4-氨基苯甲脒二盐酸盐的制备方法与流程

技术特征：
1.4-氨基苯甲脒二盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：其中，sm-00为对氨基苯甲腈，sm-02为亚胺酯盐酸盐，sm-03为4-氨基苯甲脒二盐酸盐；x为吸电基团，酰化剂为引入吸电子基团的试剂；(a)将对氨基苯甲腈溶解在溶剂中，加入酰化剂，在0～65℃搅拌反应2～4h，在40～70℃旋蒸移除溶剂，得到sm-01；(b)向sm-01中加入质量浓度为30％以上的氯化氢乙醇，在35～45℃下搅拌反应12～18h，在35～45℃旋干氯化氢乙醇，得到亚胺酯盐酸盐；(c)向亚胺酯盐酸盐中加入反应溶剂，冰浴冷却至0～10℃滴加氨水，控制体系为碱性，在35～45℃反应2～4h，在75～85℃浓缩除去溶剂，得到游离态4-氨基苯甲脒粗品；(d)将游离态4-氨基苯甲脒粗品和无水乙醇混合，搅拌状态下在10～20℃加入浓盐酸，抽滤，将得到的固体在60～70℃真空干燥后得到4-氨基苯甲脒二盐酸盐精制品。2.如权利要求1所述的4-氨基苯甲脒二盐酸盐的制备方法，其特征在于，x为乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基或二氯乙酰基。3.如权利要求1所述的4-氨基苯甲脒二盐酸盐的制备方法，其特征在于，酰化剂为乙酸酐、三氟乙酸酐、丙酸酐或二氯乙酰氯。4.如权利要求1～3中任一项所述的4-氨基苯甲脒二盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(a)中的溶剂是指dcm、三氯甲烷、1.2-二氯乙烷、氯苯或稀盐酸。5.如权利要求1～3中任一项所述的4-氨基苯甲脒二盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(c)中的碱性为ph＝8。6.如权利要求1～3中任一项所述的4-氨基苯甲脒二盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(c)中，所述反应溶剂为甲醇或氨水；所述氨水选自25％(w/w)的氨水。7.如权利要求1～3中任一项所述的4-氨基苯甲脒二盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(c)中，加入浓盐酸后进行打浆处理：打浆、冷却、搅拌、抽滤和淋洗；重复上述打浆处理步骤0～1次，打浆处理的具体步骤为：加热到75～85℃打浆3h，冷却到15～25℃，冷却速率：20～25℃/h，搅拌6～8h，抽滤。8.如权利要求1～3中任一项所述的4-氨基苯甲脒二盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，加入酰化剂时加入三乙胺。9.如权利要求1～3中任一项所述的4-氨基苯甲脒二盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，加入酰化剂时加入dmap。10.4-氨基苯甲脒二盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
其中，sm-00为对氨基苯甲腈，sm-02为亚胺酯盐酸盐，sm-03为4-氨基苯甲脒二盐酸盐；x为吸电基团，酰化剂为引入吸电子基团的试剂；(a)将对氨基苯甲腈溶解在dcm中，加入乙酸酐作为酰化剂，在0～65℃搅拌反应2～4h，在40～70℃旋蒸移除溶剂，得到sm-01；(b)向sm-01中加入质量浓度为30％的氯化氢乙醇，在35～45℃下搅拌反应12～18h，在35～45℃旋干氯化氢乙醇，得到亚胺酯盐酸盐；(c)向亚胺酯盐酸盐中加入甲醇，冰浴冷却至0～10℃滴加25％(w/w)的氨水，控制体系ph＝8，在35～45℃反应2～4h，在75～85℃浓缩除去甲醇，得到游离态4-氨基苯甲脒粗品；(d)将步骤(c)中得到的游离态4-氨基苯甲脒粗品和无水乙醇混合，搅拌状态下在10～20℃加入浓盐酸，然后加热到75～85℃，打浆3h，冷却到15～25℃，冷却速率：20～25℃/h，搅拌6～8h，抽滤；将得到的固体在60～70℃真空干燥后得到4-氨基苯甲脒二盐酸盐精制品。

技术总结
本发明公开本发明涉及药物化学制备领域，涉及一种重要中间体的制备方法，具体涉及一种4-氨基苯甲脒二盐酸盐的制备方法。本申请先通过酰化剂将对氨基苯甲腈氨基上的氢酰化为吸电子基团，然后再通过醇解生成亚胺酯盐酸盐，能将对氨基苯甲腈氨基到亚胺酯盐酸盐的转化率显著提高，使得整体的收率提高，从而利于大生产的进行。生产的进行。


技术研发人员：朱华 谭凯 卢铁刚 张勤奋 樊强 佘洪强 杜雅新 王颖
受保护的技术使用者：四川青木制药有限公司
技术研发日：2022.08.23
技术公布日：2022/11/25