用于制备维生素A的方法与流程

用于制备维生素a的方法
1.本发明涉及一种用于制备维生素a和/或其衍生物的新方法。
2.维生素a或其衍生物诸如维生素乙酸酯
[0003][0004]
为许多应用的重要成分。维生素a在体内起到多种功能，诸如例如视觉过程、基因转录、免疫功能、骨代谢、造血作用、皮肤和细胞健康和抗氧化剂功能。
[0005]
由于维生素a(及其衍生物)的重要性及其合成的复杂性，一直需要改善的制备方法。
[0006]
本发明的目的在于找到一种维生素a或其衍生物的新的感兴趣的合成。目的通过如下文所公开和描述的合成来实现。
[0007]
如何获得维生素a或其衍生物的新的合成可以从以下方案中看出：
[0008]
以下方案示出能够如何制备维生素a(或其衍生物)。
[0009][0010]
其中
[0011]
r为h或
–
(co)-(ch2)nch3，其中n具有0-14，优选地0-10，更优选地0或1，最优选地1的值，或者
[0012]
r为-x(c
1-4
烷基)3或-x(c6h5)3，其中x为si或ge
[0013]
或者r为四氢吡喃、异丙基甲基醚或2-甲氧基-丁基醚。
[0014]
因此，本发明涉及一种用于制备式(iii)化合物的方法(p)，
[0015][0016]
r为h或
–
(co)-(ch2)nch3，其中n具有0-14的值，或者
[0017]
r为-x(c
1-4
烷基)3或-x(c6h5)3，其中x为si或ge
[0018]
或者r为四氢吡喃、异丙基甲基醚或2-甲氧基-丁基醚，其特征在于在
[0019]
第一步骤(步骤(i))中
[0020]
将式(i)化合物用热处理以形成式(ii)化合物，然后通过消去反应将式(ii)化合物转化为式(iii)化合物(步骤(ii))，
[0021][0022]
其中r具有与对于所述式(iii)化合物所定义的相同的含义，
[0023][0024]
其中r具有与对于所述式(iii)化合物所定义的相同的含义。
[0025]
因此，本发明涉及一种方法(p’)，其为方法(p)，其中r为h或
–
(co)-(ch2)nch3，其中n具有0-10的值。
[0026]
因此，本发明涉及一种方法(p”)，其为方法(p)，其中r为h或
–
(co)-(ch2)nch3，其中n具有0或1的值。
[0027]
因此，本发明涉及一种方法(p
”’
)，其为方法(p)，其中r为h或
–
(co)-(ch2)ch3。
[0028]
因此，本发明涉及一种方法(p
””
)，其为方法(p)，其中r为-x(c
1-4
烷基)3或-x(c6h5)3，其中x为si或ge
[0029]
因此，本发明涉及一种方法(p
””’
)，其为方法(p)，其中r为四氢吡喃、异丙基甲基醚或2-甲氧基-丁基醚。
[0030]
式(i)、(ii)和(iii)化合物具有若干非对映异构体形式。而且当未明确公开时，这些化合物的markush式全部要求保护并公开所有这些形式。
[0031]
新的合成包括两个步骤(步骤(i)和步骤(ii))。
[0032]
在下文中，更详细地讨论了两个步骤。
[0033]
步骤(i)
[0034]
第一步骤为式(i)化合物的开环反应，该步骤通过加热来进行。
[0035]
步骤(i)中所用的反应温度通常多至200℃。通常且优选地，步骤(i)中的反应温度反应为50℃-200℃，优选地60℃至150℃。
[0036]
因此，本发明涉及方法(p1)，其为方法(p)、(p’)、(p”)、(p
”’
)、(p
””
)或(p
””’
)，其中步骤(i)中的反应温度多达200℃。
[0037]
因此，本发明涉及方法(p1’)，其为方法(p)、(p’)、(p”)、(p
”’
)、(p
””
)或(p
””’
)，其
中步骤(i)中的反应温度范围为50℃-200℃。
[0038]
因此，本发明涉及方法(p1”)，其为方法(p)、(p’)、(p”)、(p
”’
)、(p
””
)或(p
””’
)，其中步骤(i)中的反应温度范围为60℃-150℃。
[0039]
任选地，可以添加含氮碱，如dabco、吡啶、甲基吡啶、叔胺碱诸如et3n、(丁基)3n和二甲基氨基吡啶。
[0040]
因此，本发明涉及一种方法(p2)，其为方法(p)、(p’)、(p”)、(p
”’
)、(p
””
)、(p
””’
)、(p1’)或(p1”)，其中根据本发明的方法在含氮碱存在下进行。
[0041]
因此，本发明涉及一种方法(p2’)，其为方法(p2)，其中所述含氮碱选自由以下组成的组：dabco、吡啶、甲基吡啶、叔胺碱。
[0042]
因此，本发明涉及一种方法(p2”)，其为方法(p2)，其中所述含氮碱选自由以下组成的组：dabco、吡啶、甲基吡啶、et3n、(丁基)3n和二甲基氨基吡啶。
[0043]
步骤(i)的反应通常在至少一种惰性溶剂中进行。通常，至少一种极性非质子溶剂诸如吡啶、甲苯、二甲苯、thf、甲基thf或醚(诸如乙醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷和冠醚)。
[0044]
因此，本发明涉及方法(p3)，其为方法(p)、(p’)、(p”)、(p
”’
)、(p
””
)、(p
””’
)、(p1)、(p1’)、(p1”)、(p2)、(p2’)或(p2”)，其中步骤(i)中的反应在至少一种惰性溶剂中进行。
[0045]
因此，本发明涉及方法(p3’)，其为方法(p3)，其中步骤(i)中的反应在选自由以下组成的组的至少一种惰性溶剂中进行：吡啶、甲苯、二甲苯、thf、甲基thf或醚。
[0046]
因此，本发明涉及方法(p3”)，其为方法(p3)，其中步骤(i)中的反应在在至少一种选自由以下组成的组的惰性溶剂中进行：吡啶、甲苯、二甲苯、thf、甲基thf、乙醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷和冠醚。
[0047]
步骤(i)的方法可以在大气压下进行，也可以在增压下或在减压下进行。
[0048]
因此，本发明涉及方法(p4)，其为方法(p)、(p’)、(p”)、(p
”’
)、(p
””
)、(p
””’
)、(p1)、(p1’)、(p1”)、(p2)、(p2’)、(p2”)、(p3)、(p3’)或(p3”)，其中步骤(i)中的反应在大气压下进行。
[0049]
因此，本发明涉及方法(p4’)，其为方法(p)、(p’)、(p”)、(p
”’
)、(p
””
)、(p
””’
)、(p1)、(p1’)、(p1”)、(p2)、(p2’)、(p3)、(p3’)或(p3”)，其中步骤(i)中的反应在加压下进行。
[0050]
因此，本发明涉及方法(p4”)，其为方法(p)、(p’)、(p”)、(p
”’
)、(p
””
)、(p
””’
)、(p1)、(p1’)、(p1”)、(p2)、(p2’)、(p3)或(p3’)，其中步骤(i)中的反应在减压下进行。
[0051]
可以分离步骤(i)中获得的反应产物(式(ii)化合物)
[0052][0053]
其中r具有与上文对于所述式(iii)化合物所定义的相同的含义。
[0054]
式(ii)化合物为新的。
[0055]
因此，本发明涉及式(ii)化合物
[0056][0057]
其中
[0058]
r为h或
–
(co)-(ch2)nch3，其中n具有0-14的值，或者
[0059]
r为-x(c
1-4
烷基)3或-x(c6h5)3，其中x为si或ge
[0060]
或者r为四氢吡喃、异丙基甲基醚或2-甲氧基-丁基醚。
[0061]
因此，本发明涉及式(ii)化合物
[0062][0063]
其中
[0064]
r为h或
–
(co)-(ch2)nch3，其中n具有0-10的值，或者
[0065]
r为-x(c
1-4
烷基)3或-x(c6h5)3，其中x为si或ge
[0066]
或者r为四氢吡喃、异丙基甲基醚或2-甲氧基-丁基醚。
[0067]
因此，本发明涉及式(ii)化合物
[0068][0069]
其中
[0070]
r为h或
–
(co)-(ch2)nch3，其中n为0或1，或者
[0071]
r为-x(c
1-4
烷基)3或-x(c6h5)3，其中x为si或ge
[0072]
或者r为四氢吡喃、异丙基甲基醚或2-甲氧基-丁基醚。
[0073]
因此，本发明涉及式(ii)化合物
[0074][0075]
其中
[0076]
r为h或
–
(co)-(ch2)ch3，或者
[0077]
r为-x(c
1-4
烷基)3或-x(c6h5)3，其中x为si或ge
[0078]
或者r为四氢吡喃、异丙基甲基醚或2-甲氧基-丁基醚。
[0079]
优选的化合物为式(iia)和(iib)之一
[0080][0081]
因此，本发明还涉及式(iia)化合物和式(iib)化合物
[0082][0083]
步骤(ii)
[0084]
第二步骤为消去反应，其制备式(iii)化合物。
[0085]
步骤(ii)通常在高温下进行。
[0086]
步骤(ii)中所用的反应温度通常多至200℃。通常且优选地，步骤(ii)中的反应温度反应为50℃-200℃，优选地60℃至150℃。
[0087]
因此，本发明涉及方法(p5)，其为方法(p)、(p’)、(p”)、(p
”’
)、(p
””
)、(p
””’
)、(p1)、(p1’)、(p1”)、(p2)、(p2’)、(p3)、(p3’)、(p4)、(p4’)或(p4”)，其中步骤(ii)中的反应温度多至200℃。
[0088]
因此，本发明涉及方法(p5’)，其为方法(p5)，其中步骤(ii)中的反应温度范围为50℃-200℃。
[0089]
因此，本发明涉及方法(p5”)，其为方法(p5)，其中步骤(ii)中的反应温度范围为60℃-150℃。
[0090]
步骤(ii)的反应通常在至少一种惰性溶剂中进行。通常，至少一种极性非质子溶剂诸如吡啶、甲苯、二甲苯、thf、甲基thf或醚(诸如乙醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷和冠醚)。
[0091]
因此，本发明涉及方法(p6)，其为方法(p)、(p’)、(p”)、(p
”’
)、(p
””
)、(p
””’
)、(p1)、(p1’)、(p1”)、(p2)、(p2’)、(p3)、(p3’)、(p4)、(p4’)、(p4”)、(p5)、(p5’)或(p5”)，其中步骤(ii)中的反应在至少一种惰性溶剂中进行。
[0092]
因此，本发明涉及方法(p6’)，其为方法(p6)，其中步骤(ii)中的反应在至少一种选自由以下组成的组的惰性溶剂中进行：吡啶、甲苯、二甲苯、thf、甲基thf或醚。
[0093]
因此，本发明涉及方法(p6”)，其为方法(p6)，其中步骤(ii)中的反应在至少一种选自由以下组成的组的惰性溶剂中进行：吡啶、甲苯、二甲苯、thf、甲基thf、乙醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷和冠醚。
[0094]
步骤(ii)的方法可以在大气压下进行，或在加压下或在减压下进行。
[0095]
因此，本发明涉及方法(p7)，其为方法(p)、(p’)、(p”)、(p
”’
)、(p
””
)、(p
””’
)、(p1)、(p1’)、(p1”)、(p2)、(p2’)、(p3)、(p3’)、(p4)、(p4’)、(p4”)、(p5)、(p5’)、(p6)、(p6’)或(p6”)，其中步骤(i)中的反应在大气压下进行。
[0096]
因此，本发明涉及方法(p7’)，其为方法(p)、(p’)、(p”)、(p
”’
)、(p
””
)、(p
””’
)、(p1)、(p1’)、(p1”)、(p2)、(p2’)、(p3)、(p3’)、(p4)、(p4’)、(p4”)、(p5)、(p5’)、(p6)、(p6’)或(p6”)，其中步骤(i)中的反应在加压下进行。
[0097]
因此，本发明涉及方法(p7”)，其为方法(p)、(p’)、(p”)、(p
”’
)、(p
””
)、(p
””’
)、(p1)、(p1’)、(p1”)、(p2)、(p2’)、(p3)、(p3’)、(p4)、(p4’)、(p4”)、(p5)、(p5’)、(p6)、(p6’)或(p6”)，其中步骤(i)中的反应在减压下进行。
[0098]
作为一个优选的实施方式，步骤(i)和步骤(ii)在不分离步骤(i)的反应产物的情况下作为一锅反应使用相同反应条件进行。
[0099]
两个步骤可连续或间歇地进行。
[0100]
因此，本发明涉及制备式(iii)化合物的方法，其中对于式(i)并且对于步骤(ii)，使用相同溶剂，施用相同温度和相同压力。
[0101]
这可以视为一步反应。
[0102]
起始材料(式(i)化合物)可以根据如下所述的方法制备：
[0103]
式(i)化合物通过使用式(iv)化合物作为起始材料制备，所述式(iv)化合物与式(v)化合物反应，
[0104][0105]
其中
[0106]
r为h或
–
(co)-(ch2)nch3，其中n具有0-14，优选地0-10，更优选地0或1，最优选地1的值，或者
[0107]
r为-x(c
1-4
烷基)3或-x(c6h5)3，其中x为si或ge
[0108]
或者r为四氢吡喃、异丙基甲基醚或2-甲氧基-丁基醚，
[0109][0110]
其中r具有与对于所述式(i)化合物所定义的相同的含义。
[0111]
由现有技术已知如何获得式(iv)化合物(例如已知于desai et al.tetrahedron,1992,48,481
–
490或kienzle et al.helvetica chimica acta,1975,58,27
–
40)。
[0112]
制备式(i)化合物的方法通常在强碱存在下进行，所述强碱诸如schlesinger碱、2,2,6,6-四甲基哌啶、二异丙基酰胺锂、正丁基锂、己基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、金属酰胺
(具有诸如na、k和cs的金属)、六甲基二硅氮烷锂、金属氢化物(具有诸如na、mg、k和cs的金属)、金属氢氧化物(具有诸如na、k和cs的金属)、金属烷氧化化物(具有诸如na、k和cs的金属)或六甲基-二硅氮烷钠。
[0113]
制备式(i)化合物的方法通常在惰性溶剂中进行。优选地，所述溶剂为极性非质子溶剂。更优选地，所述溶剂选自由以下组成的组：吡啶、甲苯、二甲苯、thf、甲基thf或醚(诸如乙醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷和冠醚)。
[0114]
还可以具有溶剂的混合物，其中一种溶剂也可以是非极性溶剂(诸如庚烷、正戊烷和其他烃类)。
[0115]
制备式(i)化合物的方法通常在低温下进行。通常，温度范围为-100℃至25℃，优选地温度范围为-95℃至5℃。
[0116]
制备式(i)化合物的起始材料为式(iv)化合物和式(v)化合物，可以等摩尔量使用。但也可以使用过量的一种起始材料。通常，式(iv)化合物与式(v)化合物的等摩尔比为1:2至2:1。
[0117]
以下实施例用于说明本发明。温度以℃给出并且所有百分比都与重量相关。
实施例
[0118]
实施例1：(2e,5e,7e)-4-羟基-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己-1-烯-1-基)壬-2,5,7-三烯-1-基乙酸酯(式(ii)化合物)的制备
[0119]
在氩气气氛下将(e)-4-羟基-3-甲基-4-(4-甲基-1,1-二氧代-5-((2,6,6-三甲基环己-1-烯-1-基)甲基)-2,5-二氢噻吩-2-基)丁-2-烯-1-基乙酸酯[i](55mg，0.13mmol；1.0当量)和吡啶(3.0ml)置于配备有磁力搅拌器和冷凝器的干燥的两颈圆底烧瓶中。将反应混合物加热至100℃持续5h。在减压下(50℃，5mbar)蒸发所有挥发物，以获得产物(43mg)，产率＝82％。
[0120]
实施例2：维生素a衍生物乙酸视黄醇酯的合成
[0121]
在氩气气氛下将(e)-4-羟基-3-甲基-4-(4-甲基-1,1-二氧代-5-((2,6,6-三甲基环己-1-烯-1-基)甲基)-2,5-二氢噻吩-2-基)丁-2-烯-1-基乙酸酯(从实施例1获得的产物)(263mg，0.6mmol；1.0当量)和无水甲苯(5.0ml)置于配备有磁力搅拌器和冷凝器的干燥的两颈圆底烧瓶中。将反应混合物加热至回流持续2h。在减压下(40℃，5mbar)蒸发所有挥发物，以71％产率获得产物。
[0122]
实施例3：丙酸视黄醇酯的制备
[0123]
在氩气气氛下将3-甲基-2-((2,6,6-三甲基环己-1-烯-1-基)甲基)-2,5-二氢噻吩1,1-二氧化物(310mg，1.1mmol；1.0当量),(e)-3-甲基-4-氧代丁-2-烯-1-基丙酸酯(190mg，1.2mmol；1.1当量)和无水甲苯(2.0ml)置于干燥的两颈圆底烧瓶中。将反应混合物冷却至-76℃。在7min时段内逐滴添加二异丙基酰胺锂(1.2ml，1.2mmol，1.1当量，1m于四氢呋喃/己烷中，d＝0.719g/ml)。将反应混合物在-76℃下搅拌7min。随后，移除冷却浴并添加半饱和的氯化铵溶液(5ml)。将反应混合物稀释并用甲苯(10ml)萃取。将水层分离并用甲苯(10ml)萃取。将有机层用水(2
×
10ml)和饱和氯化钠溶液(1
×
10ml)洗涤。将合并的有机层经棉绒塞过滤。在40℃(5mbar)下蒸发所有挥发物。
[0124]
在氩气气氛下将残余物置于干燥的两颈圆底烧瓶中并使用磁力搅拌器、冷凝器溶
解于甲苯(5ml)中。将反应混合物加热至回流持续2h。在减压下(50℃，5mbar)蒸发所有挥发物，以获得产物(399mg)，产率＝52％。
[0125]
实施例4：
[0126]
在氩气气氛下将3-甲基-2-((2,6,6-三甲基环己-1-烯-1-基)甲基)-2,5-二氢噻吩1,1-二氧化物(308mg，1.1mmol；1.0当量),(e)-3-甲基-4-oxo丁-2-烯-1-基乙酸酯(161mg，1.1mmol；1.0当量)和无水甲苯(2.0ml)置于配备有磁力搅拌器的干燥的两颈圆底烧瓶中。将反应混合物冷却至-76℃。在8min时段内逐滴添加二异丙基酰胺锂(1.2ml，1.2mmol，1.1当量，1m于四氢呋喃/己烷中，d＝0.719g/ml)。将反应物在-76℃下搅拌7min。随后，移除冷却浴并添加半饱和氯化铵溶液(5ml)。将反应混合物用甲苯(10ml)稀释。将水层分离并用甲苯(10ml)萃取。将有机层用水(2
×
10ml)和饱和氯化钠溶液(10ml)洗涤。将合并的有机层经棉绒塞过滤。在40℃(5mbar)下蒸发所有挥发物。
[0127]
在氩气气氛下将残余物置于干燥的两颈圆底烧瓶中并使用磁力搅拌器溶解于甲苯(5ml)中。将反应混合物加热至回流持续1h。在减压下(40℃，5mbar)蒸发所有挥发物，纯化以34％产率获得产物。