副作用降低。本发明还涉及避孕方法及其用途。
背景技术：
：：2.随着时间的推移，多种避孕药已被开发出来，并使妇女具有提高的自由生育权利(liao和dollin,halfacenturyoftheoralcontraceptivepill,canfamphysician.2012)。在全球女性中尤为普及的一种类别的避孕药是复方口服避孕药(coc)类。这些coc典型地含有雌激素和孕酮的组合，并且通常优于以极严格的每天给药时间和不可预测的出血模式为特征的仅含孕酮的口服避孕药(pills)。最初，coc含有高剂量的雌激素(》50μg)和孕激素如炔诺酮、利奈孕醇、双醋炔诺醇、异炔诺酮和诺塞甾酮(即第一代coc)，导致相当大的副作用风险，包括心血管效应。在持续研究和上市后安全性评价的驱使下，已经开发出新近的coc制剂，包括将炔雌醇(典型地《50μg)与睾酮衍生的孕酮如炔诺孕酮和左炔诺孕酮组合的coc(即第二代coc)，以及将炔雌醇与左炔诺孕酮衍生的孕酮(包括去氧孕烯或孕二烯酮)组合的coc(即第三代coc)。最近，开发出将作为孕酮组分的屈螺酮与炔雌醇组合的第四代coc。最近开发的这代孕酮更特异性地结合黄体酮受体，从而减少雄激素、雌激素、或糖皮质激素相关的副作用，显示出对代谢参数更无倾向性的效应(bastianelli等人,pharmacodynamicsofcombinedestrogen-progestinoralcontraceptives:1.effectsonmetabolism,expertrevclinpharmacol,2017)。3.然而，据报道，当与第二代coc相比时，使用第四代coc会带来增加的副作用风险，包括静脉血栓栓塞事件(dinger等人,riskofvenousthromboembolismandtheuseofdienogest-anddrospirenone-containingoralcontraceptives:resultsfromagermancase-controlstudy,jfamplannreprodhealthcare.2010)。此外，据报道第四代coc特别地促成受试者的qt间期延长，这是由雌激素的qt延长效应和屈螺酮的qt延长效应引起(sedlak等人,sexhormonesandtheqtinterval:areview,jwomenshealth,2012)。qt延长反映延迟的心室复极，并且与心律失常的发展，或甚至与心脏骤停事件的发生相关联。此外，coc的总体抗雄激素效应是游离睾酮减少的原因，这一现象在本领域中主要归因于制剂中所含的有效雌激素。低游离睾酮水平与女性性功能障碍相关，包括但不限于缺乏性欲(decastrocoelho和barros,thepotentialofhormonalcontraceptiontoinfluencefemalesexuality,intjreprodmed,2019)。游离睾酮还被报道对qt间期具有普遍缩短效应(sedlak等人,sexhormonesandtheqtinterval:areview,jwomenshealth,2012)。最后，在使用coc的受试者中观察到c反应蛋白(炎症标记物)的增加。c反应蛋白是动脉粥样硬化性心血管疾病(ascvd)中最广泛研究的炎症生物标记物。多项流行病学研究在c反应蛋白的升高的血清或血浆浓度与潜在动脉粥样硬化的患病率、患有确定疾病的患者中复发性心血管事件的增加的风险，以及处于动脉粥样硬化风险中的个体中首次心血管事件的增加的发病率之间的显著相关性方面达成共识(crea和morrow,c-reactiveproteinincardiovasculardisease,uptodate,2019)。c反应蛋白是否是指示对炎症刺激的急性期反应的非特异性标记物，或者c反应蛋白是否是动脉粥样硬化的临床影像学中的直接参与者至今仍不清楚。4.雌四醇是在妊娠期间产生的天然雌激素(holinka等人,estetrol:auniquesteroidinhumanpregnancy,jsteroidbiochemmolbiol,2008)。雌四醇与孕激素屈螺酮联合使用导致了良好的排卵抑制，具有有利的阴道出血特征、良好的耐受性，以及较高的使用者满意度(apter等人,estetrolcombinedwithdrospirenone:anoralcontraceptivewithhighacceptability,usersatisfaction,well-beingandfavourablebodyweightcontrol,eurjcontraceptreprodhealthcare,2017)。5.综上所述，虽然coc领域的发展导致了副作用较小的coc，但是本领域中仍然未满足解决与coc(尤其是与第四代coc)相关联的某些副作用的需求。特别地，需要解决和避免qt延长，避免c反应蛋白水平的增加，以及避免受试者中游离睾酮的减少。技术实现要素：6.本发明人出乎意料地观察到，当与目前可用的复方口服避孕药相比时，特别是当与第四代口服避孕药(后者通常在本领域中被视为coc的最先进一代)相比时，具有如本文所述的组成的雌四醇/屈螺酮(e4/drsp)coc显示出许多此前未知的有益效果。因此，如本文所述的e4/drspcoc是针对本领域明显未满足的需求而开发的，即提供具有最小限度的不良副作用的含屈螺酮的coc。因此，本发明提供以下方面：7.方面1.一种避孕药试剂盒，其包含一个或多个包装单位，其中每个包装单位包含21至28个日活性剂量单位的复方口服避孕药(coc)，并且其中每个日活性剂量单位包含：8.(a)1mg至5mg的量的作为孕激素成分的屈螺酮(drsp)；以及9.(b)10mg至20mg的量的作为雌激素成分的雌四醇(e4)；10.其中当每天口服给药时，所述剂量单位提供血浆中drsp的以下药代动力学特征：11.(i)drsp的几何平均auc0-24为约150ng.h/ml至约1000ng.h/ml；和/或12.(ii)drsp的几何平均cmax为约10ng/ml至约100ng/ml。13.更具体地，在这样的试剂盒中，对于约3mg(2.5至3.5mg)的典型剂量的drsp，14.(i)drsp的几何平均auc0-24为约200ng.h/ml至约600ng.h/ml；和/或15.(ii)drsp的几何平均cmax为20ng/ml至约50ng/ml。16.更特别地，本发明提供了10mg至20mg的量的雌四醇，其作为包含一个或多个包装单位的避孕药试剂盒中的日活性剂量单位的雌激素成分，每个包装单位包含21至28个日活性剂量单位的复方口服避孕药(coc)，该复方口服避孕药具有1mg至5mg的量的作为孕激素成分的屈螺酮(drsp)，17.其用于当每天给药时提供血浆中屈螺酮的以下药代动力学特征：18.(i)屈螺酮的几何平均auc0-24为约150至约1000ng.h/ml；和/或19.(ii)屈螺酮的几何平均cmax为约10ng/ml至100ng/ml，优选地其中与使用包含等效有效量的drsp和另一种雌激素的coc的受试者相比，drsp的一种或多种副作用减少。20.更具体地，在所述用途中，对于约3mg(2.5至3.5mg)的典型剂量的drsp，21.(i)drsp的几何平均auc0-24为约200ng.h/ml至约600ng.h/ml；和/或22.(ii)drsp的几何平均cmax为20ng/ml至约50ng/ml。23.方面2.根据方面1所述的避孕药试剂盒、或10mg至20mg的量的雌四醇，其用于在使用包含等效有效量的drsp和另一种雌激素的coc，优选地包含等效有效量的drsp和炔雌醇(ee)的coc的受试者中减少drsp的副作用。24.方面3.根据方面1或2所述的避孕药试剂盒、或10mg至20mg的量的雌四醇，其中血浆中drsp的所述药代动力学特征是稳态药代动力学特征，优选地10个日剂量后，更优选14个日剂量后的稳态药代动力学特征。25.方面4.根据方面1至3中任一项所述的避孕药试剂盒、或10mg至20mg的量的雌四醇，其用于在受试者中降低与使用包含等效有效量的drsp和另一种雌激素的coc，优选地包含等效有效量的drsp和ee的coc相关联的血清中游离睾酮的减少。26.方面5.根据方面4所述的避孕药试剂盒、或10mg至20mg的量的雌四醇，其中当与使用包含等效有效量的drsp和另一种雌激素的coc，优选地包含等效有效量的drsp和ee的coc的受试者相比时，使用方面1中所定义的coc的所述受试者中的所述减少下降10％，优选地15％，更优选地20％。27.方面6.根据方面4或5所述的避孕药试剂盒、或10mg至20mg的量的雌四醇，其中所述游离睾酮血清浓度水平为基线值的至少25％，优选地至少40％，更优选地至少50％，其中所述基线值是在使用包含drsp的coc之前所述受试者中的游离睾酮血清表达水平。28.方面7.根据方面4至6中任一项所述的避孕药试剂盒、或10mg至20mg的量的雌四醇，其中当使用如方面1中所定义的包含drsp和e4的coc时，所述受试者中的游离睾酮血清浓度为至少0.09ng/dl，优选地至少0.20ng/dl。29.方面8.根据方面1至3中任一项所述的避孕药试剂盒、或10mg至20mg的量的雌四醇，其用于在受试者中降低与使用包含drsp的coc相关联的qt间期延长的风险，优选地通过降低平均和/或中值qt间期的延长超过5ms的风险。30.方面9.根据方面8所述的避孕药试剂盒、或10mg至20mg的量的雌四醇，其中当与使用包含作为雌激素成分的ee和等效有效量的drsp的coc的受试者相比时，在使用所述coc的所述受试者中所述受试者经历qt间期延长的所述风险下降10％、25％，优选地50％，更优选地90％、或100％。31.方面10.根据方面8或9所述的避孕药试剂盒、或10mg至20mg的量的雌四醇，其中当与使用包含drsp的coc之前所述受试者的qt间期相比时，在受试者的心电图中q波开始与t波结束之间的时间延长至少5毫秒时，认为qt间期延长。32.方面11.根据方面8至10中任一项所述的避孕药试剂盒、或10mg至20mg的量的雌四醇，其中使用所述coc的受试者中的平均qt间期延长比使用包含等效有效量的作为孕激素成分的drsp和作为雌激素成分的ee的coc的受试者短20％，优选地35％，更优选地50％。33.方面12.根据方面8至11中任一项所述的避孕药试剂盒、或10mg至20mg的量的雌四醇，其中e4通过抵消drsp诱导的qt间期延长来抑制使用如方面1中所定义的所述coc的受试者中的qt间期延长。34.方面13.根据方面8至12中任一项所述的避孕药试剂盒、或10mg至20mg的量的雌四醇，其中当与使用包含等效有效量的作为孕激素成分的drsp和作为雌激素成分的ee的coc的受试者相比时，所述coc具有降低的对qt间期的雌激素相关效应。35.方面14.根据方面13所述的避孕药试剂盒、或10mg至20mg的量的雌四醇，其中所述雌激素相关效应是qt间期延长，优选地通过雌激素介导的ikr和/或iks、和/或ik1通道电流的阻抑而对qt间期延长。36.方面15.根据方面1至3中任一项所述的避孕药试剂盒、或10mg至20mg的量的雌四醇，其用于在受试者中降低或预防与使用包含drsp的coc相关联的升高的c反应蛋白浓度血清水平。37.方面16.根据方面15所述的避孕药试剂盒、或10mg至20mg的量的雌四醇，其中当所述c反应蛋白血清浓度水平比基线值高10％，优选地高20％，优选地高30％时，认为所述水平升高，其中所述基线值是在使用包含drsp的coc之前所述受试者中的c反应蛋白血清浓度水平。38.方面17.根据方面15或16所述的避孕药试剂盒、或10mg至20mg的量的雌四醇，其中当使用如方面1中所定义的包含drsp和e4的coc时，所述受试者中的c反应蛋白血清浓度水平低于2.00mg/l，优选地低于1.75mg/l，更优选地低于1.5mg/l。39.方面18.根据方面1至17中任一项所述的避孕药试剂盒、或10mg至20mg的量的雌四醇，其中如方面1中所定义的所述包含drsp和e4的coc以周期性周期给药，其中任选地所述给药方案包括4至7天的免给药间隔，或者包含在所述4至7天期间给药安慰剂。40.方面19.根据方面1至18中任一项所述的避孕药试剂盒、或10mg至20mg的量的雌四醇，其中e4以12mg至18mg，优选地14至16mg，如约15mg的量存在于如方面1中所定义的所述coc中。在另一些实施方案中且关于本文所定义的所有方面，e4能够以14.2至15.5mg的量存在于本文所述的e4/drspcoc中。在又一些实施方案中，雌四醇(e4)可以是以约14.5mg至约15.5mg，优选地约15mg的量存在于本文所述的e4/drspcoc中的雌四醇一水合物。在另一些替代的实施方案中，雌四醇(e4)可以是以约14至15mg，优选地约14.2mg的量存在于本文所述的e4/drspcoc中的无水(即不含水)雌四醇。41.方面20.根据方面1至19中任一项所述的避孕药试剂盒、或10mg至20mg的量的雌四醇，其中drsp以2.5至3.5mg的量，更优选地约3mg的量存在于如方面1中所定义的所述coc中。42.方面21.根据方面1至20中任一项所述的避孕药试剂盒、或10mg至20mg的量的雌四醇，其中单一剂量单位的如方面1中所定义的所述coc包含约2.5至3.5mg的drsp以及约14至16mg的e4组分。43.方面22.一种包含e4的组合物，其用于在使用包含drsp的复方口服避孕药的受试者中降低drsp的生物利用度。44.方面23.根据方面22所述使用的e4组合物，其中所述e4用作所述复方口服避孕药的雌激素成分，并且drsp用作孕激素成分。45.方面24.根据方面22或23所述使用的e4组合物，其用于在连续使用包含drsp的复方口服避孕药的受试者中减少drsp的副作用。46.方面25.根据方面22至24中任一项所述使用的e4组合物，其用于降低与包含drsp的复方口服避孕药的连续使用相关联的升高的c反应蛋白(crp)血清浓度水平的风险。47.方面26.e4，其用于与包含等效量的drsp和ee的coc相比使coc中的drsp的稳态生物利用度降低至少15％，优选地至少20％，更优选地至少25％，如约30％或更多。48.方面27.e4，其用于在连续使用包含drsp的coc的受试者中降低drsp的峰值血浆浓度。49.方面28.一种用于在包含drsp的coc的连续方案下的受试者中降低drsp的副作用的风险的方法，其包括提供包含作为孕激素成分的drsp和作为雌激素成分的e4的coc的步骤。50.方面29.一种包含e4和drsp的coc，其用于减少与包含drsp的复方口服避孕药的连续使用相关联的drsp的副作用。“连续使用”意味着将剂量方案施用多个周期性周期。典型地，一个周期性周期包含施用21至28个日剂量单位的包含活性成分的coc。所述使用可在一些情况下在不同的周期性周期之间中断4至7天，任选地通过提供不包含coc的活性成分的安慰剂剂量单位，或者简单地通过在那些4至7天不服用任何口服避孕药。典型地，施用活性coc成分的21-28个剂量单位方案，出于依从性原因，中断4至7天使用安慰剂剂量单位。51.方面30.e4用于制造预防或治疗由coc中drsp的使用引起的副作用的药物的用途。52.方面31.e4用于制造在使用包含drsp的coc的受试者中预防或治疗qt间期延长的组合物(即，药物或避孕药)的用途。53.方面32.e4用于制造在使用包含drsp的coc的受试者中预防或治疗游离睾酮血清水平降低的组合物(即，药物或避孕药)的用途。54.方面33.e4用于制造在使用包含drsp的coc的受试者中预防或治疗c反应蛋白水平增加的组合物(即，药物或避孕药)的用途。55.在本文中以上所列方面或实施方案的任一者中，所述coc中雌四醇的优选量等于14至16mg雌四醇的量，并且能够以14至16mg范围内的雌四醇一水合物的形式，优选地以15mg雌四醇一水合物或其等同的14.2mg雌四醇的量存在。56.在以上所列方面或实施方案的任一者中，所述coc中屈螺酮的优选量等于约2至4mg或约2.5至3.5mg屈螺酮。57.在以下部分和所附权利要求中描述了本发明的上述和其它方面以及优选的实施方案。所附权利要求的主题据此具体地引入本说明书中。附图说明58.图1.受试者分层。98名受试者入组接受e4/drsp15/3mg(n＝38)、ee/lng0.03/0.15mg(n＝29)、ee/drsp0.02/3mg(n＝31)治疗。ae：副作用。59.图2.第3治疗周期第24天qtcf间期的变化。治疗组：e4/drsp15/3mg，参考组：ee/drsp0.02/3mg。60.图3.第3治疗周期第27天qtcf间期的变化。治疗组：e4/drsp15/3mg，参考组：ee/drsp0.02/3mg。具体实施方式61.如本文所用，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括单数和复数指代两者，除非上下文另有明确规定。62.如本文所用，术语“包含(comprising)”、“包含(comprises)”和“由……组成(comprisedof)”与“包括(including)”、“包括(includes)”或“含有(containing)”、“含有(contains)”同义，并且为包括性或开放性，并且不排除额外的未列举成员、要素或方法步骤。该术语还涵盖“由……组成”和“基本上由……组成”，其在专利术语中享有既定的含义。63.由端点列举的数值范围包括包含在相应范围内的所有数字和分数，以及所列举的端点。这适用于数值范围，而不管它们是否由表述“从…至…”或表述“在…与…之间”或另一表述引入。64.如本文所用，术语“约”或“大约”在涉及到可测量的值如参数、量、时间长度等时意在涵盖指定值的变化和相对于指定值的变化，如指定值的 /-10％或更小，优选地 /-5％或更小，更优选地 /-1％或更小，并仍更优选地 /-0.1％或更小的变化和相对于指定值的这些变化，在此范围内，这样的变化适于在所公开的本发明中执行。应当理解，修饰语“约”或“大约”所指的值本身也被具体且优选地公开。65.鉴于术语“一个或多个”或“至少一个”，如成员组中的一个或多个成员或者至少一个成员借助于进一步的示例本身是清楚的，该术语尤其涵盖对所述成员中的任何一个、或者对所述成员中的任何两个或更多个，如所述成员中的任何≥3、≥4、≥5、≥6或≥7等，以及多至所有所述成员的提及。又如，“一个或多个”或“至少一个”可指1、2、3、4、5、6、7个或更多个。66.本文的
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：的讨论被包括在内，以解释本发明的上下文。这不应被认为是承认自任何权利要求的优先权日起，所提及的任何材料在任何国家均是公开的、已知的、或公知常识的一部分。67.贯穿本公开，各种出版物、专利和公开的专利说明书通过标识引用而引用。本说明书中引用的所有文件据此全文以引用方式并入。特别地，本文具体提及的这些文件的教导或部分以引用方式并入。68.除非另有定义，否则在公开本发明中使用的所有术语，包括技术和科学术语，具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。借助于进一步的指导，术语定义被包括在内以更好地理解本发明的教导。当结合本发明的特定方面或本发明的特定实施方案来定义特定术语时，除非另有定义，否则这样的含意或含义旨在适用本说明书通篇，即，也适用于本发明的其它方面或实施方案的上下文。例如，涉及产品的实施方案也适用于方法和用途的相应特征。69.在以下段落中，更详细地定义了本发明的不同方面或实施方案。如此定义的每个方面或实施方案可以与任何其它一个或多个方面或一个或多个实施方案组合，除非明确相反的指示。特别地，被指示为优选或有利的任何特征可以与被指示为优选或有利的任何其他一个或多个特征组合。70.在整个本说明书中提及到的“一个实施方案”、“实施方案”意味着结合实施方案描述的特定特征、结构或特性包括在本发明的至少一个实施方案中。因此，在整个本说明书各处出现的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”不一定都指相同的实施方案。此外，可将特定特征、结构或特性以任何合适的方式在一个或多个实施方案中组合，如对于本领域的技术人员而言从本公开显而易见。此外，虽然本文所述的一些实施方案包括一些特征而非其它实施方案中包括的其它特征，但是不同实施方案的特征的组合意指在本发明的范围内，并且形成不同的实施方案，如本领域技术人员将理解。例如，在所附权利要求中，涵盖dorms)”互换使用，并且是指具有包含在特定构型中的活性成分的特定混合物(在coc的上下文中为特定量的雌激素和孕激素)的药物产品，其非限制性实例为胶囊剂和片剂。显而易见，在coc的上下文中，活性剂量单位需要(被认为)适于口服给药。84.由于本文所公开的coc旨在用于口服给药，提供易于口服给药的构型是优选的。因此，如本文所述的日剂量单位可以是固体或半固体剂型。还合适的非限制性实例是片剂、(软或硬)胶囊剂、扁囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸剂、扁囊剂、颊膜剂、糊剂、晶体、溶解膜剂、囊片、meltlets等。显然，某些口服剂型如胶囊剂可包含含有雌四醇和屈螺酮的水性或油性溶液。对于这些剂量制剂中的每种，本领域已经公开了合适的生产方法。片剂、囊片和meltlet生产方法的示例性实例是湿法制粒(即，蒸汽制粒、水分活化干法制粒、湿式制粒、热粘附制粒、熔融制粒、冷冻制粒、泡沫制粒、或反向湿法制粒)、干法制粒如气动干法制粒、或压制(shanmugam,granulationtechniquesandtechnologies:recentprogresses,bioimpacts,2015)。硬胶囊壳可通过浸渍模塑或注模技术制备，而软胶囊的示例性制造方法是在两个明胶带之间形成热密封。硬和软胶囊均已在本领域中有充分评价和讨论(例如，在参考书augsburger和hoag,pharmaceuticaldosageforms:capsules,crcpress,2017中)。85.通过在整个说明书中使用的措辞“使用下”、“使用”和类似表述，所述措辞用于指定已经至少使用了在该句子或段落中所提及到的coc或活性成分一次的一个或多个受试者。在优选的实施方案中，使用下可解释为“在连续使用下”、或“不间断的连续给药周期”。在提及到正在使用或已经使用包含屈螺酮的coc的受试者的某些实施方案中，该受试者已经使用包含屈螺酮的coc至少1个给药周期，优选地至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、或超过6个给药周期。86.本文描述了若干令人惊奇且有价值的发现，这些发现源自发明人的若干研究结果。本质上，本发明人发现，通过使用作为所述coc的雌激素成分的雌四醇(e4)而非炔雌醇(ee)，具有作为孕激素成分的屈螺酮的coc的若干以上所提及的副作用可以部分或完全地调停解决(mediated)。因此，这些发现对于coc领域拥有重要价值。本文所述的coc的优点因此包括降低副作用的风险，这由指示所述副作用的若干分子参数的改善来反映。因此，即刻效应可概括为使用coc的受试者的健康状态的改善。coc副作用的发生率降低的第二效应在于，在使用coc的受试者中，将实现改善的使用者依从性。随着时间的推移，这些发现将标志着对无风险女性生育自主作出的重大贡献。由于在第四代coc中包含屈螺酮是普遍存在的，因此本文所述的用途、方法和组合物的工业适用性是不言而喻的。87.在第一发现中，本发明人观察到，使用e4/drspcoc的受试者具有显著较少的血清游离睾酮水平降低，这种水平降低可典型地在使用包含屈螺酮的coc如ee/drspcoc的受试者中观察到。更特别地，在服用ee/drspcoc的受试者中观察到的血清游离睾酮的典型减少或“降低”在服用e4/drspcoc的受试者中明显下降。本领域已经描述了屈螺酮是造成血清游离睾酮减少的原因，因为屈螺酮是黄体酮受体激动剂，并且黄体酮受体活化导致抗促性腺激素和抗雌激素效应(kuhl等人,pharmacologyofestrogensandprogestogens:influenceofdifferentroutesofadministration,climacteric,2005)。屈螺酮的抗促性腺激素效应之一是阻抑性腺性激素产生，包括雌二醇、黄体酮和睾酮产生。因此，睾酮产生的减少是屈螺酮的直接结果，如技术人员同样所理解的。然而，令人惊奇地，当用雌四response,jthrombhaemost,2006)，并且假定升高的c反应蛋白浓度似乎与对肝细胞c反应蛋白合成的直接效应有关，并且不反映il-6介导的炎症、内皮活化、或胰岛素抗性的诱导，尽管这仍有争议。在c反应蛋白的升高的血清和/或血浆水平与动脉粥样硬化和动脉粥样硬化性心血管疾病(ascvd)之间存在相关性。虽然c反应蛋白的确切贡献仍然难以理解，但清楚的是，鉴于与动脉粥样硬化的联系，应避免c反应蛋白的任何升高。当与第4代coc(例如ee/drsp)相比时，e4/drspcoc对c反应蛋白升高的影响的降低在本领域中并无报道。91.因此，本发明的第一方面涉及一种避孕药试剂盒，其包含一个或多个包装单位，其中每个包装单位包含21至28个日活性剂量单位的复方口服避孕药(coc)，并且其中每个日活性剂量单位包含：(a)1mg至5mg的量的作为孕激素成分的屈螺酮；和(b)10mg至20mg的量的作为雌激素成分的雌四醇；其中当每天口服给药时，所述剂量单位提供血浆中屈螺酮的以下药代动力学特征：92.(i)对于drsp，相应地1mg至5mg剂量的屈螺酮的几何平均auc0-24为约150ng.h/ml至约1000ng.h/ml；和/或93.(ii)相应地1mg至5mg剂量的屈螺酮的几何平均cmax为约10ng/ml至约100ng/ml。94.对于约3mg(2.5至3.5mg)的drsp的典型剂量，95.(i)屈螺酮的几何平均auc0-24为约200ng.h/ml至约550ng.h/ml；和/或96.(ii)屈螺酮的几何平均cmax为20ng/ml至约50ng/ml。97.应理解，当在本文中使用缩写“auc”时，这是指“曲线下面积”，并且应解释为如其在本领域中的常见含义，即，描述血浆中药物浓度作为时间函数变化的曲线的定积分。如本文所用，auc0-24表示从时间“0”(即，向受试者给药coc的点)至24小时的时间点的auc。在本文使用的上下文中，“auc”可解释为生物利用度。因此，aucinf指示总auc(时间点“0”至无限)。98.如本文所提及到的“cmax”是药物(例如屈螺酮)达到的最大或峰值血浆浓度。除非另行指出，auc和cmax值可以通过放射性免疫测定和/或hplc和lcms/ms进行测量，它们是本领域的技术人员已知的测定(例如jaffe,methodsofhormoneradioimmunoassay,第2版,academicpress,1979，以及chen和hsu,developmentofalc–ms/ms-basedmethodfordeterminingmetolazoneconcentrationsinhumanplasma:applicationtoapharmacokineticstudy,joffoodanddruganal,2013)。99.在某些实施方案中，每个日活性剂量单位包含相同或大约相同量的如本文别处所定义的雌四醇和屈螺酮。在替代的实施方案中，一些日活性剂量单位可包含较高或较低剂量的e4和/或drsp，只要在周期性周期的期间维持e4和/或drsp的等效水平即可。在该替代方案的示例性实施方案中，不同的日剂量单位可以被配置成用于多相给药(例如，两相、三相、或四相给药)，每个相达到e4和/或drsp的略微不同的浓度。100.在某些实施方案中，当以约3mg(例如2.5至3.5mg)的日剂量给药时，在单剂量的coc之后屈螺酮的药代动力学特征的特征在于屈螺酮的几何平均auc0-24低于425ng.h/ml，优选地低于400ng.h/ml，优选地低于350ng.h/ml，更优选地低于325ng.h/ml，更优选地低于300ng.h/ml，更优选地低于275ng.h/ml，更优选地低于250ng.h/ml，更优选地低于225ng.h/ml。在某些实施方案中，在单剂量的coc之后屈螺酮的药代动力学特征的特征在于屈螺酮的几何平均auc0-24为450ng.h/ml至200ng.h/ml，优选地350ng.h/ml至150ng.h/ml，更优选地300ng.h/ml至200ng.h/ml，最优选地260ng.h/ml至220ng.h/ml。在某些实施方案中，在单剂量的coc之后屈螺酮的药代动力学特征的特征在于屈螺酮的几何平均cmax低于约45ng/ml，优选地低于40ng/ml，优选地低于35ng/ml，优选地低于30ng/ml。在某些实施方案中，在单剂量的coc之后屈螺酮的药代动力学特征的特征在于屈螺酮的几何平均cmax为20ng/ml至50ng/ml，优选地20ng/ml至45ng/ml，优选地24ng/ml至40ng/ml，优选地24ng/ml至35ng/ml。在某些实施方案中，在单剂量的coc之后屈螺酮的药代动力学特征的特征在于屈螺酮的几何平均aucinf低于300ng.h/ml，优选地低于275ng.h/ml，优选地低于260ng.h/ml，优选地低于250ng.h/ml，优选地低于230ng.h/ml。在某些实施方案中，在单剂量的coc之后屈螺酮的药代动力学特征的特征在于屈螺酮的几何平均aucinf为约300ng.h/ml至约500ng.h/ml，优选地350ng.h/ml至约450ng.h/ml。在某些实施方案中，在单剂量的coc之后屈螺酮的药代动力学特征的特征在于几何平均auc0-24低于250ng.h/ml，优选地约224ng.h/ml，并且几何平均cmax低于45ng/ml，优选地低于40ng/ml，优选地低于35ng/ml，并且任选地几何平均aucinf低于450ng.h/ml。在某些实施方案中，在单剂量的coc之后屈螺酮的药代动力学特征的特征在于几何平均auc0-24为约200ng.h/ml至约250ng.h/ml，并且cmax为约20ng/ml至约30ng/ml，并且任选地几何平均aucinf为350ng.h/ml至450ng.h/ml。101.在某些实施方案中，在约3mg(例如2.5至3.5mg)的多次日剂量之后，优选地在10、12、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28次日剂量的coc之后，屈螺酮的药代动力学特征的特征在于屈螺酮的几何平均auc0-24低于650ng.h/ml，优选地低于600ng.h/ml，优选地低于550ng.h/ml，优选地低于625ng.h/ml，并且任选地几何平均cmax低于50ng/ml。在某些实施方案中，在多次日剂量之后，优选地在10、12、14、21、或21至28次日剂量的coc之后，屈螺酮的药代动力学特征的特征在于屈螺酮的几何平均auc0-24为400ng.h/ml至625ng.h/ml，优选地425ng.h/ml至550ng.h/ml，优选地425ng.h/ml至525ng.h/ml，并且任选地几何平均cmax低于50ng/ml。在某些实施方案中，在10次日剂量之后，屈螺酮的药代动力学特征的特征在于屈螺酮的几何平均auc0-24低于450ng.h/ml，并且cmax低于40ng/ml。102.在某些实施方案中，在14次日剂量之后，屈螺酮的药代动力学特征的特征在于屈螺酮的几何平均auc0-24低于525ng.h/ml，并且cmax低于50ng/ml。应理解，本文所述的值对于以约有规律的间隔被给药或给药本文所述的coc的受试者有代表性，优选地其中给药之间的各个间隔为18至28小时，优选地约24小时。本文所述的参数可在单剂量的coc之后观察到。这些参数在开始每天给药后14天的时间点在多剂量试验中证实。显然，技术人员将理解，在多剂量试验的情况下，一旦达到屈螺酮稳态，就可选择其它时间点。在coc中，e4的平均终未清除半衰期(t1/2)为大约20至30小时。在该组合中，屈螺酮的平均t1/2为约30至40小时。e4的血浆水平下降是双相的，因此auc的一部分通过比t1/2更快的下降来确定，并且预期稳态在5个半衰期之前。最差情况的达到稳态的持续时间是56小时的5倍(280小时或11.6天)。因此，假设剂量线性动力学，每天给药维持12天应当足以达到稳态。如果在最后数个给予日的期间谷浓度类似，则达到稳态。因此，多次给予的14天的持续时间足以在血液中实现雌四醇和/或屈螺酮的稳态。在实施例中解释的多剂量试验的结果中，当使用如本文所述的e4/drspcoc时，雌四醇的稳态在约5个日剂量后达到，且屈螺酮的稳态在约10个日剂量后达到。因此，在本发明的一个方面，如本文所公开的药代动力学特征是稳态药代动力学特征。在某些实施方案中，稳态药代动力学特征是在给药10个日剂量后所测量的药代动力学coc中。在另一些实施方案中，屈螺酮以2.5至3.5mg的量存在于本文所述的e4/drspcoc中。在又一些实施方案中，屈螺酮以2.75mg至3.25mg的量存在于本文所述的e4/drspcoc中。在又一些实施方案中，屈螺酮以约3mg的量存在。在本文所述的e4/drspcoc的某些实施方案中，单一剂量单位的coc包含约3mg屈螺酮和约15mg雌四醇。108.在某些实施方案中，在单剂量的包含约3mg屈螺酮和约15mg雌四醇的coc之后，屈螺酮的药代动力学特征的特征在于几何平均auc0-24低于250ng.h/ml，优选地低于230ng.h/ml，并且几何平均cmax低于45ng/ml，优选地低于40ng/ml，优选地低于35ng/ml，并且任选地几何平均aucinf低于约600ng.h/ml或低于约550ng.h/ml。109.在某些实施方案中，如本文所述的避孕药试剂盒旨在用于在使用包含屈螺酮和除雌四醇外的另一种雌激素的参考coc的受试者中减少屈螺酮的副作用。在某些实施方案中，所述包含屈螺酮的参考coc是包含炔雌醇和屈螺酮的coc，优选地包含约0.02或约0.03mg炔雌醇和约3mg屈螺酮的参考coc。110.本文所述的副作用可以是临床表现，即不期望的或致病的症状，但也可包含分子参数的变化，如某种分子如激素或酶、或甚至跨膜通道的减少或增加。技术人员知道，分子水平上的许多变化可能不会导致临床表现，但它们仍然可以指示在较晚时间点发生的临床事件或者促成在较晚时间点发生临床事件的风险。应当理解，分子水平上的不同变化可导致单一临床事件、效应、或表现。在某些实施方案中，将使用包含雌四醇和屈螺酮的coc的受试者中屈螺酮的副作用的减少与使用包含屈螺酮和不是雌四醇的雌激素的coc的一个或多个受试者进行比较。在另一些实施方案中，不是雌四醇的雌激素是等效量的炔雌醇(ee)。“炔雌醇”是本领域中明确定义的分子，并且可以由分子式c20h24o2(pubchemcid:5991)来表征。技术人员知道，本文所述的观察、假设和结论容易地适用于具有作为雌激素成分但可替代的雌激素(包括但不限于雌二醇(e2)(分子式c18h24o2，pubchemcid:5757))的coc。111.在某些实施方案中，观察到或报道一种或多种屈螺酮相关的副作用减少的受试者的百分比为至少20％，优选地至少40％、至少50％、至少75％、至少100％。在某些实施方案中，一种或多种屈螺酮相关的副作用独立地选自：qt间期延长至少5毫秒(ms)、游离睾酮减少或游离睾酮阻抑、c反应蛋白升高、力比多减退、头痛、恶心、呕吐、腹胀、抽筋、乳房疼痛、乳房压痛、乳膨、疲劳、脱发、钾水平升高等。112.在另一方面，设想了包含雌四醇和屈螺酮的coc，其用于减少与包含屈螺酮的复方口服避孕药的连续使用相关联的屈螺酮的副作用。“连续使用”意指在多个周期性周期的期间施用剂量方案，如经历2、3、4、5、6个、或更多个周期性周期。在某些实施方案中，一个周期性周期包含施用21至28个日剂量单位的如本文所述的e4/drspcoc，继之以4至7天其中受试者不使用coc并且出于依从性原因任选地使用安慰剂产品，即，以提供用于该周期的每一天的日丸剂，使得受试者不必计算剂量方案中无coc的天数。在某些实施方案中，通过使用不包含雌四醇的含屈螺酮coc，屈螺酮副作用在受试者中引发。在某些实施方案中，受试者是首次coc使用者。所谓的“首次coc”使用者意指在所述受试者的寿命期间，前期没有使用过包含雌激素和孕激素的coc的受试者。在另一些实施方案中，受试者是其中已报道心血管问题的家族(即，生物眷族，其中家族成员通过基因遗传联系)的首次coc使用者参与人员。在另一些替代实施方案中，受试者是其中已报道女性性功能障碍的家族的首次coc使用者参与人员。113.在某些实施方案中，包含雌四醇和屈螺酮的coc还包含一种或多种赋形剂。如本文所用，术语“赋形剂”可指示任何溶剂、稀释剂、缓冲剂(例如，中性缓冲盐水、磷酸盐缓冲盐水、tris-hcl、乙酸盐、磷酸盐缓冲剂)、增溶剂(例如，tween80、聚山梨醇酯80)、胶体、分散介质、媒介物(例如，凡士林、二甲亚砜、矿物油)、填充剂、抗粘剂(例如，硬脂酸镁、滑石)、螯合剂(例如，edta、谷胱甘肽)、氨基酸(例如，甘氨酸、(l-)谷氨酸、(l-)精氨酸、(l-)组氨酸)、蛋白质、崩解剂(例如，玉蜀黍淀粉、羧基乙酸淀粉钠(a型))、粘结剂(例如，明胶、合成聚合物，包括聚乙烯吡咯烷酮(pvp，聚维酮)和聚乙二醇，糖类如蔗糖、乳糖、(玉蜀黍)淀粉、纤维素、羟丙基纤维素、木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇)、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、甜味剂(例如糖)、着色剂、调味剂(设想天然调味剂，如水果提取物或人工调味剂)、增香剂、增稠剂、用于实现贮库效应的试剂、包衣剂、抗真菌剂、防腐剂(例如，硫柳汞tm、苄醇)、抗氧化剂(抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁基化羟基苯甲醚和/或甲苯)、张力控制剂、吸收延迟剂、佐剂、增量剂(例如，乳糖、甘露糖醇)等。“赋形剂”可在本领域中由同义词指示，包括但不限于“载体”。此外，对于技术人员显而易见的是，某些赋形剂可满足多种功能。或者，某些赋形剂可在coc的制造工艺期间使用，但在最终产品中不再能检测到，如(纯化)水。114.本文所设想的组合物的代表性典型(单一)片剂组合物可包含雌四醇一水合物、屈螺酮、乳糖一水合物、1型羧基乙酸淀粉钠、玉蜀黍或玉米淀粉、聚维酮k30和硬脂酸镁，任选地用aquapolishpink044.08ms包衣。对于包衣，可以首先制备悬浮液，随后通过任何合适的包衣工艺将其施加到片剂上。包衣工艺已在本领域中有详细地讨论，因此是技术人员已知的(例如ankit等人,tabletcoatingtechniques:conceptsandrecenttrends,irjp,2012)。更具体地，典型的(单一)片剂组合物可包含约10mg至20mg，优选地约12mg至18mg，更优选地14mg至16mg的雌四醇一水合物；约1mg至5mg，优选地约2mg至4mg的屈螺酮；约25至50mg，优选地约30至45mg的乳糖一水合物；约1mg至10mg，优选地约2至8mg的a型羧基乙酸淀粉钠；约5mg至20mg，优选地约10mg至20mg的玉蜀黍或玉米淀粉；约0.5mg至5mg的聚维酮k30；和约0.1mg至约5mg，优选地约0.2mg至约3mg的硬脂酸镁。任选的包衣悬浮液在干燥时可向片剂重量增加约1mg至10mg，优选地约1mg至5mg。在某些实施方案中，制剂可包含如近似生理条件所需的药学上可接受的辅助物质，如ph调节剂和缓冲剂、防腐剂、络合剂、张力调节剂、润湿剂等，非限制性实例包括乙酸钠、乳酸钠、磷酸钠、氢氧化钠、氯化氢20、苄醇、对羟基苯甲酸酯、edta、油酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、脱水山梨醇单月桂酸酯和油酸三乙醇胺。用于配制药物组合物的这样的介质和试剂的用途是本领域公知的(参见例如kalasz和antal,drugexcipients,currmedchem,2006)。此外，关于药物组合物的配制和给药的方法和信息已经在本领域中公开(例如参考书：remington:thescienceandpracticeofpharmacy，定期修订)。115.本文还设想了用于在包含屈螺酮的coc的连续方案下的受试者中降低(或缓解)屈螺酮的不良(副)作用的风险的方法，该方法包括向受试者提供包含作为孕激素成分的屈螺酮和作为雌激素成分的雌四醇的coc的步骤。在某些实施方案中，受试者被诊断具有或怀疑具有由使用包含屈螺酮的coc所致的副作用。在某些实施方案中，受试者已经经历由先前使用包含屈螺酮的coc所致的副作用。在某些实施方案中，副作用选自：相对于基线浓度，游离睾酮血清浓度减小至少0.25ng/dl或超过50％，优选地超过60％或超过70％；qt间期延长至少5ms；c反应蛋白血清浓度增加，导致等于或高于1.5，如等于或高于2mg/l血清的值。在某些实施方案中，通过每天口服给药，优选地在至少21天、或多至28天时段期间每天口服给药，向受试者提供coc。在某些实施方案中，受试者是首次coc使用者。在替代的实施方案中，受试者是先前使用过包含屈螺酮的coc的受试者、已经改变coc类型的受试者、或中断使用coc超过4周的受试者。116.非限制性地，“预测的”或“预测”通常是指在(还)未显示疾病、病症、或(不良)副作用的任何或有限的临床表现的受试者中，对所述疾病或病症的陈述、声明、指示或预报。对受试者中的疾病、病症、或不良作用的预测可以指示例如在某一时段、某一年龄、服用某一药物(或在本发明的上下文中为避孕药)的某一时间范围内，所述受试者将发展所述疾病、病症、或(不良)副作用的可能性、机会、或风险。所述可能性、机会或风险可以指示为任何合适的定性或定量表述，其中定量表述的非限制性实例包括绝对值、范围或统计值。或者，可以相对于合适的对照受试者或对照受试者组(即，对照受试者群体(如相对于一般、正常或健康的受试者或受试者群体))指示可能性、机会、或风险。因此，受试者将发展疾病、病症、或(不良)副作用的任何可能性、机会或风险可有利地指示为相对于合适的对照受试者或受试者群体、或相对于可源于对照受试者(群体)的基线值、教科书参考值的增加或减少、上调或下调、倍数增加或倍数减少。显而易见，当受试者群体用于定义基线值时，所述基线值将是群体的一个或多个值(参数)的中心大小，如所述值的平均值或中值。如本文所述的病症、疾病、或(不良)副作用的术语“预测”还可以特别地意指受试者具有这种情况的“阳性”预测，即，受试者处于具有这种情况的风险中(例如，相对于对照受试者或对照或一般受试者群体，风险显著增加)。[0117]“诊断有”、“诊断的”和诊断指示基于症状和体征和/或从各种诊断程序的结果中(例如，从已知所诊断疾病或病症的一种或多种生物标记物或临床症状特征的存在、不存在和/或量中)，确认、决定、或断定受试者中的疾病、病症、或(不良)副作用的过程。受试者中的如本文所教导的疾病、病症、或(不良)副作用的“诊断”可特别地意指受试者患有这样的疾病或病症。受试者可被诊断为不患有这样的疾病或病症，尽管显示出这样的疾病或病症的一种或多种常规症状或体征。[0118]技术人员理解，监测疾病、病症、或(不良)副作用可允许预测所述疾病、病症、或(不良)副作用的发生，或者监测疾病、病症、或(不良)副作用的进展、加重、缓解或复发或对治疗或其它外部或内部因素、状况或应激物等作出的反应等。此外，监测可应用于受试者的医学治疗过程中。这种监测可以包括例如作出患者是否可从受控的临床或健康实践环境中出院，需要改变治疗或疗法，或者需要(进一步)住院的决定。[0119]在某些实施方案中，如本文所述的避孕药试剂盒旨在用于在受试者中降低与使用包含屈螺酮的coc相关联的血清游离睾酮浓度的减小。在另一些实施方案中，避孕药试剂盒和coc使用至少6个周期。如在该上下文中所用，“游离睾酮浓度减小”是指游离睾酮血清浓度水平的减小，或者当考虑多个受试者时游离睾酮血清浓度水平的中值减少。在另一些实施方案中，当与使用包含作为雌激素成分的炔雌醇和等效有效量的屈螺酮的coc的受试者相比时，使用如本文所述的e4/drspcoc的所述受试者中的所述游离睾酮血清浓度减小下降10％。在另一些实施方案中，当与使用包含作为雌激素成分的炔雌醇和等效有效量的屈螺酮的coc相同量的周期的受试者相比时，在使用如本文所述的e4/drspcoc至少6个周期的所述受试者中，所述游离睾酮血清浓度减小下降12％，优选地14％，优选地15％，优选地electrocardiographyisanindependentriskfactorforsuddendeathduetocardiacarrest,circulation,1991)。在某些实施方案中，使用包含作为雌激素成分的炔雌醇和等效有效量的屈螺酮的coc至少6个周期的受试者的平均friderica的qt间期(下文由qtcf间期指示)延长3ms至10ms，优选地3ms至8ms，优选地约4ms的平均和/或中值间期，而使用如本文所述的e4/drspcoc至少6个周期的受试者的qtcf间期延长0ms至3ms，优选地0ms至2.5ms的平均和/或中值间期。在某些实施方案中，从基线qtcf间期到使用如本文所述的e4/drspcoc至少6个周期后平均qtcf间期延长之间的差值比在从基线qtcf间期到使用包含作为雌激素成分的炔雌醇和等效有效量的屈螺酮的coc至少6个周期后平均qtcf间期延长之间的差值短2至5个单位，优选地短2.5至4个单位，优选地短约2.8个单位。在某些实施方案中，从基线qtcf间期到使用如本文所述的e4/drspcoc至少6个周期后中值qtcf间期延长之间的差值比在从基线qtcf间期到使用包含作为雌激素的炔雌醇和等效有效量的屈螺酮的coc至少6个周期后中值qtcf间期延长之间的差值短1至4个单位，优选地短1至3个单位，优选地短1.5至2.5个单位。[0128]在某些实施方案中，使用如本文所述的e4/drspcoc的受试者中的平均和/或中值qt间期延长比使用包含等效有效量的作为孕激素成分的屈螺酮和作为雌激素成分的炔雌醇的coc的受试者中的相应平均和/或中值qt间期延长短20％，优选地短25％，优选地短30％，优选地短35％，优选地短40％，更优选地短45％，最优选地短50％。在某些实施方案中，使用如本文所述的e4/drspcoc的受试者中的中值和/或中值qtcf间期延长比使用包含等效有效量的作为孕激素成分的屈螺酮和作为雌激素成分的炔雌醇的coc的受试者中的相应平均和/或中值qtcf间期延长短20％，优选地短25％，优选地短30％，优选地短35％，优选地短40％，更优选地短45％，最优选地短50％。[0129]在某些实施方案中，雌四醇通过抵消屈螺酮诱导的qt间期延长来抑制使用如本文所述的e4/drspcoc的受试者中的qt间期延长。尽管技术人员知道孕激素通常减少受试者中的qt间期的长度，但屈螺酮特别地对qt间期的长度施加相反的影响(即，屈螺酮诱导qt间期延长，如尤其讨论于salem等人,associationoforalcontraceptiveswithdrug-inducedqtintervalprolongationinhealthynonmenopausalwomen,jamacardiology,2018中)。在某些实施方案中，雌四醇通过使屈螺酮诱导的qt间期延长无效来抑制受试者中的qt间期延长。在如本文所述的e4/drspcoc中的雌四醇使屈螺酮诱导的qt延长效应无效的另一些实施方案中，雌四醇的拟雌激素活性是对使用所述coc的受试者中所得的qt延长唯一起作用的因素。在如本文所述的e4/drspcoc中的雌四醇使屈螺酮诱导的qt延长效应无效的替代实施方案中，雌四醇的抗雄激素性(anti-androgenicity)是对使用所述coc的受试者中所得的qt延长唯一起作用的因素。“抗雄激素性”指示分子防止雄激素如睾酮、二氢睾酮等在受试者中实现生物效应的能力。抗雄激素可以通过抑制与雄激素受体的结合并且/或者阻抑一种或多种这样的雄激素的产生而起作用。抗雄激素通常被认为是雄激素受体激动剂的功能对抗。一般而言，抗雄激素性可能与拟雌激素活性有关。[0130]在某些实施方案中，当与使用包含等效有效量的作为孕激素成分的屈螺酮和作为雌激素成分的炔雌醇的coc的受试者相比时，如本文所述的e4/drspcoc具有降低的雌激素对qt间期的相关效应。本领域中公开了雌激素通常是使用coc的受试者中qt延长的原因(salem等人,influenceofsteroidhormonesonventricularpolarization,heartassociationtaskforceonclinicalpracticeguidelines)，鉴于心脏风险分层，c反应蛋白血清浓度水平可分为不同类别：低风险类别(《2mg/l)，中度至高风险(≥2mg/l)。因此，在优选的实施方案中，在使用如本文所述的e4/drspcoc的受试者中观察到的c反应蛋白血清浓度对应于低风险类别浓度水平。用于测量受试者(样本)中的c反应蛋白水平的常规测定是可用的，并且包括但不限于免疫测定法，如酶联免疫吸附测定(elisa)和比浊法。显然，如本文所公开的c反应蛋白浓度的变化在单剂量或甚至有限量的日剂量后是微小的。然而，在较长一段时间内，使用e4/drspcoc时c反应蛋白的增加将明显低于使用包含炔雌醇和屈螺酮的coc时c反应蛋白的增加，贯穿本说明书对此进行了比较。因此，使用e4/drspcoc的受试者中c反应蛋白增加的下降随着给药于所述受试者的日剂量单位的增加而更加显著。其长期效应是使用如本文所述的e4/drspcoc的受试者被分类在较低心血管风险组中。例如，当与使用ee/drspcoc的相同受试者相比时，最初显示低风险特征(《2mg/l)的受试者在(长期)使用如本文所述的e4/drspcoc后将较高程度地使变化在同一风险组中保持不变。在ee/drsp方案中，受试者更可能经历c反应蛋白浓度的增加，导致风险类别从低到中度或高风险变化(≥2mg/l)。[0133]还预期了包含雌四醇的组合物，其用于在使用包含屈螺酮的coc的受试者中降低屈螺酮的生物利用度。在某些实施方案中，包含雌四醇的组合物包含在与coc相同的避孕药试剂盒中，任选地在相同的包装单位内。在某些实施方案中，将包含雌四醇的组合物作为单独的活性剂量单位提供给使用包含屈螺酮和不是雌四醇的雌激素的coc的受试者。在某些实施方案中，由于雌四醇的存在，屈螺酮的生物利用度降低至少5％，优选地至少10％，优选地至少15％，优选地至少25％，优选地至少50％。在另一些实施方案中，所述雌四醇用作所述复方口服避孕药的雌激素成分，并且屈螺酮用作孕激素成分。在另一些替代的实施方案中，所述雌四醇用作所述复方口服避孕药的主要雌激素成分，并且屈螺酮用作主要孕激素成分。因此，如本文所述的说明书不排除将本文所公开的量的雌四醇与本文所述的e4/drspcoc中不同的雌激素组合的实施方案，并且/或者不排除将本文所公开的量的屈螺酮与本文所述的e4/drspcoc中不同的孕激素或孕酮组合的实施方案。[0134]如本文所用且具有普遍接受的缩写“ba”和“f”的“生物利用度”应解释为具有其在本领域中普遍接受的含义，因此是指药物能够实现全身循环并因此发挥其设想的功能的速率和程度的表述，优选地定量表述。或者，措辞生物利用度是吸收的亚类，并且是所给药的药物达到全身循环的分数，通常以百分比(％)表示。普遍接受的是，当静脉内给药时，生物利用度被认为是100％，并且当使用其它给药方式时，典型地获得较低生物利用度，这主要是由于受试者的首过效应或首过代谢和吸收代谢(herman和santos,firstpasseffect,statpearls,2019)。生物利用度典型地通过比较血管外制剂与血管内制剂由(血浆药物浓度)曲线下面积(auc)计算或得出。auc是获得药物(或在本发明的上下文中为避孕药)的生物利用度的优选方式，因为auc与全身循环中存在的剂量成比例。[0135]在某些实施方案中，如本文所述的雌四醇组合物旨在用于在使用包含屈螺酮的复方口服避孕药的受试者中减少屈螺酮的副作用。在另一些实施方案中，雌四醇组合物以口服给药的方式给药于所述受试者。在某些实施方案中，雌四醇组合物与包含屈螺酮的复方口服避孕药同时给药。在替代的实施方案中，如本文所述的雌四醇组合物旨在用于在使用包含孕激素(如但不包括屈螺酮)且缺乏雌激素成分的口服避孕药的受试者中减少屈螺酮的副作用。在某些实施方案中为孕酮口服避孕药(即，“仅含孕酮的口服避孕药”，在本领域中通常缩写为“pop”)。在某些实施方案中，设想雌四醇组合物用于降低与包含屈螺酮的复方口服避孕药的使用相关联的升高的c反应蛋白(crp)血清浓度水平的风险。在另一些实施方案中，在使用e4/drspcoc的受试者中没有观察到升高的c反应蛋白血清浓度。[0136]本发明的另一方面涉及雌四醇，其用于与包含炔雌醇或雌二醇的coc相比降低coc中屈螺酮的稳态生物利用度至少15％。因此，当与使用具有作为孕激素成分的屈螺酮和作为雌激素成分的不是雌四醇的雌激素的coc的受试者相比时，如本文所述的e4/drspcoc旨在实现drsp的较低的相对稳态生物利用度。在某些实施方案中，屈螺酮的稳态生物利用度下降至少20％，优选地至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％。在某些实施方案中，将使用包含雌四醇和屈螺酮的coc时屈螺酮的生物利用度与包含等效量的屈螺酮且包含约0.015mg至约0.05mg，优选地约0.02mg至约0.03mg的量的炔雌醇的coc的稳态生物利用度进行比较，更优选地其中炔雌醇的量为约0.02mg、约0.025mg、或约0.03mg。在又一些实施方案中，屈螺酮的等效量为3mg。在某些实施方案中，屈螺酮稳态生物利用度是总生物利用度。[0137]本发明的另一方面涉及雌四醇，其用于在使用包含屈螺酮的coc的受试者中降低屈螺酮的峰值血浆浓度。在某些实施方案中，包含屈螺酮的coc包含约3mg的量的屈螺酮。在某些实施方案中，包含屈螺酮的coc包含不是雌四醇的雌激素成分。在另一些实施方案中，雌激素成分是炔雌醇或雌二醇。在某些实施方案中，当与其中不使用雌四醇降低生物利用度的所述受试者相比时，使用包含约3mg屈螺酮的coc的受试者中屈螺酮的峰值血浆浓度下降至少5％，优选地至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％。在某些实施方案中，当与其中不使用雌四醇降低生物利用度的所述受试者相比时，使用包含约3mg屈螺酮的coc的受试者中屈螺酮的峰值血浆浓度下降至少5％，优选地至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％。[0138]本发明的另一方面涉及雌四醇用于制造预防或治疗由coc中屈螺酮的使用引起的副作用的组合物(即，药物或避孕药)的用途。在另一个实施方案中，预期雌四醇用于制造在使用包含屈螺酮的coc的受试者中预防或治疗qt间期延长的组合物(即，药物或避孕药)的用途。在另一些替代的实施方案中，预期雌四醇用于制造在使用含屈螺酮的coc的受试者中预防或治疗游离睾酮血清水平降低的组合物(即，药物或避孕药)的用途。在又一些替代的实施方案中，预期雌四醇用于制造在使用含屈螺酮的coc的受试者中预防或治疗c反应蛋白水平增加的组合物(即，药物或避孕药)的用途。[0139]术语“治疗(treatment)”或“治疗(treat)”应解释为对已经发展从而导致临床表现的疾病或病症的治疗性治疗，如对已经发展的延长qt综合征、性功能障碍(例如，性欲低下)的疗法，以及预防性或预防措施，其中治疗的目标是预防、减少、或降低不期望的痛苦的发生率的机会，如预防临床病症或疾病的发生、发展和进展。有益或期望的临床结果可包括但不限于缓解一种或多种症状、改善一种或多种生物标记物、减弱疾病程度、稳定化(即，不恶化)疾病状态、延缓或减缓疾病进展、改善或缓和疾病状态等。“治疗”还可意指与未接受治疗情况的预期存活相比延长的存活、或降低的死亡风险。[0140]如本文所用，术语“治疗性治疗”或“疗法”等是指这样的治疗：其中目标是将受试者身体或受试者身体的一部分从不期望的生理状态、疾病或障碍(如通过使用包含屈螺酮的coc诱导的一种或多种不良副作用)改变为期望的状态(如不太严重的状态(例如改善或缓和))或甚至回到其正常健康状态(例如，恢复受试者的健康、身体完整性和身体健康)，以使其(即，不恶化)在所述不期望的生理状态保持住(例如，稳定化)，或者减缓进展至与所述不期望的生理变化或障碍相比更严重或更差的状态。可测量的减轻包括可测量的标记物或症状的任何统计学上显著的下降。如本文所用，统计学上显著是指p值低于0.05，这是如技术人员所理解的统计分析中普遍接受的截止点分数。“治疗”涵盖治愈性治疗和涉及减少症状和/或减缓进展和/或稳定化疾病的治疗两者。技术人员知道，为了实现有效的治疗性治疗，需要向所述受试者给药治疗有效剂量。[0141]如在本发明的上下文中所用，“预防(prevention)”或“预防(prevent)”是指受试者中疾病影像学的表现的防范，即，预防措施或预防性措施的建立。预防性治疗是指这样的治疗，其中目的是避免受试者的身体或其要素显示出不期望的生理变化或障碍的临床症状。技术人员知道，为了实现有效的治疗性治疗，需要向所述受试者给药预防有效剂量。在本发明的上下文中，可以将e4/drspcoc给药于受试者，以预防当所述受试者使用包含作为孕激素成分的屈螺酮和不同于雌四醇的雌激素的coc时将或可能在受试者中发生的医学病症、疾病、或(不良)副作用的表现。[0142]如本文所用，术语“治疗有效剂量”或“治疗有效量”是指如本文所教导的治疗性蛋白质或治疗性肽的量，当给药时，其在治疗患有疾病的受试者(例如，已被选择(例如，诊断)患有某种疾病的患者)方面引起阳性治疗反应。术语“预防有效剂量”或“预防有效量”是指在受试者中抑制或延缓障碍发作的基因产物的量，如研究人员、兽医、医生或其他临床医师所寻求的。[0143]虽然本发明已经结合其特定实施方案进行了描述，但是显然，根据前述描述，许多替换、修改和变型对于本领域的技术人员而言将是显而易见的。因此，在所附权利要求书的精神和广泛范围内，其旨在涵盖如下所有这些替换、修改和变型。本发明的本文所公开的各方面和实施方案通过以下非限制性实施例进一步支持。[0144]实施例[0145]实施例1.包含drsp(3mg)、ee/drsp(0.02mg/3mg)、e4/drsp(15mg/3mg)和drsp(4mg)的口服避孕药之间的药代动力学特征的比较.[0146]执行临床研究以评估不同coc的多剂量研究后的不同药代动力学特征。单次(表1)或重复的(表2)口服给药单独的drsp或不同的coc后的药代动力学参数在以下示出。从单剂量给药结果可以推断，当与包含炔雌醇的coc(ee/drspcoc)相比时，e4/drsp组合显示较低的drspauc值(auc0-24：224vs268-288ng.h/ml；aucinf:358-444vs458ng.h/ml)，同时实现类似的cmax值。对于多剂量给药方案，在e4/drsp与ee/drsp之间发现了甚至更显著的差异(auc0-24：442-519vs763-827ng.h/ml)。auc值足以实现避孕效应，但是当与ee/drspcoc相比时，相对较低的auc可有助于所观察到的(不良)副作用方面的改善(在实施例2和3中有进一步讨论)。[0147]表1.单独或与雌激素(ee和e4)组合的drsp在单次口服给药后的药代动力学参数.auc：血浆浓度与时间曲线下面积，auc0-24：从时间零到给予后24小时的auc，auc0-inf：从零到无限时间的auc，cmax：最大血浆浓度，1几何平均值(％变异系数[cv])，drsp：屈螺酮，e4：雌四醇，ee：炔雌醇，nd：未确定。出于比较目的，本表中仅报告了来自白种人受试者的数据。*blode等人,pharmacokineticsofdrospirenoneandethinylestradiolincaucasianandjapanesewomen,eurjcontraceptreprodhealthcare，表2，研究1/3.**mit-es0001-c103/c101/c109/c110：本发明人进行的临床试验。[0148][0149][0150]表2.单独或与雌激素(ee和e4)组合的drsp在重复口服给药后的药代动力学参数.auc＝血浆浓度与时间曲线下面积，auc0-24＝从时间零到给予后24小时的auc，auc0-inf＝从零到无限时间的auc，cmax＝最大血浆浓度，gmcv＝几何平均值的变异系数，drsp＝屈螺酮，e4＝雌四醇，ee＝炔雌醇，gm＝几何平均值，nd＝未确定。出于与申办者生成的数据比较的目的，本表中仅报告了来自白种人受试者的数据。*richter等人,comparativepharmacokineticestimatesofdrospirenonealoneandincombinationwithethinylestradiolaftersingleandrepeatedoraladministrationinhealthyfemales,contraception,2020)**blode等人,pharmacokineticsofdrospirenoneandethinylestradiolincaucasianandjapanesewomen,eurjcontraceptreprodhealthcare,2012,表2,研究3.***wiesinger等人,pharmacokineticinteractionbetweenthecyp3a4inhibitorketoconazoleandthehormonedrospirenoneincombinationwithethinylestradiolorestradiol,brjclinpharmacol,2015,表4.**mit-es0001-c103/106：本发明人进行的临床试验。[0151][0152][0153]实施例2.含有雌四醇(e4)15mg和屈螺酮(drsp)3mg的复方口服避孕药(coc)与含有炔雌醇(ee)0.02mg和drsp3mg的coc之间的比较生物利用度研究(单剂量研究).[0154]2.1.研究概念和目标[0155]在健康女性志愿者中，在含有雌四醇(e4)15mg和屈螺酮(drsp)3mg的复方口服避孕药(coc)(即治疗a)与含有炔雌醇(ee)0.02mg和drsp3mg的coc(yaztm或yasmintm，即治疗b)之间进行开放标签、单剂量、随机化、两期、双治疗、双因素交叉的比较生物利用度研究。[0156]本研究的主要目的是比较在禁食条件下给药单次口服剂量的e4/drsp15/3mg组合(测试产品)和炔雌醇(ee)/drsp0.02/3mg组合(参考产品)后drsp的吸收速率和程度。本研究的次要目的是评估单次口服剂量的e4/drsp15/3mg组合和ee/drsp0.02/3mg组合在健康女性志愿者中的一般安全性。受试者选自一组由quotientsciences招募的志愿者，并在给予前多至28天筛选纳入研究。关于详细的入选和排除标准，请参考研究mit-es001-c112(qsc203723)的公开可用临床研究报告。[0157]两期、双因素交叉设计最适合比较两种不同治疗的pk，因为它允许受试者内比较并减少潜在周期效应的影响。本研究的设计符合美国食品和药品管理局(usfoodanddrugadministration，fda)关于进行生物利用度研究的建议(u.s.departmentofhealthandhumanservicesfoodanddrugadministrationcenterfordrugevaluationandresearch,guidanceforindustry；bioavailabilityandbioequivalencestudiessubmittedinndasorinds–generalconsiderations，2014年3月)。允许受试者出于任何原因在任何时间撤回其同意书。在出现使得险/效比不可接受的性质的效应的情况下，在依从性差的情况下，或者在违背方案的情况下，研究者可对受试者进行中断。对于该pk研究，如果在血液采集中存在困难，也可以对受试者进行中断。[0158]受试者在第1周期第1天接受第一治疗(治疗a或b，取决于随机化)。在至少14天的时段(清除)后，受试者在第2周期第1天接受第二治疗(治疗b或a)。每次剂量后，受试者在定期基础上采集血样多至5天用于pk测量。[0159]特此强调，本节(第2节)中描述的研究是单剂量研究。显而易见，某些参数在多剂量研究中将得出更多的统计学相关结果，如第3节所概述。然而，即使在分析单剂量给药的药代动力学特征后，本文所实现的某些趋势如较低的drspauc值也已经是明显的。因此，实施例2的结果不影响实施例1、3和4中所述的多剂量研究的有效性。[0160]2.2.药代动力学测量[0161]2.2.1.样本收集-drsp生物分析[0162]将静脉血样收集到4.0ml肝素钠管中。将试管轻轻倒置8至10次，以与抗凝剂混合。混合后立即将管储存于冰浴中，并在收集的60分钟内在《4℃下以1500g离心10分钟。离心后立即将分离血浆的等分试样转移到存储冷冻管中。对于治疗a，产生三份血浆的等分试样，每份含有大约0.5ml。对于治疗b，产生两份血浆的等分试样，一份大约0.5ml，另一份大约1.0ml。对管立即加盖，并在样品收集90分钟内在-20℃(±5℃)的冷冻机中以竖直位置储存直至运输。[0163]2.2.2.分析方法[0164]采血的准确时间记录在源工作簿中，并且实际收集时间用于pk分析。根据适用于glp的经济合作与发展组织(organizationforeconomicco-operationanddevelopment，oecd)原则中确定的此类研究的良好实验室规范(glp)要求(oecd关于良好实验室规范的原则；env/mc/chem(98)17.1998.)，使用经验证的液相色谱-串联质谱(lc-ms/ms)方法执行血浆中drsp的测定。[0165]2.3.药代动力学结果和统计学评价[0166]所得统计分析显示于表3中。[0167]表3.药代动力学值的统计学评价.健康女性受试者在单次口服剂量的drsp与e4e4(e4/drsp15/3mg测试制剂)和ee(ee/drsp0.02/3mg[yaztm]参考制剂)的组合后drsp的几何平均(几何cv％)血浆药代动力学参数。tlag：第一可测量浓度之前的时间。tmax：最大所观察浓度的时间。t最后：最后可测量浓度的时间。cmax：最大所观察浓度。auc0-24：从0到给予后24小时的auc。auc0-t最后：从时间0到最后可测量浓度的时间的auc。auc0-inf：从时间0外推至无限的auc。[0168]表3：药代动力学值的统计学评价[0169][0170][0171]对于药代动力学值的统计学评价，可以根据式(iii)由表3.1.计算相对生物利用度(frel)：[0172]式(iii)[0173][0174]表4.相对生物利用度的评估：pk分析集.健康女性受试者在单次口服剂量的drsp与e4(e4/drsp15/3mg测试制剂)和ee(ee/drsp0.02/3mg[yaztm]参考制剂)的组合后drsp的血浆药代动力学参数.(1)调整后的几何平均值(adj.geomean)＝来自模型的调整后的几何平均值，(2)调整后的几何平均值的比率，其中比较以测试/参考呈现，(3)ci＝调整后的几何平均值的比率的置信区间，(4)双侧检验的p值(无差异的零假设)，(5)cvw＝受试者内可变性。[0175]表4.相对生物利用度的评估：pk分析集.[0176][0177]结果指示，对于e4/drsp15/3mg测试制剂，如由auc0-t最后所测量的drsp的平均总暴露水平为ee/drsp0.02/3mg(yaztm)参考制剂的那些的92.11％。90％ci的下限和上限指示相对生物利用度的真实量度不可能低于88.68％或超过95.68％。auc0-t最后的治疗之间的差异有统计学显著性(p＝0.001)。周期效应(即，与第1周期相比，第2周期中的暴露水平略高)在10％水平下有统计学显著性(p＝0.037)，而顺序效应却没有(p＝0.46)。没有任何从周期1携带到周期2中的证据，即，周期2的所有给予前浓度不可量化。[0178]对于auc0-inf，获得了与auc0-t最后的那些类似的结果模式，即，对于e4/drsp15/3mg测试制剂，如由auc0-inf所测量的drsp的平均总暴露水平为ee/drsp0.02/3mg(yaztm)参考制剂的那些的91.65％。90％ci的下限和上限指示相对生物利用度的真实量度不可能低于87.89％或超过95.56％。auc0-inf的治疗之间的差异有统计学显著性(p＝0.002)。周期效应(即，与第1周期相比，第2周期中的暴露水平略高)在10％水平下有统计学显著性(p＝0.010)，而顺序效应却没有(p＝0.40)。[0179]2.4.药代动力学和统计学讨论[0180]在以ee/drsp0.02/3mg(yaztm)参考制剂单次口服给药drsp后，drsp快速吸收，中值tmax在1.50小时出现。drsp的几何平均终末t1/2为37.73小时，这与先前观察到的那些一致(estetrasprl.临床研究方案：在健康女性志愿者中在含有雌四醇(e4)15mg和屈螺酮(drsp)3mg的复方口服避孕药(coc)与含有炔雌醇(ee)0.02mg和drsp3mg的coc之间进行开放标签、单剂量、随机化、两期、双治疗、双因素交叉的比较生物利用度研究，1.1.版，2019年12月18日(estetrasprl.clinicalstudyprotocol:anopen-label,singledose,randomized,two-period,two-treatment,two-waycrossover,comparativebioavailabilitystudybetweenacombinedoralcontraceptive(coc)containingestetrol(e4)15mganddrospirenone(drsp)3mgandacoccontainingethinylestradiol(ee)0.02mganddrsp3mginhealthyfemalevolunteers.version1.1.18december2019))。[0181]与ee/drsp0.02/3mg(yaztm)参考制剂相比，给药e4/drsp15/3mg测试制剂未显示drsp吸收变化，中值tmax为2.00小时。在e4/drsp15/3mg测试制剂中drsp的清除没有变化，几何平均终末t1/2为38.20小时。[0182]与暴露相关联的可变性在治疗之间类似，两种治疗中cmax的几何平均cv％的范围为22.4％至25.0％，且auc为20.5％至28.0％。[0183]在给药e4/drsp15/3mg测试制剂后，基于cmax的drsp的峰值血浆暴露与ee/drsp0.02/3mg参考制剂相当，所得到的相对生物利用度(90％ci)为97.26％(88.63％，106.72％)，证实不存在统计学显著差异。[0184]在给药e4/drsp15/3mg测试制剂后，基于auc0-t最后和auc0-inf的总体暴露低于ee/drsp0.02/3mg(yaztm)参考制剂，值的差异是统计学显著的，比率(90％ci)分别为92.11％(88.68％，95.68％)和91.65％(87.89％，95.56％)。注意到，与正式统计分析结果相关联的受试者内可变性非常低，这导致治疗和周期的相对较小差异被宣称是统计学显著的。不认为周期效应影响结果或结论的总体解释。[0185]实施例3.含有雌四醇(e4)15mg和屈螺酮(drsp)3mg的复方口服避孕药(coc)与含有炔雌醇(ee)0.03mg和drsp3mg的coc之间的比较生物利用度研究(单剂量和多剂量研究).[0186]3.1.研究概念和目标[0187]在健康女性志愿者中，在含有雌四醇一水合物(e4)15mg和屈螺酮(drsp)3mg的复方口服避孕药(coc)与含有炔雌醇(ee)0.03mg和drsp3mg的coc(yasmintm)之间进行开放标签、单剂量和多剂量、随机化、两期、双治疗、双因素交叉的比较生物利用度研究。[0188]主要目的是比较在禁食条件下给药单次剂量和14天多剂量的e4/drsp15/3mg组合(测试产品)和ee/drsp0.03/3mg组合(参考产品)后drsp的吸收速率和程度。对于多剂量给药，仅最后一次给药(在药代动力学[pk]测量之前)将在禁食条件下执行。次要目的是评估单次剂量和14天多剂量的e4/drsp15/3mg组合和ee/drsp0.03/3mg组合在健康女性志愿者中的一般安全性。[0189]该研究包括多至28天的筛选期，两个治疗期，各自24天，以及在第2治疗期的最后一天的随访。受试者将接受两种治疗：e4/drsp15/3mg(治疗a)和ee/drsp0.03/3mg(治疗b)。治疗将以a(a-b)或b(b-a)开始顺序给予。受试者将在第1周期第1天的早晨随机接受治疗顺序a-b或b-a。受试者将在第1治疗期第1天口服接受一次单剂量的治疗a或治疗b，然后在无治疗的4天时段(第2至5天)后，在第6至19天接受相同的治疗持续14天。在至少14天的清除期后，受试者将在第2治疗期第1天口服接受一次单剂量的另一治疗(治疗b或治疗a)，然后在无治疗的4天时段(第2至5天)后，将在第6至19天接受相同的治疗持续14天。[0190]一半受试者随机接受顺序a-b(治疗a继之以治疗b)，并且一半受试者随机接受顺序b-a(治疗b继之以治疗a)。[0191]两种测试制剂(如上所指示)将口服给药：单剂量：在至少10小时禁食过夜后。多剂量：14天，每天给药一次，在每天同一时间；最后一次剂量必须在至少10小时禁食过夜后服用。[0192]3.2.研究终点(药代动力学)[0193]3.2.1.主要pk终点[0194]对于用e4/drsp15/3mg治疗后且用ee/drsp0.03/3mg治疗后的drsp，计算以下非房室pk参数：[0195]单剂量[0196]·最大血浆浓度(cmax)；[0197]·血浆浓度与时间曲线下的面积(auc)，从时间0直到最后观察到的可定量浓度(auc0-t最后)；[0198]·从时间0到无限时间的auc(auc0-inf)。[0199]多剂量(最后一次给药后)[0200]·cmax；[0201]·从时间0到24小时的auc(auc0-24)。[0202]3.2.2.次要pk终点[0203]对于用e4/drsp15/3mg治疗后且用ee/drsp0.03/3mg治疗后的drsp，计算以下非房室pk参数：[0204]单剂量和多剂量(最后一次给药后)[0205]·达到cmax的时间(tmax)；[0206]·表观终末清除半衰期(t1/2)；[0207]·从最后可测量血浆浓度的时间外推至无限的auc，作为auc0-inf的百分比(auc％ext)；[0208]·表观终末清除速率常数(λz)；[0209]·表观总身体清除率(cl/f)；[0210]·表观分布容积(vz/f)。[0211]单剂量[0212]·单剂量给药后的auc0-24。[0213]多剂量(最后一次给药后)[0214]·auc0-t最后；[0215]·auc0-inf；[0216]·稳态下的平均浓度(cav)；[0217]·稳态下在最后给予间隔内的最低浓度(cmin)；[0218]·稳态下的峰谷波动(ptf％)。[0219]此外，累积率(rauc)将计算为(auc0-24)的稳态与单剂量比率.[0220]3.2.3.安全性终点：[0221]安全性将通过监测治疗突发不良事件(teae)、身体检查、生命体征、临床实验室测试和心电图(ecg)结果来评估。[0222]在筛选时、在第1治疗期第19天和第21天，以及在第2治疗期第-1天、第19天和第21天，记录十二导联心电图。如果et发生在第20天之前或之时，也将在et记录。测量在至少10分钟的休息期(仰卧位)后执行。ecg记录将包括心律、心室率、pr、qrs、qt和qtcf间期。[0223]3.2.4.pd终点：[0224]通过在基线和14天md的最后一次给药之后(原始浓度和自基线的变化)测量血浆醛固酮浓度、血浆肾素(直接肾素浓度[drc]和血浆肾素活性[pra])、血管紧张素原、血管紧张素(i和ii)、游离睾酮和crp来评估pd效应。pd评估包括醛固酮、血浆肾素(drc和pra)、血管紧张素原、血管紧张素(i和ii)、游离睾酮和crp的评估。将在每个治疗期的第-1天和第19天给予前采集血样用于pd评估。healthcare,germany)获自当地药房。研究治疗在预治疗周期后月经的第一天开始。通过使用日志且通过检查退回的包装来验证治疗依从性。[0239]4.1.4.研究评估和结果参数[0240]研究包括以下结果参数：[0241]-内分泌功能：催乳素、促卵泡激素(fsh)、促黄体激素(lh)、雌二醇(e2)、黄体酮(p)、促甲状腺激素(tsh)、游离甲状腺素(ft3)/游离三碘甲腺原氨酸(ft4)、二氢表雄烯二酮(dihydroepiandrostenedione)(dheas)、雄烯二酮、总睾酮(t)、游离t、二氢睾酮(dht)、总皮质醇和醛固酮；[0242]-肝蛋白：c反应蛋白(crp)、皮质醇结合球蛋白(cbg)、性激素结合球蛋白(shbg)、甲状腺素结合球蛋白(tbg)和血管紧张素原；[0243]在基线的第18天和第21天之间以及在第3和6周期的期间采集血样用于测量这些参数。将血浆、血清和全血样本运送到中心实验室(barclaboratories,gent,belgium)进行分析。将用于e2评估的血清样本运送到assen,thenetherlands的abl。分析方法的细节(包括参考范围)提供于表5中。[0244]表5.所用分析方法的细节和参考范围[0245][0246]*除了在血浆中测量的血管紧张素原之外，所有测量都在血清中进行。[0247]4.1.5.统计分析[0248]接受至少一个剂量的研究药物、具有至少一种治疗后内分泌评估并且没有影响这些评估的任何重大方案偏离的所有随机化受试者均被包括在内分泌参数的分析中(根据方案数据集)。使用描述性统计(n、平均值、标准偏差[sd]、最小值、中值、最大值和变异系数[cv])汇总参数，不计划进行正式统计分析。[0249]对内分泌参数和肝蛋白自基线的绝对变化执行额外的探索性非参数分析。仅第6周期的数据包括在本分析中，因为该时间点与评价长期治疗效应最相关。为了探究第6周期与基线之间的差异，使用符号秩检验。为了探究第6周期自基线的治疗变化差异，使用kruskal-wallis检验。在该分析指示可能差异的情况下，使用dwass-steel-critchlow-fligner程序进行治疗的成对比较。α水平设定为0.05。本文仅报告在基线和第6周期获得的数据。[0250]4.2.结果[0251]4.2.1.研究群体[0252]总共101名受试者被随机化，98名接受研究治疗，并且88名受试者完成研究(图1)。人口统计特征汇总于表6中。在基线不存在明显的组间差异。[0253]表6.研究进入时的平均人口统计学数据.bmi：体重指数。[0254][0255]4.2.2.内分泌参数[0256]研究期间测量的雄激素参数包括雄烯二酮、硫酸脱氢表雄酮、二氢睾酮、睾酮、游离睾酮和shbg。e4/drsp、ee/lng和ee/drsp的治疗与雄激素浓度减小相关联。在所有治疗组中，雄烯二酮(从e4/drsp的-31.0％多至ee/drsp的-49.0％)和游离t(从e4/drsp的-50.0％多至ee/drsp的-71.0％)水平减小，但ee/drsp治疗的减小较高。平行地，观察到分别用e4/drsp、ee/lng和ee/drsp治疗的组中shbg的中值浓度增加55％、74％和251％。在e4/drsp、ee/lng和ee/drsp组中，也观察到脱氢表雄酮(-10.5％，-16.0％，-27.0％)和二氢睾酮(-13.0％，-25.0％，-3.5％)的中值浓度减小。在用ee/lng(109.0％)和ee/drsp(107.0％)治疗期间皮质醇增加超过100％，而用e4/drsp观察到仅轻微增加26.0％。醛固酮水平在采用e4/drsp(103.0％)和ee/drsp(179.5％)的情况下增加，而对于ee/lng却观察到减小(-40.0％)。[0257]在表中，达到统计学显著性(p《0.05)的以上所提及的内分泌参数自基线的变化以粗体表示。[0258]表7.内分泌参数.基线和第6周期的中值(min，max)以及第6周期自基线的变化。粗体值代表在额外探索性分析中自基线的统计学显著变化(p《0.05)。cfb＝自基线的变化，dheas＝二氢表雄烯二酮，dht＝二氢睾酮，e2＝雌二醇，fsh＝促卵泡激素，游离t＝游离睾酮，ft3＝游离三碘甲腺原氨酸，ft4＝游离甲状腺素，lh＝促黄体激素，tsh＝促甲状腺激素。#未对e2自基线的变化执行统计学分析。[0259][0260][0261]4.2.3.肝蛋白[0262]crp值在ee/drsp组中增加，但在e4/drsp组中却非如此(表8)。在第6周期，在采用ee/lng和ee/drsp情况下的血管紧张素原水平分别增加170.0％和206.5％，而在采用e4/drsp情况下的增加不太明显(75.0％)。对于cbg见到类似的模式，其对于ee/lng和ee/drsp分别增加152.0％和140.0％，且对于e4/drsp增加40.0％。在ee/drsp情况下的shbg增加最高(251.0％)；用ee/lng和e4/drsp治疗使shbg水平分别增加74.0％和55.0％。在ee/drsp组中tbg水平增加70.0％，在ee/lng(37.0％)和e4/drsp(17.0％)组中观察到较小的变化。在e4/drsp情况下的crp变化(0％vs 30％)与ee/drsp相比不太显著。与e4/drsp相比，在采用ee/drsp情况下的所有参数变化均大得多。[0263]表8.肝蛋白.基线和第6周期的中值(min，max)以及第6周期自基线的变化。粗体值代表在探索性分析中的统计学显著变化(p《0.05)。cbg＝皮质醇结合球蛋白，cfb＝自基线的变化，crp＝c反应蛋白，shbg＝性激素结合球蛋白，tbg＝甲状腺素结合球蛋白。[0264][0265]4.3.讨论和结论[0266]采用15mge4/3mgdrsp组合和6个周期的持续时间进行的本研究的结果显示，e4/drsp对内分泌参数(如游离睾酮)和肝蛋白(如c反应蛋白)具有有限的效应。与两种参照治疗即第2代基于ee的coc(ee/lng)和第4代基于ee的coc(ee/drsp)相比，e4/drsp组合显示出对内分泌和肝参数的有利特征。如所预期，所有治疗均显示e2和黄体酮水平减小，指示这些组合的避孕活性。令人感兴趣地，与ee/lng和ee/drsp相比，用e4/drsp治疗导致皮质醇和醛固酮水平的较小增加以及lh和fsh的较小阻抑，这指示e4/drsp组合的总体拟雌激素活性较低。尽管与e4/drsp相比，ee/lng和ee/drsp对血管紧张素原、crp、cbg和tbg的反应程度显著更高，但所有3种coc均显示肝蛋白质水平增加。shbg在ee/drsp治疗后增加，而在用ee/lng和e4/drsp治疗后仅见到有限的效应。这证实了先前的观察，即e4对shbg的影响较小，并且指示e4/drsp组合的较低总体拟雌激素活性(kluft等人,reducedhaemostaticeffectswithdrospirenone-basedoralcontraceptivescontainingestetrolversusethinylestradiol,contraception,2017；和hammond等人,estetroldoesnotbindsexhormonebindingglobulinorincreaseitsproductionbyhumanhepg2cells,climacteric,2008)。[0267]这些结果证实了先前观察，即用e4/drsp的治疗对肝蛋白(如c反应蛋白)和内分泌功能具有有限的效应。对其它内分泌参数的效应(包括卵巢类固醇的阻抑)与比较制备物相当。因此，当与第2代(ee/lng)和第4代(ee/drsp)含ee的coc相比时，e4/drsp组合具有有利的特征。[0268]实施例5.e4/drsp和ee/drspcoc对qt间期的影响[0269]在筛选时和第3周期结束时(第24或27天)测量qt值。根据fridericia公式校正qt值以考虑心率(qtcf)变化。qtcf的变化被计算为第三周期结束qtcf-筛选qtcf之间的差值(正值指示qtcf增加)。在第24或27天测量患者。在第24天，他们正在接受治疗，而在第27天，治疗已经终止。[0270]如表9所显示，当与治疗组相比时，参考组在治疗结束时的平均变化更大。结果展示，当与参考组(ee/drspcoc使用者)相比时，e4/drspcoc不太易于引起qt延长。24天后和27天后的qtcf分析结果额外显示于图2和3中。在第27天或者当考虑所有数据时，参考组的qtcf变化在数值上较高。[0271]参考组的第27天变化高于5ms(即被认为对心律失常的可能影响显著的阈值)。这种自基线的变化有统计学显著性。[0272]表9.十二导联心电图；第3周期自基线的变化-总体和按天数.n＝受试者数量。std＝标准偏差。[1]探索性p值，以使用符号秩检验指示各治疗在第3周期与基线之间是否存在可能的差异。[0273][0274]通过评估卵巢功能抑制来评价用于预防妊娠的治疗功效。如表10中呈现的hoogland评分的分布所显示，大多数受试者显示hoogland得分为1(不活跃)。在e4/drsp15/3mg组中没有观察到高于4的hoogland评分，并因此无排卵。在两个治疗周期中，接受ee/drsp的一名受试者的评分为6(排卵)。[0275]表10.hoogland评分汇总.fls：卵泡样结构。luf：黄素化未破卵泡。n：接受治疗的受试者总数量。n：类别中受试者数量。(a)在两个治疗周期中报告了一名(相同)受试者的排卵。(b)总体卵巢功能抑制由hoogland评分≤4指示。(c)在第3周期，一些受试者退出，并且没有hoogland评分。[0276]表10.hoogland评分汇总.[0277][0278][0279]如可从hoogland评分推导，大多数受试者的特征在于hoogland评分为1(不活跃)。在e4/drsp15/3mg组中没有观察到高于4的hoogland评分，并因此无排卵。引人注目地，在两个治疗周期中，接受ee/drsp的一名受试者的评分为6(排卵)。尽管drsp暴露比ee/drsp所见更低，但e4/drsp能够显示完全的排卵抑制。当前第1页12当前第1页12
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：：2.随着时间的推移，多种避孕药已被开发出来，并使妇女具有提高的自由生育权利(liao和dollin,halfacenturyoftheoralcontraceptivepill,canfamphysician.2012)。在全球女性中尤为普及的一种类别的避孕药是复方口服避孕药(coc)类。这些coc典型地含有雌激素和孕酮的组合，并且通常优于以极严格的每天给药时间和不可预测的出血模式为特征的仅含孕酮的口服避孕药(pills)。最初，coc含有高剂量的雌激素(》50μg)和孕激素如炔诺酮、利奈孕醇、双醋炔诺醇、异炔诺酮和诺塞甾酮(即第一代coc)，导致相当大的副作用风险，包括心血管效应。在持续研究和上市后安全性评价的驱使下，已经开发出新近的coc制剂，包括将炔雌醇(典型地《50μg)与睾酮衍生的孕酮如炔诺孕酮和左炔诺孕酮组合的coc(即第二代coc)，以及将炔雌醇与左炔诺孕酮衍生的孕酮(包括去氧孕烯或孕二烯酮)组合的coc(即第三代coc)。最近，开发出将作为孕酮组分的屈螺酮与炔雌醇组合的第四代coc。最近开发的这代孕酮更特异性地结合黄体酮受体，从而减少雄激素、雌激素、或糖皮质激素相关的副作用，显示出对代谢参数更无倾向性的效应(bastianelli等人,pharmacodynamicsofcombinedestrogen-progestinoralcontraceptives:1.effectsonmetabolism,expertrevclinpharmacol,2017)。3.然而，据报道，当与第二代coc相比时，使用第四代coc会带来增加的副作用风险，包括静脉血栓栓塞事件(dinger等人,riskofvenousthromboembolismandtheuseofdienogest-anddrospirenone-containingoralcontraceptives:resultsfromagermancase-controlstudy,jfamplannreprodhealthcare.2010)。此外，据报道第四代coc特别地促成受试者的qt间期延长，这是由雌激素的qt延长效应和屈螺酮的qt延长效应引起(sedlak等人,sexhormonesandtheqtinterval:areview,jwomenshealth,2012)。qt延长反映延迟的心室复极，并且与心律失常的发展，或甚至与心脏骤停事件的发生相关联。此外，coc的总体抗雄激素效应是游离睾酮减少的原因，这一现象在本领域中主要归因于制剂中所含的有效雌激素。低游离睾酮水平与女性性功能障碍相关，包括但不限于缺乏性欲(decastrocoelho和barros,thepotentialofhormonalcontraceptiontoinfluencefemalesexuality,intjreprodmed,2019)。游离睾酮还被报道对qt间期具有普遍缩短效应(sedlak等人,sexhormonesandtheqtinterval:areview,jwomenshealth,2012)。最后，在使用coc的受试者中观察到c反应蛋白(炎症标记物)的增加。c反应蛋白是动脉粥样硬化性心血管疾病(ascvd)中最广泛研究的炎症生物标记物。多项流行病学研究在c反应蛋白的升高的血清或血浆浓度与潜在动脉粥样硬化的患病率、患有确定疾病的患者中复发性心血管事件的增加的风险，以及处于动脉粥样硬化风险中的个体中首次心血管事件的增加的发病率之间的显著相关性方面达成共识(crea和morrow,c-reactiveproteinincardiovasculardisease,uptodate,2019)。c反应蛋白是否是指示对炎症刺激的急性期反应的非特异性标记物，或者c反应蛋白是否是动脉粥样硬化的临床影像学中的直接参与者至今仍不清楚。4.雌四醇是在妊娠期间产生的天然雌激素(holinka等人,estetrol:auniquesteroidinhumanpregnancy,jsteroidbiochemmolbiol,2008)。雌四醇与孕激素屈螺酮联合使用导致了良好的排卵抑制，具有有利的阴道出血特征、良好的耐受性，以及较高的使用者满意度(apter等人,estetrolcombinedwithdrospirenone:anoralcontraceptivewithhighacceptability,usersatisfaction,well-beingandfavourablebodyweightcontrol,eurjcontraceptreprodhealthcare,2017)。5.综上所述，虽然coc领域的发展导致了副作用较小的coc，但是本领域中仍然未满足解决与coc(尤其是与第四代coc)相关联的某些副作用的需求。特别地，需要解决和避免qt延长，避免c反应蛋白水平的增加，以及避免受试者中游离睾酮的减少。技术实现要素：6.本发明人出乎意料地观察到，当与目前可用的复方口服避孕药相比时，特别是当与第四代口服避孕药(后者通常在本领域中被视为coc的最先进一代)相比时，具有如本文所述的组成的雌四醇/屈螺酮(e4/drsp)coc显示出许多此前未知的有益效果。因此，如本文所述的e4/drspcoc是针对本领域明显未满足的需求而开发的，即提供具有最小限度的不良副作用的含屈螺酮的coc。因此，本发明提供以下方面：7.方面1.一种避孕药试剂盒，其包含一个或多个包装单位，其中每个包装单位包含21至28个日活性剂量单位的复方口服避孕药(coc)，并且其中每个日活性剂量单位包含：8.(a)1mg至5mg的量的作为孕激素成分的屈螺酮(drsp)；以及9.(b)10mg至20mg的量的作为雌激素成分的雌四醇(e4)；10.其中当每天口服给药时，所述剂量单位提供血浆中drsp的以下药代动力学特征：11.(i)drsp的几何平均auc0-24为约150ng.h/ml至约1000ng.h/ml；和/或12.(ii)drsp的几何平均cmax为约10ng/ml至约100ng/ml。13.更具体地，在这样的试剂盒中，对于约3mg(2.5至3.5mg)的典型剂量的drsp，14.(i)drsp的几何平均auc0-24为约200ng.h/ml至约600ng.h/ml；和/或15.(ii)drsp的几何平均cmax为20ng/ml至约50ng/ml。16.更特别地，本发明提供了10mg至20mg的量的雌四醇，其作为包含一个或多个包装单位的避孕药试剂盒中的日活性剂量单位的雌激素成分，每个包装单位包含21至28个日活性剂量单位的复方口服避孕药(coc)，该复方口服避孕药具有1mg至5mg的量的作为孕激素成分的屈螺酮(drsp)，17.其用于当每天给药时提供血浆中屈螺酮的以下药代动力学特征：18.(i)屈螺酮的几何平均auc0-24为约150至约1000ng.h/ml；和/或19.(ii)屈螺酮的几何平均cmax为约10ng/ml至100ng/ml，优选地其中与使用包含等效有效量的drsp和另一种雌激素的coc的受试者相比，drsp的一种或多种副作用减少。20.更具体地，在所述用途中，对于约3mg(2.5至3.5mg)的典型剂量的drsp，21.(i)drsp的几何平均auc0-24为约200ng.h/ml至约600ng.h/ml；和/或22.(ii)drsp的几何平均cmax为20ng/ml至约50ng/ml。23.方面2.根据方面1所述的避孕药试剂盒、或10mg至20mg的量的雌四醇，其用于在使用包含等效有效量的drsp和另一种雌激素的coc，优选地包含等效有效量的drsp和炔雌醇(ee)的coc的受试者中减少drsp的副作用。24.方面3.根据方面1或2所述的避孕药试剂盒、或10mg至20mg的量的雌四醇，其中血浆中drsp的所述药代动力学特征是稳态药代动力学特征，优选地10个日剂量后，更优选14个日剂量后的稳态药代动力学特征。25.方面4.根据方面1至3中任一项所述的避孕药试剂盒、或10mg至20mg的量的雌四醇，其用于在受试者中降低与使用包含等效有效量的drsp和另一种雌激素的coc，优选地包含等效有效量的drsp和ee的coc相关联的血清中游离睾酮的减少。26.方面5.根据方面4所述的避孕药试剂盒、或10mg至20mg的量的雌四醇，其中当与使用包含等效有效量的drsp和另一种雌激素的coc，优选地包含等效有效量的drsp和ee的coc的受试者相比时，使用方面1中所定义的coc的所述受试者中的所述减少下降10％，优选地15％，更优选地20％。27.方面6.根据方面4或5所述的避孕药试剂盒、或10mg至20mg的量的雌四醇，其中所述游离睾酮血清浓度水平为基线值的至少25％，优选地至少40％，更优选地至少50％，其中所述基线值是在使用包含drsp的coc之前所述受试者中的游离睾酮血清表达水平。28.方面7.根据方面4至6中任一项所述的避孕药试剂盒、或10mg至20mg的量的雌四醇，其中当使用如方面1中所定义的包含drsp和e4的coc时，所述受试者中的游离睾酮血清浓度为至少0.09ng/dl，优选地至少0.20ng/dl。29.方面8.根据方面1至3中任一项所述的避孕药试剂盒、或10mg至20mg的量的雌四醇，其用于在受试者中降低与使用包含drsp的coc相关联的qt间期延长的风险，优选地通过降低平均和/或中值qt间期的延长超过5ms的风险。30.方面9.根据方面8所述的避孕药试剂盒、或10mg至20mg的量的雌四醇，其中当与使用包含作为雌激素成分的ee和等效有效量的drsp的coc的受试者相比时，在使用所述coc的所述受试者中所述受试者经历qt间期延长的所述风险下降10％、25％，优选地50％，更优选地90％、或100％。31.方面10.根据方面8或9所述的避孕药试剂盒、或10mg至20mg的量的雌四醇，其中当与使用包含drsp的coc之前所述受试者的qt间期相比时，在受试者的心电图中q波开始与t波结束之间的时间延长至少5毫秒时，认为qt间期延长。32.方面11.根据方面8至10中任一项所述的避孕药试剂盒、或10mg至20mg的量的雌四醇，其中使用所述coc的受试者中的平均qt间期延长比使用包含等效有效量的作为孕激素成分的drsp和作为雌激素成分的ee的coc的受试者短20％，优选地35％，更优选地50％。33.方面12.根据方面8至11中任一项所述的避孕药试剂盒、或10mg至20mg的量的雌四醇，其中e4通过抵消drsp诱导的qt间期延长来抑制使用如方面1中所定义的所述coc的受试者中的qt间期延长。34.方面13.根据方面8至12中任一项所述的避孕药试剂盒、或10mg至20mg的量的雌四醇，其中当与使用包含等效有效量的作为孕激素成分的drsp和作为雌激素成分的ee的coc的受试者相比时，所述coc具有降低的对qt间期的雌激素相关效应。35.方面14.根据方面13所述的避孕药试剂盒、或10mg至20mg的量的雌四醇，其中所述雌激素相关效应是qt间期延长，优选地通过雌激素介导的ikr和/或iks、和/或ik1通道电流的阻抑而对qt间期延长。36.方面15.根据方面1至3中任一项所述的避孕药试剂盒、或10mg至20mg的量的雌四醇，其用于在受试者中降低或预防与使用包含drsp的coc相关联的升高的c反应蛋白浓度血清水平。37.方面16.根据方面15所述的避孕药试剂盒、或10mg至20mg的量的雌四醇，其中当所述c反应蛋白血清浓度水平比基线值高10％，优选地高20％，优选地高30％时，认为所述水平升高，其中所述基线值是在使用包含drsp的coc之前所述受试者中的c反应蛋白血清浓度水平。38.方面17.根据方面15或16所述的避孕药试剂盒、或10mg至20mg的量的雌四醇，其中当使用如方面1中所定义的包含drsp和e4的coc时，所述受试者中的c反应蛋白血清浓度水平低于2.00mg/l，优选地低于1.75mg/l，更优选地低于1.5mg/l。39.方面18.根据方面1至17中任一项所述的避孕药试剂盒、或10mg至20mg的量的雌四醇，其中如方面1中所定义的所述包含drsp和e4的coc以周期性周期给药，其中任选地所述给药方案包括4至7天的免给药间隔，或者包含在所述4至7天期间给药安慰剂。40.方面19.根据方面1至18中任一项所述的避孕药试剂盒、或10mg至20mg的量的雌四醇，其中e4以12mg至18mg，优选地14至16mg，如约15mg的量存在于如方面1中所定义的所述coc中。在另一些实施方案中且关于本文所定义的所有方面，e4能够以14.2至15.5mg的量存在于本文所述的e4/drspcoc中。在又一些实施方案中，雌四醇(e4)可以是以约14.5mg至约15.5mg，优选地约15mg的量存在于本文所述的e4/drspcoc中的雌四醇一水合物。在另一些替代的实施方案中，雌四醇(e4)可以是以约14至15mg，优选地约14.2mg的量存在于本文所述的e4/drspcoc中的无水(即不含水)雌四醇。41.方面20.根据方面1至19中任一项所述的避孕药试剂盒、或10mg至20mg的量的雌四醇，其中drsp以2.5至3.5mg的量，更优选地约3mg的量存在于如方面1中所定义的所述coc中。42.方面21.根据方面1至20中任一项所述的避孕药试剂盒、或10mg至20mg的量的雌四醇，其中单一剂量单位的如方面1中所定义的所述coc包含约2.5至3.5mg的drsp以及约14至16mg的e4组分。43.方面22.一种包含e4的组合物，其用于在使用包含drsp的复方口服避孕药的受试者中降低drsp的生物利用度。44.方面23.根据方面22所述使用的e4组合物，其中所述e4用作所述复方口服避孕药的雌激素成分，并且drsp用作孕激素成分。45.方面24.根据方面22或23所述使用的e4组合物，其用于在连续使用包含drsp的复方口服避孕药的受试者中减少drsp的副作用。46.方面25.根据方面22至24中任一项所述使用的e4组合物，其用于降低与包含drsp的复方口服避孕药的连续使用相关联的升高的c反应蛋白(crp)血清浓度水平的风险。47.方面26.e4，其用于与包含等效量的drsp和ee的coc相比使coc中的drsp的稳态生物利用度降低至少15％，优选地至少20％，更优选地至少25％，如约30％或更多。48.方面27.e4，其用于在连续使用包含drsp的coc的受试者中降低drsp的峰值血浆浓度。49.方面28.一种用于在包含drsp的coc的连续方案下的受试者中降低drsp的副作用的风险的方法，其包括提供包含作为孕激素成分的drsp和作为雌激素成分的e4的coc的步骤。50.方面29.一种包含e4和drsp的coc，其用于减少与包含drsp的复方口服避孕药的连续使用相关联的drsp的副作用。“连续使用”意味着将剂量方案施用多个周期性周期。典型地，一个周期性周期包含施用21至28个日剂量单位的包含活性成分的coc。所述使用可在一些情况下在不同的周期性周期之间中断4至7天，任选地通过提供不包含coc的活性成分的安慰剂剂量单位，或者简单地通过在那些4至7天不服用任何口服避孕药。典型地，施用活性coc成分的21-28个剂量单位方案，出于依从性原因，中断4至7天使用安慰剂剂量单位。51.方面30.e4用于制造预防或治疗由coc中drsp的使用引起的副作用的药物的用途。52.方面31.e4用于制造在使用包含drsp的coc的受试者中预防或治疗qt间期延长的组合物(即，药物或避孕药)的用途。53.方面32.e4用于制造在使用包含drsp的coc的受试者中预防或治疗游离睾酮血清水平降低的组合物(即，药物或避孕药)的用途。54.方面33.e4用于制造在使用包含drsp的coc的受试者中预防或治疗c反应蛋白水平增加的组合物(即，药物或避孕药)的用途。55.在本文中以上所列方面或实施方案的任一者中，所述coc中雌四醇的优选量等于14至16mg雌四醇的量，并且能够以14至16mg范围内的雌四醇一水合物的形式，优选地以15mg雌四醇一水合物或其等同的14.2mg雌四醇的量存在。56.在以上所列方面或实施方案的任一者中，所述coc中屈螺酮的优选量等于约2至4mg或约2.5至3.5mg屈螺酮。57.在以下部分和所附权利要求中描述了本发明的上述和其它方面以及优选的实施方案。所附权利要求的主题据此具体地引入本说明书中。附图说明58.图1.受试者分层。98名受试者入组接受e4/drsp15/3mg(n＝38)、ee/lng0.03/0.15mg(n＝29)、ee/drsp0.02/3mg(n＝31)治疗。ae：副作用。59.图2.第3治疗周期第24天qtcf间期的变化。治疗组：e4/drsp15/3mg，参考组：ee/drsp0.02/3mg。60.图3.第3治疗周期第27天qtcf间期的变化。治疗组：e4/drsp15/3mg，参考组：ee/drsp0.02/3mg。具体实施方式61.如本文所用，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括单数和复数指代两者，除非上下文另有明确规定。62.如本文所用，术语“包含(comprising)”、“包含(comprises)”和“由……组成(comprisedof)”与“包括(including)”、“包括(includes)”或“含有(containing)”、“含有(contains)”同义，并且为包括性或开放性，并且不排除额外的未列举成员、要素或方法步骤。该术语还涵盖“由……组成”和“基本上由……组成”，其在专利术语中享有既定的含义。63.由端点列举的数值范围包括包含在相应范围内的所有数字和分数，以及所列举的端点。这适用于数值范围，而不管它们是否由表述“从…至…”或表述“在…与…之间”或另一表述引入。64.如本文所用，术语“约”或“大约”在涉及到可测量的值如参数、量、时间长度等时意在涵盖指定值的变化和相对于指定值的变化，如指定值的 /-10％或更小，优选地 /-5％或更小，更优选地 /-1％或更小，并仍更优选地 /-0.1％或更小的变化和相对于指定值的这些变化，在此范围内，这样的变化适于在所公开的本发明中执行。应当理解，修饰语“约”或“大约”所指的值本身也被具体且优选地公开。65.鉴于术语“一个或多个”或“至少一个”，如成员组中的一个或多个成员或者至少一个成员借助于进一步的示例本身是清楚的，该术语尤其涵盖对所述成员中的任何一个、或者对所述成员中的任何两个或更多个，如所述成员中的任何≥3、≥4、≥5、≥6或≥7等，以及多至所有所述成员的提及。又如，“一个或多个”或“至少一个”可指1、2、3、4、5、6、7个或更多个。66.本文的
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：的讨论被包括在内，以解释本发明的上下文。这不应被认为是承认自任何权利要求的优先权日起，所提及的任何材料在任何国家均是公开的、已知的、或公知常识的一部分。67.贯穿本公开，各种出版物、专利和公开的专利说明书通过标识引用而引用。本说明书中引用的所有文件据此全文以引用方式并入。特别地，本文具体提及的这些文件的教导或部分以引用方式并入。68.除非另有定义，否则在公开本发明中使用的所有术语，包括技术和科学术语，具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。借助于进一步的指导，术语定义被包括在内以更好地理解本发明的教导。当结合本发明的特定方面或本发明的特定实施方案来定义特定术语时，除非另有定义，否则这样的含意或含义旨在适用本说明书通篇，即，也适用于本发明的其它方面或实施方案的上下文。例如，涉及产品的实施方案也适用于方法和用途的相应特征。69.在以下段落中，更详细地定义了本发明的不同方面或实施方案。如此定义的每个方面或实施方案可以与任何其它一个或多个方面或一个或多个实施方案组合，除非明确相反的指示。特别地，被指示为优选或有利的任何特征可以与被指示为优选或有利的任何其他一个或多个特征组合。70.在整个本说明书中提及到的“一个实施方案”、“实施方案”意味着结合实施方案描述的特定特征、结构或特性包括在本发明的至少一个实施方案中。因此，在整个本说明书各处出现的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”不一定都指相同的实施方案。此外，可将特定特征、结构或特性以任何合适的方式在一个或多个实施方案中组合，如对于本领域的技术人员而言从本公开显而易见。此外，虽然本文所述的一些实施方案包括一些特征而非其它实施方案中包括的其它特征，但是不同实施方案的特征的组合意指在本发明的范围内，并且形成不同的实施方案，如本领域技术人员将理解。例如，在所附权利要求中，涵盖dorms)”互换使用，并且是指具有包含在特定构型中的活性成分的特定混合物(在coc的上下文中为特定量的雌激素和孕激素)的药物产品，其非限制性实例为胶囊剂和片剂。显而易见，在coc的上下文中，活性剂量单位需要(被认为)适于口服给药。84.由于本文所公开的coc旨在用于口服给药，提供易于口服给药的构型是优选的。因此，如本文所述的日剂量单位可以是固体或半固体剂型。还合适的非限制性实例是片剂、(软或硬)胶囊剂、扁囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸剂、扁囊剂、颊膜剂、糊剂、晶体、溶解膜剂、囊片、meltlets等。显然，某些口服剂型如胶囊剂可包含含有雌四醇和屈螺酮的水性或油性溶液。对于这些剂量制剂中的每种，本领域已经公开了合适的生产方法。片剂、囊片和meltlet生产方法的示例性实例是湿法制粒(即，蒸汽制粒、水分活化干法制粒、湿式制粒、热粘附制粒、熔融制粒、冷冻制粒、泡沫制粒、或反向湿法制粒)、干法制粒如气动干法制粒、或压制(shanmugam,granulationtechniquesandtechnologies:recentprogresses,bioimpacts,2015)。硬胶囊壳可通过浸渍模塑或注模技术制备，而软胶囊的示例性制造方法是在两个明胶带之间形成热密封。硬和软胶囊均已在本领域中有充分评价和讨论(例如，在参考书augsburger和hoag,pharmaceuticaldosageforms:capsules,crcpress,2017中)。85.通过在整个说明书中使用的措辞“使用下”、“使用”和类似表述，所述措辞用于指定已经至少使用了在该句子或段落中所提及到的coc或活性成分一次的一个或多个受试者。在优选的实施方案中，使用下可解释为“在连续使用下”、或“不间断的连续给药周期”。在提及到正在使用或已经使用包含屈螺酮的coc的受试者的某些实施方案中，该受试者已经使用包含屈螺酮的coc至少1个给药周期，优选地至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、或超过6个给药周期。86.本文描述了若干令人惊奇且有价值的发现，这些发现源自发明人的若干研究结果。本质上，本发明人发现，通过使用作为所述coc的雌激素成分的雌四醇(e4)而非炔雌醇(ee)，具有作为孕激素成分的屈螺酮的coc的若干以上所提及的副作用可以部分或完全地调停解决(mediated)。因此，这些发现对于coc领域拥有重要价值。本文所述的coc的优点因此包括降低副作用的风险，这由指示所述副作用的若干分子参数的改善来反映。因此，即刻效应可概括为使用coc的受试者的健康状态的改善。coc副作用的发生率降低的第二效应在于，在使用coc的受试者中，将实现改善的使用者依从性。随着时间的推移，这些发现将标志着对无风险女性生育自主作出的重大贡献。由于在第四代coc中包含屈螺酮是普遍存在的，因此本文所述的用途、方法和组合物的工业适用性是不言而喻的。87.在第一发现中，本发明人观察到，使用e4/drspcoc的受试者具有显著较少的血清游离睾酮水平降低，这种水平降低可典型地在使用包含屈螺酮的coc如ee/drspcoc的受试者中观察到。更特别地，在服用ee/drspcoc的受试者中观察到的血清游离睾酮的典型减少或“降低”在服用e4/drspcoc的受试者中明显下降。本领域已经描述了屈螺酮是造成血清游离睾酮减少的原因，因为屈螺酮是黄体酮受体激动剂，并且黄体酮受体活化导致抗促性腺激素和抗雌激素效应(kuhl等人,pharmacologyofestrogensandprogestogens:influenceofdifferentroutesofadministration,climacteric,2005)。屈螺酮的抗促性腺激素效应之一是阻抑性腺性激素产生，包括雌二醇、黄体酮和睾酮产生。因此，睾酮产生的减少是屈螺酮的直接结果，如技术人员同样所理解的。然而，令人惊奇地，当用雌四response,jthrombhaemost,2006)，并且假定升高的c反应蛋白浓度似乎与对肝细胞c反应蛋白合成的直接效应有关，并且不反映il-6介导的炎症、内皮活化、或胰岛素抗性的诱导，尽管这仍有争议。在c反应蛋白的升高的血清和/或血浆水平与动脉粥样硬化和动脉粥样硬化性心血管疾病(ascvd)之间存在相关性。虽然c反应蛋白的确切贡献仍然难以理解，但清楚的是，鉴于与动脉粥样硬化的联系，应避免c反应蛋白的任何升高。当与第4代coc(例如ee/drsp)相比时，e4/drspcoc对c反应蛋白升高的影响的降低在本领域中并无报道。91.因此，本发明的第一方面涉及一种避孕药试剂盒，其包含一个或多个包装单位，其中每个包装单位包含21至28个日活性剂量单位的复方口服避孕药(coc)，并且其中每个日活性剂量单位包含：(a)1mg至5mg的量的作为孕激素成分的屈螺酮；和(b)10mg至20mg的量的作为雌激素成分的雌四醇；其中当每天口服给药时，所述剂量单位提供血浆中屈螺酮的以下药代动力学特征：92.(i)对于drsp，相应地1mg至5mg剂量的屈螺酮的几何平均auc0-24为约150ng.h/ml至约1000ng.h/ml；和/或93.(ii)相应地1mg至5mg剂量的屈螺酮的几何平均cmax为约10ng/ml至约100ng/ml。94.对于约3mg(2.5至3.5mg)的drsp的典型剂量，95.(i)屈螺酮的几何平均auc0-24为约200ng.h/ml至约550ng.h/ml；和/或96.(ii)屈螺酮的几何平均cmax为20ng/ml至约50ng/ml。97.应理解，当在本文中使用缩写“auc”时，这是指“曲线下面积”，并且应解释为如其在本领域中的常见含义，即，描述血浆中药物浓度作为时间函数变化的曲线的定积分。如本文所用，auc0-24表示从时间“0”(即，向受试者给药coc的点)至24小时的时间点的auc。在本文使用的上下文中，“auc”可解释为生物利用度。因此，aucinf指示总auc(时间点“0”至无限)。98.如本文所提及到的“cmax”是药物(例如屈螺酮)达到的最大或峰值血浆浓度。除非另行指出，auc和cmax值可以通过放射性免疫测定和/或hplc和lcms/ms进行测量，它们是本领域的技术人员已知的测定(例如jaffe,methodsofhormoneradioimmunoassay,第2版,academicpress,1979，以及chen和hsu,developmentofalc–ms/ms-basedmethodfordeterminingmetolazoneconcentrationsinhumanplasma:applicationtoapharmacokineticstudy,joffoodanddruganal,2013)。99.在某些实施方案中，每个日活性剂量单位包含相同或大约相同量的如本文别处所定义的雌四醇和屈螺酮。在替代的实施方案中，一些日活性剂量单位可包含较高或较低剂量的e4和/或drsp，只要在周期性周期的期间维持e4和/或drsp的等效水平即可。在该替代方案的示例性实施方案中，不同的日剂量单位可以被配置成用于多相给药(例如，两相、三相、或四相给药)，每个相达到e4和/或drsp的略微不同的浓度。100.在某些实施方案中，当以约3mg(例如2.5至3.5mg)的日剂量给药时，在单剂量的coc之后屈螺酮的药代动力学特征的特征在于屈螺酮的几何平均auc0-24低于425ng.h/ml，优选地低于400ng.h/ml，优选地低于350ng.h/ml，更优选地低于325ng.h/ml，更优选地低于300ng.h/ml，更优选地低于275ng.h/ml，更优选地低于250ng.h/ml，更优选地低于225ng.h/ml。在某些实施方案中，在单剂量的coc之后屈螺酮的药代动力学特征的特征在于屈螺酮的几何平均auc0-24为450ng.h/ml至200ng.h/ml，优选地350ng.h/ml至150ng.h/ml，更优选地300ng.h/ml至200ng.h/ml，最优选地260ng.h/ml至220ng.h/ml。在某些实施方案中，在单剂量的coc之后屈螺酮的药代动力学特征的特征在于屈螺酮的几何平均cmax低于约45ng/ml，优选地低于40ng/ml，优选地低于35ng/ml，优选地低于30ng/ml。在某些实施方案中，在单剂量的coc之后屈螺酮的药代动力学特征的特征在于屈螺酮的几何平均cmax为20ng/ml至50ng/ml，优选地20ng/ml至45ng/ml，优选地24ng/ml至40ng/ml，优选地24ng/ml至35ng/ml。在某些实施方案中，在单剂量的coc之后屈螺酮的药代动力学特征的特征在于屈螺酮的几何平均aucinf低于300ng.h/ml，优选地低于275ng.h/ml，优选地低于260ng.h/ml，优选地低于250ng.h/ml，优选地低于230ng.h/ml。在某些实施方案中，在单剂量的coc之后屈螺酮的药代动力学特征的特征在于屈螺酮的几何平均aucinf为约300ng.h/ml至约500ng.h/ml，优选地350ng.h/ml至约450ng.h/ml。在某些实施方案中，在单剂量的coc之后屈螺酮的药代动力学特征的特征在于几何平均auc0-24低于250ng.h/ml，优选地约224ng.h/ml，并且几何平均cmax低于45ng/ml，优选地低于40ng/ml，优选地低于35ng/ml，并且任选地几何平均aucinf低于450ng.h/ml。在某些实施方案中，在单剂量的coc之后屈螺酮的药代动力学特征的特征在于几何平均auc0-24为约200ng.h/ml至约250ng.h/ml，并且cmax为约20ng/ml至约30ng/ml，并且任选地几何平均aucinf为350ng.h/ml至450ng.h/ml。101.在某些实施方案中，在约3mg(例如2.5至3.5mg)的多次日剂量之后，优选地在10、12、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28次日剂量的coc之后，屈螺酮的药代动力学特征的特征在于屈螺酮的几何平均auc0-24低于650ng.h/ml，优选地低于600ng.h/ml，优选地低于550ng.h/ml，优选地低于625ng.h/ml，并且任选地几何平均cmax低于50ng/ml。在某些实施方案中，在多次日剂量之后，优选地在10、12、14、21、或21至28次日剂量的coc之后，屈螺酮的药代动力学特征的特征在于屈螺酮的几何平均auc0-24为400ng.h/ml至625ng.h/ml，优选地425ng.h/ml至550ng.h/ml，优选地425ng.h/ml至525ng.h/ml，并且任选地几何平均cmax低于50ng/ml。在某些实施方案中，在10次日剂量之后，屈螺酮的药代动力学特征的特征在于屈螺酮的几何平均auc0-24低于450ng.h/ml，并且cmax低于40ng/ml。102.在某些实施方案中，在14次日剂量之后，屈螺酮的药代动力学特征的特征在于屈螺酮的几何平均auc0-24低于525ng.h/ml，并且cmax低于50ng/ml。应理解，本文所述的值对于以约有规律的间隔被给药或给药本文所述的coc的受试者有代表性，优选地其中给药之间的各个间隔为18至28小时，优选地约24小时。本文所述的参数可在单剂量的coc之后观察到。这些参数在开始每天给药后14天的时间点在多剂量试验中证实。显然，技术人员将理解，在多剂量试验的情况下，一旦达到屈螺酮稳态，就可选择其它时间点。在coc中，e4的平均终未清除半衰期(t1/2)为大约20至30小时。在该组合中，屈螺酮的平均t1/2为约30至40小时。e4的血浆水平下降是双相的，因此auc的一部分通过比t1/2更快的下降来确定，并且预期稳态在5个半衰期之前。最差情况的达到稳态的持续时间是56小时的5倍(280小时或11.6天)。因此，假设剂量线性动力学，每天给药维持12天应当足以达到稳态。如果在最后数个给予日的期间谷浓度类似，则达到稳态。因此，多次给予的14天的持续时间足以在血液中实现雌四醇和/或屈螺酮的稳态。在实施例中解释的多剂量试验的结果中，当使用如本文所述的e4/drspcoc时，雌四醇的稳态在约5个日剂量后达到，且屈螺酮的稳态在约10个日剂量后达到。因此，在本发明的一个方面，如本文所公开的药代动力学特征是稳态药代动力学特征。在某些实施方案中，稳态药代动力学特征是在给药10个日剂量后所测量的药代动力学coc中。在另一些实施方案中，屈螺酮以2.5至3.5mg的量存在于本文所述的e4/drspcoc中。在又一些实施方案中，屈螺酮以2.75mg至3.25mg的量存在于本文所述的e4/drspcoc中。在又一些实施方案中，屈螺酮以约3mg的量存在。在本文所述的e4/drspcoc的某些实施方案中，单一剂量单位的coc包含约3mg屈螺酮和约15mg雌四醇。108.在某些实施方案中，在单剂量的包含约3mg屈螺酮和约15mg雌四醇的coc之后，屈螺酮的药代动力学特征的特征在于几何平均auc0-24低于250ng.h/ml，优选地低于230ng.h/ml，并且几何平均cmax低于45ng/ml，优选地低于40ng/ml，优选地低于35ng/ml，并且任选地几何平均aucinf低于约600ng.h/ml或低于约550ng.h/ml。109.在某些实施方案中，如本文所述的避孕药试剂盒旨在用于在使用包含屈螺酮和除雌四醇外的另一种雌激素的参考coc的受试者中减少屈螺酮的副作用。在某些实施方案中，所述包含屈螺酮的参考coc是包含炔雌醇和屈螺酮的coc，优选地包含约0.02或约0.03mg炔雌醇和约3mg屈螺酮的参考coc。110.本文所述的副作用可以是临床表现，即不期望的或致病的症状，但也可包含分子参数的变化，如某种分子如激素或酶、或甚至跨膜通道的减少或增加。技术人员知道，分子水平上的许多变化可能不会导致临床表现，但它们仍然可以指示在较晚时间点发生的临床事件或者促成在较晚时间点发生临床事件的风险。应当理解，分子水平上的不同变化可导致单一临床事件、效应、或表现。在某些实施方案中，将使用包含雌四醇和屈螺酮的coc的受试者中屈螺酮的副作用的减少与使用包含屈螺酮和不是雌四醇的雌激素的coc的一个或多个受试者进行比较。在另一些实施方案中，不是雌四醇的雌激素是等效量的炔雌醇(ee)。“炔雌醇”是本领域中明确定义的分子，并且可以由分子式c20h24o2(pubchemcid:5991)来表征。技术人员知道，本文所述的观察、假设和结论容易地适用于具有作为雌激素成分但可替代的雌激素(包括但不限于雌二醇(e2)(分子式c18h24o2，pubchemcid:5757))的coc。111.在某些实施方案中，观察到或报道一种或多种屈螺酮相关的副作用减少的受试者的百分比为至少20％，优选地至少40％、至少50％、至少75％、至少100％。在某些实施方案中，一种或多种屈螺酮相关的副作用独立地选自：qt间期延长至少5毫秒(ms)、游离睾酮减少或游离睾酮阻抑、c反应蛋白升高、力比多减退、头痛、恶心、呕吐、腹胀、抽筋、乳房疼痛、乳房压痛、乳膨、疲劳、脱发、钾水平升高等。112.在另一方面，设想了包含雌四醇和屈螺酮的coc，其用于减少与包含屈螺酮的复方口服避孕药的连续使用相关联的屈螺酮的副作用。“连续使用”意指在多个周期性周期的期间施用剂量方案，如经历2、3、4、5、6个、或更多个周期性周期。在某些实施方案中，一个周期性周期包含施用21至28个日剂量单位的如本文所述的e4/drspcoc，继之以4至7天其中受试者不使用coc并且出于依从性原因任选地使用安慰剂产品，即，以提供用于该周期的每一天的日丸剂，使得受试者不必计算剂量方案中无coc的天数。在某些实施方案中，通过使用不包含雌四醇的含屈螺酮coc，屈螺酮副作用在受试者中引发。在某些实施方案中，受试者是首次coc使用者。所谓的“首次coc”使用者意指在所述受试者的寿命期间，前期没有使用过包含雌激素和孕激素的coc的受试者。在另一些实施方案中，受试者是其中已报道心血管问题的家族(即，生物眷族，其中家族成员通过基因遗传联系)的首次coc使用者参与人员。在另一些替代实施方案中，受试者是其中已报道女性性功能障碍的家族的首次coc使用者参与人员。113.在某些实施方案中，包含雌四醇和屈螺酮的coc还包含一种或多种赋形剂。如本文所用，术语“赋形剂”可指示任何溶剂、稀释剂、缓冲剂(例如，中性缓冲盐水、磷酸盐缓冲盐水、tris-hcl、乙酸盐、磷酸盐缓冲剂)、增溶剂(例如，tween80、聚山梨醇酯80)、胶体、分散介质、媒介物(例如，凡士林、二甲亚砜、矿物油)、填充剂、抗粘剂(例如，硬脂酸镁、滑石)、螯合剂(例如，edta、谷胱甘肽)、氨基酸(例如，甘氨酸、(l-)谷氨酸、(l-)精氨酸、(l-)组氨酸)、蛋白质、崩解剂(例如，玉蜀黍淀粉、羧基乙酸淀粉钠(a型))、粘结剂(例如，明胶、合成聚合物，包括聚乙烯吡咯烷酮(pvp，聚维酮)和聚乙二醇，糖类如蔗糖、乳糖、(玉蜀黍)淀粉、纤维素、羟丙基纤维素、木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇)、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、甜味剂(例如糖)、着色剂、调味剂(设想天然调味剂，如水果提取物或人工调味剂)、增香剂、增稠剂、用于实现贮库效应的试剂、包衣剂、抗真菌剂、防腐剂(例如，硫柳汞tm、苄醇)、抗氧化剂(抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁基化羟基苯甲醚和/或甲苯)、张力控制剂、吸收延迟剂、佐剂、增量剂(例如，乳糖、甘露糖醇)等。“赋形剂”可在本领域中由同义词指示，包括但不限于“载体”。此外，对于技术人员显而易见的是，某些赋形剂可满足多种功能。或者，某些赋形剂可在coc的制造工艺期间使用，但在最终产品中不再能检测到，如(纯化)水。114.本文所设想的组合物的代表性典型(单一)片剂组合物可包含雌四醇一水合物、屈螺酮、乳糖一水合物、1型羧基乙酸淀粉钠、玉蜀黍或玉米淀粉、聚维酮k30和硬脂酸镁，任选地用aquapolishpink044.08ms包衣。对于包衣，可以首先制备悬浮液，随后通过任何合适的包衣工艺将其施加到片剂上。包衣工艺已在本领域中有详细地讨论，因此是技术人员已知的(例如ankit等人,tabletcoatingtechniques:conceptsandrecenttrends,irjp,2012)。更具体地，典型的(单一)片剂组合物可包含约10mg至20mg，优选地约12mg至18mg，更优选地14mg至16mg的雌四醇一水合物；约1mg至5mg，优选地约2mg至4mg的屈螺酮；约25至50mg，优选地约30至45mg的乳糖一水合物；约1mg至10mg，优选地约2至8mg的a型羧基乙酸淀粉钠；约5mg至20mg，优选地约10mg至20mg的玉蜀黍或玉米淀粉；约0.5mg至5mg的聚维酮k30；和约0.1mg至约5mg，优选地约0.2mg至约3mg的硬脂酸镁。任选的包衣悬浮液在干燥时可向片剂重量增加约1mg至10mg，优选地约1mg至5mg。在某些实施方案中，制剂可包含如近似生理条件所需的药学上可接受的辅助物质，如ph调节剂和缓冲剂、防腐剂、络合剂、张力调节剂、润湿剂等，非限制性实例包括乙酸钠、乳酸钠、磷酸钠、氢氧化钠、氯化氢20、苄醇、对羟基苯甲酸酯、edta、油酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、脱水山梨醇单月桂酸酯和油酸三乙醇胺。用于配制药物组合物的这样的介质和试剂的用途是本领域公知的(参见例如kalasz和antal,drugexcipients,currmedchem,2006)。此外，关于药物组合物的配制和给药的方法和信息已经在本领域中公开(例如参考书：remington:thescienceandpracticeofpharmacy，定期修订)。115.本文还设想了用于在包含屈螺酮的coc的连续方案下的受试者中降低(或缓解)屈螺酮的不良(副)作用的风险的方法，该方法包括向受试者提供包含作为孕激素成分的屈螺酮和作为雌激素成分的雌四醇的coc的步骤。在某些实施方案中，受试者被诊断具有或怀疑具有由使用包含屈螺酮的coc所致的副作用。在某些实施方案中，受试者已经经历由先前使用包含屈螺酮的coc所致的副作用。在某些实施方案中，副作用选自：相对于基线浓度，游离睾酮血清浓度减小至少0.25ng/dl或超过50％，优选地超过60％或超过70％；qt间期延长至少5ms；c反应蛋白血清浓度增加，导致等于或高于1.5，如等于或高于2mg/l血清的值。在某些实施方案中，通过每天口服给药，优选地在至少21天、或多至28天时段期间每天口服给药，向受试者提供coc。在某些实施方案中，受试者是首次coc使用者。在替代的实施方案中，受试者是先前使用过包含屈螺酮的coc的受试者、已经改变coc类型的受试者、或中断使用coc超过4周的受试者。116.非限制性地，“预测的”或“预测”通常是指在(还)未显示疾病、病症、或(不良)副作用的任何或有限的临床表现的受试者中，对所述疾病或病症的陈述、声明、指示或预报。对受试者中的疾病、病症、或不良作用的预测可以指示例如在某一时段、某一年龄、服用某一药物(或在本发明的上下文中为避孕药)的某一时间范围内，所述受试者将发展所述疾病、病症、或(不良)副作用的可能性、机会、或风险。所述可能性、机会或风险可以指示为任何合适的定性或定量表述，其中定量表述的非限制性实例包括绝对值、范围或统计值。或者，可以相对于合适的对照受试者或对照受试者组(即，对照受试者群体(如相对于一般、正常或健康的受试者或受试者群体))指示可能性、机会、或风险。因此，受试者将发展疾病、病症、或(不良)副作用的任何可能性、机会或风险可有利地指示为相对于合适的对照受试者或受试者群体、或相对于可源于对照受试者(群体)的基线值、教科书参考值的增加或减少、上调或下调、倍数增加或倍数减少。显而易见，当受试者群体用于定义基线值时，所述基线值将是群体的一个或多个值(参数)的中心大小，如所述值的平均值或中值。如本文所述的病症、疾病、或(不良)副作用的术语“预测”还可以特别地意指受试者具有这种情况的“阳性”预测，即，受试者处于具有这种情况的风险中(例如，相对于对照受试者或对照或一般受试者群体，风险显著增加)。[0117]“诊断有”、“诊断的”和诊断指示基于症状和体征和/或从各种诊断程序的结果中(例如，从已知所诊断疾病或病症的一种或多种生物标记物或临床症状特征的存在、不存在和/或量中)，确认、决定、或断定受试者中的疾病、病症、或(不良)副作用的过程。受试者中的如本文所教导的疾病、病症、或(不良)副作用的“诊断”可特别地意指受试者患有这样的疾病或病症。受试者可被诊断为不患有这样的疾病或病症，尽管显示出这样的疾病或病症的一种或多种常规症状或体征。[0118]技术人员理解，监测疾病、病症、或(不良)副作用可允许预测所述疾病、病症、或(不良)副作用的发生，或者监测疾病、病症、或(不良)副作用的进展、加重、缓解或复发或对治疗或其它外部或内部因素、状况或应激物等作出的反应等。此外，监测可应用于受试者的医学治疗过程中。这种监测可以包括例如作出患者是否可从受控的临床或健康实践环境中出院，需要改变治疗或疗法，或者需要(进一步)住院的决定。[0119]在某些实施方案中，如本文所述的避孕药试剂盒旨在用于在受试者中降低与使用包含屈螺酮的coc相关联的血清游离睾酮浓度的减小。在另一些实施方案中，避孕药试剂盒和coc使用至少6个周期。如在该上下文中所用，“游离睾酮浓度减小”是指游离睾酮血清浓度水平的减小，或者当考虑多个受试者时游离睾酮血清浓度水平的中值减少。在另一些实施方案中，当与使用包含作为雌激素成分的炔雌醇和等效有效量的屈螺酮的coc的受试者相比时，使用如本文所述的e4/drspcoc的所述受试者中的所述游离睾酮血清浓度减小下降10％。在另一些实施方案中，当与使用包含作为雌激素成分的炔雌醇和等效有效量的屈螺酮的coc相同量的周期的受试者相比时，在使用如本文所述的e4/drspcoc至少6个周期的所述受试者中，所述游离睾酮血清浓度减小下降12％，优选地14％，优选地15％，优选地electrocardiographyisanindependentriskfactorforsuddendeathduetocardiacarrest,circulation,1991)。在某些实施方案中，使用包含作为雌激素成分的炔雌醇和等效有效量的屈螺酮的coc至少6个周期的受试者的平均friderica的qt间期(下文由qtcf间期指示)延长3ms至10ms，优选地3ms至8ms，优选地约4ms的平均和/或中值间期，而使用如本文所述的e4/drspcoc至少6个周期的受试者的qtcf间期延长0ms至3ms，优选地0ms至2.5ms的平均和/或中值间期。在某些实施方案中，从基线qtcf间期到使用如本文所述的e4/drspcoc至少6个周期后平均qtcf间期延长之间的差值比在从基线qtcf间期到使用包含作为雌激素成分的炔雌醇和等效有效量的屈螺酮的coc至少6个周期后平均qtcf间期延长之间的差值短2至5个单位，优选地短2.5至4个单位，优选地短约2.8个单位。在某些实施方案中，从基线qtcf间期到使用如本文所述的e4/drspcoc至少6个周期后中值qtcf间期延长之间的差值比在从基线qtcf间期到使用包含作为雌激素的炔雌醇和等效有效量的屈螺酮的coc至少6个周期后中值qtcf间期延长之间的差值短1至4个单位，优选地短1至3个单位，优选地短1.5至2.5个单位。[0128]在某些实施方案中，使用如本文所述的e4/drspcoc的受试者中的平均和/或中值qt间期延长比使用包含等效有效量的作为孕激素成分的屈螺酮和作为雌激素成分的炔雌醇的coc的受试者中的相应平均和/或中值qt间期延长短20％，优选地短25％，优选地短30％，优选地短35％，优选地短40％，更优选地短45％，最优选地短50％。在某些实施方案中，使用如本文所述的e4/drspcoc的受试者中的中值和/或中值qtcf间期延长比使用包含等效有效量的作为孕激素成分的屈螺酮和作为雌激素成分的炔雌醇的coc的受试者中的相应平均和/或中值qtcf间期延长短20％，优选地短25％，优选地短30％，优选地短35％，优选地短40％，更优选地短45％，最优选地短50％。[0129]在某些实施方案中，雌四醇通过抵消屈螺酮诱导的qt间期延长来抑制使用如本文所述的e4/drspcoc的受试者中的qt间期延长。尽管技术人员知道孕激素通常减少受试者中的qt间期的长度，但屈螺酮特别地对qt间期的长度施加相反的影响(即，屈螺酮诱导qt间期延长，如尤其讨论于salem等人,associationoforalcontraceptiveswithdrug-inducedqtintervalprolongationinhealthynonmenopausalwomen,jamacardiology,2018中)。在某些实施方案中，雌四醇通过使屈螺酮诱导的qt间期延长无效来抑制受试者中的qt间期延长。在如本文所述的e4/drspcoc中的雌四醇使屈螺酮诱导的qt延长效应无效的另一些实施方案中，雌四醇的拟雌激素活性是对使用所述coc的受试者中所得的qt延长唯一起作用的因素。在如本文所述的e4/drspcoc中的雌四醇使屈螺酮诱导的qt延长效应无效的替代实施方案中，雌四醇的抗雄激素性(anti-androgenicity)是对使用所述coc的受试者中所得的qt延长唯一起作用的因素。“抗雄激素性”指示分子防止雄激素如睾酮、二氢睾酮等在受试者中实现生物效应的能力。抗雄激素可以通过抑制与雄激素受体的结合并且/或者阻抑一种或多种这样的雄激素的产生而起作用。抗雄激素通常被认为是雄激素受体激动剂的功能对抗。一般而言，抗雄激素性可能与拟雌激素活性有关。[0130]在某些实施方案中，当与使用包含等效有效量的作为孕激素成分的屈螺酮和作为雌激素成分的炔雌醇的coc的受试者相比时，如本文所述的e4/drspcoc具有降低的雌激素对qt间期的相关效应。本领域中公开了雌激素通常是使用coc的受试者中qt延长的原因(salem等人,influenceofsteroidhormonesonventricularpolarization,heartassociationtaskforceonclinicalpracticeguidelines)，鉴于心脏风险分层，c反应蛋白血清浓度水平可分为不同类别：低风险类别(《2mg/l)，中度至高风险(≥2mg/l)。因此，在优选的实施方案中，在使用如本文所述的e4/drspcoc的受试者中观察到的c反应蛋白血清浓度对应于低风险类别浓度水平。用于测量受试者(样本)中的c反应蛋白水平的常规测定是可用的，并且包括但不限于免疫测定法，如酶联免疫吸附测定(elisa)和比浊法。显然，如本文所公开的c反应蛋白浓度的变化在单剂量或甚至有限量的日剂量后是微小的。然而，在较长一段时间内，使用e4/drspcoc时c反应蛋白的增加将明显低于使用包含炔雌醇和屈螺酮的coc时c反应蛋白的增加，贯穿本说明书对此进行了比较。因此，使用e4/drspcoc的受试者中c反应蛋白增加的下降随着给药于所述受试者的日剂量单位的增加而更加显著。其长期效应是使用如本文所述的e4/drspcoc的受试者被分类在较低心血管风险组中。例如，当与使用ee/drspcoc的相同受试者相比时，最初显示低风险特征(《2mg/l)的受试者在(长期)使用如本文所述的e4/drspcoc后将较高程度地使变化在同一风险组中保持不变。在ee/drsp方案中，受试者更可能经历c反应蛋白浓度的增加，导致风险类别从低到中度或高风险变化(≥2mg/l)。[0133]还预期了包含雌四醇的组合物，其用于在使用包含屈螺酮的coc的受试者中降低屈螺酮的生物利用度。在某些实施方案中，包含雌四醇的组合物包含在与coc相同的避孕药试剂盒中，任选地在相同的包装单位内。在某些实施方案中，将包含雌四醇的组合物作为单独的活性剂量单位提供给使用包含屈螺酮和不是雌四醇的雌激素的coc的受试者。在某些实施方案中，由于雌四醇的存在，屈螺酮的生物利用度降低至少5％，优选地至少10％，优选地至少15％，优选地至少25％，优选地至少50％。在另一些实施方案中，所述雌四醇用作所述复方口服避孕药的雌激素成分，并且屈螺酮用作孕激素成分。在另一些替代的实施方案中，所述雌四醇用作所述复方口服避孕药的主要雌激素成分，并且屈螺酮用作主要孕激素成分。因此，如本文所述的说明书不排除将本文所公开的量的雌四醇与本文所述的e4/drspcoc中不同的雌激素组合的实施方案，并且/或者不排除将本文所公开的量的屈螺酮与本文所述的e4/drspcoc中不同的孕激素或孕酮组合的实施方案。[0134]如本文所用且具有普遍接受的缩写“ba”和“f”的“生物利用度”应解释为具有其在本领域中普遍接受的含义，因此是指药物能够实现全身循环并因此发挥其设想的功能的速率和程度的表述，优选地定量表述。或者，措辞生物利用度是吸收的亚类，并且是所给药的药物达到全身循环的分数，通常以百分比(％)表示。普遍接受的是，当静脉内给药时，生物利用度被认为是100％，并且当使用其它给药方式时，典型地获得较低生物利用度，这主要是由于受试者的首过效应或首过代谢和吸收代谢(herman和santos,firstpasseffect,statpearls,2019)。生物利用度典型地通过比较血管外制剂与血管内制剂由(血浆药物浓度)曲线下面积(auc)计算或得出。auc是获得药物(或在本发明的上下文中为避孕药)的生物利用度的优选方式，因为auc与全身循环中存在的剂量成比例。[0135]在某些实施方案中，如本文所述的雌四醇组合物旨在用于在使用包含屈螺酮的复方口服避孕药的受试者中减少屈螺酮的副作用。在另一些实施方案中，雌四醇组合物以口服给药的方式给药于所述受试者。在某些实施方案中，雌四醇组合物与包含屈螺酮的复方口服避孕药同时给药。在替代的实施方案中，如本文所述的雌四醇组合物旨在用于在使用包含孕激素(如但不包括屈螺酮)且缺乏雌激素成分的口服避孕药的受试者中减少屈螺酮的副作用。在某些实施方案中为孕酮口服避孕药(即，“仅含孕酮的口服避孕药”，在本领域中通常缩写为“pop”)。在某些实施方案中，设想雌四醇组合物用于降低与包含屈螺酮的复方口服避孕药的使用相关联的升高的c反应蛋白(crp)血清浓度水平的风险。在另一些实施方案中，在使用e4/drspcoc的受试者中没有观察到升高的c反应蛋白血清浓度。[0136]本发明的另一方面涉及雌四醇，其用于与包含炔雌醇或雌二醇的coc相比降低coc中屈螺酮的稳态生物利用度至少15％。因此，当与使用具有作为孕激素成分的屈螺酮和作为雌激素成分的不是雌四醇的雌激素的coc的受试者相比时，如本文所述的e4/drspcoc旨在实现drsp的较低的相对稳态生物利用度。在某些实施方案中，屈螺酮的稳态生物利用度下降至少20％，优选地至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％。在某些实施方案中，将使用包含雌四醇和屈螺酮的coc时屈螺酮的生物利用度与包含等效量的屈螺酮且包含约0.015mg至约0.05mg，优选地约0.02mg至约0.03mg的量的炔雌醇的coc的稳态生物利用度进行比较，更优选地其中炔雌醇的量为约0.02mg、约0.025mg、或约0.03mg。在又一些实施方案中，屈螺酮的等效量为3mg。在某些实施方案中，屈螺酮稳态生物利用度是总生物利用度。[0137]本发明的另一方面涉及雌四醇，其用于在使用包含屈螺酮的coc的受试者中降低屈螺酮的峰值血浆浓度。在某些实施方案中，包含屈螺酮的coc包含约3mg的量的屈螺酮。在某些实施方案中，包含屈螺酮的coc包含不是雌四醇的雌激素成分。在另一些实施方案中，雌激素成分是炔雌醇或雌二醇。在某些实施方案中，当与其中不使用雌四醇降低生物利用度的所述受试者相比时，使用包含约3mg屈螺酮的coc的受试者中屈螺酮的峰值血浆浓度下降至少5％，优选地至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％。在某些实施方案中，当与其中不使用雌四醇降低生物利用度的所述受试者相比时，使用包含约3mg屈螺酮的coc的受试者中屈螺酮的峰值血浆浓度下降至少5％，优选地至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％。[0138]本发明的另一方面涉及雌四醇用于制造预防或治疗由coc中屈螺酮的使用引起的副作用的组合物(即，药物或避孕药)的用途。在另一个实施方案中，预期雌四醇用于制造在使用包含屈螺酮的coc的受试者中预防或治疗qt间期延长的组合物(即，药物或避孕药)的用途。在另一些替代的实施方案中，预期雌四醇用于制造在使用含屈螺酮的coc的受试者中预防或治疗游离睾酮血清水平降低的组合物(即，药物或避孕药)的用途。在又一些替代的实施方案中，预期雌四醇用于制造在使用含屈螺酮的coc的受试者中预防或治疗c反应蛋白水平增加的组合物(即，药物或避孕药)的用途。[0139]术语“治疗(treatment)”或“治疗(treat)”应解释为对已经发展从而导致临床表现的疾病或病症的治疗性治疗，如对已经发展的延长qt综合征、性功能障碍(例如，性欲低下)的疗法，以及预防性或预防措施，其中治疗的目标是预防、减少、或降低不期望的痛苦的发生率的机会，如预防临床病症或疾病的发生、发展和进展。有益或期望的临床结果可包括但不限于缓解一种或多种症状、改善一种或多种生物标记物、减弱疾病程度、稳定化(即，不恶化)疾病状态、延缓或减缓疾病进展、改善或缓和疾病状态等。“治疗”还可意指与未接受治疗情况的预期存活相比延长的存活、或降低的死亡风险。[0140]如本文所用，术语“治疗性治疗”或“疗法”等是指这样的治疗：其中目标是将受试者身体或受试者身体的一部分从不期望的生理状态、疾病或障碍(如通过使用包含屈螺酮的coc诱导的一种或多种不良副作用)改变为期望的状态(如不太严重的状态(例如改善或缓和))或甚至回到其正常健康状态(例如，恢复受试者的健康、身体完整性和身体健康)，以使其(即，不恶化)在所述不期望的生理状态保持住(例如，稳定化)，或者减缓进展至与所述不期望的生理变化或障碍相比更严重或更差的状态。可测量的减轻包括可测量的标记物或症状的任何统计学上显著的下降。如本文所用，统计学上显著是指p值低于0.05，这是如技术人员所理解的统计分析中普遍接受的截止点分数。“治疗”涵盖治愈性治疗和涉及减少症状和/或减缓进展和/或稳定化疾病的治疗两者。技术人员知道，为了实现有效的治疗性治疗，需要向所述受试者给药治疗有效剂量。[0141]如在本发明的上下文中所用，“预防(prevention)”或“预防(prevent)”是指受试者中疾病影像学的表现的防范，即，预防措施或预防性措施的建立。预防性治疗是指这样的治疗，其中目的是避免受试者的身体或其要素显示出不期望的生理变化或障碍的临床症状。技术人员知道，为了实现有效的治疗性治疗，需要向所述受试者给药预防有效剂量。在本发明的上下文中，可以将e4/drspcoc给药于受试者，以预防当所述受试者使用包含作为孕激素成分的屈螺酮和不同于雌四醇的雌激素的coc时将或可能在受试者中发生的医学病症、疾病、或(不良)副作用的表现。[0142]如本文所用，术语“治疗有效剂量”或“治疗有效量”是指如本文所教导的治疗性蛋白质或治疗性肽的量，当给药时，其在治疗患有疾病的受试者(例如，已被选择(例如，诊断)患有某种疾病的患者)方面引起阳性治疗反应。术语“预防有效剂量”或“预防有效量”是指在受试者中抑制或延缓障碍发作的基因产物的量，如研究人员、兽医、医生或其他临床医师所寻求的。[0143]虽然本发明已经结合其特定实施方案进行了描述，但是显然，根据前述描述，许多替换、修改和变型对于本领域的技术人员而言将是显而易见的。因此，在所附权利要求书的精神和广泛范围内，其旨在涵盖如下所有这些替换、修改和变型。本发明的本文所公开的各方面和实施方案通过以下非限制性实施例进一步支持。[0144]实施例[0145]实施例1.包含drsp(3mg)、ee/drsp(0.02mg/3mg)、e4/drsp(15mg/3mg)和drsp(4mg)的口服避孕药之间的药代动力学特征的比较.[0146]执行临床研究以评估不同coc的多剂量研究后的不同药代动力学特征。单次(表1)或重复的(表2)口服给药单独的drsp或不同的coc后的药代动力学参数在以下示出。从单剂量给药结果可以推断，当与包含炔雌醇的coc(ee/drspcoc)相比时，e4/drsp组合显示较低的drspauc值(auc0-24：224vs268-288ng.h/ml；aucinf:358-444vs458ng.h/ml)，同时实现类似的cmax值。对于多剂量给药方案，在e4/drsp与ee/drsp之间发现了甚至更显著的差异(auc0-24：442-519vs763-827ng.h/ml)。auc值足以实现避孕效应，但是当与ee/drspcoc相比时，相对较低的auc可有助于所观察到的(不良)副作用方面的改善(在实施例2和3中有进一步讨论)。[0147]表1.单独或与雌激素(ee和e4)组合的drsp在单次口服给药后的药代动力学参数.auc：血浆浓度与时间曲线下面积，auc0-24：从时间零到给予后24小时的auc，auc0-inf：从零到无限时间的auc，cmax：最大血浆浓度，1几何平均值(％变异系数[cv])，drsp：屈螺酮，e4：雌四醇，ee：炔雌醇，nd：未确定。出于比较目的，本表中仅报告了来自白种人受试者的数据。*blode等人,pharmacokineticsofdrospirenoneandethinylestradiolincaucasianandjapanesewomen,eurjcontraceptreprodhealthcare，表2，研究1/3.**mit-es0001-c103/c101/c109/c110：本发明人进行的临床试验。[0148][0149][0150]表2.单独或与雌激素(ee和e4)组合的drsp在重复口服给药后的药代动力学参数.auc＝血浆浓度与时间曲线下面积，auc0-24＝从时间零到给予后24小时的auc，auc0-inf＝从零到无限时间的auc，cmax＝最大血浆浓度，gmcv＝几何平均值的变异系数，drsp＝屈螺酮，e4＝雌四醇，ee＝炔雌醇，gm＝几何平均值，nd＝未确定。出于与申办者生成的数据比较的目的，本表中仅报告了来自白种人受试者的数据。*richter等人,comparativepharmacokineticestimatesofdrospirenonealoneandincombinationwithethinylestradiolaftersingleandrepeatedoraladministrationinhealthyfemales,contraception,2020)**blode等人,pharmacokineticsofdrospirenoneandethinylestradiolincaucasianandjapanesewomen,eurjcontraceptreprodhealthcare,2012,表2,研究3.***wiesinger等人,pharmacokineticinteractionbetweenthecyp3a4inhibitorketoconazoleandthehormonedrospirenoneincombinationwithethinylestradiolorestradiol,brjclinpharmacol,2015,表4.**mit-es0001-c103/106：本发明人进行的临床试验。[0151][0152][0153]实施例2.含有雌四醇(e4)15mg和屈螺酮(drsp)3mg的复方口服避孕药(coc)与含有炔雌醇(ee)0.02mg和drsp3mg的coc之间的比较生物利用度研究(单剂量研究).[0154]2.1.研究概念和目标[0155]在健康女性志愿者中，在含有雌四醇(e4)15mg和屈螺酮(drsp)3mg的复方口服避孕药(coc)(即治疗a)与含有炔雌醇(ee)0.02mg和drsp3mg的coc(yaztm或yasmintm，即治疗b)之间进行开放标签、单剂量、随机化、两期、双治疗、双因素交叉的比较生物利用度研究。[0156]本研究的主要目的是比较在禁食条件下给药单次口服剂量的e4/drsp15/3mg组合(测试产品)和炔雌醇(ee)/drsp0.02/3mg组合(参考产品)后drsp的吸收速率和程度。本研究的次要目的是评估单次口服剂量的e4/drsp15/3mg组合和ee/drsp0.02/3mg组合在健康女性志愿者中的一般安全性。受试者选自一组由quotientsciences招募的志愿者，并在给予前多至28天筛选纳入研究。关于详细的入选和排除标准，请参考研究mit-es001-c112(qsc203723)的公开可用临床研究报告。[0157]两期、双因素交叉设计最适合比较两种不同治疗的pk，因为它允许受试者内比较并减少潜在周期效应的影响。本研究的设计符合美国食品和药品管理局(usfoodanddrugadministration，fda)关于进行生物利用度研究的建议(u.s.departmentofhealthandhumanservicesfoodanddrugadministrationcenterfordrugevaluationandresearch,guidanceforindustry；bioavailabilityandbioequivalencestudiessubmittedinndasorinds–generalconsiderations，2014年3月)。允许受试者出于任何原因在任何时间撤回其同意书。在出现使得险/效比不可接受的性质的效应的情况下，在依从性差的情况下，或者在违背方案的情况下，研究者可对受试者进行中断。对于该pk研究，如果在血液采集中存在困难，也可以对受试者进行中断。[0158]受试者在第1周期第1天接受第一治疗(治疗a或b，取决于随机化)。在至少14天的时段(清除)后，受试者在第2周期第1天接受第二治疗(治疗b或a)。每次剂量后，受试者在定期基础上采集血样多至5天用于pk测量。[0159]特此强调，本节(第2节)中描述的研究是单剂量研究。显而易见，某些参数在多剂量研究中将得出更多的统计学相关结果，如第3节所概述。然而，即使在分析单剂量给药的药代动力学特征后，本文所实现的某些趋势如较低的drspauc值也已经是明显的。因此，实施例2的结果不影响实施例1、3和4中所述的多剂量研究的有效性。[0160]2.2.药代动力学测量[0161]2.2.1.样本收集-drsp生物分析[0162]将静脉血样收集到4.0ml肝素钠管中。将试管轻轻倒置8至10次，以与抗凝剂混合。混合后立即将管储存于冰浴中，并在收集的60分钟内在《4℃下以1500g离心10分钟。离心后立即将分离血浆的等分试样转移到存储冷冻管中。对于治疗a，产生三份血浆的等分试样，每份含有大约0.5ml。对于治疗b，产生两份血浆的等分试样，一份大约0.5ml，另一份大约1.0ml。对管立即加盖，并在样品收集90分钟内在-20℃(±5℃)的冷冻机中以竖直位置储存直至运输。[0163]2.2.2.分析方法[0164]采血的准确时间记录在源工作簿中，并且实际收集时间用于pk分析。根据适用于glp的经济合作与发展组织(organizationforeconomicco-operationanddevelopment，oecd)原则中确定的此类研究的良好实验室规范(glp)要求(oecd关于良好实验室规范的原则；env/mc/chem(98)17.1998.)，使用经验证的液相色谱-串联质谱(lc-ms/ms)方法执行血浆中drsp的测定。[0165]2.3.药代动力学结果和统计学评价[0166]所得统计分析显示于表3中。[0167]表3.药代动力学值的统计学评价.健康女性受试者在单次口服剂量的drsp与e4e4(e4/drsp15/3mg测试制剂)和ee(ee/drsp0.02/3mg[yaztm]参考制剂)的组合后drsp的几何平均(几何cv％)血浆药代动力学参数。tlag：第一可测量浓度之前的时间。tmax：最大所观察浓度的时间。t最后：最后可测量浓度的时间。cmax：最大所观察浓度。auc0-24：从0到给予后24小时的auc。auc0-t最后：从时间0到最后可测量浓度的时间的auc。auc0-inf：从时间0外推至无限的auc。[0168]表3：药代动力学值的统计学评价[0169][0170][0171]对于药代动力学值的统计学评价，可以根据式(iii)由表3.1.计算相对生物利用度(frel)：[0172]式(iii)[0173][0174]表4.相对生物利用度的评估：pk分析集.健康女性受试者在单次口服剂量的drsp与e4(e4/drsp15/3mg测试制剂)和ee(ee/drsp0.02/3mg[yaztm]参考制剂)的组合后drsp的血浆药代动力学参数.(1)调整后的几何平均值(adj.geomean)＝来自模型的调整后的几何平均值，(2)调整后的几何平均值的比率，其中比较以测试/参考呈现，(3)ci＝调整后的几何平均值的比率的置信区间，(4)双侧检验的p值(无差异的零假设)，(5)cvw＝受试者内可变性。[0175]表4.相对生物利用度的评估：pk分析集.[0176][0177]结果指示，对于e4/drsp15/3mg测试制剂，如由auc0-t最后所测量的drsp的平均总暴露水平为ee/drsp0.02/3mg(yaztm)参考制剂的那些的92.11％。90％ci的下限和上限指示相对生物利用度的真实量度不可能低于88.68％或超过95.68％。auc0-t最后的治疗之间的差异有统计学显著性(p＝0.001)。周期效应(即，与第1周期相比，第2周期中的暴露水平略高)在10％水平下有统计学显著性(p＝0.037)，而顺序效应却没有(p＝0.46)。没有任何从周期1携带到周期2中的证据，即，周期2的所有给予前浓度不可量化。[0178]对于auc0-inf，获得了与auc0-t最后的那些类似的结果模式，即，对于e4/drsp15/3mg测试制剂，如由auc0-inf所测量的drsp的平均总暴露水平为ee/drsp0.02/3mg(yaztm)参考制剂的那些的91.65％。90％ci的下限和上限指示相对生物利用度的真实量度不可能低于87.89％或超过95.56％。auc0-inf的治疗之间的差异有统计学显著性(p＝0.002)。周期效应(即，与第1周期相比，第2周期中的暴露水平略高)在10％水平下有统计学显著性(p＝0.010)，而顺序效应却没有(p＝0.40)。[0179]2.4.药代动力学和统计学讨论[0180]在以ee/drsp0.02/3mg(yaztm)参考制剂单次口服给药drsp后，drsp快速吸收，中值tmax在1.50小时出现。drsp的几何平均终末t1/2为37.73小时，这与先前观察到的那些一致(estetrasprl.临床研究方案：在健康女性志愿者中在含有雌四醇(e4)15mg和屈螺酮(drsp)3mg的复方口服避孕药(coc)与含有炔雌醇(ee)0.02mg和drsp3mg的coc之间进行开放标签、单剂量、随机化、两期、双治疗、双因素交叉的比较生物利用度研究，1.1.版，2019年12月18日(estetrasprl.clinicalstudyprotocol:anopen-label,singledose,randomized,two-period,two-treatment,two-waycrossover,comparativebioavailabilitystudybetweenacombinedoralcontraceptive(coc)containingestetrol(e4)15mganddrospirenone(drsp)3mgandacoccontainingethinylestradiol(ee)0.02mganddrsp3mginhealthyfemalevolunteers.version1.1.18december2019))。[0181]与ee/drsp0.02/3mg(yaztm)参考制剂相比，给药e4/drsp15/3mg测试制剂未显示drsp吸收变化，中值tmax为2.00小时。在e4/drsp15/3mg测试制剂中drsp的清除没有变化，几何平均终末t1/2为38.20小时。[0182]与暴露相关联的可变性在治疗之间类似，两种治疗中cmax的几何平均cv％的范围为22.4％至25.0％，且auc为20.5％至28.0％。[0183]在给药e4/drsp15/3mg测试制剂后，基于cmax的drsp的峰值血浆暴露与ee/drsp0.02/3mg参考制剂相当，所得到的相对生物利用度(90％ci)为97.26％(88.63％，106.72％)，证实不存在统计学显著差异。[0184]在给药e4/drsp15/3mg测试制剂后，基于auc0-t最后和auc0-inf的总体暴露低于ee/drsp0.02/3mg(yaztm)参考制剂，值的差异是统计学显著的，比率(90％ci)分别为92.11％(88.68％，95.68％)和91.65％(87.89％，95.56％)。注意到，与正式统计分析结果相关联的受试者内可变性非常低，这导致治疗和周期的相对较小差异被宣称是统计学显著的。不认为周期效应影响结果或结论的总体解释。[0185]实施例3.含有雌四醇(e4)15mg和屈螺酮(drsp)3mg的复方口服避孕药(coc)与含有炔雌醇(ee)0.03mg和drsp3mg的coc之间的比较生物利用度研究(单剂量和多剂量研究).[0186]3.1.研究概念和目标[0187]在健康女性志愿者中，在含有雌四醇一水合物(e4)15mg和屈螺酮(drsp)3mg的复方口服避孕药(coc)与含有炔雌醇(ee)0.03mg和drsp3mg的coc(yasmintm)之间进行开放标签、单剂量和多剂量、随机化、两期、双治疗、双因素交叉的比较生物利用度研究。[0188]主要目的是比较在禁食条件下给药单次剂量和14天多剂量的e4/drsp15/3mg组合(测试产品)和ee/drsp0.03/3mg组合(参考产品)后drsp的吸收速率和程度。对于多剂量给药，仅最后一次给药(在药代动力学[pk]测量之前)将在禁食条件下执行。次要目的是评估单次剂量和14天多剂量的e4/drsp15/3mg组合和ee/drsp0.03/3mg组合在健康女性志愿者中的一般安全性。[0189]该研究包括多至28天的筛选期，两个治疗期，各自24天，以及在第2治疗期的最后一天的随访。受试者将接受两种治疗：e4/drsp15/3mg(治疗a)和ee/drsp0.03/3mg(治疗b)。治疗将以a(a-b)或b(b-a)开始顺序给予。受试者将在第1周期第1天的早晨随机接受治疗顺序a-b或b-a。受试者将在第1治疗期第1天口服接受一次单剂量的治疗a或治疗b，然后在无治疗的4天时段(第2至5天)后，在第6至19天接受相同的治疗持续14天。在至少14天的清除期后，受试者将在第2治疗期第1天口服接受一次单剂量的另一治疗(治疗b或治疗a)，然后在无治疗的4天时段(第2至5天)后，将在第6至19天接受相同的治疗持续14天。[0190]一半受试者随机接受顺序a-b(治疗a继之以治疗b)，并且一半受试者随机接受顺序b-a(治疗b继之以治疗a)。[0191]两种测试制剂(如上所指示)将口服给药：单剂量：在至少10小时禁食过夜后。多剂量：14天，每天给药一次，在每天同一时间；最后一次剂量必须在至少10小时禁食过夜后服用。[0192]3.2.研究终点(药代动力学)[0193]3.2.1.主要pk终点[0194]对于用e4/drsp15/3mg治疗后且用ee/drsp0.03/3mg治疗后的drsp，计算以下非房室pk参数：[0195]单剂量[0196]·最大血浆浓度(cmax)；[0197]·血浆浓度与时间曲线下的面积(auc)，从时间0直到最后观察到的可定量浓度(auc0-t最后)；[0198]·从时间0到无限时间的auc(auc0-inf)。[0199]多剂量(最后一次给药后)[0200]·cmax；[0201]·从时间0到24小时的auc(auc0-24)。[0202]3.2.2.次要pk终点[0203]对于用e4/drsp15/3mg治疗后且用ee/drsp0.03/3mg治疗后的drsp，计算以下非房室pk参数：[0204]单剂量和多剂量(最后一次给药后)[0205]·达到cmax的时间(tmax)；[0206]·表观终末清除半衰期(t1/2)；[0207]·从最后可测量血浆浓度的时间外推至无限的auc，作为auc0-inf的百分比(auc％ext)；[0208]·表观终末清除速率常数(λz)；[0209]·表观总身体清除率(cl/f)；[0210]·表观分布容积(vz/f)。[0211]单剂量[0212]·单剂量给药后的auc0-24。[0213]多剂量(最后一次给药后)[0214]·auc0-t最后；[0215]·auc0-inf；[0216]·稳态下的平均浓度(cav)；[0217]·稳态下在最后给予间隔内的最低浓度(cmin)；[0218]·稳态下的峰谷波动(ptf％)。[0219]此外，累积率(rauc)将计算为(auc0-24)的稳态与单剂量比率.[0220]3.2.3.安全性终点：[0221]安全性将通过监测治疗突发不良事件(teae)、身体检查、生命体征、临床实验室测试和心电图(ecg)结果来评估。[0222]在筛选时、在第1治疗期第19天和第21天，以及在第2治疗期第-1天、第19天和第21天，记录十二导联心电图。如果et发生在第20天之前或之时，也将在et记录。测量在至少10分钟的休息期(仰卧位)后执行。ecg记录将包括心律、心室率、pr、qrs、qt和qtcf间期。[0223]3.2.4.pd终点：[0224]通过在基线和14天md的最后一次给药之后(原始浓度和自基线的变化)测量血浆醛固酮浓度、血浆肾素(直接肾素浓度[drc]和血浆肾素活性[pra])、血管紧张素原、血管紧张素(i和ii)、游离睾酮和crp来评估pd效应。pd评估包括醛固酮、血浆肾素(drc和pra)、血管紧张素原、血管紧张素(i和ii)、游离睾酮和crp的评估。将在每个治疗期的第-1天和第19天给予前采集血样用于pd评估。healthcare,germany)获自当地药房。研究治疗在预治疗周期后月经的第一天开始。通过使用日志且通过检查退回的包装来验证治疗依从性。[0239]4.1.4.研究评估和结果参数[0240]研究包括以下结果参数：[0241]-内分泌功能：催乳素、促卵泡激素(fsh)、促黄体激素(lh)、雌二醇(e2)、黄体酮(p)、促甲状腺激素(tsh)、游离甲状腺素(ft3)/游离三碘甲腺原氨酸(ft4)、二氢表雄烯二酮(dihydroepiandrostenedione)(dheas)、雄烯二酮、总睾酮(t)、游离t、二氢睾酮(dht)、总皮质醇和醛固酮；[0242]-肝蛋白：c反应蛋白(crp)、皮质醇结合球蛋白(cbg)、性激素结合球蛋白(shbg)、甲状腺素结合球蛋白(tbg)和血管紧张素原；[0243]在基线的第18天和第21天之间以及在第3和6周期的期间采集血样用于测量这些参数。将血浆、血清和全血样本运送到中心实验室(barclaboratories,gent,belgium)进行分析。将用于e2评估的血清样本运送到assen,thenetherlands的abl。分析方法的细节(包括参考范围)提供于表5中。[0244]表5.所用分析方法的细节和参考范围[0245][0246]*除了在血浆中测量的血管紧张素原之外，所有测量都在血清中进行。[0247]4.1.5.统计分析[0248]接受至少一个剂量的研究药物、具有至少一种治疗后内分泌评估并且没有影响这些评估的任何重大方案偏离的所有随机化受试者均被包括在内分泌参数的分析中(根据方案数据集)。使用描述性统计(n、平均值、标准偏差[sd]、最小值、中值、最大值和变异系数[cv])汇总参数，不计划进行正式统计分析。[0249]对内分泌参数和肝蛋白自基线的绝对变化执行额外的探索性非参数分析。仅第6周期的数据包括在本分析中，因为该时间点与评价长期治疗效应最相关。为了探究第6周期与基线之间的差异，使用符号秩检验。为了探究第6周期自基线的治疗变化差异，使用kruskal-wallis检验。在该分析指示可能差异的情况下，使用dwass-steel-critchlow-fligner程序进行治疗的成对比较。α水平设定为0.05。本文仅报告在基线和第6周期获得的数据。[0250]4.2.结果[0251]4.2.1.研究群体[0252]总共101名受试者被随机化，98名接受研究治疗，并且88名受试者完成研究(图1)。人口统计特征汇总于表6中。在基线不存在明显的组间差异。[0253]表6.研究进入时的平均人口统计学数据.bmi：体重指数。[0254][0255]4.2.2.内分泌参数[0256]研究期间测量的雄激素参数包括雄烯二酮、硫酸脱氢表雄酮、二氢睾酮、睾酮、游离睾酮和shbg。e4/drsp、ee/lng和ee/drsp的治疗与雄激素浓度减小相关联。在所有治疗组中，雄烯二酮(从e4/drsp的-31.0％多至ee/drsp的-49.0％)和游离t(从e4/drsp的-50.0％多至ee/drsp的-71.0％)水平减小，但ee/drsp治疗的减小较高。平行地，观察到分别用e4/drsp、ee/lng和ee/drsp治疗的组中shbg的中值浓度增加55％、74％和251％。在e4/drsp、ee/lng和ee/drsp组中，也观察到脱氢表雄酮(-10.5％，-16.0％，-27.0％)和二氢睾酮(-13.0％，-25.0％，-3.5％)的中值浓度减小。在用ee/lng(109.0％)和ee/drsp(107.0％)治疗期间皮质醇增加超过100％，而用e4/drsp观察到仅轻微增加26.0％。醛固酮水平在采用e4/drsp(103.0％)和ee/drsp(179.5％)的情况下增加，而对于ee/lng却观察到减小(-40.0％)。[0257]在表中，达到统计学显著性(p《0.05)的以上所提及的内分泌参数自基线的变化以粗体表示。[0258]表7.内分泌参数.基线和第6周期的中值(min，max)以及第6周期自基线的变化。粗体值代表在额外探索性分析中自基线的统计学显著变化(p《0.05)。cfb＝自基线的变化，dheas＝二氢表雄烯二酮，dht＝二氢睾酮，e2＝雌二醇，fsh＝促卵泡激素，游离t＝游离睾酮，ft3＝游离三碘甲腺原氨酸，ft4＝游离甲状腺素，lh＝促黄体激素，tsh＝促甲状腺激素。#未对e2自基线的变化执行统计学分析。[0259][0260][0261]4.2.3.肝蛋白[0262]crp值在ee/drsp组中增加，但在e4/drsp组中却非如此(表8)。在第6周期，在采用ee/lng和ee/drsp情况下的血管紧张素原水平分别增加170.0％和206.5％，而在采用e4/drsp情况下的增加不太明显(75.0％)。对于cbg见到类似的模式，其对于ee/lng和ee/drsp分别增加152.0％和140.0％，且对于e4/drsp增加40.0％。在ee/drsp情况下的shbg增加最高(251.0％)；用ee/lng和e4/drsp治疗使shbg水平分别增加74.0％和55.0％。在ee/drsp组中tbg水平增加70.0％，在ee/lng(37.0％)和e4/drsp(17.0％)组中观察到较小的变化。在e4/drsp情况下的crp变化(0％vs 30％)与ee/drsp相比不太显著。与e4/drsp相比，在采用ee/drsp情况下的所有参数变化均大得多。[0263]表8.肝蛋白.基线和第6周期的中值(min，max)以及第6周期自基线的变化。粗体值代表在探索性分析中的统计学显著变化(p《0.05)。cbg＝皮质醇结合球蛋白，cfb＝自基线的变化，crp＝c反应蛋白，shbg＝性激素结合球蛋白，tbg＝甲状腺素结合球蛋白。[0264][0265]4.3.讨论和结论[0266]采用15mge4/3mgdrsp组合和6个周期的持续时间进行的本研究的结果显示，e4/drsp对内分泌参数(如游离睾酮)和肝蛋白(如c反应蛋白)具有有限的效应。与两种参照治疗即第2代基于ee的coc(ee/lng)和第4代基于ee的coc(ee/drsp)相比，e4/drsp组合显示出对内分泌和肝参数的有利特征。如所预期，所有治疗均显示e2和黄体酮水平减小，指示这些组合的避孕活性。令人感兴趣地，与ee/lng和ee/drsp相比，用e4/drsp治疗导致皮质醇和醛固酮水平的较小增加以及lh和fsh的较小阻抑，这指示e4/drsp组合的总体拟雌激素活性较低。尽管与e4/drsp相比，ee/lng和ee/drsp对血管紧张素原、crp、cbg和tbg的反应程度显著更高，但所有3种coc均显示肝蛋白质水平增加。shbg在ee/drsp治疗后增加，而在用ee/lng和e4/drsp治疗后仅见到有限的效应。这证实了先前的观察，即e4对shbg的影响较小，并且指示e4/drsp组合的较低总体拟雌激素活性(kluft等人,reducedhaemostaticeffectswithdrospirenone-basedoralcontraceptivescontainingestetrolversusethinylestradiol,contraception,2017；和hammond等人,estetroldoesnotbindsexhormonebindingglobulinorincreaseitsproductionbyhumanhepg2cells,climacteric,2008)。[0267]这些结果证实了先前观察，即用e4/drsp的治疗对肝蛋白(如c反应蛋白)和内分泌功能具有有限的效应。对其它内分泌参数的效应(包括卵巢类固醇的阻抑)与比较制备物相当。因此，当与第2代(ee/lng)和第4代(ee/drsp)含ee的coc相比时，e4/drsp组合具有有利的特征。[0268]实施例5.e4/drsp和ee/drspcoc对qt间期的影响[0269]在筛选时和第3周期结束时(第24或27天)测量qt值。根据fridericia公式校正qt值以考虑心率(qtcf)变化。qtcf的变化被计算为第三周期结束qtcf-筛选qtcf之间的差值(正值指示qtcf增加)。在第24或27天测量患者。在第24天，他们正在接受治疗，而在第27天，治疗已经终止。[0270]如表9所显示，当与治疗组相比时，参考组在治疗结束时的平均变化更大。结果展示，当与参考组(ee/drspcoc使用者)相比时，e4/drspcoc不太易于引起qt延长。24天后和27天后的qtcf分析结果额外显示于图2和3中。在第27天或者当考虑所有数据时，参考组的qtcf变化在数值上较高。[0271]参考组的第27天变化高于5ms(即被认为对心律失常的可能影响显著的阈值)。这种自基线的变化有统计学显著性。[0272]表9.十二导联心电图；第3周期自基线的变化-总体和按天数.n＝受试者数量。std＝标准偏差。[1]探索性p值，以使用符号秩检验指示各治疗在第3周期与基线之间是否存在可能的差异。[0273][0274]通过评估卵巢功能抑制来评价用于预防妊娠的治疗功效。如表10中呈现的hoogland评分的分布所显示，大多数受试者显示hoogland得分为1(不活跃)。在e4/drsp15/3mg组中没有观察到高于4的hoogland评分，并因此无排卵。在两个治疗周期中，接受ee/drsp的一名受试者的评分为6(排卵)。[0275]表10.hoogland评分汇总.fls：卵泡样结构。luf：黄素化未破卵泡。n：接受治疗的受试者总数量。n：类别中受试者数量。(a)在两个治疗周期中报告了一名(相同)受试者的排卵。(b)总体卵巢功能抑制由hoogland评分≤4指示。(c)在第3周期，一些受试者退出，并且没有hoogland评分。[0276]表10.hoogland评分汇总.[0277][0278][0279]如可从hoogland评分推导，大多数受试者的特征在于hoogland评分为1(不活跃)。在e4/drsp15/3mg组中没有观察到高于4的hoogland评分，并因此无排卵。引人注目地，在两个治疗周期中，接受ee/drsp的一名受试者的评分为6(排卵)。尽管drsp暴露比ee/drsp所见更低，但e4/drsp能够显示完全的排卵抑制。当前第1页12当前第1页12
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