副作用降低的避孕药组合物的制作方法

技术特征：
1.10mg至20mg的量的雌四醇，其在具有1mg至5mg的量的作为孕激素成分的屈螺酮(drsp)的复方口服避孕药中作为日活性剂量单位的雌激素成分，用于当每天给药时提供血浆中屈螺酮的以下药代动力学特征：(i)屈螺酮的几何平均auc
0-24
为约150至约1000ng.h/ml；和/或(ii)屈螺酮的几何平均c
max
为约10ng/m至100ng/ml。2.根据权利要求1所述使用的10mg至20mg的量的雌四醇，其中所述日活性剂量单位提供在包含一个或多个包装单位的避孕药试剂盒中，每个所述包装单位包含21至28个所述日活性剂量单位的所述复方口服避孕药(coc)。3.根据权利要求1所述使用的10mg至20mg的量的雌四醇，其中所述coc以21至28个日活性剂量单位的所述coc的周期连续地使用。4.根据权利要求1至3中任一项所述使用的10mg至20mg的量的雌四醇，其中与使用包含等效有效量的drsp和另一种雌激素的coc的受试者相比，drsp的一种或多种副作用减少。5.根据权利要求2至4中任一项所述使用的10mg至20mg的量的雌四醇，其中所述包含等效有效量的drsp和另一种雌激素的coc是包含等效有效量的drsp和炔雌醇(ee)的coc。6.根据权利要求2至5中任一项所述使用的10mg至20mg的量的雌四醇，其中drsp的所述一种或多种副作用包含或由以下组成：与在受试者中使用包含等效有效量的drsp和另一种雌激素的coc，优选地包含等效有效量的drsp和炔雌醇(ee)的coc相关联的血浆中游离睾酮的减少。7.根据权利要求6所述使用的10mg至20mg的量的雌四醇，其中当与使用包含等效有效量的drsp和另一种雌激素的coc，优选地包含等效有效量的drsp和炔雌醇(ee)的coc的受试者相比时，使用所述coc的所述受试者中游离睾酮的减少下降10％，优选地15％，更优选地20％。8.根据权利要求6或7所述使用的10mg至20mg的量的雌四醇，其中所述游离睾酮血浆浓度水平为基线值的至少25％，优选地至少40％，更优选地至少50％，其中所述基线值是在使用包含屈螺酮的coc之前所述受试者中的游离血浆睾酮表达水平。9.根据权利要求6至8中任一项所述使用的10mg至20mg的量的雌四醇，其中当使用所述coc时，所述受试者中的游离睾酮浓度为至少0.09ng/dl，优选地至少0.20ng/dl。10.根据权利要求2至5中任一项所述使用的10mg至20mg的量的雌四醇，其中drsp的所述一种或多种副作用包含或由以下组成：与在受试者中使用包含屈螺酮的coc相关联的qt间期延长的风险，优选地其中当与使用包含屈螺酮的coc之前所述受试者的qt间期相比时，在受试者的心电图中q波开始与t波结束之间的时间延长至少5毫秒时，认为qt间期延长。11.根据权利要求10所述使用的10mg至20mg的量的雌四醇，其中当与使用包含作为雌激素成分的炔雌醇和等效有效量的屈螺酮的coc的受试者相比时，在使用所述coc的所述受试者中所述受试者经历qt间期延长的所述风险下降10％，优选地25％，优选地50％，更优选地90％、或100％。12.根据权利要求10或11所述使用的10mg至20mg的量的雌四醇，其中使用所述coc的受试者中的平均qt间期延长比使用包含等效有效量的drsp和另一种雌激素的coc，优选地包含等效有效量的drsp和炔雌醇(ee)的coc的受试者短20％，优选地35％，更优选地50％。13.根据权利要求10至12中任一项所述使用的10mg至20mg的量的雌四醇，其中当与使
用包含等效有效量的drsp和另一种雌激素的coc，优选地包含等效有效量的drsp和炔雌醇(ee)的coc的受试者相比时，所述coc具有降低的对qt间期的雌激素相关效应。14.根据权利要求2至5中任一项所述使用的10mg至20mg的量的雌四醇，其中drsp的所述一种或多种副作用包含或由以下组成：与在受试者中使用包含屈螺酮的coc相关联的升高的c反应蛋白血浆浓度水平。15.根据权利要求14所述使用的10mg至20mg的量的雌四醇，其中当所述c反应蛋白血浆浓度水平比基线值高10％，优选地高20％，优选地高30％时，认为所述水平升高，其中所述基线值是在使用包含屈螺酮的coc之前所述受试者中的c反应蛋白血浆浓度水平。16.根据权利要求14或15所述使用的10mg至20mg的量的雌四醇，其中当使用包含屈螺酮的coc时，所述受试者中的所述c反应蛋白血浆浓度水平低于2.00mg/l，优选地低于1.75mg/l，更优选地低于1.50mg/l。17.根据权利要求1至16中任一项所述使用的10mg至20mg的量的雌四醇，其中所述coc以周期性周期给药，其中所述周期包含7天的免给药间隔，优选地4天的免给药间隔。18.根据权利要求1至17中任一项所述使用的10mg至20mg的量的雌四醇，其中所述coc的单一剂量单位包含约15mg的屈螺酮和约3mg的雌四醇组分。19.一种使用包含1mg至5mg的量的作为孕激素成分的屈螺酮的复方口服避孕药(coc)当每天给药时将受试者的血浆中的屈螺酮的药代动力学特征降低至以下项的方法：(i)屈螺酮的几何平均auc
0-24
为约150至约1000ng.h/ml；和/或(ii)屈螺酮的几何平均c
max
为约10ng/m至100ng/ml；所述方法包括给药10mg至20mg的量的雌四醇作为所述复方口服避孕药的雌激素成分。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述受试者以21至28个日活性剂量单位的所述coc的周期连续地使用所述coc。21.根据权利要求19或20所述的方法，其中与使用包含具有等效有效量的drsp和另一种雌激素的coc的受试者相比，drsp的一种或多种副作用减少。22.根据权利要求19至21中任一项所述的方法，其中所述包含等效有效量的drsp和另一种雌激素的coc是包含等效有效量的drsp和炔雌醇(ee)的coc。23.根据权利要求19至22中任一项所述的方法，其中drsp的所述一种或多种副作用包含或由以下组成：与在受试者中使用包含等效有效量的drsp和另一种雌激素的coc，优选地包含等效有效量的drsp和炔雌醇(ee)的coc相关联的血浆中游离睾酮的减少。24.根据权利要求19至23中任一项所述的方法，其中当与使用包含等效有效量的drsp和另一种雌激素的coc，优选地包含等效有效量的drsp和炔雌醇(ee)的coc的受试者相比时，使用所述coc的所述受试者中游离睾酮的减少下降10％，优选地15％，更优选地20％。25.根据权利要求19至24中任一项所述的方法，其中所述游离睾酮血浆浓度水平为基线值的至少25％，优选地至少40％，更优选地至少50％，其中所述基线值是在使用包含屈螺酮的coc之前所述受试者中的游离血浆睾酮表达水平。26.根据权利要求19至25中任一项所述的方法，其中当使用所述coc时，所述受试者中的游离睾酮浓度为至少0.09ng/dl，优选地至少0.20ng/dl。27.根据权利要求19至22中任一项所述的方法，其中drsp的所述一种或多种副作用包含或由以下组成：与在受试者中使用包含屈螺酮的coc相关联的qt间期延长的风险，优选地
其中当与使用包含屈螺酮的coc之前所述受试者的qt间期相比时，在受试者的心电图中q波开始与t波结束之间的时间延长至少5毫秒时，认为qt间期延长。28.根据权利要求27所述的方法，其中当与使用包含作为雌激素成分的炔雌醇和等效有效量的屈螺酮的coc的受试者相比时，在使用所述coc的所述受试者中所述受试者经历qt间期延长的所述风险下降10％，优选地25％，优选地50％，更优选地90％、或100％。29.根据权利要求27或28所述的方法，其中使用所述coc的受试者中的平均qt间期延长比使用包含等效有效量的drsp和另一种雌激素的coc，优选地包含等效有效量的drsp和炔雌醇(ee)的coc的受试者短20％，优选地35％，更优选地50％。30.根据权利要求27至29中任一项所述的方法，其中当与使用包含等效有效量的drsp和另一种雌激素的coc，优选地包含等效有效量的drsp和炔雌醇(ee)的coc的受试者相比时，所述coc具有降低的对qt间期的雌激素相关效应。31.根据权利要求19至22中任一项所述的方法，其中drsp的所述一种或多种副作用包含或由以下组成：与在受试者中使用包含屈螺酮的coc相关联的升高的c反应蛋白血浆浓度水平。32.根据权利要求31所述的方法，其中当所述c反应蛋白血浆浓度水平比基线值高10％，优选地高20％，优选地高30％时，认为所述水平升高，其中所述基线值是在使用包含屈螺酮的coc之前所述受试者中的c反应蛋白血浆浓度水平。33.根据权利要求31或32所述的方法，其中当使用包含屈螺酮的coc时，所述受试者中的所述c反应蛋白血浆浓度水平低于2.00mg/l，优选地低于1.75mg/l，更优选地低于1.50mg/l。34.根据权利要求31至33中任一项所述的方法，其中所述coc以周期性周期给药，其中所述周期包含7天的免给药间隔，优选地4天的免给药间隔。35.根据权利要求31至34中任一项所述的方法，其中所述coc的单一剂量单位包含约15mg的屈螺酮和约3mg的雌四醇组分。36.一种包含雌四醇的组合物，其用于在使用包含drsp的复方口服避孕药的受试者中降低drsp的生物利用度。37.根据权利要求36所述使用的雌四醇组合物，其中所述雌四醇用作所述复方口服避孕药的雌激素成分，并且drsp用作孕激素成分。38.根据权利要求36或37所述使用的雌四醇组合物，其用于在连续使用包含drsp的复方口服避孕药的受试者中减少drsp的副作用。39.根据方面22至24中任一项所述使用的雌四醇组合物，其用于降低与包含drsp的复方口服避孕药的连续使用相关联的升高的c反应蛋白(crp)血清浓度水平的风险。40.雌四醇，其用于与包含等效量的drsp和ee的coc相比使复方口服避孕药(coc)中的drsp的稳态生物利用度降低至少15％，优选地至少20％，更优选地至少25％，如约30％或更多。41.雌四醇，其用于在连续使用包含drsp的复方口服避孕药(coc)的受试者中降低drsp的峰值血浆浓度。42.一种用于在包含drsp的复方口服避孕药(coc)的连续方案下的受试者中降低drsp的副作用的风险的方法，其包括提供包含作为孕激素成分的drsp和作为雌激素成分的雌四
醇的coc的步骤。43.一种包含雌四醇和drsp的复方口服避孕药(coc)，其用于减少与包含drsp的复方口服避孕药的连续使用相关联的drsp的副作用，其中将所述剂量方案施用多个周期性周期，优选地包括施用21至28个日剂量单位的包含活性成分的coc。44.根据权利要求43所述使用的包含雌四醇和drsp的coc，其中所述使用在不同的周期性周期之间中断4至7天的时段，任选地通过提供不包含所述复方口服避孕药(coc)的活性成分的安慰剂剂量单位，或者简单地通过在那4至7天不服用任何口服避孕药。45.根据权利要求43或44所述使用的包含雌四醇和drsp的coc，其中施用活性coc成分的21-28个剂量单位方案，出于依从性原因，中断4至7天使用安慰剂剂量单位。46.雌四醇用于制造预防或治疗由复方口服避孕药(coc)中drsp的使用引起的副作用的药物的用途。47.雌四醇用于制造在使用包含drsp的复方口服避孕药(coc)的受试者中预防或治疗qt间期延长的组合物(即，药物或避孕药)的用途。48.雌四醇用于制造在使用包含drsp的复方口服避孕药(coc)的受试者中预防或治疗游离睾酮血清水平降低的组合物(即，药物或避孕药)的用途。49.雌四醇用于制造在使用包含drsp的复方口服避孕药(coc)的受试者中预防或治疗c反应蛋白水平增加的组合物(即，药物或避孕药)的用途。

技术总结
本发明涉及当与其它复方口服避孕药相比时副作用的风险降低(包括QT间期延长的风险降低，睾酮减少的风险降低，以及C反应蛋白水平升高的风险降低)的复方口服避孕药。本文所述的雌四醇/屈螺酮复方口服避孕药显示出有利的孕激素成分药代动力学。在复方口服避孕药中使用特定的雌激素成分相比于目前可用的复方口服避孕药带来多重有益效果。避孕药带来多重有益效果。


技术研发人员：J-M.福伊达特
受保护的技术使用者：埃斯特拉私人有限责任公司
技术研发日：2021.04.16
技术公布日：2023/1/31