一种采用固载镍与有机碱组合催化工业化生产氘代医药中间体的方法与流程

1.本发明属于药物合成领域，具体涉及一种采用固载镍与有机碱组合催化工业化生产氘代医药中间体d的方法。


背景技术：

4.新型氘代氰基类化合物是由上海谷森医药有限公司独自研发的一种小分子3cl蛋白酶抑制剂，通过抑制主蛋白酶，可防止病毒将长蛋白链切割成其自我复制所需的部分，其结构为：体外实验证实，其具有惊人的抗sars-cov-2活性，能有效抑制病毒的复制，更让人意外的是，该化合物在病毒抑菌活性相当的基础上，实现了比辉瑞、默克所研发的口服抗新冠药更优的药动学特质，目前，上海谷森医药有限公司已经准备进行临床试验用于治疗新冠病毒病患，一旦获得成功，市场前景非常巨大。而且，上海谷森医药有限公司针对上述新型氘代氰基类化合物申请了发明专利(申请号 cn202111234708x)。
5.而氘代医药中间体d是合成上述新型氘代氰基类化合物的关键中间体，其制备工艺的优劣也将对终产品的质量及成本造成较大影响，氘代医药中间体d 的化学式为：
6.尽管申请人在先专利cn202111234708x报道了氘代医药中间体d及其合成路线，即以化合物b为起始原料，在硼氘化钠和氯化钴的存在下，先经中间体态c，然后环合得到d。路线如下所示：
[0007][0008]
但以上路线未能提供中间体的质量说明，重复后发现中间体氘丰度较低，成本高，
不适合放大生产，因生产需要，后续申请人专利cn2022100574053此路线基础上进行优化。路线如下所示：
[0009][0010]
以上路线使用pd/c、pto2、雷尼镍催化反应，该类催化剂活性较高，易燃易爆，常在水中保存，直接使用会带入氢源影响产品质量，即使氘代溶剂处理后使用仍存在安全隐患及质量风险，特别是在生产中无法放大，或需要进行设备改造，成本大大增加。申请人专利cn2022109416337在此基础上做了一定改进，用固载镍催化该反应，大大提升了生产安全及生产放大可行性，具体路线如下所示：
[0011][0012]
但在实施过程中，发现该路线会产生一个明显的副产物，为二聚体杂质，具体结构如下：
[0013][0014]
该杂质的存在在后续的反应中会衍生出更多的副反应产物，不利于最终药物活性成分的质量控制。基于在药物研究高质量要求下，故在此路线基础上进行优化。


技术实现要素：

[0015]
基于此，本发明提供了一种采用固载镍与有机碱组合催化工业化生产氘代医药中间体d的方法，本发明的制备工艺路线简单、催化剂安全易得、成本低廉、收率纯度高、质量可控、适合工业化生产。
[0016]
具体技术方案如下：
[0017]
在溶剂中，化合物b在催化剂/氘气的存在下发生氘代还原反应，得中间体 d，反应
路线如下：
[0018][0019]
所述催化剂选自固体负载镍与有机碱混合体系。
[0020]
所述固体负载镍主催化剂是镍。
[0021]
所述镍的含量为55～70％。
[0022]
所述固体负载镍载体为硅藻土、氧化铝、氧化硅、氧化钛中的至少一种。
[0023]
优选地，所述载体选自氧化铝。
[0024]
所述固体负载镍制备方法为：通过沉淀等技术，将活性成分镍高度分散在载体上，再经过过滤洗涤、干燥焙烧、还原钝化等工序形成成品。简要流程图如下：
[0025][0026]
所述有机碱，优选乙胺、二乙胺、三乙胺、二异丙基甲胺、二异丙基乙胺、二异丙基胺、dbu、吡啶、哌啶、四甲基胍等含氮类有机碱的至少一种，优选三乙胺的至少一种，优选三乙胺。
[0027]
所述有机碱含量为0～3当量，优选1.5～3.0当量。
[0028]
所述溶剂选自氘代溶剂、非氘代溶剂或者氘代溶剂与非氘代溶剂的组合。
[0029]
优选地，所述溶剂选自氘代溶剂。
[0030]
优选地，所述氘代溶剂选自重水、氘代醇类、氘代酯类、氘代烃类、氘代醚类。
[0031]
优选地，所述氘代溶剂选自重水、氘代甲醇-d1、氘代甲醇-d4、氘代乙醇-d1、氘代乙醇-d6、氘代异丙醇-d1和氘代异丙醇-d8中的至少一种，包括但不限于上述所列溶剂中任何混合形式的混合溶剂。
[0032]
在其中一些实施例中，所述溶剂选自水、醇类、酯类、烃类、醚类，优选甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基四氢呋喃中的至少一种，包括但不限于上述所列溶剂中任何混合形式的混合溶剂。
[0033]
优选地，反应前需要对化合物b进行预处理。
[0034]
优选地，所述处理方式为非氘代和氘代组合溶剂洗涤。
[0035]
优选地，上述处理方式的氘代溶剂选自重水、氘代醇类、氘代酯类、氘代烃类、氘代醚类中的至少一种，优选重水；所述的非氘代溶剂选自水、醇类、酯类、烃类、醚类中的至少一种，优选四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基四氢呋喃、甲苯中的至少一种。
[0036]
优选地，上述处理方式的氘代溶剂与b的重量比至少为5％。
[0037]
优选地，反应温度为25℃～100℃，优选反应温度为30℃～60℃。
[0038]
本发明的氘代医药中间体d制备路线具有以下优点和有益效果：
[0039]
(1)本发明中反应选择性高，可有效控制二聚体杂质(d-dimer)的生成；
[0040]
(2)本发明中反应转化率、选择性高，极大提高了反应收率和氘丰度，降低成本，收率可达到90％左右，并且产品纯度及氘丰度都达到99％以上；
[0041]
(3)本发明中反应效率高，反应温度低，多个步骤在常温下进行，能耗低，反应操作简单；
[0042]
(4)本发明合成路线条件温和，后处理方便，更适合工业化生产。
附图说明
[0043]
图1为氘代医药中间体d的核磁氢谱图。
[0044]
图2为氘代医药中间体d的质谱图。
[0045]
图3为氘代医药中间体d的二聚体杂质d-dimer核磁氢谱图。
[0046]
图4为氘代医药中间体d的二聚体杂质d-dimer质谱图。
具体实施方式：
[0047]
以下结合具体实施例对本发明的采用固载镍催化工业化生产氘代医药中间体d的方法做进一步详细的说明。
[0048]
以下详细的说明都仅是示例性和解释性的，而非限制性的。
[0049]
以下实施例，除非另外指出，否则使用的所有溶剂和试剂都是商购得到并且以原样使用。
[0050]
本文采用了以下缩写:
[0051]
d2：氘气
[0052]
中间体d的合成
[0053][0054]
化学式：c
13h20
d2n2o5[0055]
分子量：288.34
[0056]
实施例1
[0057]
将化合物b用四氢呋喃/重水混合溶剂预处理后旋干备用。
[0058]
将处理后的b(100g，0.32mol)加入到1l的氢化反应釜中，加入氘代甲醇
ꢀ‑
d4(500ml，5v)，加入氧化铝负载镍(镍含量63.5％，30g，30wt％of化合物b)，加入三乙胺(48.5g，0.48mol)；利用氮气和氘气依次置换2次，最后将氘气保压 4.0mpa；将体系温度升至55℃，保温反应18小时。反应终点中控结果显示：化合物d占比98.5％，杂质d-dimer占比1％。垫入硅藻土过滤，滤饼用甲醇进行淋洗。减压浓缩移除溶剂，所得粗品用1000ml二氯甲烷溶解。经500ml的水进行洗涤1次，收集有机相。将有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩移除滤液中的溶剂。粗品经甲基叔丁基醚、石油醚和乙酸乙酯的混合溶液进行结晶纯化，过滤得到白色固体，纯度99.2％，收率95.5％，氘丰度99％，杂质 d-dimer占比0.1％。与对比例相比，杂质d-dimer得到明显控制。
[0059]
lc-ms(esi，m/z，c
13h20
d2n2o5，189.17，[m 1]＝m-100 1)
[0060]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ:6.23(s,1h),5.50(d,1h),4.31(m,1h),3.73(s, 3h),2.44～2.47(m,2h),2.14～2.15(m,1h),1.80-1.82(m,2h),1.43(s,9h)。
[0061]
实施例2
[0062]
将化合物b用乙酸乙酯/氘代甲醇-d1混合溶剂预处理后旋干备用。
[0063]
将处理后的b(20.0g，63.4mmol)加入到250ml的氢化反应釜中，加入氘代甲醇-d1(100ml，5v)，加入氧化硅负载镍(镍含量59.5％，6.0g，30wt％of化合物b)，加入三乙胺(9.63g，95.1mmol)；利用氮气和氘气依次置换2次，最后将氘气保压4.0mpa；将体系温度升至55℃，保温反应18小时。待反应到终点后，垫入硅藻土过滤，滤饼用甲醇进行淋洗。减压浓缩移除溶剂，所得粗品用 200ml二氯甲烷溶解。经100ml的水进行洗涤1次，收集有机相。将有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩移除滤液中的溶剂。粗品经甲基叔丁基醚、石油醚和乙酸乙酯的混合溶液进行结晶纯化，过滤得到白色固体d，纯度 99.5％，收率93％，氘丰度98％，杂质d-dimer占比0.08％。
[0064]
实施例3
[0065]
将化合物b用甲基四氢呋喃/重水混合溶剂预处理后旋干备用。
[0066]
将处理后的b(100g，0.32mol)加入到1l的氢化反应釜中，加入氘代甲醇
ꢀ‑
d4(500ml，5v)，加入硅藻土负载镍(镍含量63.5％，30g，30wt％of化合物b)，加入三乙胺(48.5g，0.48mol)；利用氮气和氘气依次置换2次，最后将氘气保压4.0mpa；将体系温度升至55℃，保温反应18小时。待反应到终点后，垫入硅藻土过滤，滤饼用甲醇进行淋洗。减压浓缩移除溶剂，所得粗品用1000ml二氯甲烷溶解。经500ml的水进行洗涤1次，收集有机相。将有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩移除滤液中的溶剂。粗品经甲基叔丁基醚、石油醚和乙酸乙酯的混合溶液进行结晶纯化，过滤得到白色固体，纯度99.3％，收率94％，氘丰度98％，杂质d-dimer占比0.10％。
[0067]
实施例4
[0068]
将化合物b用二氯甲烷/氘代甲醇-d1混合溶剂预处理后旋干备用。
[0069]
将处理后的b(100g，0.32mol)加入到1l的氢化反应釜中，加入氘代甲醇
ꢀ‑
d4(500ml，5v)，加入氧化钛负载镍(镍含量63.5％，30g，30wt％of化合物b)，加入三乙胺(48.5g，0.48mol)；利用氮气和氘气依次置换2次，最后将氘气保压 4.0mpa；将体系温度升至55℃，保温反应18小时。待反应到终点后，垫入硅藻土过滤，滤饼用甲醇进行淋洗。减压浓缩移除溶剂，所得粗品用1l二氯甲烷溶解。经500ml的水进行洗涤1次，收集有机相。将有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩移除滤液中的溶剂。粗品经甲基叔丁基醚、石油醚和乙酸乙酯的混合溶液进行结晶纯化，过滤得到白色固体，纯度99.5％，收率93％，氘丰度 99％，杂质d-dimer占比0.06％。
[0070]
对比例
[0071]
将化合物b用四氢呋喃/重水混合溶剂预处理后旋干备用。
[0072]
将处理后的b(100g，0.32mol)加入到1l的氢化反应釜中，加入氘代甲醇
ꢀ‑
d4(500ml，5v)，加入氧化铝负载镍(镍含量63.5％，30g，30wt％of化合物b)；利用氮气和氘气依次置换2次，最后将氘气保压4.0mpa；将体系温度升至55℃，保温反应18小时。反应终点中控结果显示：化合物d占比93％，杂质d-dimer占比6％。垫入硅藻土过滤，滤饼用甲醇进行淋洗。减压浓缩移除溶剂，所得粗品用1000ml二氯甲烷溶解。经500ml的水进行洗涤1次，收集
有机相。将有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩移除滤液中的溶剂。粗品经甲基叔丁基醚、石油醚和乙酸乙酯的混合溶液进行结晶纯化，过滤得到白色固体，纯度99.0％，收率90％，氘丰度99％，杂质d-dimer占0.8％。
[0073]
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。