磺酰脒取代的化合物及其作为β-内酰胺酶抑制剂的用途

磺酰脒取代的化合物及其作为
β-内酰胺酶抑制剂的用途
技术领域
1.本发明涉及新的β-内酰胺酶抑制剂及其制备，以及它们作为抗细菌剂单独地或与一种抗生素(或多种抗生素)联合用于治疗由产生β-内酰胺酶的致病细菌引起的感染的用途。更具体来说，本发明涉及用于克服细菌抗生素耐药性的组合物和方法。


背景技术：

2.微生物、特别是在革兰氏阴性细菌中对β-内酰胺类抗生素的耐药性，最常由β-内酰胺酶介导。β-内酰胺酶是催化β-内酰胺环水解的酶，其使β-内酰胺类抗生素的抗细菌活性失活并使细菌产生耐药性。用β-内酰胺酶抑制剂抑制β-内酰胺酶减缓或阻止β-内酰胺类抗生素的降解，并恢复产β-内酰胺酶细菌对β-内酰胺类抗生素的敏感性。这些β-内酰胺酶中的许多不被目前市场上的β-内酰胺酶抑制剂有效抑制，使得β-内酰胺类抗生素在治疗产生这些β-内酰胺酶的细菌中无效。对抑制不被目前的临床β-内酰胺酶(例如kpc、c类和d类β-内酰胺酶)有效抑制的β-内酰胺酶，并且可以与β-内酰胺类抗生素联合用于治疗由β-内酰胺抗性细菌引起的感染的新的β-内酰胺酶抑制剂，存在着迫切需求。
3.最近，在整体通过参考并入本文的wo 2009/091856中公开了某些二氮杂双环化合物。此外，在下述专利或申请中已公开了大量二氮杂双环杂环作为β-内酰胺酶抑制剂：us 2003/0199541 a1、us 2004/0157826 a1、us 2004/0097490 a1、us 2005/0020572 a1、us 2006/7112592 b2、us 2006/0189652 a1、us 2008/7439253 b2、us 2009/0018329 a1、ep 1307457 b1、ep 1537117 b1、wo 2002/100860 a2、wo 2002/10172 a1、wo 2003/063864 a2、wo 2004/052891 a1、wo 2004/022563 a1、wo 2008/142285 a1、wo 2009/090320 a1、us 2010/0092443 a1、wo 2010/126820 a2、wo 2013/038330 a1、us 2015/0031666 a1、us 2015/0239840 a1、us 2016/0297817 a1、us2016/0002235 a1、wo 2017037607 a1、wo 2018053057 a2、wo 2018053215 a1、wo2018060481a1、wo2018060484a1、wo2018208769a1。


技术实现要素：

4.一方面，本发明涉及新的二氮杂双环化合物(它们中的某些具有强效广谱β-内酰胺酶抑制活性，其它则不具有这种活性)，其在与β-内酰胺类抗生素或其它非β-内酰胺类抗生素联合使用时增强所述抗生素对抗a类、b类、c类和d类酶产生生物体的活性，从而增强抗细菌特性。因此，本发明的化合物可以单独地或与β-内酰胺类抗生素联合，用于在人类或动物中治疗细菌感染。
5.根据本发明，提供了(a)通式(i)的新化合物，(b)式(i)的化合物的可药用盐，(c)式(i)的化合物及其盐的可药用溶剂化物，和(d)(a)、(b)和(c)的化合物的氘代化合物(即(i)已通过氘代修饰的式(i)的化合物，(ii)已通过氘代修饰的式(i)的化合物的可药用盐，(iii)已通过氘代修饰的式(i)的化合物及其盐的可药用溶剂化物)：
[0006][0007]
其中：
[0008]
m是氢或可药用成盐阳离子，
[0009]“可药用盐”是指化合物的盐，所述盐具有母体化合物的所需药理活性，
[0010]“已通过氘代修饰的”指定化合物是指通过修饰所述指定化合物使得所述化合物中的一个或多个氢原子被氘代替或转变成氘而制备的化合物，
[0011]
r任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：
[0012]
低级烷基、胺、取代的胺、烷氧基、羟基烷基、卤素、羟基、羧基、烷氧基羰基、卤代烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基胺、取代的烷基胺、甲酰胺、硫代甲酰胺、磺酸、磺酸酯、酰氨基、磺酰氨基、取代或未取代的磺酰胺、取代或未取代的脲、取代或未取代的硫脲、氧基亚氨基、异羟肟酸、酰基、三氟甲基羰基、氰基、脒基、胍基、芳氧基、杂环基烷氧基和杂芳氧基。
[0013]
本发明化合物是新的，而且结构特征明显不同于现有技术所述的化合物。
[0014]
在式(i)中，r是选自以下组中任一组的基团：
[0015]
(1)任选被取代的c
1-6
直链或支链烷基或氨基。此类化合物的非限制性实例为：
[0016]
[0017][0018]
(2)任选被取代的c
3-6
环烷基或杂环。此类化合物的非限制性实例为：
[0019]
[0020][0021]
(3)任选被取代的c
5-6
元芳基或杂芳基。此类化合物的非限制性实例为：
[0022]
[0023][0024]
(4)胺或被取代的胺，它们任选被取代。此类化合物的非限制性实例为：
[0025]
[0026][0027]
用于形成式(i)中由m表示的可药用盐的基团的实例包括：无机碱盐、铵盐、有机碱盐、碱性氨基酸盐、无机酸加成盐和有机酸加成盐。可以形成无机碱盐的无机碱包括碱金属如钠、钾和锂，以及碱土金属如钙和镁。可形成有机碱盐的有机碱包括正丙胺、正丁胺、环己胺、苯甲胺、辛胺、乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、三乙胺、二环己胺、普鲁卡因、胆碱、n-甲基葡糖胺、吗啉、吡咯烷、哌啶、n-乙基哌啶和n-甲基吗啉。
[0028]
可以形成碱性氨基酸盐的碱性氨基酸包括赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸和组氨酸。如本领域技术人员会认识到的，含有碱性氮原子的式(i)的化合物能够形成酸加成盐。与可药用酸形成的此类盐包括在本发明中。此类酸的实例有盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、柠檬酸、草酸、马来酸、富马酸、乙醇酸、扁桃酸、酒石酸、天冬氨酸、琥珀酸、苹果酸、甲酸、乙酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸等。
[0029]
此外，当一些式(i)的化合物含有碱性基团如nh、nh2或吡啶等时，它们可以与oso3h形成两性离子内盐，此类内盐也包括在本发明中。
[0030]
本发明的另一个方面包括式(i)的所有可能的异构体。如本文所用，术语
‘
异构体’是指具有相同的分子式但在原子排列和构象方面不同的不同化合物，如几何异构体和光学异构体。对于本发明的指定化合物，应当理解取代基可以连接在碳原子的手性中心。因此，本发明包括所述化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋体。根据定义，
‘
对映异构体’是一对互为不可重叠镜像的立体异构体，一对对映异构体的1:1混合物是外消旋混合物。根据定义，“非对映异构体”是具有至少两个不对称碳原子但不互为镜像的立体异构体。当式(i)的化合物是纯对映异构体时，各手性碳的立体化学可以用r或s指定。
[0031]
可以使用β-内酰胺领域中常规用于保护式(i)的化合物中存在的反应性官能团的多种保护基团。“保护基团”是指一组原子，当它们连接到分子中的反应性官能团时会掩蔽、降低或阻止官能团的反应性。保护基团的实例可见于《有机合成中的保护基团(protective groups in organic synthesis)》(theodora w.greene和peter g.m.wuts,john wiley&sons.inc.,第3版,1999)。代表性氨基保护基团包括但不限于甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、
苄基、苯甲氧基羰基(cbz)、叔丁氧羰基(boc)、三甲基甲硅烷基(tms)、9-芴基甲氧基羰基(fmoc)、硝基藜芦氧羰基(nvoc)等。羟基保护基团的实例包括但不限于羟基被酰化或烷基化的那些，如苄基和三苯甲基醚以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
[0032]
术语“任选被取代的”是指未被取代的或者被以下取代基中的一个或两个取代，各取代基独立地选自：
[0033]
采取任何排列方式的包括1至6个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基，
[0034]
氨基，
[0035]
取代的氨基，例如-nhch3、-n(ch3)2、-nhch2ch3、-nhpri、-nhbu
t
，
[0036]
烷氧基，例如-och3、-oc2h5、-opri(即异丙氧基)、-obut
t
(即叔丁氧基)，
[0037]
羟基烷基，例如-ch2oh、-ch2ch2oh，
[0038]
卤素，例如f、cl、br，
[0039]
羟基，
[0040]
羧基，
[0041]
烷氧羰基，例如-cooch3、-cooc2h5、-coopri和-coobu
t
，
[0042]
卤代烷基，例如-ch2cl、-ch2f，
[0043]
三氟甲基，
[0044]
三氟甲氧基，
[0045]
烷基胺，例如-ch2nh2、-ch2ch2nh2，
[0046]
取代的烷基胺，例如-ch2ch2nhch3、-ch2ch2n(ch3)2、-ch2nhch3、-ch2n(ch3)2，
[0047]
甲酰胺，
[0048]
硫代甲酰胺，
[0049]
磺酸，
[0050]
磺酸酯，
[0051]
酰氨基，
[0052]
磺酰氨基，
[0053]
磺酰胺，
[0054]
取代的磺酰胺如-so2nhch3、-so2nhpri、-so2nhbu
t
、-so2nhch2ch3，
[0055]
可以任选被取代的脲(-nhconh2)，
[0056]
任选被取代的硫脲(-nhcsnh2)，
[0057]
任选被取代的磺酰脲(-nhso2nh2)，
[0058]
氧代(＝o)，当氧通过双键与碳原子键合时，
[0059]
氧基亚氨基(＝n-o-a)，其中氮通过双键与连接到分子其余部分的碳原子键合，a可以是氢或任选被取代的直链或支链低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
[0060]
异羟肟酸(-conhoh)，
[0061]
酰基(-coch3)，
[0062]
三氟甲基羰基(-cocf3)，
[0063]
氰基(-cn)，
[0064]
可以任选被取代的脒基-c(＝nh)nh2，
[0065]
可以任选被取代的胍基-nhc(＝nh)nh2，
[0066]
芳氧基，
[0067]
杂环基，
[0068]
杂芳基，
[0069]
杂环氧基，
[0070]
杂芳氧基，
[0071]
杂环烷氧基，
[0072]
三烷基铵，
[0073]
上述取代基可以酌情在分子的碳原子或游离n原子上被取代。
[0074]
在式(i)的化合物中，本发明的一个具体主题是其中m为氢或可药用成盐阳离子的那些。
[0075]
式(i)的一组优选实例来自以下表1
[0076][0077]
*＝与s的连接点
[0078]
表1.化合物列表
[0079]
[0080]
[0081]
[0082]
[0083]
[0084]
[0085][0086]
本发明的另一个目标是提供具有抗细菌活性的通式(i)的化合物与另一种现有抗细菌剂的组合，从而产生协同作用，以及其作为治疗细菌感染的药物的用途。
[0087]
本发明的另一个目标是提供制备本发明式(i)的化合物的方法。
[0088]
本发明的另一个目标是提供药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的本发明式(i)的化合物与抗生素(例如β-内酰胺类抗生素或一些其它非β-内酰胺类抗生素)的组合，和适量的可药用载体或稀释剂，以提供适合给药于患者的形式。这些组合物可以通过肠胃外(特别是肌内)途径、口服、舌下、直肠、气雾剂或通过局部途径以局部给药方式给药在皮肤和粘膜上。合适的药物载体包括赋形剂如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、阿拉伯树胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。本领域已经描述了合适的药物载体的其它实例(《雷明顿：药学技术与实践(remington's science and practice of pharmacy)》,第21版,2006)。如果需要，本公开的组合物还可以含有微量润湿剂、分散剂或乳化剂，或ph缓冲剂，以及防腐剂。另外，可以包括助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。可以用常规方式配制药物组合物。适合的制剂取决于所选给药途径。本发明的药物组合物可以采取注射制剂、混悬剂、乳剂、糖衣片剂、丸剂、明胶胶囊、含有液体的胶囊、粉剂、颗粒剂、缓释制剂、栓剂、气雾剂、喷雾剂、软膏、乳膏或任何其它适合使用的形式。
[0089]
另一方面，本发明还提供了上述式(i)中的化合物作为与载体混合的抗细菌组合物中的活性成分用于制造药物的用途。
[0090]
另一方面，本发明还提供了上述式(i)中的化合物作为活性成分用于制造药物的用途。
[0091]
另一方面，本发明还提供了上述式(i)中的化合物作为与载体混合的抗细菌组合
物中的活性成分与一种或多种β-内酰胺类抗生素(例如β-内酰胺类抗生素或某些其它非β-内酰胺类抗生素)一起用于制造药物的用途。
[0092]
另一方面，本发明还提供了上述式(i)中的化合物作为活性成分与一种或多种β-内酰胺类抗生素(例如β-内酰胺类抗生素或某些其它非β-内酰胺类抗生素)一起用于制造药物的用途。
[0093]
对于肠胃外给药，包括肌肉内、腹膜内、皮下和静脉内使用，通常制备活性成分的无菌溶液并适当地调节和缓冲溶液的ph。对于静脉内使用，应当控制溶质的总浓度以使制剂等渗。合适的溶剂包括盐水溶液(例如0.9％nacl溶液)和无热原无菌水。用于口服递送的药物组合物可以例如呈片剂、糖锭、水性或油性混悬剂、颗粒剂、粉剂、乳剂、胶囊剂、糖浆剂或酏剂的形式。口服给药的组合物可以含有一种或多种任选的剂，例如，甜味剂如果糖、阿斯巴甜或糖精、调味剂如薄荷、冬青油、樱桃、着色剂和防腐剂以提供药学上可口的制剂。此外，当呈片剂形式时，可以包覆组合物以延迟在胃肠道中崩解和吸收，从而在延长的时间段内提供持续作用。口服组合物可以包括标准载体，如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。对于口服液体制剂，例如混悬剂、酏剂和溶液，合适的载体、赋形剂或稀释剂包括水、盐水、亚烷基二醇(例如丙二醇)、聚亚烷基二醇(例如聚乙二醇)、油、醇、在约ph 4至约ph 6范围内的微酸性缓冲剂(例如在约5mm至约50mm范围内的乙酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐)等。此外，可以加入调味剂、防腐剂、着色剂、胆汁盐、酰基肉碱等。
[0094]
对于本发明化合物的局部制剂，可以使用乳膏、凝胶、软膏或粘性洗剂作为适合的递送形式。局部递送系统还包括含有待给药的至少一种式(i)的化合物的透皮贴剂。
[0095]
通过皮肤递送可以通过扩散或通过更主动的能源如离子电渗或电转运来实现。供局部使用，如呈乳膏、软膏和凝胶形式的本发明化合物的制剂可以包括油质或水溶性软膏基质，例如，局部组合物可以包括植物油、动物脂肪，在某些实施方案中为从石油中获得的半固态烃类。局部组合物还可以包括白软膏、黄软膏、十六烷基酯蜡、油酸、橄榄油、石蜡、凡士林、白凡士林、鲸蜡、淀粉甘油酯、白蜡、黄蜡、羊毛脂和单硬脂酸甘油酯。还可以使用各种水溶性软膏基质，包括乙二醇醚和衍生物、聚乙二醇、聚氧乙烯40硬脂酸酯和聚山梨醇酯。
[0096]
在含有本发明化合物的药物组合物中，活性成分与载体的重量比通常将在1:30至30:1的范围内，例如1:25至25:1、1:20至20:1、1:15至15:1、1:10至10:1、1:5至5:1、1:4至4:1、1:3至3:1、1:2至2:1或1:1。每日给药剂量因治疗的疾病和给药途径而异。然而，在大部分情况下，式(i)的化合物或其可药用盐的有效剂量(例如，在一些情况下为β-内酰胺酶抑制剂量)将为每公斤体重口服约1至约500mg和每公斤体重肠胃外约1至约500mg范围内的每日剂量。本发明化合物与抗生素的重量比(如果它与抗生素一起给药)通常将在1:30至30:1的范围内，例如1:25至25:1、1:15至15:1、1:10至10:1、1:9至9:1、1:8至8:1、1:7至7:1、1:6至6:1、1:5至5:1、1:4至4:1、1:3至3:1、1:2至2:1或1:1。
[0097]
在本发明的某些方面，另一个目的是提供一种在需要治疗的患者中治疗由β-内酰胺酶产生菌引起的细菌感染的改进方法，所述方法包括向所述患者给药治疗有效量的至少一种选自式(i)的化合物或其可药用盐与已知β-内酰胺类抗生素的组合。在本发明的这一方面，所述化合物提高β-内酰胺酶敏感性β-内酰胺类抗生素的抗细菌有效性，也就是说，它们提高所述抗生素在哺乳动物受试者、特别是人类中对抗由β-内酰胺酶产生微生物引起的感染的有效性。在本发明的这些方面，这使得式(i)的化合物及其可药用盐对于与β-内酰胺
类抗生素共同给药来说是有价值的。在本发明的这一方面，在细菌感染的治疗中，可以将所述式(i)的化合物或其可药用盐与β-内酰胺类抗生素混合，从而将所述两种药剂同时给药。当在本发明的这一方面与β-内酰胺类抗生素共同给药时，本发明的化合物与所述抗生素的组合可以提供协同效应。术语“协同效应”是指当两种或更多种药剂共同给药时产生的效应大于当所述药剂被单个给药时产生的效应。可选地，在使用所述抗生素的治疗过程中，式(i)的化合物或其盐可以作为独立的药剂给药。
[0098]“治疗有效量”是指化合物在给药到受试者用于治疗疾病或疾病的至少一种临床症状时，足以影响所述疾病、障碍或症状的此类治疗的量。治疗有效量可以随着例如所述化合物、所述疾病、障碍和/或疾病的症状、所述疾病、障碍和/或疾病症状的严重程度、待治疗的患者的年龄、体重和/或健康以及处方医师的判断而变。
[0099]
术语“β-内酰胺类抗生素”是指含有β-内酰胺官能团的具有抗生素特性的化合物。可以与式(i)表示的本发明的化合物联合使用的β-内酰胺类抗生素的实例是通常销售的青霉素类、头孢菌素类、青霉烯类、碳青霉烯类和单环内酰胺类。
[0100]
可以与式(i)表示的本发明的化合物联合使用的β-内酰胺类抗生素的实例是常用的青霉素类例如阿莫西林、氨苄青霉素、阿洛西林、美洛西林、阿帕西林、海他西林、巴氨西林、羧苄青霉素、磺苄西林、替卡西林、哌拉西林、甲氧西林、环青霉素、酞氨苄西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林，以及常用的头孢菌素类例如头孢噻吩、头孢噻啶、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢拉啶、头孢匹林、头孢呋辛、头孢西丁、氰乙酰头孢菌素、头孢替安、头孢噻肟、头孢硫脒、头孢磺啶、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢美唑、头孢来星、头孢尼西、头孢地嗪、头孢匹罗、头孢吡肟、头孢他啶、头孢匹胺、头孢曲松、头孢拉宗、头孢丙烯、头孢克肟、头孢托罗、头孢洛林、头孢洛宁、头孢米诺、头孢雷特、头孢唑南、头孢西丁、头孢替坦、氯碳头孢、头孢地尼、头孢妥仑、头孢他美、头孢卡品、头孢达肟、头孢布烯、头孢沙定和拉氧头孢(羟羧氧酰胺菌素)。可以使用碳青霉烯类的β-内酰胺类抗生素，例如亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南、多利培南、厄他培南等。可以使用单环内酰胺类的β-内酰胺类抗生素，例如氨曲南、卡芦莫南、替吉莫南等作为抗生素的组合配伍。
[0101]
可以与本发明的化合物(即上述式(i)的化合物、其盐、此类化合物和盐的溶剂化物以及任何此类化合物的氘代化合物)联合使用的抗生素(其不是β-内酰胺类抗生素)的实例包括氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类、甘氨环素类、糖肽类、脂肽类、大环内酯类、酮内酯类、林可酰胺类、链霉素、唑烷酮类、多粘菌素类和其他已知具有抗菌特性的化合物。
[0102]“可药用溶剂化物”是指化合物与一个或多个溶剂分子的化学计量或非化学计量的分子复合物。此类溶剂分子是在制药领域中常用的已知对接受者无害的溶剂，例如水、乙醇等。化合物或化合物的组成部分与溶剂的分子复合物可以通过非共价分子内力例如静电力、范德华力或氢键来稳定。术语“水合物”是指其中所述一个或多个溶剂分子是水的复合物。
[0103]
在式(i)的化合物中，本发明的具体主题是具有下述名称的化合物。下述实例说明了本发明并且不打算限制其范围。相反，权利要求书旨在覆盖替代方案、修改和等同物。
[0104]
本发明化合物的非限制性实例为：
[0105]
(2s,5r)-2-(n-(甲基磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基
硫酸氢酯，
[0106]
(2s,5r)-2-(n-(叔丁基磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0107]
(2s,5r)-7-氧代-2-(n-((2,2,2-三氟乙基)磺酰基)甲脒基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0108]
(2s,5r)-2-(n-(乙基磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0109]
(2s,5r)-7-氧代-2-(n-(丙基磺酰基)甲脒基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0110]
(2s,5r)-2-(n-(异丙基磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0111]
(2s,5r)-2-(n-((乙酰氨基甲基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0112]
(2s,5r)-2-(n-((氨基甲基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0113]
(2s,5r)-2-(n-((羟基甲基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0114]
(2s,5r)-7-氧代-2-(n-((脲基甲基)磺酰基)甲脒基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0115]
2-(n-(亚氨基((2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-基)甲基)氨基磺酰基)乙酸，
[0116]
(2s,5r)-2-(n-((甲氧基甲基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0117]
(2s,5r)-2-(n-((1-氨基乙基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0118]
(2s,5r)-2-(n-((2-氨基-2-氧代乙基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0119]
(2s,5r)-2-(n-((2-吗啉代乙基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0120]
(2s,5r)-2-(n-((2-乙酰氨基乙基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0121]
(2s,5r)-7-氧代-2-(n-((2-(哌啶-1-基)乙基)磺酰基)甲脒基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0122]
(2s,5r)-2-(n-((2-(哌嗪-1-基)乙基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0123]
(2s,5r)-2-(n-((2-甲氧基-2-氧代乙基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0124]
(2s,5r)-2-(n-((3-甲氧基-3-氧代丙基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0125]
(2s,5r)-2-(n-((2-甲氧基乙基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0126]
(2s,5r)-2-(n-((2-乙酰氨基乙基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0127]
(2s,5r)-7-氧代-2-(n-((2-(哌啶-1-基)乙基)磺酰基)甲脒基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0128]
(2s,5r)-7-氧代-2-(n-((2-(哌嗪-1-基)乙基)磺酰基)甲脒基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0129]
(2s,5r)-2-(n-(环丙基磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0130]
(2s,5r)-2-(n-(环丁基磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0131]
(2s,5r)-2-(n-(环戊基磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0132]
(2s,5r)-2-(n-((3-氨基环戊基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0133]
(2s,5r)-2-(n-((3-(二甲基氨基)环戊基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0134]
(2s,5r)-2-(n-((3-(甲基氨基)环戊基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0135]
(2s,5r)-2-(n-((3-乙酰氨基环戊基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0136]
(2s,5r)-2-(n-((2-氨基环戊基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0137]
(2s,5r)-2-(n-((2-(二甲基氨基)环戊基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0138]
(2s,5r)-2-(n-((2-乙酰氨基环戊基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0139]
(2s,5r)-2-(n-((2-乙酰氨基环丙基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0140]
(2s,5r)-2-(n-((4-氨基环己基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0141]
(2s,5r)-7-氧代-2-(n-(噻吩-2-基磺酰基)甲脒基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0142]
(2s,5r)-7-氧代-2-(n-甲苯磺酰基甲脒基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0143]
(2s,5r)-7-氧代-2-(n-(吡啶-3-基磺酰基)甲脒基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0144]
(2s,5r)-7-氧代-2-(n-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)甲脒基)-1,6-二氮杂
双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0145]
(2s,5r)-7-氧代-2-(n-(吡啶-4-基磺酰基)甲脒基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0146]
(2s,5r)-2-(n-((1-甲基-1h-咪唑-4-基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0147]
(2s,5r)-2-(n-((6-氟吡啶-3-基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0148]
(2s,5r)-2-(n-(唑-4-基磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0149]
(2s,5r)-2-(n-(唑-5-基磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0150]
(2s,5r)-7-氧代-2-(n-((2-(三氟甲基)噻唑-4-基)磺酰基)甲脒基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0151]
(2s,5r)-2-(n-((2-氨基噻唑-4-基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0152]
(2s,5r)-7-氧代-2-(n-(噻唑-5-基磺酰基)甲脒基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0153]
(2s,5r)-2-(n-((4-氰基苯基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0154]
(2s,5r)-7-氧代-2-(n-(噻唑-2-基磺酰基)甲脒基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0155]
(2s,5r)-7-氧代-2-(n-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺酰基)甲脒基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0156]
(2s,5r)-2-(n-((4-氟苯基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0157]
(2s,5r)-7-氧代-2-(n-((6-(全氟乙基)吡啶-3-基)磺酰基)甲脒基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0158]
(2s,5r)-7-氧代-2-(n-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)甲脒基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0159]
(2s,5r)-7-氧代-2-(n-(噻唑-4-基磺酰基)甲脒基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0160]
(2s,5r)-7-氧代-2-(n-(嘧啶-5-基磺酰基)甲脒基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0161]
(2s,5r)-7-氧代-2-(n-(嘧啶-4-基磺酰基)甲脒基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0162]
(2s,5r)-2-(n-((5-氟嘧啶-2-基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0163]
(2s,5r)-7-氧代-2-(n-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)磺酰基)甲脒基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0164]
(2s,5r)-7-氧代-2-(n-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)磺酰基)甲脒基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0165]
(2s,5r)-7-氧代-2-(n-(吡啶-2-基磺酰基)甲脒基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0166]
(2s,5r)-2-(n-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0167]
(2s,5r)-2-(n-(异唑-3-基磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0168]
(2s,5r)-2-(n-(异唑-4-基磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0169]
(2s,5r)-2-(n-((1,2,4-二唑-3-基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0170]
(2s,5r)-2-(n-((5-甲基异唑-4-基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0171]
(2s,5r)-2-(n-((1,2,5-二唑-3-基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0172]
(2s,5r)-2-(n-((4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0173]
(2s,5r)-2-(n-((1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0174]
(2s,5r)-7-氧代-2-(n-((三氟甲基)磺酰基)甲脒基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0175]
(2s,5r)-2-(n-((二氟甲基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0176]
(2s,5r)-2-(n-((氟甲基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0177]
(2s,5r)-2-(n-((2,5-二氯噻吩-3-基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0178]
(2s,5r)-2-(n-(呋喃-2-基磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0179]
(2s,5r)-7-氧代-2-(n-氨基磺酰基甲脒基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0180]
(2s,5r)-2-(n-(n-甲基氨基磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0181]
(2s,5r)-2-(n-(n-(乙酰氨基甲基)氨基磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0182]
(2s,5r)-2-(n-(n-(氨基甲基)氨基磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0183]
(2s,5r)-2-(n-(n-乙基氨基磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0184]
(2s,5r)-2-(n-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0185]
(2s,5r)-2-(n-(((r)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0186]
(2s,5r)-2-(n-((1-甲基哌啶-4-基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0187]
(2s,5r)-2-(n-(((s)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0188]
(2s,5r)-2-(n-(((s)-1-甲基吡咯烷-3-基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0189]
(2s,5r)-2-(n-((1-乙酰基哌啶-4-基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0190]
(2s,5r)-2-(n-(((s)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0191]
(2s,5r)-2-(n-(((r)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0192]
(2s,5r)-2-(n-((1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0193]
(2s,5r)-2-(n-(n-异丙基氨基磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0194]
(2s,5r)-2-(n-(n-甲基-n-(2,2,2-三氟乙基)氨基磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0195]
(2s,5r)-2-(n-(n-异丁基-n-甲基氨基磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0196]
(2s,5r)-2-(n-(n-(叔丁基)氨基磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0197]
(2s,5r)-2-(n-(n-(甲氧基羰基)氨基磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0198]
(2s,5r)-2-(n-(异氰酸酯基磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0199]
(2s,5r)-2-(n-(n-(2-氰基乙基)-n-甲基氨基磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0200]
(2s,5r)-2-(n-(n-乙基-n-甲基氨基磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0201]
(2s,5r)-2-(n-(n-(2-氯乙基)氨基磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0202]
(2s,5r)-7-氧代-2-(n-(n-丙酰基氨基磺酰基)甲脒基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]
辛-6-基硫酸氢酯，
[0203]
4-(n-(亚氨基((2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-基)甲基)氨基磺酰基)哌嗪-1-甲酸甲酯，
[0204]
(2s,5r)-2-(n-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0205]
(2s,5r)-2-(n-((4-乙酰基哌嗪-1-基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0206]
(2s,5r)-2-(n-((1-甲基-1h-咪唑-2-基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0207]
(2s,5r)-2-(n-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0208]
(2s,5r)-2-(n-((5-甲氧基吡啶-2-基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0209]
(2s,5r)-2-(n-((5-氟吡啶-2-基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯，
[0210]
(2s,5r)-7-氧代-2-(n-(吡嗪-2-基磺酰基)甲脒基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯。
[0211]
本发明还涉及制备式(i)的化合物的方法。本发明的式(i)的化合物可以通过以下反应路线1制备，实施例使用容易获得的起始材料、试剂和本领域普通技术人员已知的常规合成方法容易地制备。
[0212]
反应路线1
[0213][0214]
关键中间体酰胺(ii)可以按照文献(《有机过程研究与发展(org.process res.dev.)》,2016,20,1799-1805)来制备。
[0215]
通式(i)的化合物可以通过在合适的试剂存在下将双环酰胺(ii)转变成腈(iii)来制备。用于进行此步骤的合适的试剂包括但不限于三氟乙酸酐(tfaa)和三乙胺(tea)或二异丙基乙胺(dipea)、磷酰氯(pocl3)和tea等。可用于所述反应的有机溶剂不受特别限制，包括对反应没有不利影响的任何有机溶剂。典型的溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃等。所述反应通常在约0℃至40℃的温度下，优选在室温下在氮气下进行。反应完成之后，可以通过常规方法如柱层析、结晶或类似方法容易地分离所需产物。
[0216]
中间体脒(iv)可以通过在合适的试剂存在下用铵(nh3或适合的铵盐形式)取代腈
(iii)来制备。可以包括适合的铵盐，如氯化铵(nh4cl)、溴化铵(nh4br)、硫酸铵(nh4so4)。可用于进行此步骤的合适的试剂包括但不限于三甲基铝、或三乙基铝、或三氟甲磺酸盐、或镧等。可用于所述反应的有机溶剂不受特别限制，包括对反应没有不利影响的任何有机溶剂。典型的溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜等。反应通常在约0℃至约100℃的温度下进行。反应完成之后，可以通过常规方法如柱层析、结晶或类似方法容易地分离所需产物。
[0217]
中间体酰胺(v)可以通过使脒(iv)与适合的磺酰氯(r-so2cl)或适合的磺酸酐(r-so
2-o-so
2-r)在合适的试剂存在下偶联来制备。可用于进行此步骤的合适的试剂包括但不限于三甲胺(tea)、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺(dipea)和4-二甲氨基吡啶(dmap)、n-甲基吗啉等。可用于所述反应的有机溶剂不受特别限制，包括对反应没有不利影响的任何有机溶剂。典型的溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜等。反应通常在约0℃至约100℃的温度下进行。反应完成之后，可以通过常规方法如柱层析、结晶或类似方法容易地分离所需产物。
[0218]
在下一步中，中间体酰胺(v)可以在氢气或氢气与惰性气体稀释如氮气或氩气混合的气氛下在氢化催化剂存在下转变成羟基化合物(vi)。此氢化反应所用的催化剂是本领域已知的用于这种去保护的试剂类型，典型的实例有贵金属，如镍、钯、铂和铑。催化剂的实例为铂、氧化铂、钯、氧化钯等。以化合物v计，催化剂通常以约1至约50重量％，优选约5至约15重量％的量。将催化剂通常悬浮在惰性载体上。一种特别方便的催化剂是悬浮在惰性载体如碳上的钯，例如5重量％或10重量％钯/碳。此反应可以在15psi至60psi下在环境温度下方便地实现，直至反应完成(2至72小时)。用于此反应的合适的溶剂是基本上溶解式(v)的起始材料的溶剂，在反应之后，所述合适的溶剂的挥发性足以通过旋蒸将其除去并且它们本身不经历氢化。此类溶剂的实例包括甲醇、乙醇、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、四氢呋喃或这些溶剂的混合物。完成后，羟基中间体(vi)可以通过硅胶柱层析法进行纯化，或者在许多情况下可以不经进一步纯化就直接进行下一步。
[0219]
最后，式(i)的化合物可以通过如文献(wo2017155765a1、《有机过程研究与发展》,2016,20,1799-1805)中所述，使用磺酸化试剂(例如，吡啶-so3复合物、nme
3-so3复合物、dmf-so3复合物或clso3h)在合适的碱(例如吡啶、三乙胺或2-甲基吡啶)中使羟基中间体(vi)磺酸化来获得。因此，需要时可以将过量的吡啶-so3复合物或so
3-nme3复合物加入羟基中间体(vi)在溶剂中的溶液中，以促使反应完成。可用于这种转变的有机溶剂不受特别限制，包括对反应没有不利影响的那些有机溶剂。典型的溶剂包括但不限于吡啶、四氢呋喃、异丙醇和水、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈等。转变可以在0℃至40℃，更优选在室温下进行。
[0220]
当中间体(vi)含有如boc等保护基团时，式(i)的化合物还可以通过用酸处理磺酸化的中间体以除去保护基团来获得。所述处理适合在约-10℃至约100℃范围内的温度下进行，通常在约0℃至约35℃范围内的温度下进行。
[0221]
用于最终式(i)的化合物的合适的纯化方法是正相硅胶层析法、制备型hplc、hp20层析法、离子交换树脂等。
[0222]
本发明的式(i)的化合物还可以通过以下反应路线2制备，实施例使用容易获得的起始材料、试剂和本领域普通技术人员已知的常规合成方法容易地制备。
[0223]
反应路线2
[0224][0225]
关键中间体腈(iii)可以在氢气或氢气与惰性气体稀释如氮气或氩气混合的气氛下在氢化催化剂存在下转变成羟基化合物(vii)。此氢化反应所用的催化剂是本领域已知的用于这种去保护的试剂类型，典型的实例有贵金属，如镍、钯、铂和铑。催化剂的实例为铂、氧化铂、钯、氧化钯等。以化合物(iii)计，催化剂通常以约1至约50重量％，优选约5至约15重量％的量。将催化剂通常悬浮在惰性载体上。一种特别方便的催化剂是悬浮在惰性载体如碳上的钯，例如5重量％或10重量％钯/碳。此反应可以在15psi至60psi下在环境温度下方便地实现，直至反应完成(2至72小时)。用于此反应的合适的溶剂是基本上溶解式(iii)的起始材料的溶剂，在反应之后，所述合适的溶剂的挥发性足以通过旋蒸将其除去并且它们本身不经历氢化。此类溶剂的实例包括甲醇、乙醇、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、四氢呋喃或这些溶剂的混合物。完成后，羟基中间体(vii)可以通过硅胶柱层析法进行纯化，或者在许多情况下可以不经进一步纯化就直接进行下一步。
[0226]
中间体硅醚(viii)可以通过在适合的碱试剂存在下将羟基化合物(vii)用适合的硅烷基团保护来制备。适合的硅烷保护试剂如三甲基氯硅烷(tmscl)、叔丁基二甲基氯硅烷(tbscl)叔丁基二苯基氯硅烷(tbdpscl)等。合适的碱试剂包括如咪唑、三乙胺等。可用于所述反应的有机溶剂不受特别限制，包括对反应没有不利影响的任何有机溶剂。典型的溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃等。反应通常在约0℃至约100℃的温度下进行。反应完成之后，可以通过常规方法如柱层析、结晶或类似方法容易地分离所需产物。
[0227]
中间体脒(ix)可以通过在合适的试剂存在下用铵(nh3或适合的铵盐)取代腈(viii)来制备。可以包括适合的铵盐，如氯化铵(nh4cl)、溴化铵(nh4br)、硫酸铵(nh4so4)。可用于进行此步骤的合适的试剂包括但不限于三甲基铝、或三乙基铝、或三氟甲磺酸盐或镧(iii)等。可用于所述反应的有机溶剂不受特别限制，包括对反应没有不利影响的任何有机溶剂。典型的溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜等。反应通常在约0℃至约100℃的温度下进行。反应完成之后，可以通过常规方法如柱层析、结晶或类似方法容易地分离所需产物。
[0228]
在下一步中，中间体酰胺(x)可以通过使脒(ix)与适合的磺酰氯(r
2-so2cl)或适合的磺酸酐(r
2-so
2-o-so
2-r2)在合适的试剂存在下偶联来制备。可用于进行此步骤的合适的试剂包括但不限于三甲胺(tea)、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺(dipea)和4-二甲氨基吡啶(dmap)、n-甲基吗啉等。可用于所述反应的有机溶剂不受特别限制，包括对反应没有不利影
响的任何有机溶剂。典型的溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜等。反应通常在约0℃至约100℃的温度下进行。反应完成之后，可以通过常规方法如柱层析、结晶或类似方法容易地分离所需产物。
[0229]
中间体酰胺(x)可以通过在合适的试剂存在下进行去保护反应而转变成羟基化合物(xi)。用于进行此步骤的合适的试剂包括但不限于四正丁基氟化铵(tbaf)、乙酸、氟化氢、三氟乙酸等。可用于所述反应的有机溶剂不受特别限制，包括对反应没有不利影响的任何有机溶剂。典型的溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷等。所述反应通常在约0℃至40℃的温度下，优选在室温下在氮气下进行。反应完成之后，可以通过常规方法如柱层析、结晶或类似方法容易地分离所需产物。
[0230]
最后，式(ia)的化合物可以通过使用上述类似的磺酸化试剂、反应路线1所述的反应条件和纯化方法对羟基中间体(xi)进行磺酸化来获得。
实施例
[0231]
缩写
[0232]
在实验中，使用了以下缩写：
[0233]
δ：化学位移，以ppm表示
[0234]
br s：nmr中的宽单峰
[0235]
d：nmr中的二重峰
[0236]
dd：nmr中的双二重峰
[0237]
t：nmr中的三重峰
[0238]
q：nmr中的四重锋
[0239]
m：nmr中的多重峰
[0240]
j：nmr中的耦合常数
[0241]
hz：赫兹
[0242]
mhz：兆赫兹
[0243]
nmr：核磁共振
[0244]
es-：电喷雾电离质谱中的负离子模式
[0245]
es

：电喷雾电离质谱中的正离子模式
[0246]
ms：质谱
[0247]
hplc：高效液相色谱
[0248]
g：克
[0249]
mg：毫克
[0250]
mmol：毫摩尔
[0251]
mol：摩尔
[0252]
l：升
[0253]
ml：毫升
[0254]
m：摩尔浓度
[0255]
h：小时
[0256]
min：分钟
[0257]
pd/c：碳钯
[0258]
dmap：4-二甲氨基吡啶
[0259]
tea：三乙胺
[0260]
dipea：n,n-二异丙基乙胺
[0261]
tfaa：三氟乙酸酐
[0262]
dcm：二氯甲烷
[0263]
dmf：二甲基甲酰胺
[0264]
dmso：二甲基亚砜
[0265]
etoac：乙酸乙酯
[0266]
tfa：三氟乙酸
[0267]
thf：四氢呋喃
[0268]
tlc：薄层层析
[0269]
tms：四甲基甲硅烷
[0270]
cdcl3：氘代三氯甲烷
[0271]
cd3od：氘代甲醇
[0272]
d2o：氧化氘
[0273]
dmso-d6：氘代二甲基亚砜
[0274]
ph：氢离子浓度的负对数
[0275]
boc：n-叔丁氧羰基
[0276]
bn：苄基
[0277]
hplc：高效液相色谱
[0278]
分析方法
[0279]
所有1h和
19
f nmr波谱均采用bruker avance neo 400nmr测定，对于1h来说以400mhz运行，对于
19
f来说以376mhz运行。nmr数据记录以内标物的四甲基硅烷(tms)的化学位移为标准。在含有0.05％tms的cdcl3、含有0.05％tms的cd3od、d2o或含有0.03％tms的dmso-d6中测定nmr波谱。
[0280]
制备hplc在agilent 1260infinity ii系统上，在agilent 10prep-c18 250
×
21.2mm柱上进行，使用乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液梯度或乙腈/0.1％甲酸梯度，22℃。
[0281]
质谱(ms)采用es-或es

电离模式，经agilent 1260infinity ii系统测定获得。
[0282]
使用qingdao公司(青岛科技)硅胶：cc级(230-400目)进行柱层析。
[0283]
通常使用商业溶剂和试剂，无需进一步纯化。所有产物在表征和用于后续合成步骤之前都进行了干燥。
[0284]
1.通用合成方法
[0285]
1.1(2s,5r)-6-(苯甲氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-甲脒(bb-1)的合成
[0286]
[0287]
步骤1：(2s,5r)-6-(苯甲氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-甲腈(a-2)的合成
[0288]
在0℃下，将tfaa(0.3g，1.4mmol)加入a-1(0.2g，0.7mmol)和tea(0.7g，7.0mmol)在dcm(5ml)中的混合物中。在35℃将所得反应混合物加热3小时，然后在减压下浓缩。用乙酸乙酯萃取残留物，用水、盐水洗涤，经na2so4干燥并过滤。浓缩滤液，得到残留物，通过柱层析法进一步纯化，用30％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到呈棕色固体状的目标化合物a-2(0.17g，64％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.81-1.91(m,2h),1.92-2.00(m,2h),3.10(d,j＝11.7hz,1h),3.21(d,j＝12.3hz,1h),3.74(s,1h),4.58(d,j＝6.6hz,1h),4.93(d,j＝11.6hz,1h),4.96(d,j＝11.6hz,1h),7.36-7.43(m,3h),7.44-7.48(m,2h)。lc-ms[m h]

m/z 258.1(c
14h15
n3o2计算值,257.12)。
[0289]
步骤2：(2s,5r)-6-(苯甲氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-甲脒(bb-1)的合成
[0290]
在0℃下，将含alme3的正己烷(2n，9.0ml，18.0mmol)和nh4cl(0.96g，18.0mmol)加入a-2(3.08g，15.0mmol)在无水dcm(45ml)中的溶液。在室温下将反应混合物搅拌过夜，冷却至0℃，通过加入硅胶(8g)和甲醇(8ml)淬灭。在室温下将所得混合物搅拌20分钟，滤出，用10％甲醇的dcm(2
×
30ml)冲洗。浓缩滤液，使用2-5％meoh的dcm通过快速柱层析法进行纯化，得到呈白色固体状的目标化合物bb-1(1.45g，44％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.61-1.79(m,2h),1.80-1.92(m,2h),2.77-2.95(m,2h),3.12-3.21(s,1h),3.80-3.92(m,1h),4.09-4.15(m,1h),4.74-4.84(m,2h),6.52-6.66(s,2h),7.33-7.42(m,3h),7.45-7.54(m,2h)。lc-ms[m na]

m/z 297.1(c
14h18
n4o2计算值,274.14)。
[0291]
1.2(2s,5r)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-甲脒(bb-2)的合成
[0292][0293]
步骤1：(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-甲腈(b-1)的合成
[0294]
将湿5％pd/c(720mg)加入化合物a-2(3.5g，13.6mmol)在etoac和dcm(2:1，15ml)中的溶液，然后在室温下、在45psi压力下氢化2小时。反应完成之后，通过硅藻土过滤除去催化剂，用etoac洗涤。浓缩滤液，得到浅黄色化合物b-1(2.1g，95％)作为粗产物，不经纯化就直接用于进一步反应。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ1.68-1.70(m,1h),1.87-1.93(m,2h),2.05-2.18(m,1h),3.14-3.25(m,2h),4.01-4.14(m,1h),5.21(br s,1h)。lc-ms[m h]

m/z 168.1(c7h9n3o2计算值,167.07)。
[0295]
步骤2：(2s,5r)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-甲腈(b-2)的合成
[0296]
将叔丁基二甲基氯硅烷(2g，13.5mmol)加入化合物b-1(1.5g，9mmol)和咪唑(1.2g，18mmol)在dcm(20ml)中的搅拌溶液。在室温下将反应混合物搅拌过夜。过滤所形成的固体，滤液用0.1n hcl洗涤，然后用水和盐水洗涤。经mgso4干燥有机层并浓缩，得到粗产物，使用dcm作为溶剂通过柱层析法进行纯化，得到呈白色固体状的目标化合物b-2(1.16g，46％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ0.00(s,3h),0.06(s,3h),0.78(s,9h),1.69-1.76(m,2h),2.00-2.13(m,2h),3.00(d,j＝11.5hz,1h),3.19(d,j＝12.2hz,1h),3.46(s,1h),4.17(d,j＝7.2hz,1h)。lc-ms[m h]

m/z 282.2(c
13h23
n3o2si计算值,281.16)。
[0297]
步骤3：(2s,5r)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-甲脒(bb-2)的合成
[0298]
在室温下将三甲基铝(2m的己烷溶液，2.9ml，5.8mmol)逐滴加入氯化铵(358mg，5.87mmol)在dcm(10ml)中的悬浮液。将悬浮液再搅拌30分钟，然后逐滴加入溶解在dcm(10ml)中的化合物b-2(1.1g，3.9mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜，同时通过lcms监测反应进程。再加入另一份nh4cl(358mg，5.87mmol)和三甲基铝(2.9ml，5.8mmol)。在室温下将反应混合物再搅拌24小时。反应完成后，逐滴加入meoh(50ml)以淬灭未反应的三甲基铝。过滤所形成的大部分固体，滤饼用meoh洗涤。浓缩滤液，得到白色固体，使用含有2-4％meoh的dcm通过柱层析法进行纯化，得到呈白色固体状的目标产物bb-2(263mg，23％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ0.00(s,6h),0.77(s,9h),1.62-1.66(m,2h),1.73-1.78(m,1h),1.83-1.87(m,1h),2.80(dd,j＝11.2 hz,3.18hz,1h),2.95(t,j＝11.2 hz,1h),3.64-3.72(m,1h),3.80(d,j＝2.1hz,1h),5.76(br s,2h)。lc-ms[m h]

m/z 299.2(c
13h26
n4o2si计算值,298.18)。
[0299]
2.最终化合物的合成
[0300]
实施例1
[0301]
(2s,5r)-7-氧代-2-(n-((2,2,2-三氟乙基)磺酰基)甲脒基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸钠(表1中的化合物3)
[0302][0303]
步骤1：(2s,5r)-6-(苯甲氧基)-7-氧代-n-((2,2,2-三氟乙基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-甲脒(2_1_1)的合成
[0304]
在0℃下将2,2,2-三氟乙烷-1-磺酰氯(0.11ml，1.01mmol)和tea(0.31ml，2.22mmol)加入bb-1(205mg，0.75mmol)在ch2cl2(8ml)中的悬浮液，然后在室温下搅拌过夜。反应混合物用ch2cl2(30ml)稀释，用饱和nahco3、盐水洗涤，经na2so4干燥并过滤。浓缩有机
层，得到残留物，通过硅胶柱层析法进行纯化，用50％乙酸乙酯的石油醚洗脱，得到呈白色泡沫状的目标化合物2_1_1(252mg，80％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.78-1.95(m,3h),2.04-2.12(m,1h),3.15(t,j＝11.9hz,1h),3.67-3.78(m,1h),3.91-4.01(m,1h),4.64-4.76(m,1h),4.77-4.91(m,3h),5.15(s,1h),6.76(s,2h),7.33-7.43(m,3h),7.45-7.54(m,2h)。
19
f nmr(376mhz,dmso-d6):δ-60.69(t,j＝9.7hz,3f)。lc-ms[m na]

m/z 443.1(c
16h19
f3n4o4s计算值,420.11)。
[0305]
步骤2：(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-n-((2,2,2,-三氟乙基)磺酰基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-甲脒(2_1_2)的合成
[0306]
将10％pd/c(200mg)与数滴tea加入化合物2_1_1(250mg，0.59mmol)在thf(10ml)中的溶液。在h2(气球)下在室温下将混合物搅拌2小时，滤过硅藻土垫，用etoac(2
×
10ml)冲洗。浓缩滤液，得到残留物，通过硅胶柱层析法进行纯化，用2-5％meoh的ch2cl2洗脱，得到呈浅黄色固体状的目标化合物2_1_2(160mg，81％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.67-1.90(m,3h),2.02-2.13(m,1h),3.09(t,j＝11.9hz,1h),3.63-3.71(m,1h),3.95-4.03(m,1h),4.70-4.92(m,2h),5.14(s,1h),6.51(s,2h),9.30(s,1h)。
19
f nmr(376mhz,dmso-d6):δ-60.82(t,j＝9.7hz,3f)。lc-ms[m na]

m/z 353.0(c9h
13
f3n4o4s计算值,330.06)。
[0307]
步骤3：(2s,5r)-7-氧代-2-(n-((2,2,2-三氟乙基)磺酰基)甲脒基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸钠(实施例1)的合成
[0308]
将so
3-吡啶(130mg，0.82mmol)加入2_1_2(80mg，0.25mmol)在吡啶(2ml)中的溶液。在室温下将反应混合物搅拌过夜并在减压下浓缩，得到残留物。通过树脂dowex-50wx na

交换纯化残留物，使用水作为洗脱溶剂，得到呈白色固体状的实施例1(97mg，90％)。1h nmr(400mhz,d2o)δ1.87-2.05(m,3h),2.09-2.15(m,1h),3.32-3.39(m,1h),3.84-3.90(m,1h),3.98-4.06(m,1h),4.31-4.43(m,2h),5.11(br s,1h)。
19
h nmr(376mhz,d2o):δ-61.9(t,j＝9.6hz)。lc-ms[m-na]-m/z 409.0(c9h
12
f3n4nao7s2计算值,432.00)。
[0309]
实施例2
[0310]
(2s,5r)-2-(n-((2-甲氧基-2-氧代乙基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸钠(表1中的化合物19)
[0311][0312]
步骤1：2-(n-(((2s,5r)-6-(苯甲氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-基)(酰亚氨基)甲基)氨基磺酰基)乙酸甲酯(2_2_1)的合成
[0313]
在0℃下将2-(氯磺酰基)乙酸甲酯(0.08ml，0.70mmol)和tea(0.21ml，1.5mmol)加入bb-1(137mg，0.50mmol)在ch2cl2(6ml)中的悬浮液，然后在室温下搅拌过夜。反应混合物用ch2cl2(30ml)稀释，用饱和nahco3、盐水洗涤，经na2so4干燥并过滤。浓缩有机层，得到残留
2.06(m,1h),3.04(t,j＝11.6hz,1h),3.26(s,3h),3.43-3.50(m,2h),3.57-3.66(m,3h),3.90-3.99(m,1h),4.83(s,2h),5.05(s,1h),6.74(s,2h),7.38-7.41(m,3h),7.47-7.51(m,2h)。lc-ms[m h]

m/z 397.2(c
17h24
n4o5s计算值,396.15)。
[0323]
步骤2：(2s,5r)-6-羟基-n-((2-甲氧基乙基)磺酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-甲脒(2_3_2)的合成
[0324]
将10％pd/c(湿，55％水w/w，80mg)与两滴tea加入化合物2_3_1(158mg，0.4mmol)在etoac(10ml)中的溶液。在h2(气球)下在室温下将反应混合物搅拌过夜，滤过硅藻土垫，用etoac冲洗。在真空下浓缩滤液，得到呈白色固体状的目标化合物2_3_2(158mg，80％)。lc-ms[m h]

m/z 307.1(c
10h18
n4o5s计算值,306.10)。
[0325]
步骤3：(2s,5r)-2-(n-((2-甲氧基乙基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸钠(实施例3)的合成
[0326]
在室温下将化合物2_3_2(158mg，0.40mmol)、so
3-吡啶(210mg，1.32mmol)在吡啶(2.5ml)中的混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到残留物，通过制备型hplc在agilent 10制备型c18 250
×
21.2mm柱上纯化并冻干，然后使用水作为洗脱溶剂进行树脂dowex-50wx na

交换，得到呈白色固体状的实施例3(5mg，2％)。1h nmr(400mhz,d2o):δ1.89-2.05(m,3h),2.10-2.16(m,1h),3.26-3.34(m,4h),3.47-3.53(s,2h),3.77-3.83(m,3h),3.98-4.07(m,1h),5.03(s,1h)。lc-ms[m-na]-m/z 385.1(c
10h17
n4nao8s计算值,408.04)。
[0327]
实施例4
[0328]
(2s,5r)-2-(n-((3-甲氧基-3-氧代丙基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸钠(表1中的化合物20)
[0329][0330]
步骤1：3-(n-(((2s,5r)-6-(苯甲氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-基)(亚氨基)甲基)氨基磺酰基)丙酸甲酯(2_4_1)的合成
[0331]
在0℃下，将3-(氯磺酰基)丙酸甲酯(112mg，0.6mmol)和tea(0.2ml，1.5mmol)加入bb-1(137mg，0.5mmol)在etoac(8ml)中的溶液，然后在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到残留物，通过硅胶柱层析法进行纯化，用50％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到呈白色固体状的化合物2_4_1(211mg，定量)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.81-1.89(m,3h),2.02-2.06(m,1h),2.72(t,j＝7.2hz,2h),3.02(t,j＝11.7hz,1h),3.42-3.53(m,2h),3.54-3.59(m,1h),3.64(s,3h),3.90-3.99(m,1h),4.83(s,2h),5.07(s,1h),6.76(s,2h),7.35-7.41(m,3h),7.48-7.51(m,2h)。lc-ms[m h]

m/z 425.1(c
18h24
n4o6s计算值,424.14)。
[0332]
步骤2：3-(n-(((2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-基)(亚氨基)甲基)氨基磺酰基)丙酸甲酯(2_4_2)的合成
[0333]
将10％pd/c(湿，55％水w/w，75mg)与数滴tea加入化合物2_4_1(210mg，0.5mmol)在etoac(10ml)中的溶液。在h2(气球)下在室温下将反应混合物搅拌12小时，滤过硅藻土垫，用etoac冲洗。在真空中浓缩滤液，得到呈白色固体状的目标化合物2_4_2(167mg，定量)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.67-1.89(m,3h),2.01-2.06(m,1h),2.73(t,j＝7.3hz,2h),3.01(t,j＝11.6hz,1h),3.46-3.55(m,3h),3.64(s,3h),3.96-4.02(m,1h),5.06(s,1h),6.48(s,2h),9.30(s,1h)。lc-ms[m na]

m/z 357.1(c
11h18
n4o6s计算值,334.09)。
[0334]
步骤3：(2s,5r)-2-(n-((3-甲氧基-3-氧代丙基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸钠(实施例4)的合成
[0335]
在室温下将化合物2_4_2(166mg，0.5mmol)、so
3-吡啶(262mg，1.65mmol)在吡啶(2.5ml)中的混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到残留物，通过制备型hplc在agilent 10制备型c18 250
×
21.2mm柱上纯化并冻干，然后使用水作为洗脱溶剂进行树脂dowex-50wx na

交换，得到呈白色固体状的实施例4(5mg，2％)。1h nmr(400mhz,d2o):δ1.83-2.05(m,3h),2.08-2.14(m,1h),2.63(t,j＝7.1hz,1h),2.79(t,j＝7.1hz,1h),3.23-3.35(m,1h),3.44-3.51(s,1h),3.53-3.58(m,1h),3.64(s,3h),3.73-3.79(m,1h),3.96-4.04(m,1h),5.00(s,1h)。lc-ms[m-na]-m/z 413.1(c
11h17
n4nao9s2计算值,436.03)。
[0336]
实施例5
[0337]
(2s,5r)-2-(n-(甲基磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸钠(表1中的化合物1)
[0338][0339]
步骤1：(2s,5r)-6-(苯甲氧基)-n-(甲基磺酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-甲脒(2_5_1)的合成
[0340]
在0℃下将甲磺酸酐(122mg，0.70mmol)和tea(15mg，1.50mmol)加入bb-1(137mg，0.50mmol)在dcm(6ml)中的溶液，然后在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到残留物，通过硅胶柱层析法进行纯化，用50％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到呈白色固体状的化合物2_5_1(110mg，62.5％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.81-1.91(m,3h),2.01-2.09(m,1h),2.93(t,j＝11.4hz,1h),3.03(s,3h),3.52-3.57(m,1h),3.94-4.01(m,1h),4.79-4.87(m,2h),5.04(s,1h),6.75(s,2h),7.36-7.40(m,3h),7.48-7.51(m,2h)。lc-ms[m h]

m/z 353.1(c
15h20
n4o4s计算值,352.12)。
[0341]
步骤2：(2s,5r)-6-羟基-n-(甲基磺酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-甲脒(2_5_2)的合成
[0342]
将10％pd/c(湿，55％水w/w，55mg)与数滴tea加入化合物2_5_1(110mg，0.31mmol)在etoac(10ml)中的溶液。在h2(气球)下在室温下将反应混合物搅拌过夜，滤过硅藻土垫，
用etoac冲洗。在真空下浓缩滤液，得到呈白色固体状的目标化合物2_5_2(73mg，90％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.70-1.88(m,3h),2.03-2.09(m,1h),2.96(t,j＝11.4hz,1h),3.05(s,3h),3.49-3.55(m,1h),3.96-4.05(m,1h),5.04(s,1h),6.48(s,2h),9.31(br s,1h)。lc-ms[m na]

m/z 285.0(c8h
14
n4o4s计算值,262.07)。
[0343]
步骤3：(2s,5r)-2-(n-(甲基磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸钠(实施例5)的合成
[0344]
在室温下将化合物2_5_2(120mg，0.31mmol)、so
3-吡啶(143mg，0.90mmol)在吡啶(3ml)中的混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到残留物，使用水作为洗脱溶剂通过树脂dowex-50wx na

交换进行纯化，得到呈白色固体状的实施例5(80mg，71％)。1h nmr(400mhz,d2o):δ1.91-2.06(m,3h),2.12-2.18(m,1h),3.08(s,3h),3.26(t,j＝11.6hz,1h),3.78-3.84(m,1h),4.03-4.12(m,1h),5.03(s,1h)。lc-ms[m-na]-m/z 341.0(c8h
13
n4nao7s2计算值,364.01)。
[0345]
实施例6
[0346]
(2s,5r)-2-(n-(环丙基磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸钠(表1中的化合物25)
[0347][0348]
步骤1：(2s,5r)-6-(苯甲氧基)-n-(环丙基磺酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-甲脒(2_6_1)的合成
[0349]
在0℃下将环丙磺酰氯(71mg，0.5mmol)和tea(0.2ml，1.5mmol)加入bb-1(137mg，0.5mmol)在dcm(8ml)中的溶液，然后在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到残留物，通过硅胶柱层析法进行纯化，用50％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到呈白色固体状的目标化合物2_6_1(83mg，41.5％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ0.98-1.07(m,4h),1.83-1.91(m,3h),2.01-2.07(m,1h),2.66-2.70(m,1h),3.06(t,j＝11.6hz,1h),3.56-3.61(m,1h),3.93-4.00(m,1h),4.83(s,2h),5.05(s,1h),6.76(br s,2h),7.35-7.42(m,3h),7.47-7.52(m,2h)。lc-ms[m na]

m/z 401.1(c
17h22
n4o4s计算值,378.14)。
[0350]
步骤2：(2s,5r)-n-(环丙基磺酰基)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-甲脒(2_6_2)的合成
[0351]
将10％pd/c(干，80mg)与数滴tea加入化合物2_6_1(106mg，0.28mmol)在etoac(10ml)中的溶液。在h2(气球)下在室温下将反应混合物搅拌12小时，滤过硅藻土垫，用etoac冲洗。在真空下浓缩滤液，得到呈白色固体状的目标化合物2_6_2(83mg，定量)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ0.97-1.01(m,4h),1.79-1.91(m,3h),2.02-2.08(m,1h),2.65-2.72(m,1h),3.07(t,j＝11.4hz,1h),3.51-3.57(m,1h),3.98-4.06(m,1h),5.06(s,1h),
6.50(s,2h),9.32(s,1h)。lc-ms m na]

m/z 311.1(c
10h16
n4o4s,288.09)。
[0352]
步骤3：(2s,5r)-2-(n-(环丙基磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸钠(实施例6)的合成
[0353]
在室温下将化合物2_6_2(83mg，0.28mmol)、so
3-吡啶(147mg，0.92mmol)在吡啶(2.5ml)中的混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到残留物，通过制备型hplc在agilent 10制备型c18 250
×
21.2mm柱上纯化并冻干，然后使用水作为洗脱溶剂进行树脂dowex-50wx na

交换，得到呈白色固体状的实施例6(48mg，46.6％)。1h nmr(400mhz,d2o):δ0.99-1.07(m,3h),1.10-1.14(m,1h),1.81-1.97(m,3h),2.00-2.08(m,1h),2.54-2.59(m,1h),3.27(t,j＝11.7hz,1h),3.71-3.76(m,1h),3.90-3.99(m,1h),4.92(s,1h)。lc-ms[m-na]-m/z 367.0(c
10h15
n4nao7s2计算值,390.03)。
[0354]
实施例7
[0355]
(2s,5r)-2-(n-((1-甲基-1h-咪唑-4-基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸钠(表1中的化合物42)
[0356][0357]
步骤1：(2s,5r)-6-(苯甲氧基)-n-((1-甲基-1h-咪唑-4-基)磺酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-甲脒(2_7_1)的合成
[0358]
在0℃下将1-甲基-1h-咪唑-4-磺酰氯(108mg，0.60mmol)和tea(0.2ml，1.50mmol)加入bb-1(137mg，0.5mmol)在dcm(8ml)中的溶液，然后在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到残留物，通过硅胶柱层析法进行纯化，用50％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到呈白色固体状的目标化合物2_7_1(168mg，80.4％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.75-1.93(m,3h),1.96-2.04(m,1h),2.96(t,j＝11.5hz,1h),3.66-3.71(s,4h),3.88-3.97(m,1h),4.74-4.82(m,2h),4.95(s,1h),6.73(s,2h),7.33-7.38(m,3h),7.43-7.48(m,2h),7.86(s,1h),7.94(s,1h)。lc-ms[m h]

m/z 419.2(c
18h22
n6o4s计算值,418.14)。
[0359]
步骤2：(2s,5r)-6-羟基-n-((1-甲基-1h-咪唑-4-基)磺酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-甲脒(2_7_2)的合成
[0360]
将10％pd/c(干，60mg)加入化合物2_7_1(168mg，0.4mmol)在thf(3ml)和etoac(7ml)中的溶液。在h2(气球)下在室温下将反应混合物搅拌12小时。将它滤过硅藻土垫，用etoac冲洗。在真空下浓缩滤液，得到呈白色固体状的目标化合物2_7_2(141mg，定量)，未经进一步纯化就直接用于下一步。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.62-1.96(m,3h),1.96-2.03(m,1h),2.91(t,j＝11.5hz,1h),3.60-3.65(m,1h),3.71(s,3h),3.89-3.99(m,1h),4.94(s,1h),6.47(s,2h),7.87(s,1h),7.94(s,1h),9.25(s,1h)。lc-ms[m na]

m/z 351.1(c
11h16
n6o4s计算值,328.10)。
[0361]
步骤3：(2s,5r)-2-(n-((1-甲基-1h-咪唑-4-基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸钠(实施例7)的合成
[0362]
在室温下将化合物2_7_2(140mg，0.4mmol)、so
3-吡啶(224mg，1.4mmol)在吡啶(2.5ml)中的混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到残留物，通过制备型hplc在agilent 10制备型c18 250
×
21.2mm柱上纯化并冻干，然后使用水作为洗脱溶剂进行树脂dowex-50wx na

交换，得到呈白色固体状的实施例7(105mg，64％)。1h nmr(400mhz,d2o):δ1.75-1.82(m,3h),1.91-1.97(m,1h),2.90(t,j＝11.1hz,1h),3.57(s,3h),3.72(d,j＝11.7hz,1h),3.83-3.92(m,1h),4.85(s,1h),7.60(s,1h),7.71(s,1h)。lc-ms[m-na]-m/z 407.1(c
11h15
n6nao7s2计算值,430.03)。
[0363]
实施例8
[0364]
(2s,5r)-2-(n-(乙基磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸钠(表1中的化合物4)
[0365][0366]
步骤1：(2s,5r)-6-(苯甲氧基)-n-(乙基磺酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-甲脒(2_8_1)的合成
[0367]
在0℃下将乙磺酰氯(77mg，0.6mmol)和tea(0.2ml，1.5mmol)加入bb-1(137mg，0.5mmol)在dcm(8ml)中的溶液，然后在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到残留物，通过硅胶柱层析法进行纯化，用50％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到呈白色固体状的目标化合物2_8_1(170mg，93％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.14-1.26(m,3h),1.78-1.90(m,3h),1.95-2.08(m,1h),2.98(t,j＝11.4hz,1h),3.08-3.17(m,1h),3.18-3.28(m,1h),3.53-3.57(m,1h),3.93(s,1h),4.81(s,2h),5.05(s,1h),6.81(br s,2h),7.34-7.40(m,3h),7.46-7.51(m,2h)。lc-ms[m na]

m/z 389.1(c
16h22
n4o4s计算值,366.14)。
[0368]
步骤2：(2s,5r)-n-(乙基磺酰基)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-甲脒(2_8_2)的合成
[0369]
将10％pd/c(干，80mg)与两滴tea加入化合物2_8_1(170mg，0.46mmol)在etoac(10ml)中的溶液。在h2(气球)下在室温下将反应混合物搅拌4小时，滤过硅藻土垫，用etoac冲洗。在真空下浓缩滤液，得到呈白色固体状的目标化合物2_8_2(106mg，83.5％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.21(t,j＝7.3hz,3h),1.76-1.89(m,3h),1.98-2.07(m,1h),3.02(t,j＝11.5hz,1h),3.14-3.29(m,2h),3.52-3.57(m,1h),3.93-4.02(m,1h),5.05(s,1h),6.46(s,2h),9.30(s,1h)。lc-ms[m na]

m/z 299.1(c9h
16
n4o4s计算值,276.09)。
[0370]
步骤3：(2s,5r)-2-(n-(乙基磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸钠(实施例8)的合成
[0371]
在室温下将化合物2_8_2(106mg，0.38mmol)、so
3-吡啶(202mg，1.27mmol)在吡啶(2.5ml)中的混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到残留物，通过制备型hplc在agilent 10制备型c18 250
×
21.2mm柱上纯化并冻干，然后使用水作为洗脱溶剂进行树脂dowex-50wx na

交换，得到呈白色固体状的实施例8(131mg，98％)。1h nmr(400mhz,d2o):δ1.13(t,j＝7.4hz,3h),1.77-1.91(m,3h),1.97-2.03(m,1h),3.11(q,j＝7.4hz,2h),3.20(t,j＝11.7hz,1h),3.64-3.72(m,1h),3.86-3.94(m,1h),4.91(s,1h)。lc-ms[m-na]-m/z 355.1(c9h
15
n4nao7s2计算值,378.03)。
[0372]
实施例9
[0373]
(2s,5r)-7-氧代-2-(n-甲苯磺酰基甲脒基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸钠(表1中的化合物38)
[0374][0375]
步骤1：(2s,5r)-6-(苯甲氧基)-7-氧代-n-甲苯磺酰基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-甲脒(2_9_1)的合成
[0376]
在0℃下将4-甲基苯磺酰氯(137mg，0.5mmol)和tea(0.2ml，1.5mmol)加入bb-1(114mg，0.6mmol)在dcm(3ml)中的溶液，然后在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到残留物，通过硅胶柱层析法进行纯化，用50％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到呈白色固体状的目标化合物2_9_1(196mg，91％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.70-1.80(m,3h),1.90-1.90(m,1h),2.34(s,3h),2.58(t,j＝11.2hz,1h),3.55-3.61(m,1h),3.85-3.93(m,1h),4.70(s,2h),5.04(s,1h),6.67(br s,2h),7.23-7.28(m,3h),7.30-7.34(m,2h),7.39(d,j＝8.1hz,2h),7.62(d,j＝8.1hz,2h)。lc-ms[m na]

m/z 451.2(c
21h24
n4o4s计算值,428.15)。
[0377]
步骤2：(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-n-甲苯磺酰基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-甲脒(2_9_2)的合成
[0378]
将10％pd/c(干，80mg)与两滴tea加入化合物2_9_1(196mg，0.45mmol)在etoac(10ml)中的溶液。在h2(气球)下在室温下将反应混合物搅拌3小时，滤过硅藻土垫，用etoac冲洗。在真空下浓缩滤液，得到呈白色固体状的模板化合物2_9_2(130mg，84％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.56-1.70(m,2h),1.74-1.84(m,1h),1.90-1.97(m,1h),2.60(t,j＝11.3hz,1h),3.49-3.55(m,1h),3.89-3.98(m,1h),5.05(s,1h),6.41(s,2h),7.41(d,j＝8.1hz,2h),7.63(d,j＝8.1hz,2h),9.17(s,1h)。lc-ms[m na]

m/z 361.1(c
14h18
n4o4s计算值,338.10)。
[0379]
步骤3：(2s,5r)-7-氧代-2-(n-甲苯磺酰基甲脒基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸钠(实施例9)的合成
[0380]
在室温下将化合物2_9_2(130mg，0.38mmol)、so
3-吡啶(202mg，1.27mmol)在吡啶
(2.5ml)中的混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到残留物，通过制备型hplc在agilent 10制备型c18 250
×
21.2mm柱上纯化并冻干，然后使用水作为洗脱溶剂进行树脂dowex-50wx na

交换，得到呈白色固体状的实施例9(55mg，38％)。1h nmr(400mhz,d2o):δ1.76-1.89(m,3h),1.96-2.02(m,1h),2.87(t,j＝11.5hz,1h),3.81-3.86(m,1h),3.95-4.03(m,1h),4.94-4.98(m,1h),7.36(d,j＝8.2hz,2h),7.63(d,j＝8.2hz,2h)。lc-ms[m-na]-m/z 417.1(c
14h17
n4nao7s2计算值,440.04)。
[0381]
实施例10
[0382]
(2s,5r)-2-(n-((2,5-二氯噻吩-3-基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯(表1中的化合物73)
[0383][0384]
步骤1：(2s,5r)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-n-((2,5-二氯噻吩-3-基)磺酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-甲脒(2_10_1)的合成
[0385]
在0℃下将2,5-二氯噻吩-3-磺酰氯(298mg，1.2mmol)和tea(0.22ml，1.8mmol)加入bb-2(164mg，0.6mmol)在dcm(5ml)中的溶液，然后在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到残留物，通过硅胶柱层析法进行纯化，用50％乙酸乙酯的石油醚洗脱，得到呈橙色胶状的目标化合物2_10_1(250mg，81.3％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ0.00(s,6h),0.76(s,9h),1.65-1.77(m,3h),1.89-1.94(m,1h),2.93(t,j＝11.6hz,1h),3.47-3.55(m,1h),3.61-3.68(m,1h),5.01(s,1h),6.49(br s,2h),7.34(m,1h)。lc-ms[m na]

m/z 535.1,537.1,539.1(c
17h26
cl2n4o4s2si计算值,512.05)。
[0386]
步骤2：(2s,5r)-n-((2,5-二氯噻吩-3-基)磺酰基)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-甲脒(2_10_2)的合成
[0387]
在0℃下将tbaf(1m在thf中，0.73ml，0.73mmol)加入化合物2_10_1(250mg，0.49mmol)在thf(3ml)中的溶液，搅拌1小时。浓缩反应混合物，得到残留物，用etoac稀释，用盐水洗涤。有机层经na2so4干燥，过滤。浓缩滤液，得到呈棕色油状的标题化合物2_10_2(200mg，定量)，未经进一步纯化就直接用于下一步。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.71-1.89(m,3h),2.08-2.14(m,1h),2.94(t,j＝11.6hz,1h),3.73-3.78(m,1h),4.04-4.10(m,1h),5.19(s,1h),6.54(br s,2h),7.55(m,1h),9.34(s,1h)。lc-ms[m na]

m/z 420.9,423.0,424.9(c
11h12
cl2n4o4s2计算值,397.97)。
[0388]
步骤3：(2s,5r)-2-(n-((2,5-二氯噻吩-3-基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯(实施例10)的合成
[0389]
在室温下将化合物2_10_2(200mg，如上获得)、so
3-吡啶(500mg，3.14mmol)在吡啶(5ml)中的混合物搅拌5小时。浓缩反应混合物，得到残留物，通过制备型hplc在agilent 10
制备型c18 250
×
21.2mm柱上纯化并冻干，得到呈白色固体状的实施例10(15.5mg，6.6％，两步)。1h nmr(400mhz,d2o):δ1.87-1.97(m,3h),2.06-2.16(m,1h),3.18(t,j＝11.4hz,1h),3.92-3.98(m,1h),3.99-4.08(m,1h),5.06(s,1h),7.21(s,1h)。lc-ms[m-h]-m/z 476.9,478.9,480.9(c
11h12
cl2n4o7s3计算值,477.92)。
[0390]
实施例11
[0391]
(2s,5r)-7-氧代-2-(n-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)甲脒基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯(表1中的化合物54)
[0392][0393]
步骤1：(2s,5r)-6-(苯甲氧基)-7-氧代-n-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-甲脒(2_11_1)的合成
[0394]
在0℃下将4-(三氟甲基)苯磺酰氯(293mg,1.2mmol)加入bb-1(164mg，0.6mmol)和tea(0.22ml，1.8mmol)在ch2cl2(5ml)中的溶液，然后在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到残留物，通过硅胶柱层析法进行纯化，用50％乙酸乙酯的石油醚洗脱，得到呈白色固体状的标题化合物2_11_1(250mg，86.4％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.71-1.94(m,3h),1.98-2.04(m,1h),2.67(t,j＝11.4hz,1h),3.71-3.77(m,1h),3.95-4.02(m,1h),4.78(s,2h),5.20(s,1h),6.78(br s,2h),7.29-7.33(m,3h),7.37-7.41(m,2h),8.06(s,4h)。lc-ms[m na]

m/z 505.1(c
21h21
f3n4o4s计算值,482.12)。
[0395]
步骤2：(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-n-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-甲脒(2_11_2)的合成
[0396]
将10％pd/c(湿，80mg)与数滴tea加入化合物2_11_1(250mg，0.52mmol)在thf(5ml)中的溶液。在h2(气球)下在室温下将反应混合物搅拌8小时，滤过硅藻土垫，用etoac冲洗。在真空下浓缩滤液，得到呈白色固体状的目标化合物2_11_2(200mg，98.1％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.67-1.76(m,2h),1.86-1.95(m,1h),1.98-2.06(m,1h),2.71(t,j＝11.4hz,1h),3.63-3.70(m,1h),3.98-4.07(m,1h),5.22(s,1h),6.49(s,2h),8.03-8.11(m,4h),9.25(s,4h)。lc-ms[m na]

m/z 415.1(c
14h15
f3n4o4s计算值,392.08)。
[0397]
步骤3：(2s,5r)-7-氧代-2-(n-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)甲脒基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯(实施例11)的合成
[0398]
在室温下将化合物2_11_2(200mg，0.51mmol)、so
3-吡啶(120mg，0.76mmol)在吡啶(3ml)中的混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到残留物，通过制备型hplc在agilent 10制备型c18 250
×
21.2mm柱上纯化并冻干，得到呈白色固体状的实施例11(23mg，9.6％)。1h nmr(400mhz,d2o):δ1.82-1.95(m,3h),2.02-2.08(m,1h),2.96(t,j＝11.5hz,1h),3.91-3.97(m,1h),4.00-4.09(m,1h),5.09(s,1h),7.89(d,j＝8.3hz,2h),7.96(d,j＝8.3hz,
nmr(400mhz,d2o):δ1.84-2.01(m,3h),2.05-2.12(m,1h),2.96(t,j＝11.6hz,1h),3.93-3.98(m,1h),4.04-4.15(m,1h),5.12(s,1h),7.67(dd,j＝8.1,5.0hz,1h),8.26(d,j＝8.1hz,1h),8.78(d,j＝5.0hz,1h),8.97(d,j＝2.0hz,1h)。lc-ms[m-na]-m/z 404.1(c
12h14
n5nao7s2计算值,427.02)。
[0417]
实施例14
[0418]
(2s,5r)-7-氧代-2-(n-((三氟甲基)磺酰基)甲脒基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯(表1中的化合物70)
[0419][0420]
步骤1：(2s,5r)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-7-氧代-n-((三氟甲基)磺酰基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-甲脒(2_14_1)的合成
[0421]
在-78℃下将三氟甲磺酸酐(0.22ml，0.6mmol)加入tea(1.0ml，1.8mmol)和bb-2(370mg，1.30mmol)在ch2cl2(10ml)中的溶液，然后在n2下在相同温度下搅拌18小时。浓缩反应混合物，得到残留物，通过硅胶柱层析法进行纯化，用50％乙酸乙酯的石油醚洗脱，得到呈白色泡沫状的目标化合物2_14_1(150mg，26.8％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ0.15(s,3h),0.17(s,3h),0.94(s,9h),1.92-2.03(m,3h),2.10-2.17(m,1h),3.49(t,j＝12.7 hz,1h),3.64-3.73(m,1h),3.77-3.88(m,1h),5.47(s,1h),6.73(br s,2h)。
19
f nmr(376mhz,dmso-d6):δ
–
75.31(s,3f)。lc-ms[m na]

m/z 453.1(c
14h25
f3n4o4ssi计算值,430.13)。
[0422]
步骤2：(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-n-((三氟甲基)磺酰基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-甲脒(2_14_2)的合成
[0423]
在0℃下将tbaf(1m在thf中，3ml，3.0mmol)加入化合物2_14_1(150mg，0.34mmol)在thf(3ml)中的溶液，搅拌1小时。浓缩反应混合物，得到残留物，用etoac稀释，用盐水洗涤。有机层经na2so4干燥，过滤。通过硅胶柱层析法纯化滤液，用50％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到目标化合物2_14_2(50mg，15.8％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.78-2.05(m,3h),2.10-2.17(m,1h),3.28(t,j＝11.7hz,1h),3.71(dd,j＝12.6,4.4hz,1h),4.03-4.13(m,1h),5.47(s,1h),6.56(s,2h),9.39(s,1h)。
19
f nmr(376mhz,dmso-d6):δ
–
75.03(s,3f)。lc-ms[m na]

m/z 339.1(c8h
11
f3n4o4s计算值,316.05)。
[0424]
步骤3：(2s,5r)-7-氧代-2-(n-((三氟甲基)磺酰基)甲脒基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯(实施例14)的合成
[0425]
将so
3-吡啶(76mg，0.48mmol)加入2_14_2(50mg，0.16mmol)在吡啶(1ml)中的溶液。在室温下将反应混合物搅拌过夜并在减压下浓缩，得到残留物。使用水作为洗脱溶剂通过树脂dowex-50wx na

交换进行纯化，然后在agilent 10制备型c18 250
×
21.2mm柱上经制备型hplc纯化并冻干，得到呈白色固体状的实施例14(18mg,28％)。1h nmr(400mhz,d2o):
2.03(m,3h),2.09-2.15(m,1h),2.17-2.26(m,2h),3.12-3.18(m,1h),3.27(t,j＝11.1hz,1h),3.59-3.64(m,1h),3.76-3.82(m,1h),3.90(s,j＝7.6hz,2h),3.98-4.06(m,1h),4.93(m,1h)。lc-ms[m-h]-m/z 382.1(c
10h17
n5o7s2计算值,383.06)。
[0435]
实施例16
[0436]
(2s,5r)-7-氧代-2-(n-氨基磺酰基甲脒基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯(表1中的化合物75)
[0437][0438]
步骤1：(2s,5r)-6-(苯甲氧基)-7-氧代-n-氨基磺酰基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-甲脒(2_16_1)的合成
[0439]
在0℃下将氨基磺酰氯(139mg，1.2mmol)和tea(0.23ml，1.8mmol)加入bb-1(164mg，0.6mmol)在ch2cl2(5ml)中的溶液，然后在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到残留物，通过硅胶柱层析法进行纯化，用50％乙酸乙酯的石油醚洗脱，得到呈白色泡沫状的目标化合物2_16_1(150mg，70％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.78-1.93(m,3h),2.01-2.07(m,1h),2.96(t,j＝11.3hz,1h),3.54(d,j＝9.8hz,1h),3.97-4.06(m,1h),4.77-4.86(m,3h),6.71(br s,2h),7.32(s,2h),7.34-7.40(m,3h),7.47-7.52(m,2h)。lc-ms[m na]

m/z 376.1(c
14h19
n5o4s计算值,353.12)。
[0440]
步骤2：(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-n-氨基磺酰基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-甲脒(2_16_2)的合成
[0441]
将10％pd/c(湿，100mg)与三滴tea加入化合物2_16_1(150mg，0.42mmol)在thf(5ml)中的溶液。在h2(气球)下在室温下将反应混合物搅拌18小时，滤过硅藻土垫，用etoac冲洗。浓缩滤液，得到呈油状的目标化合物2_16_2(97mg，87.8％)，未经进一步纯化就直接用于下一步。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.71-1.85(m,3h),2.00-2.05(m,1h),2.88(t,j＝11.4hz,1h),3.46(dd,j＝11.5,4.3hz,1h),3.97-4.05(m,1h),4.81(s,1h),6.45(s,2h),7.30(br s,2h),9.25(s,1h)。lc-ms[m na]

m/z 286.0(c7h
13
n5o4s计算值,263.07)。
[0442]
步骤3：(2s,5r)-7-氧代-2-(n-氨基磺酰基甲脒基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯(实施例16)的合成
[0443]
在室温下将化合物2_16_2(40mg，0.12mmol)、so
3-吡啶(63mg，0.40mmol)在吡啶(2.5ml)中的混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到残留物，使用水作为洗脱溶剂通过树脂dowex-50wx na

交换进行纯化并冻干，然后在agilent 10制备型c18 250
×
21.2mm柱上经制备型hplc纯化并冻干，得到呈白色固体状的实施例16(15mg,34％)。1h nmr(400mhz,d2o):δ1.82-1.93(m,3h),2.01-2.07(m,1h),3.07(t,j＝11.4hz,1h),3.63-3.69(m,1h),3.95-4.03(m,1h),4.81(s,1h)。lc-ms[m-h]-m/z 342.1(c7h
13
n5o7s计算值,343.03)。
[0444]
实施例17
[0445]
(2s,5r)-2-(n-(n-甲基氨基磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯(表1中的化合物76)
[0446][0447]
步骤1：(2s,5r)-6-(苯甲氧基)-n-(n-甲基氨基磺酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-甲脒(2_17_1)的合成
[0448]
在0℃下将甲基氨基磺酰氯(156mg，1.2mmol)和tea(0.23ml，1.8mmol)加入bb-1(164mg，0.60mmol)在ch2cl2(6ml)中的溶液，然后在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到残留物，通过硅胶柱层析法进行纯化，用50％乙酸乙酯的石油醚洗脱，得到呈白色泡沫状的目标化合物2_17_1(157mg，72％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.80-1.91(m,3h),2.02-2.07(m,1h),2.48(d,j＝4.9hz,3h),2.96(t,j＝11.4hz,1h),3.45-3.51(m,1h),3.93-4.01(m,1h),4.82(s,3h),6.75(br s,2h),7.35-7.50(m,3h),7.47-7.50(m,2h),7.62(q,j＝4.9hz,1h)。lc-ms[m na]

m/z 390.1(c
15h21
n5o4s计算值,367.13)。
[0449]
步骤2：(2s,5r)-6-羟基-n-(n-甲基氨基磺酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-甲脒(2_17_2)的合成
[0450]
将10％pd/c(湿，110mg)与三滴tea加入化合物2_17_1(157mg，0.43mmol)在thf(5ml)中的溶液。在h2(气球)下在室温下将反应混合物搅拌18小时，滤过硅藻土垫，用etoac冲洗。浓缩滤液，得到呈油状的目标化合物2_17_2(110mg，92％)，未经进一步纯化就直接用于下一步。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.76-1.87(m,3h),2.01-2.06(m,1h),2.49(d,j＝3.5hz,3h),2.92(t,j＝11.3hz,1h),3.40(dd,j＝11.4,4.2hz,1h),3.95-4.08(m,1h),4.81(s,1h),6.43(s,2h),7.60(br s,1h),9.26(s,1h)。lc-ms[m na]

m/z 300.1(c8h
15
n5o4s计算值,277.08)。
[0451]
步骤3：(2s,5r)-2-(n-(n-甲基氨基磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯(实施例17)的合成
[0452]
在室温下将化合物2_17_2(40mg，0.12mmol)、so
3-吡啶(63mg，0.40mmol)在吡啶(2.5ml)中的混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到残留物，使用水作为洗脱溶剂通过树脂dowex-50wx na

交换进行纯化并冻干，然后在agilent 10制备型c18 250
×
21.2mm柱上进行制备型hplc纯化并冻干，得到呈白色固体状的实施例17(19mg，45％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.83-1.95(m,3h),2.02-2.08(m,1h),2.52(s,3h),3.15(t,j＝11.6hz,1h),3.58-3.64(m,1h),3.93-4.00(m,1h),4.81(s,1h)。lc-ms[m-na]-m/z 356.0(c8h
15
n5o7s2计算值,357.04)。
[0453]
实施例18
[0454]
(2s,5r)-2-(n-(n-乙基氨基磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯(表1中的化合物79)
[0455][0456]
步骤1：(2s,5r)-6-(苯甲氧基)-n-(n-乙基氨基磺酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-甲脒(2_18_1)的合成
[0457]
在0℃下将乙基氨基磺酰氯(172mg，1.2mmol)和tea(0.23ml，1.8mmol)加入bb-1(164mg，0.6mmol)在ch2cl2(5ml)中的溶液，然后在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到残留物，通过硅胶柱层析法进行纯化，用50％乙酸乙酯的石油醚洗脱，得到呈白色泡沫状的标目标化合物2_18_1(197mg，87％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.05(t,j＝7.2hz,3h),1.76-1.90(m,3h),2.01-2.07(m,1h),2.88-2.91(m,2h),2.94(t,j＝11.4hz,1h),3.46-3.52(m,1h),3.92-4.00(m,1h),4.82(s,3h),6.75(br s,2h),7.33-7.40(m,3h),7.47-7.50(m,2h),7.72(t,j＝5.4hz,1h)。lc-ms[m na]

m/z 404.1(c
16h23
n5o4s计算值,381.15)。
[0458]
步骤2：(2s,5r)-n-(n-乙基氨基磺酰基-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-甲脒(2_18_2)的合成
[0459]
将10％pd/c(湿，130mg)与四滴tea加入化合物2_18_1(197mg，0.52mmol)在thf(5ml)中的溶液。在h2(气球)下在室温下将反应混合物搅拌18小时，滤过硅藻土垫，用etoac冲洗。浓缩滤液，得到呈油状的目标化合物2_18_2(145mg，95％)，未经进一步纯化就直接用于下一步。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.04(t,j＝7.2hz,3h),1.72-1.90(m,3h),2.01-2.07(m,1h),2.80-2.89(m,2h),2.90(t,j＝11.6hz,1h),3.48-3.55(m,1h),3.95-4.04(m,1h),4.81(s,1h),6.35(s,1h),6.46(s,1h),7.12(s,1h),9.08(t,j＝5.4hz,1h)。lc-ms[m na]

m/z314.1(c9h
17
n5o4s计算值,291.10)。
[0460]
步骤3：(2s,5r)-2-(n-(n-乙基氨基磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯(实施例18)的合成
[0461]
在室温下将化合物2_18_2(160mg，0.55mmol)、so
3-吡啶(350mg，2.2mmol)在吡啶(5ml)中的混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到残留物，使用水作为洗脱溶剂通过树脂dowex-50wx na

交换进行纯化并冻干，然后在agilent 10制备型c18 250
×
21.2mm柱上进行制备型hplc纯化并冻干，得到呈白色固体状的实施例18(9mg，4.4％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.00(t,j＝7.2hz,3h),1.83-1.95(m,3h),2.02-2.07(m,1h),2.93(q,j＝7.2hz,2h),3.12(t,j＝11.6hz,1h),3.58-3.65(m,1h),3.91-3.99(m,1h),4.81(s,1h)。lc-ms[m-h]-m/z370.0(c9h
17
n5o7s2计算值,371.0)。
[0462]
实施例19
[0463]
(2s,5r)-2-(n-((1-甲基-1h-咪唑-2-基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双
环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯(表1中的化合物103)
[0464][0465]
步骤1：(2s,5r)-6-(苯甲氧基)-n-((1-甲基-1h-咪唑-2-基)磺酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-甲脒(2_19_1)的合成
[0466]
在0℃下将1-甲基-1h-咪唑-2-磺酰氯(500mg，1.2mmol)和tea(0.23ml，1.8mmol)加入bb-1(164mg，0.6mmol)在ch2cl2(5ml)中的溶液，然后在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到残留物，通过硅胶柱层析法进行纯化，用50％乙酸乙酯的石油醚洗脱，得到呈白色泡沫状的目标化合物2_19_1(60mg，23％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.80-2.05(m,4h),3.07(t,j＝11.6hz,1h),3.70-3.77(m,1h),3.89(s,3h),3.95-4.02(m,1h),4.77(d,j＝11.3hz,1h),4.81(d,j＝11.3hz,1h),5.18(br s,1h),6.75(br s,2h),7.15(s,1h),7.32-7.39(m,3h),7.43-7.48(m,2h),7.52(s,1h)。lc-ms[m na]

m/z 441.1(c
18h22
n6o4s计算值,418.14)。
[0467]
步骤2：(2s,5r)-6-羟基-n-((1-甲基-1h-咪唑-2-基)磺酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-甲脒(2_19_2)的合成
[0468]
将10％pd/c(湿，45mg)与两滴tea加入化合物2_19_1(60mg，0.14mmol)在thf(5ml)中的溶液。在h2(气球)下在室温下将反应混合物搅拌18小时，滤过硅藻土垫，用etoac冲洗。浓缩滤液，得到呈油状的目标化合物2_19_2(47mg，99％)，未经进一步纯化就直接用于下一步。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.70-2.05(m,2h),1.91-2.06(m,2h),3.04(t,j＝11.7hz,1h),3.66-3.71(m,1h),3.90(s,3h),3.97-4.05(m,1h),5.18(br s,1h),6.48(br s,2h),7.15(s,1h),7.53(s,1h),9.27(s,1h)。lc-ms[m na]

m/z 441.1(c
18h22
n6o4s计算值,418.14)。lc-ms[m na]

m/z 351.1(c
11h16
n6o4s计算值,328.09)。
[0469]
步骤3：(2s,5r)-2-(n-((1-甲基-1h-咪唑-2-基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯(实施例19)的合成
[0470]
在室温下将化合物2_19_2(57mg，0.17mmol)、so
3-吡啶(43mg，0.27mmol)在吡啶(3ml)中的混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到残留物，使用水作为洗脱溶剂通过树脂dowex-50wx na

交换进行纯化并冻干，然后在agilent 10制备型c18 250
×
21.2mm柱上进行制备型hplc纯化并冻干，得到呈白色固体状的实施例19(12mg，17％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.90-1.98(m,1h),2.02-2.15(m,3h),3.18(t,j＝11.5hz,1h),3.90(s,3h),3.96-4.08(m,2h),5.09(s,1h),7.15(s,1h),7.32(s,1h)。lc-ms[m-h]-m/z 407.1(c
11h16
n6o7s2计算值,408.0)。lc-ms[m-h]-m/z 407.1(c
11h16
n6o7s2计算值,408.40)。
[0471]
实施例20
[0472]
(2s,5r)-7-氧代-2-(n-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺酰基)甲脒基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯(表1中的化合物51)
[0473][0474]
步骤1：(2s,5r)-6-(苯甲氧基)-7-氧代-n-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺酰基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-甲脒(2_20_1)的合成
[0475]
在0℃下将5-(三氟甲基)吡啶-2-磺酰氯(300mg，1.2mmol)和tea(0.26ml，1.8mmol)加入bb-1(164mg，0.6mmol)在ch2cl2(5ml)中的溶液，然后在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到残留物，通过硅胶柱层析法进行纯化，用50％乙酸乙酯的石油醚洗脱，得到呈白色泡沫状的目标化合物2_20_1(280mg，96％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.79-2.05(m,4h),3.00(t,j＝11.8hz,1h),3.82(dd,j＝11.8,4.1hz,1h),3.92-4.00(m,1h),4.79(s,2h),5.19(s,1h),6.78(br s,2h),7.31-7.34(m,3h),7.41-7.46(m,2h),8.22(d,j＝8.1hz,1h),8.62(dd,j＝8.1,2.2hz,1h),9.22(s,1h)。
19
f nmr(376mhz,dmso-d6):δ-61.22(s,3f)。lc-ms[m na]

m/z 506.1(c
20h20
f3n5o4s计算值,483.11)。
[0476]
步骤2：(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-n-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺酰基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-甲脒(2_20_2)的合成
[0477]
将10％pd/c(干，310mg)与两滴tea加入化合物2_20_1(280mg，0.58mmol)在thf(5ml)中的溶液。在h2(气球)下在室温下将反应混合物搅拌3小时，滤过硅藻土垫，用etoac冲洗。浓缩滤液，得到呈油状的目标化合物2_20_2(210mg，92％)，未经进一步纯化就直接用于下一步。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.70-1.80(m,2h),1.88-1.98(m,1h),2.00-2.07(m,1h),3.04(t,j＝11.6hz,1h),3.81(dd,j＝11.6,4.5hz,1h),3.96-4.05(m,1h),5.19(s,1h),6.51(br s,2h),8.24(d,j＝8.2hz,1h),8.63(dd,j＝8.2,1.9hz,1h),9.28(d,j＝1.9hz,1h),9.29(s,1h)。lc-ms[m na]

m/z 416.1(c
13h14
f3n5o4s计算值,393.07)。
[0478]
步骤3：(2s,5r)-7-氧代-2-(n-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺酰基)甲脒基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯(实施例20)的合成
[0479]
在室温下将化合物2_20_2(210mg，0.53mmol)、so
3-吡啶(315mg，1.98mmol)在吡啶(5ml)中的混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到残留物，使用水作为洗脱溶剂通过树脂dowex-50wx na

交换进行纯化并冻干，然后在agilent 10制备型c18 250
×
21.2mm柱上进行制备型hplc纯化并冻干，得到呈白色固体状的实施例20(51mg，20％)。1h nmr(400mhz,d2o):δ1.83-1.91(m,3h),2.01-2.07(m,1h),3.08(t,j＝11.8hz,1h),3.89-4.00(m,2h),5.09(s,1h),8.15(d,j＝8.4hz,1h),8.38(d,j＝8.4hz,1h),8.97(s,1h)。
19
f nmr(376mhz,d2o):δ-63.0(s,3f)。lc-ms[m-h]-m/z 472.0(c
13h14
f3n5o7s2计算值,473.02)。
[0480]
实施例21
[0481]
(2s,5r)-2-(n-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯(表1中的化合物104)
[0482][0483]
步骤1：(2s,5r)-6-(苯甲氧基)-n-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-甲脒(2_21_1)的合成
[0484]
在0℃下将6-甲氧基吡啶-3-磺酰氯(250mg，1.2mmol)和tea(0.26ml，1.8mmol)加入bb-1(164mg，0.6mmol)在ch2cl2(5ml)中的溶液，然后在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到残留物，通过硅胶柱层析法进行纯化，用50％乙酸乙酯的石油醚洗脱，得到呈白色泡沫状的目标化合物2_21_1(260mg，97％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.69-1.93(m,3h),1.95-2.03(m,1h),2.64(t,j＝11.2hz,1h),3.71(d,j＝11.2hz,1h),3.96(s,3h),3.97-4.05(m,1h),4.79(s,2h),5.14(s,1h),6.78(br s,2h),7.06(d,j＝8.7hz,1h),7.29-7.35(m,3h),7.36-7.43(m,2h),8.07(dd,j＝8.7,2.4hz,1h),8.64(d,j＝2.4hz,1h)。lc-ms[m na]

m/z 468.1(c
20h23
n5o5s计算值,445.14)。
[0485]
步骤2：(2s,5r)-6-羟基-n-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-甲脒(2_21_2)的合成
[0486]
将10％pd/c(干，240mg)与两滴tea加入化合物2_21_1(260mg，0.58mmol)在thf(5ml)中的溶液。在h2(气球)下在室温下将反应混合物搅拌3小时，滤过硅藻土垫，用etoac冲洗。浓缩滤液，得到呈油状的目标化合物2_21_2(180mg，92％)，未经进一步纯化就直接用于下一步。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.74-1.84(m,2h),1.91-2.00(m,1h),2.05-2.12(m,1h),2.76(t,j＝11.2hz,1h),3.69(dd,j＝11.2,4.7hz,1h),4.03(s,3h),4.06-4.16(m,1h),5.21(s,1h),6.52(br s,2h),7.14(d,j＝8.8hz,1h),8.14(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),8.70(d,j＝2.4hz,1h),9.30(s,1h)。lc-ms[m na]

m/z 468.1(c
20h23
n5o5s计算值,445.14)。lc-ms[m na]

m/z 378.1(c
13h17
n5o5s计算值,355.09)。
[0487]
步骤3：(2s,5r)-2-(n-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯(实施例21)的合成
[0488]
在室温下将化合物2_21_2(180mg，0.58mmol)、so
3-吡啶(240mg，1.50mmol)在吡啶(3ml)中的混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到残留物，使用水作为洗脱溶剂通过树脂dowex-50wx na

交换进行纯化并冻干，然后在agilent 10制备型c18 250
×
21.2mm柱上进行制备型hplc纯化并冻干，得到呈白色固体状的实施例21(27mg，11％)。1h nmr(400mhz,d2o):δ1.87-2.01(m,3h),2.09-2.15(m,1h),2.98(t,j＝11.4hz,1h),3.90-3.94(m,1h),3.95(s,3h),4.06-4.15(m,1h),5.09(s,1h),7.04(d,j＝8.8hz,1h),8.08(d,j＝8.8,2.1hz,1h),8.59(s,1h)。lc-ms[m-h]-m/z 434.1(c
13h17
n5o8s2计算值,435.05)。
[0489]
实施例22
[0490]
(2s,5r)-2-(n-((5-甲氧基吡啶-2-基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯(表1中的化合物105)
[0491][0492]
步骤1：(2s,5r)-6-(苯甲氧基)-n-((5-甲氧基吡啶-2-基)磺酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-甲脒(2_22_1)的合成
[0493]
在0℃下将5-甲氧基吡啶-2-磺酰氯(248mg，1.2mmol)和tea(0.26ml，1.8mmol)加入bb-1(164mg，0.6mmol)在ch2cl2(5ml)中的溶液，然后在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到残留物，通过硅胶柱层析法进行纯化，用50％乙酸乙酯的石油醚洗脱，得到呈白色泡沫状的目标化合物2_22_1(26mg，97％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.79-1.93(m,3h),1.98-2.04(m,1h),2.97(t,j＝11.7hz,1h),3.78(dd,j＝11.7,4.1hz,1h),3.92(s,3h),3.93-3.98(m,1h),4.76(d,j＝10.2hz,1h),4.80(d,j＝10.2hz,1h),5.09(s,1h),6.79(br s,2h),7.32-7.37(m,3h),7.41-7.46(m,2h),7.64(dd,j＝8.8,2.8hz,1h),7.96(d,j＝8.8hz,1h),8.45(d,j＝2.8hz,1h)。lc-ms[m h]

m/z446.1(c
20h23
fn5o4s计算值,445.14)。
[0494]
步骤2：(2s,5r)-6-羟基-n-((5-甲氧基吡啶-2-基)磺酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-甲脒(2_22_2)的合成
[0495]
将10％pd/c(干，318mg)与两滴tea加入化合物2_22_1(277mg，0.60mmol)在thf(5ml)中的溶液。在h2(气球)下在室温下将反应混合物搅拌3小时，滤过硅藻土垫，用etoac冲洗。浓缩滤液，得到呈油状的目标化合物2_22_2(170mg，80％)，未经进一步纯化就直接用于下一步。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.74-1.83(m,2h),1.90-1.99(m,1h),2.04-2.11(m,1h),3.04(t,j＝11.5hz,1h),3.80(dd,j＝11.5,4.3hz,1h),3.99(s,3h),4.00-4.07(m,1h),5.14(s,1h),6.52(s,2h),7.71(dd,j＝8.8,2.8hz,1h),8.03(d,j＝8.8hz,1h),8.54(d,j＝2.8hz,1h),9.31(s,1h)。lc-ms[m na]

m/z 378.1(c
13h17
n5o5s计算值,355.09)。
[0496]
步骤3：(2s,5r)-2-(n-((5-甲氧基吡啶-2-基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯(实施例22)的合成
[0497]
在室温下将化合物2_22_2(170mg，0.48mmol)、so
3-吡啶(228mg，1.44mmol)在吡啶(5ml)中的混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到残留物，使用水作为洗脱溶剂通过树脂dowex-50wx na

交换进行纯化并冻干，然后在agilent 10制备型c18 250
×
21.2mm柱上进行制备型hplc纯化并冻干，得到呈白色固体状的实施例22(30mg，14％)。1h nmr(400mhz,d2o):δ1.77-1.90(m,3h),1.97-2.04(m,1h),2.99(t,j＝11.5hz,1h),3.82(s,3h),3.86(d,j＝11.5hz,1h),3.90-3.98(m,1h),4.99(s,1h),7.49(d,j＝8.8hz,1h),7.93(d,j＝8.8hz,1h),8.25(s,1h)。lc-ms[m-h]-m/z 434.1(c
13h17
n5o8s2计算值,435.05)。
[0498]
实施例23
[0499]
(2s,5r)-2-(n-((5-氟吡啶-2-基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯(表1中的化合物106)
[0500][0501]
步骤1：(2s,5r)-6-(苯甲氧基)-n-((5-氟吡啶-2-基)磺酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-甲脒(2_23_1)的合成
[0502]
在0℃下将5-氟吡啶-2-磺酰氯(bb-3，234mg，1.2mmol)和tea(0.26ml，1.8mmol)加入bb-1(164mg，0.6mmol)在ch2cl2(5ml)中的溶液，然后在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到残留物，通过硅胶柱层析法进行纯化，用50％乙酸乙酯的石油醚洗脱，得到呈白色泡沫状的目标化合物2_23_1(237mg，91％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.95-1.96(m,3h),1.99-2.05(m,1h),2.97(t,j＝11.6hz,1h),3.79(dd,j＝11.6,3.7hz,1h),3.92-4.01(m,1h),4.79(s,2h),5.10(s,1h),6.80(br s,2h),7.32-7.37(m,3h),7.41-7.46(m,2h),8.06-8.51(m,2h),8.83(d,j＝2.3hz,1h)。
19
f nmr(376mhz,dmso-d6):δ-118.93(dd,j＝8.2,5.4hz,1f)。lc-ms[m h]

m/z 434.1(c
19h20
fn5o4s计算值,433.12)。
[0503]
步骤2：(2s,5r)-n-((5-氟吡啶-2-基)磺酰基)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-甲脒(2_23_2)的合成
[0504]
将10％pd/c(湿，45mg)与两滴tea加入化合物2_23_1(222mg，0.51mmol)在thf(5ml)中的溶液。在h2(气球)下在室温下将反应混合物搅拌3小时，滤过硅藻土垫，用etoac冲洗。浓缩滤液，得到呈油状的目标化合物2_23_2(170mg，97％)，未经进一步纯化就直接用于下一步。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.75-1.84(m,2h),1.92-2.02(m,1h),2.05-2.11(m,1h),3.06(t,j＝11.7hz,1h),3.83(dd,j＝11.7,4.0hz,1h),4.01-4.09(m,1h),5.19(s,1h),6.54(br s,2h),8.12-8.21(m,2h),8.92(s,1h),9.34(s,1h)。
19
f nmr(376mhz,dmso-d6):δ-119.09(dd,j＝8.2,4.1hz,1f)。lc-ms[m na]

m/z 366.1(c
12h14
fn5o4s计算值,343.07)。
[0505]
步骤3：(2s,5r)-2-(n-((5-氟吡啶-2-基)磺酰基)甲脒基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯(实施例23)的合成
[0506]
在室温下将化合物2_23_2(200mg，0.58mmol)、so
3-吡啶(286mg，1.8mmol)在吡啶(5ml)中的混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到残留物，使用水作为洗脱溶剂通过树脂dowex-50wx na

交换进行纯化并冻干，然后在agilent 10制备型c18 250
×
21.2mm柱上进行制备型hplc纯化并冻干，得到呈白色固体状的实施例23(27mg，11％)。1h nmr(400mhz,d2o):δ1.79-1.90(m,3h),1.97-2.03(m,1h),3.02(t,j＝11.5hz,1h),3.84-3.98(m,2h),5.02(s,1h),7.76(t,j＝8.4hz,1h),8.04(dd,j＝8.7,3.8hz,1h),8.49(s,1h)。
19
f nmr
(376mhz,d2o):δ
–
117.03(dd,j＝7.1,4.1hz,1f).lc-ms[m-h]-m/z 422.0(c
12h14
fn5o7s2计算值,423.03)。
[0507]
实施例24
[0508]
(2s,5r)-7-氧代-2-(n-(吡嗪-2-基磺酰基)甲脒基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯(表1中的化合物107)
[0509][0510]
步骤1：(2s,5r)-6-(苯甲氧基)-7-氧代-n-(吡嗪-2-基磺酰基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-甲脒(2_24_1)的合成
[0511]
在0℃下将吡嗪-2-磺酰氯(213mg，1.2mmol)和tea(0.26ml，1.8mmol)加入bb-1(164mg，0.6mmol)在ch2cl2(5ml)中的溶液，然后在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到残留物，通过硅胶柱层析法进行纯化，用50％乙酸乙酯的石油醚洗脱，得到呈白色泡沫状的目标化合物2_24_1(248mg，99％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.96-1.96(m,3h),2.00-2.06(m,1h),2.98(t,j＝11.7hz,1h),3.82(dd,j＝11.7,4.1hz,1h),3.92-4.01(m,1h),4.79(s,2h),5.21(s,1h),6.79(br s,2h),7.32-7.36(m,3h),7.40-7.45(m,2h),8.92(dd,j＝8.9,1.4hz,1h),9.05(d,j＝2.4hz,1h),9.21(d,j＝1.4hz,1h)。lc-ms[m h]

m/z 417.1(c
18h20
n6o4s计算值,416.12)。
[0512]
步骤2：(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-n-(吡嗪-2-基磺酰基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-甲脒(2_24_2)的合成
[0513]
将10％pd/c(干，191mg)与两滴tea加入化合物2_24_1(250mg，0.60mmol)在thf(5ml)中的溶液。在h2(气球)下在室温下将反应混合物搅拌3小时，滤过硅藻土垫，用etoac冲洗。浓缩滤液，得到呈油状的目标化合物2_24_2(190mg，不纯)，未经进一步纯化就直接用于下一步。lc-ms[m na]

m/z 349.1(c
11h14
n6o4s计算值,326.07)。
[0514]
步骤3：(2s,5r)-7-氧代-2-(n-(吡嗪-2-基磺酰基)甲脒基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸氢酯(实施例24)的合成
[0515]
在室温下将化合物2_24_2(190mg，如上获得)、so
3-吡啶(120mg，0.75mmol)在吡啶(5ml)中的混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到残留物，使用水作为洗脱溶剂通过树脂dowex-50wx na

交换进行纯化并冻干，然后在agilent 10制备型c18 250
×
21.2mm柱上进行制备型hplc纯化并冻干，得到呈白色固体状的实施例24(10mg，4％)。1h nmr(400mhz,d2o):δ1.83-1.94(m,3h),2.02-2.07(m,1h),3.12(t,j＝11.9hz,1h),3.92-4.01(m,2h),5.12(s,1h),8.75(dd,j＝2.4,1.4hz,1h),8.82(d,j＝2.4hz,1h),9.11(d,j＝1.4,1h)。lc-ms[m-h]-m/z405.0(c
11h14
n6o7s2计算值,406.03)。
[0516]
药理学方法
[0517]
抗细菌活性和协同作用活性：
[0518]
根据临床和实验室标准协会的指南(《有氧生长的细菌的稀释抗微生物敏感性试验方法》,批准标准,第7版,临床和实验室标准协会(clsi)文件m7-a8,美国宾夕法尼亚州韦恩市,2009)，通过使用微量肉汤稀释法测定最低抑制浓度(mic，mg/l)来测试单独的本发明化合物、单独的阿维巴坦(avibactam)(avi)、单独的瑞来巴坦(relebactam)(rel)、单独的美罗培南(mer)、单独的亚胺培南(imi)，以及本发明化合物或者阿维巴坦或瑞来巴坦与测试抗生素(美罗培南或亚胺培南)的组合的协同抗微生物活性。将测试抗生素化合物的美罗培南或亚胺培南溶解在dmso中，然后用微生物生长培养基(mueller-hinton肉汤ii，经阳离子调节)连续两倍稀释至最终浓度范围为0.031-64mg/l。在所有情况下，最终dmso浓度都小于0.5％。将细菌加入含有化合物的连续两倍稀释的96孔微量滴定板；最终每孔细菌密度为约5
×
105个菌落形成单位/ml(cfu/ml)。在37℃下将板培养18-24小时，目测检测。记录mic，即抑制细菌可见生长的测试化合物的最低浓度。当测试单独的本发明化合物、单独的阿维巴坦或瑞来巴坦(作为对照物)以及本发明各化合物或者阿维巴坦或瑞来巴坦与测试抗生素化合物美罗培南或亚胺培南的组合的最低抑制浓度(mic，mg/l)时，使用相同的测定条件。在测试协同抗微生物菌活性时，如上所述连续稀释测试美罗培南或亚胺培南时，使用恒定浓度的4mg/l的阿维巴坦或瑞来巴坦或本发明各化合物。
[0519]
通过测定对细菌的最低抑制浓度(mic，mg/l)得到的抗微生物活性列在表2、表3和表4中。
[0520]
使用mic测定评估抗微生物活性所用的细菌菌株包括但不限于大肠杆菌(e.coli)临床分离株(菌株1，tem-1)、大肠杆菌8739(菌株2，ctx-m15)、肺炎克雷伯菌(k.pneumoniae)临床分离株(菌株3，shv-1)、肺炎克雷伯菌700603(菌株4，kpc-3、tem-1)、阴沟肠杆菌(e.cloacae)临床分离株(菌株5，p99)、阴沟肠杆菌700323(菌株6，ampc)、鲍曼不动杆菌(a.baumannii)临床分离株(菌株7，oxa-23、oxa-40)、鲍曼不动杆菌19606(菌株8，oxa-24)、铜绿假单胞菌(p.aeruginosa)临床分离株(菌株9，kpc-2)、铜绿假单胞菌9027(菌株10，ampc)。
[0521]
表2：抑制剂实施例1至实施例24(4mg/l)与美罗培南组合的协同作用(mer、avi、rel和实施例1至实施例4，mic，mg/l)
[0522][0523]
表2(续)：抑制剂实施例1至实施例24(4mg/l)与美罗培南组合的协同作用(实施例5至实施例10，mic，mg/l)
[0524]
[0525][0526]
表2(续)：抑制剂实施例1至实施例24(4mg/l)与美罗培南组合的协同作用(实施例11至实施例16，mic，mg/l)
[0527][0528]
[0529]
表2(续)：抑制剂实施例1至实施例24(4mg/l)与美罗培南组合的协同作用(实施例17至实施例22，mic，mg/l)
[0530][0531]
表2(续)：抑制剂实施例1至实施例24(4mg/l)与美罗培南组合的协同作用(实施例23至实施例24，mic，mg/l)
[0532]
[0533][0534]
表3：抑制剂实施例1至实施例24(4mg/l)与亚胺培南组合的协同作用(imi、avi、rel和实施例1至实施例4，mic，mg/l)
[0535][0536]
表3(续)：抑制剂实施例1至实施例24(4mg/l)与亚胺培南组合的协同作用(实施例5至实施例10，mic，mg/l)
[0537][0538]
表3(续)：抑制剂实施例1至实施例24(4mg/l)与亚胺培南组合的协同作用(实施例11至实施例16，mic，mg/l)
[0539]
[0540][0541]
表3(续)：抑制剂实施例1至实施例24(4mg/l)与亚胺培南组合的协同作用(实施例17至实施例22，mic，mg/l)
[0542][0543]
表3(续)：抑制剂实施例1至实施例24(4mg/l)与亚胺培南组合的协同作用(实施例23至实施例24，mic，mg/l)
[0544][0545]
表4：实施例1至实施例24的抗细菌活性(avi、rel和实施例1至实施例6，mic，mg/l)
[0546]
[0547][0548]
表4(续)：实施例1至实施例24的抗细菌活性(实施例7至实施例15，mic，mg/l)
[0549][0550]
表4(续)：实施例1至实施例24的抗细菌活性(实施例16至实施例22，mic，mg/l)
[0551]
[0552][0553]
表4(续)：实施例1至实施例24的抗细菌活性(实施例23至实施例24，mic，mg/l)
[0554]
[0555][0556]
内酰胺酶抑制活性的测定：
[0557]
通过分光光度法(使用490nm)，并使用头孢硝噻吩作为底物来测量本发明化合物对各种酶的抑制活性[《抗微生物化学疗法杂志》(j.antimicrob.chemother.),28,第775-776页(1991)]。测定了将酶催化头孢硝噻吩的水解反应的50％的抑制剂浓度(ic
50
)。
[0558]
根据本文所述的数据，本领域技术人员预期式(i)范围内的所有化合物、此类化合物的盐、此类化合物及其盐的溶剂化物，以及所有此类化合物、盐和溶剂化物的氘代化合物(即，经氘代修饰的式(i)的化合物、经氘代修饰的式(i)的化合物的盐和经氘代修饰的式(i)的化合物的溶剂化物)本身以及与β-内酰胺类抗生素组合时，都具有显著的抗菌活性。
[0559]
在鼠类的如败血症、肺炎和大腿感染等模型中，可以评估β-内酰胺酶抑制剂与头孢他啶、氨曲南、美罗培南、亚胺培南和其他类别的碳青霉烯类和头孢菌素类组合的功效(参考文献：andrea endimiani等,《抗微生物剂和化学疗法(antimicrobial agents and chemotherapy)》,2011年1月,第82-85页)。对于鼠急性致死性败血症模型，通过腹膜内注射临床菌株来感染小鼠，导致未治疗的对照组在24至48小时内死亡。具体来说，使约3.3
×
105至3.6
×
105cfu的新鲜预定细菌接种物在5％猪胃粘蛋白中生长过夜。感染后30分钟，开始进行配伍和不配伍β-内酰胺酶抑制剂的美罗培南的单次皮下给药，每天两次监测存活率，持续5天。对于各测试菌株，所用给药方案是单独美罗培南(剂量为512、1024和2048mg/kg体重)以及比率为2:1、4:1、8:1、16:1和32:1的美罗培南加β-内酰胺酶抑制剂(对于各比率，美罗培南剂量分别为4、8、16、32和64mg/kg)。通过probit分析的计算机程序确定动物50％保护剂量的中位有效剂量(ed
50
)。还获得了针对不同的给药方案分层的存活率。对于实验性肺炎模型，使用免疫受损小鼠并且用肺炎克雷伯菌菌株进行气管内感染。此模型中的小鼠在2至4天内罹患菌血症性肺炎和致命性疾病，其中感染后16至18小时的肺细菌负荷为10
11
至10
13
cfu/g肺。与单独美罗培南相比，用比率为2/1和4/1的美罗培南和抑制剂治疗显示了肺计数显著减少3至6log单位的功效，并且与临床情形相近。β-内酰胺酶抑制剂与配伍抗生素的协同抗菌疗效的人类测试可以使用标准临床研发操作来进行。