一种采用固载镍与有机碱组合催化工业化生产氘代医药中间体的方法与流程

技术特征：
1.一种采用固载镍与有机碱组合催化工业化生产氘代医药中间体d的方法，其特征在于，包括以下步骤：在溶剂中，化合物b在催化剂/氘气的存在下发生氘代还原反应，得中间体d，反应路线如下：所述催化剂选自固体负载镍与有机碱混合体系。2.根据权利要求1所述的一种采用固载镍与有机碱组合催化工业化生产氘代医药中间体d的方法，其特征在于：所述固体负载镍主催化剂是镍。3.根据权利要求2所述的一种采用固载镍与有机碱组合催化工业化生产氘代医药中间体d的方法，其特征在于：所述镍的含量为55～70％。4.根据权利要求1所述的一种采用固载镍与有机碱组合催化工业化生产氘代医药中间体d的方法，其特征在于：所述固体负载镍载体为硅藻土、氧化铝、氧化硅、氧化钛中的至少一种，优选氧化铝。5.根据权利要求1所述的一种采用固载镍与有机碱组合催化工业化生产氘代医药中间体d的方法，其特征在于：所述有机碱，优选乙胺、二乙胺、三乙胺、二异丙基甲胺、二异丙基乙胺、二异丙基胺、dbu、吡啶、哌啶、四甲基胍等含氮类有机碱的至少一种，优选三乙胺。6.据权利要求1所述的一种采用固载镍与有机碱组合催化工业化生产氘代医药中间体d的方法，其特征在于：所述有机碱用量为0～3.0当量，优选1.5～3.0当量。7.根据权利要求1所述的一种采用固载镍与有机碱组合催化工业化生产氘代医药中间体d的方法，其特征在于：所述溶剂选自氘代溶剂、非氘代溶剂或者氘代溶剂与非氘代溶剂的组合。8.根据权利要求7所述的一种采用固载镍与有机碱组合催化工业化生产氘代医药中间体d的方法，其特征在于：所述氘代溶剂选自重水、氘代醇类、氘代酯类、氘代烃类、氘代醚类中的至少一种，优选重水、氘代甲醇-d1、氘代甲醇-d4、氘代乙醇-d1、氘代乙醇-d6、氘代异丙醇-d1和氘代异丙醇-d8中的至少一种。9.根据权利要求7所述的一种采用固载镍与有机碱组合催化工业化生产氘代医药中间体d的方法，其特征在于：所述非氘代溶剂选自水、醇类、酯类、烃类、醚类中的至少一种，优选甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基四氢呋喃中的至少一种。10.根据权利要求1-9任一项所述的一种采用固载镍与有机碱组合催化工业化生产氘代医药中间体d的方法，其特征在于：反应前需要对化合物b进行预处理。11.根据权利要求10所述的一种采用固载镍与有机碱组合催化工业化生产氘代医药中间体d的方法，其特征在于：所述处理方式为氘代溶剂、非氘代和氘代组合溶剂洗涤。12.根据权利要求11所述的一种采用固载镍与有机碱组合催化工业化生产氘代医药中间体d的方法，其特征在于：所述的氘代溶剂选自重水、氘代醇类、氘代酯类、氘代烃类、氘代
醚类中的至少一种，优选重水；所述的非氘代溶剂选自水、醇类、酯类、烃类、醚类中的至少一种，优选四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基四氢呋喃、甲苯中的至少一种。13.根据权利要求12所述的一种采用固载镍与有机碱组合催化工业化生产氘代医药中间体d的方法，其特征在于：氘代溶剂与b的重量比至少为5％。14.根据权利要求1-13任一项所述的一种采用固载镍与有机碱组合催化工业化生产氘代医药中间体d的方法，其特征在于：反应温度为25～100℃，优选反应温度为30℃～60℃。

技术总结
本发明涉及一种采用固载镍与有机碱组合催化工业化生产氘代医药中间体D的方法，反应线路条件温和，转化率、选择性高，反应收率、反应效率高、氘丰度高，能耗低，后处理方便，反应操作简单，更适合工业化生产。本发明可以高收率的制备得到中间体D，收率可达到95％左右，并且产品纯度及氘丰度都达到99％以上，杂质D-dimer控制在0.1％以下，达到药用级别。达到药用级别。达到药用级别。


技术研发人员：黄才古 黄铁强 王帅
受保护的技术使用者：广州谷森制药有限公司
技术研发日：2022.09.01
技术公布日：2022/11/11