1.本发明属于生物医药领域，具体涉及一种含哌嗪多环类衍生物的自由碱晶型及其制备方法和应用。
背景技术：
：：2.多巴胺d3受体是g蛋白耦联受体家族成员，是多巴胺受体的一种亚型，与多巴胺d2和d4受体同属d2样抑制性受体，与da结合后，通过抑制g-蛋白降低camp水平。d3受体主要分布于中脑边缘系统，特别是与运动功能无关的伏隔核、嗅结节和calleja岛，高活性d3受体调节剂可能会有很好的抗精神分裂活性。d3受体与情绪、认知、精神、成瘾等关系密切，可较好改善精神分裂症患者的阴性症状。d3受体可能是通过调节乙酰胆碱的释放和调节谷氨酸受体起到对认知的调控作用，部分激动d3受体起到改善认知的作用。3.5-羟色胺2a受体(5-ht2a)受体是g蛋白耦联受体家族成员，是5-ht受体的一种主要的兴奋性受体亚型，在中枢及外周均有分布，与精神、情绪、学习与记忆等密切相关，高活性5-ht2a受体抑制剂具有显著的抗精神分裂症作用，并能降低锥体外束的副作用。4.精神分裂症是患病率最高的一种精神病，病程缓慢，容易反复发作、加重或恶化，对患者及患者家属所造成了严重的疾病负担和不良后果。精神病患者会出现妄想，幻觉，思想语言和行为紊乱等阳性症状，无情绪和表情，言语贫乏，缺乏愉悦感等阴性症状以及认知障碍等症状。虽然在过去的几十年中，抗精神分裂症药物的研发和临床应用有了很大发展，但传统抗精神病药(一代)(氟哌啶醇，氟哌利多，甲硫哒嗪等)及非典型抗精神病药(二代)(氯氮平，利培酮，奥氮平，阿立哌唑等)都是对阳性症状治疗效果较好，对阴性症状和认知障碍改善效果不理想，所以急需开发不仅能够改善阳性症状，也能改善阴性症状和认知障碍的抗精神分裂症的药物。高活性多巴胺d3受体调节剂对精神分裂症患者的阴性症状、阳性症状和认知障碍均有改善作用，且无第一代和第二代抗精神类药物的锥体外束和体重增加等副作用。5.d3受体拮抗剂或部分激动剂，对改善精神分裂症的阳性症状、阴性症状及认知功能障碍具有良好的疗效。国际申请wo2007093540、wo2009013212a2、wo2010031735a1和wo2012117001a1报道了d3受体和5ht2a双调节剂化合物，但其中的化合物对d3受体和5ht2a的结合活性ki大部分都在10nm以上；江苏恒宜专利wo2014086098a1报道了d3选择性抑制剂，但未有5ht2a的结合活性研究；由gedeonrichter公司开发的d3拮抗剂cariprazine已于2015年上市，申请了国际专利wo2005012266a1，cariprazine具有较强的d3受体激动剂活性，用于精神分裂症的治疗对阴性症状具有优于现有药物的显著优势，但cariprazine对5-ht2a受体的抑制活性较弱，导致其具有较严重的锥体外系(esp)副作用，因此迫切需要开发具有高活性的d3受体调节剂，同时能具有优化的5ht2a的结合活性，以降低锥体外系副作用同时提高对精神分裂症阴性症状和认知改善的效果。6.本发明化合物不仅具有强效的d3受体激动活性，而且对5-ht2a抑制活性显著优于cariprazine，临床预计具有良好的精神分裂症阴性症状等治疗疗效并能显著减低eps副作用的发生风险。7.pct专利(申请号：pct/cn2020/124609)和中国专利(申请号：cn202080006212.4)中公开了一系列四元环类衍生物调节剂的结构，在后续的研发中，为了产物易于处理、过滤和干燥，寻求适合的便于储存、产品长期稳定、生物利用度高的晶体，本发明对上述化合物的自由碱晶型进行了全面的研究。技术实现要素：8.专利pct/cn2020/124609和cn202080006212.4所涉及的所有内容均以引证的方式添加到本发明中。9.本发明的目的在于提供一种通式(i)所示化合物或其立体异构体的晶型：[0010][0011]其中：[0012]ra各自独立地选自氢、氘或c1-6烷基；[0013]r1选自氢、氘、氰基、卤素、c1-6烷基、c1-6羟烷基或c1-6烷氧基；[0014]r2选自氢、氘、氰基、卤素、c1-6烷基、c1-6羟烷基或c1-6烷氧基；[0015]或者，r1和r2及其所连接的碳原子一起链接形成5-6元杂芳基，所述的5-6元杂芳基，任选进一步被选自氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12元环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；[0016]r3选自氢、氘或c1-6烷基；[0017]r4选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12元环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基、5-14元杂芳基、-(ch2)n1ra、-(ch2)n1c(o)ra、-(ch2)n1c(o)nrarb、-c(o)(chra)n1rb、-c(o)nra(ch2)n1rb、-(ch2)n1s(o)2ra、-(ch2)n1s(o)2nrarb或-(ch2)n1c(o)ora，所述的氨基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6羟烷基、c1-6卤代烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12元环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被选自氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12元环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；[0018]或者，r3和r4及其所连接的氮原子一起链接形成3-6元杂环基或5-6元杂芳基，所述的3-6元杂环基和5-6元杂芳基，任选地进一步被选自氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12元环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；[0019]ra和rb各自独立地选自氢、氘、氨基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被选氢、氘、卤素、羟基、氰基、氧代基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12元环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；[0020]x为0、1、2或3；[0021]n为0、1或2；且[0022]n1为0、1、2或3。[0023]在本发明进一步优选的实施方式中，所述通式(i)进一步如通式(ia)或通式(ib)所示：[0024][0025]在本发明进一步优选的实施方式中，所述通式(i)进一步如通式(ii)所示：[0026][0027]其中：[0028]ra选自氢、氘或c1-6烷基；优选氢、氘或甲基。[0029]在本发明进一步优选的实施方式中，所述通式(ii)进一步如通式(iia)或通式(iib)所示：[0030][0031]r2选自氢、氘、卤素或c1-3烷基；优选氟、氯或溴；[0032]或者，r1和r2及其所连接的碳原子一起链接形成5-6元含硫杂芳基；[0033]优选r1和r2及其所连接的碳原子一起链接形成噻吩基。[0034]在本发明进一步优选的实施方式中，所述r3选自氢、氘或c1-3烷基；[0035]在本发明进一步优选的实施方式中，以上通式所示的化合物或其立体异构体的酸式盐或其晶型，所述r3选自氢、氘或甲基；[0036]在本发明进一步优选的实施方式中，所述r4选自氢、氘、c1-6烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)n1ra、-c(o)ra、-c(o)nrarb、-c(o)(chra)n1rb、-c(o)nra(ch2)n1rb、-s(o)2ra、-s(o)2nrarb或-c(o)ora，所述的c1-6烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、氰基、卤素、羟基、c1-6烷基和c1-6烷氧基中的一个或多个取代基所取代；[0037]或者，r3和r4链接形成一个3-8元杂环基或5-14元杂芳基，所述的3-8元杂环基和5-10元杂芳基，任选进一步被选自卤素、氨基、氰基、羟基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c3-8烷氧基、c3-8卤代烷氧基和c3-8羟烷基中的一个或多个取代基所取代；[0038]ra和rb各自独立地选自氢、氘、氨基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被选卤素、羟基、氰基、氧代基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-14芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；且[0039]n1为0、1、2或3。[0040]在本发明进一步优选的实施方式中，通式(ii)进一步如通式(iii)所示：[0041][0042]其中：[0043]r5选自氢、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、c6-10芳基、3-8元杂环基或5-10元杂芳基，所述的氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、c6-10芳基、3-8元杂环基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、羟基、氰基、氧代基、c1-6烷基、c1-6烷氧基和c1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；[0044]优选地，r5选自氢、氨基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3羟烷基、c3-8环烷基、c6-10芳基、含一个氮或氧原子3-8元杂环基或含1-3个选自氮、氧或硫原子的5-10元杂芳基，所述的氨基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3羟烷基、c3-8环烷基、c6-10芳基、含一个氮或氧原子3-8元杂环基或含1-3个选自氮、氧或硫原子的5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、羟基、氰基、氧代基、c1-3烷基、c1-3烷氧基和c1-3羟烷基中的一个或多个取代基所取代；[0045]更优选地，r5选自氢、氨基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3羟烷基、c3-8环烷基、苯基、环氧乙烷基、环硫乙烷基、氮杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并三唑基、喹啉基或异喹啉基，所述的氨基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3羟烷基、c3-8环烷基、苯基、环氧乙烷基、环硫乙烷基、氮杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并三唑基、喹啉基或异喹啉基，任选进一步被氘、卤素、羟基、氰基、氧代基、c1-3烷基、c1-3烷氧基和c1-3羟烷基中的一个或多个取代基所取代；[0046]进一步优选地，r5选自以下基团：[0047]h-、(ch3)2n-、ch3nh-、ch3-、ch3o-、ch3ch2-、ch3ch2nh-、ch3ch2n(ch3)-、(ch3)2c(oh)-、(ch3)2c(oh)ch2-、ch3och2-、、、且[0048]v为0或1。[0049]在本发明进一步优选的实施方式中，所述通式(iii)进一步如通式(iiia)或通式(iiib)所示：[0050][0051]在本发明进一步优选的实施方式中，所述的通式(i)所示的化合物或其立体异构体的晶型，选自以下化合物：[0052][0053][0054][0055][0056]在本发明优选的实施方式中，提供一种n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺(实施例12a)的晶型，化合物的结构如下：[0057][0058]在本发明进一步优选的实施方式中，所述n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺的晶型a，x-射线粉末衍射图谱在7.1±0.2°处具有衍射峰；或者在25.8±0.2°处具有衍射峰；或者在24.3±0.2°处具有衍射峰；或者在20.0±0.2°处具有衍射峰；或者在23.5±0.2°处具有衍射峰；或者在15.6±0.2°处具有衍射峰；或者在13.6±0.2°处具有衍射峰；或者在15.1±0.2°处具有衍射峰；或者在22.3±0.2°处具有衍射峰；或者在18.1±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处；[0059]优选地，晶型a的x-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为7.1±0.2°、25.8±0.2°、24.3±0.2°和20.0±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处，更优选包含3处；任选的，进一步还可以包含2θ为23.5±0.2°、15.6±0.2°、13.6±0.2°、15.1±0.2°和22.3±0.2°中的至少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处，[0060]例如，晶型a的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：[0061]20.0±0.2°和23.5±0.2°处，[0062]或者，7.1±0.2°和25.8±0.2°处，[0063]或者，7.1±0.2°和24.3±0.2°处，[0064]或者，7.1±0.2°、25.8±0.2°和24.3±0.2°处，[0065]或者，7.1±0.2°、24.3±0.2°和22.3±0.2°处，[0066]或者，25.8±0.2°、20.0±0.2°和23.5±0.2°处，[0067]或者，25.8±0.2°、24.3±0.2°、20.0±0.2°和23.5±0.2°处，[0068]或者，7.1±0.2°、25.8±0.2°、24.3±0.2°和20.0±0.2°处，[0069]或者，7.1±0.2°、24.3±0.2°、25.8±0.2°和23.5±0.2°处，[0070]或者，25.8±0.2°、24.3±0.2°、20.0±0.2°、15.6±0.2°和13.6±0.2°处，[0071]或者，7.1±0.2°、24.3±0.2°、20.0±0.2°、23.5±0.2°和15.6±0.2°处，[0072]或者，7.1±0.2°、24.3±0.2°、25.8±0.2°、23.5±0.2°和15.6±0.2°处，[0073]或者，7.1±0.2°、25.8±0.2°、24.3±0.2°、20.0±0.2°、15.6±0.2°和13.6±0.2°处，[0074]或者，7.1±0.2°、25.8±0.2°、24.3±0.2°、20.0±0.2°、23.5±0.2°和15.6±0.2°处，[0075]或者，7.1±0.2°、24.3±0.2°、20.0±0.2°、23.5±0.2°、13.6±0.2°和22.3±0.2°处，[0076]或者，25.8±0.2°、24.3±0.2°、20.0±0.2°、15.6±0.2°、13.6±0.2°、和15.1±0.2°处，[0077]或者，7.1±0.2°、24.3±0.2°、20.0±0.2°、23.5±0.2°、15.6±0.2°、13.6±0.2°和22.3±0.2°处；[0078]更优选的，晶型a的x-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为18.1±0.2°、16.5±0.2°、26.7±0.2°、21.2±0.2°、10.4±0.2°、11.1±0.2°和13.1±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处，[0079]例如，晶型a的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：[0080]7.1±0.2°、25.8±0.2°、24.3±0.2°、20.0±0.2°、23.5±0.2°、10.4±0.2°、11.1±0.2°和13.1±0.2°，[0081]或者7.1±0.2°、25.8±0.2°、23.5±0.2°、15.6±0.2°、18.1±0.2°、16.5±0.2°、26.7±0.2°和21.2±0.2°，[0082]或者，25.8±0.2°、24.3±0.2°、20.0±0.2°、13.6±0.2°、15.1±0.2°、22.3±0.2°、16.5±0.2°、26.7±0.2°、21.2±0.2°和13.1±0.2°处；[0083]进一步优选地，晶型a的x-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为7.1±0.2°、25.8±0.2°、24.3±0.2°、20.0±0.2°、23.5±0.2°、15.6±0.2°、13.6±0.2°、15.1±0.2°、22.3±0.2°、18.1±0.2°、16.5±0.2°、26.7±0.2°、21.2±0.2°、10.4±0.2°和11.1±0.2°的一处或多处具有衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处、10处有衍射峰；[0084]例如，晶型a的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：[0085]7.1±0.2°、25.8±0.2°、24.3±0.2°和20.0±0.2°处，[0086]或者，25.8±0.2°、24.3±0.2°、20.0±0.2°和23.5±0.2°处，[0087]或者，7.1±0.2°、25.8±0.2°、24.3±0.2°和23.5±0.2°处，[0088]或者，24.3±0.2°、20.0±0.2°、15.6±0.2°和13.6±0.2°处，[0089]或者，7.1±0.2°、25.8±0.2°、24.3±0.2°、20.0±0.2°、23.5±0.2°和15.6±0.2°处，[0090]或者，25.8±0.2°、24.3±0.2°、23.5±0.2°、15.6±0.2°、15.1±0.2°和18.1±0.2°处，[0091]或者，24.3±0.2°、20.0±0.2°、23.5±0.2°、15.6±0.2°、13.6±0.2°和15.1±0.2°处，[0092]或者，7.1±0.2°、20.0±0.2°、23.5±0.2°、15.6±0.2°、13.6±0.2°和15.1±0.2°处，[0093]或者，25.8±0.2°、24.3±0.2°、15.6±0.2°、13.6±0.2°、15.1±0.2°、22.3±0.2°、18.1±0.2°和26.7±0.2°处，[0094]或者，7.1±0.2°、25.8±0.2°、24.3±0.2°、20.0±0.2°、23.5±0.2°、15.6±0.2°、13.6±0.2°和15.1±0.2°处，[0095]或者，7.1±0.2°、25.8±0.2°、23.5±0.2°、15.6±0.2°、13.6±0.2°、15.1±0.2°、22.3±0.2°和18.1±0.2°处，[0096]或者，24.3±0.2°、20.0±0.2°、23.5±0.2°、15.6±0.2°、15.1±0.2°、22.3±0.2°、16.5±0.2°和26.7±0.2°处，[0097]或者，7.1±0.2°、25.8±0.2°、24.3±0.2°、20.0±0.2°、23.5±0.2°、15.6±0.2°、13.6±0.2°、15.1±0.2°、22.3±0.2°和18.1±0.2°处，[0098]或者，24.3±0.2°、20.0±0.2°、23.5±0.2°、15.6±0.2°、13.6±0.2°、15.1±0.2°、22.3±0.2°、18.1±0.2°、16.5±0.2°和26.7±0.2°处，[0099]或者，25.8±0.2°、24.3±0.2°、20.0±0.2°、15.6±0.2°、13.6±0.2°、15.1±0.2°、22.3±0.2°、18.1±0.2°、16.5±0.2°和26.7±0.2°处，[0100]或者，7.1±0.2°、20.0±0.2°、23.5±0.2°、15.6±0.2°、13.6±0.2°、15.1±0.2°、22.3±0.2°、18.1±0.2°、16.5±0.2°和26.7±0.2°处；[0101]使用cu-kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的x-射线特征衍射峰如表1所示。[0102]表1[0103][0104][0105]本发明所述的晶型a，其x-射线粉末衍射图谱基本如图1所示；其dsc图谱基本如图2所示。[0106]在本发明进一步优选的实施方式中，提供化合物n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺(实施例12a)的晶型b，x-射线粉末衍射图谱在11.3±0.2°处具有衍射峰；或者在18.7±0.2°处具有衍射峰；或者在22.5±0.2°处具有衍射峰；或者在19.3±0.2处具有衍射峰；或者在13.9±0.2°处具有衍射峰；或者在28.2±0.2°处具有衍射峰；或者在24.5±0.2°处具有衍射峰；或者在13.5±0.2°处具有衍射峰；或者在21.1±0.2°处具有衍射峰；或者在17.4±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处；[0107]优选地，晶型b的x-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为11.3±0.2°、18.7±0.2°、22.5±0.2°和19.3±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处，更优选包含3处；任选的，进一步还可以包含2θ为13.9±0.2°、28.2±0.2°、24.5±0.2°、13.5±0.2°和21.1±0.2°中的至少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处，[0108]例如，晶型b的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：[0109]18.7±0.2°和22.5±0.2°处，[0110]或者，11.3±0.2°和18.7±0.2°处，[0111]或者，11.3±0.2°和13.9±0.2°处，[0112]或者，18.7±0.2°和22.5±0.2°处，[0113]或者，11.3±0.2°、18.7±0.2°和22.5±0.2°处，[0114]或者，11.3±0.2°、22.5±0.2°和19.3±0.2°处，[0115]或者，18.7±0.2°、22.5±0.2°和19.3±0.2°处，[0116]或者，22.5±0.2°、19.3±0.2°和13.9±0.2°处，[0117]或者，11.3±0.2°、18.7±0.2°、22.5±0.2°和19.3±0.2°处，[0118]或者，11.3±0.2°、18.7±0.2°、22.5±0.2°和28.2±0.2°处，[0119]或者，11.3±0.2°、22.5±0.2°、19.3±0.2°和13.9±0.2°处，[0120]或者，18.7±0.2°、22.5±0.2°、19.3±0.2°和13.9±0.2处，[0121]或者，11.3±0.2°、18.7±0.2°、22.5±0.2°和19.3±0.2°和13.9±0.2°处，[0122]或者，11.3±0.2°、22.5±0.2°、28.2±0.2°、24.5±0.2°和13.5±0.2°处，[0123]或者，11.3±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°、13.9±0.2°和28.2±0.2°处，[0124]或者，18.7±0.2°、22.5±0.2°、19.3±0.2°、13.9±0.2°和28.2±0.2°处，[0125]或者，11.3±0.2°、18.7±0.2°、22.5±0.2°、19.3±0.2°、19.3±0.2°和13.9±0.2°处，[0126]或者，11.3±0.2°、18.7±0.2°、22.5±0.2°、19.3±0.2°、13.9±0.2°和28.2±0.2°处，[0127]或者，11.3±0.2°、18.7±0.2°、22.5±0.2°、19.3±0.2°、13.9±0.2°和28.2±0.2°处，[0128]或者，18.7±0.2°、22.5±0.2°、19.3±0.2°、13.9±0.2°、28.2±0.2°和13.5±0.2°处，[0129]或者，22.5±0.2°、19.3±0.2°、13.9±0.2°、28.2±0.2°、24.5±0.2°和13.5±0.2°处，[0130]或者，11.3±0.2°、18.7±0.2°、22.5±0.2°、19.3±0.2°、13.9±0.2°、28.2±0.2°和24.5±0.2°处，[0131]或者，18.7±0.2°、22.5±0.2°、19.3±0.2°、13.9±0.2°、28.2±0.2°、24.5±0.2°和13.5±0.2°处，[0132]或者，22.5±0.2°、19.3±0.2°、13.9±0.2°、28.2±0.2°、24.5±0.2°、13.5±0.2°和21.1±0.2°处；[0133]更优选的，晶型b的x-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为17.4±0.2°、24.2±0.2°、20.1±0.2°、27.0±0.2°、5.6±0.2°、24.8±0.2°和15.3±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处，[0134]例如，晶型b的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：[0135]11.3±0.2°、18.7±0.2°、13.9±0.2°、28.2±0.2°、13.5±0.2°、21.1±0.2°、17.4±0.2°和24.2±0.2°处，[0136]或者，11.3±0.2°、18.7±0.2°、22.5±0.2°、19.3±0.2°、13.9±0.2°、28.2±0.2°、21.1±0.2°、24.2±0.2°、和20.1±0.2°处，[0137]或者，18.7±0.2°、22.5±0.2°、13.9±0.2°、28.2±0.2°、24.5±0.2°、13.5±0.2°、21.1±0.2°和17.4±0.2°处，[0138]或者，11.3±0.2°、18.7±0.2°、22.5±0.2°、19.3±0.2°、13.9±0.2°、28.2±0.2°、17.4±0.2°、24.2±0.2°、201±0.2°和27.0±0.2°处；[0139]进一步优选地，晶型b的x-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为11.3±0.2°、18.7±0.2°、22.5±0.2°、19.3±0.2°、13.9±0.2°、28.2±0.2°、24.5±0.2°、13.5±0.2°、21.1±0.2°、17.4±0.2°、24.2±0.2°、20.1±0.2°、27.0±0.2°、5.6±0.2°和24.8±0.2°的一处或多处具有衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处、10处有衍射峰；[0140]例如，晶型b的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：[0141]18.7±0.2°、22.5±0.2°、19.3±0.2°和22.5±0.2°处，[0142]或者，11.3±0.2°、18.7±0.2°、28.2±0.2°和24.5±0.2°处，[0143]或者，22.5±0.2°、19.3±0.2°、13.9±0.2°和28.2±0.2°处，[0144]或者，11.3±0.2°、19.3±0.2°、28.2±0.2°和24.5±0.2°处，[0145]或者，11.3±0.2°、18.7±0.2°、22.5±0.2°、19.3±0.2°、13.9±0.2°和28.2±0.2°处，[0146]或者，18.7±0.2°、22.5±0.2°、19.3±0.2°、13.9±0.2°、28.2±0.2°和24.5±0.2°处，[0147]或者，11.3±0.2°、18.7±0.2°、13.9±0.2°、28.2±0.2°、24.5±0.2°和13.5±0.2°处，[0148]或者，18.7±0.2°、19.3±0.2°、24.5±0.2°、13.5±0.2°、21.1±0.2°和17.4±0.2°处，[0149]或者，11.3±0.2°、18.7±0.2°、22.5±0.2°、19.3±0.2°、13.9±0.2°、28.2±0.2°、24.5±0.2°和13.5±0.2°处，[0150]或者，11.3±0.2°、18.7±0.2°、22.5±0.2°、28.2±0.2°、24.5±0.2°、13.5±0.2°、21.1±0.2°和17.4±0.2°处，[0151]或者，18.7±0.2°、22.5±0.2°、13.9±0.2°、28.2±0.2°、24.5±0.2°、13.5±0.2°、24.2±0.2°和20.1±0.2°处，[0152]或者，18.7±0.2°、22.5±0.2°、19.3±0.2°、13.9±0.2°、28.2±0.2°、24.5±0.2°、13.5±0.2°和21.1±0.2°处，[0153]或者，11.3±0.2°、18.7±0.2°、22.5±0.2°、19.3±0.2°、13.9±0.2°、28.2±0.2°、24.5±0.2°、13.5±0.2°、21.1±0.2°和17.4±0.2°处，[0154]或者，22.5±0.2°、19.3±0.2°、13.9±0.2°、28.2±0.2°、24.5±0.2°、13.5±0.2°、21.1±0.2°、17.4±0.2°、24.2±0.2°和20.1±0.2°处，[0155]或者，11.3±0.2°、22.5±0.2°、19.3±0.2°、13.9±0.2°、28.2±0.2°、24.5±0.2°、13.5±0.2°、21.1±0.2°、24.2±0.2°和20.1±0.2°处，[0156]或者，18.7±0.2°、22.5±0.2°、19.3±0.2°、13.9±0.2°、28.2±0.2°、24.5±0.2°、13.5±0.2°、21.1±0.2°、17.4±0.2°和24.2±0.2°处，[0157]或者，11.3±0.2°、18.7±0.2°、22.5±0.2°、19.3±0.2°、13.9±0.2°、28.2±0.2°、24.5±0.2°、13.5±0.2°、21.1±0.2°、17.4±0.2°、24.2±0.2°和20.1±0.2°处，[0158]或者，18.7±0.2°、22.5±0.2°、19.3±0.2°、13.9±0.2°、28.2±0.2°、24.5±0.2°、13.5±0.2°、21.1±0.2°、17.4±0.2°、27.0±0.2°、5.6±0.2°和24.8±0.2°处；[0159]使用cu-kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的x-射线特征衍射峰如表2所示。[0160]表2[0161][0162]本发明所述的晶型b，其x-射线粉末衍射图谱基本如图3所示；其dsc图谱基本如图4所示；其tga图谱基本如图5所示。[0163]在本发明进一步优选的实施方式中，提供化合物n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺(实施例12a)的晶型c，x-射线粉末衍射图谱在19.0±0.2°处具有衍射峰；或者在23.7±0.2°处具有衍射峰；或者在24.2±0.2°处具有衍射峰；或者在12.1±0.2°处具有衍射峰；或者在14.3±0.2°处具有衍射峰；或者在27.2±0.2°处具有衍射峰；或者在20.0±0.2°处具有衍射峰；或者在26.8±0.2°处具有衍射峰；或者在11.8±0.2°处具有衍射峰；或者在17.4±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处；[0164]优选地，晶型c的x-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为19.0±0.2°、23.7±0.2°、24.2±0.2°和12.1±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处，更优选包含3处；任选的，进一步还可以包含2θ为14.3±0.2°、27.2±0.2°、20.0±0.2°、26.8±0.2°和11.8±0.2°中的至少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处，[0165]例如，晶型c的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：[0166]19.0±0.2°和23.7±0.2°处，[0167]或者，12.1±0.2°和27.2±0.2°处，[0168]或者，14.3±0.2°和20.0±0.2°处，[0169]或者，19.0±0.2°、23.7±0.2°和27.2±0.2°处，[0170]或者，23.7±0.2°、24.2±0.2°和20.0±0.2°处，[0171]或者，24.2±0.2°、12.1±0.2°和11.8±0.2°处，[0172]或者，19.0±0.2°、23.7±0.2°、14.3±0.2°和11.8±0.2°处，[0173]或者，19.0±0.2°、12.1±0.2°、14.3±0.2°和27.2±0.2°处，[0174]或者，23.7±0.2°、24.2±0.2°、12.1±0.2°和20.0±0.2°处，[0175]或者，19.0±0.2°、23.7±0.2°、24.2±0.2°、12.1±0.2°和11.8±0.2°处，[0176]或者，23.7±0.2°、24.2±0.2°、12.1±0.2°、20.0±0.2°和26.8±0.2°处，[0177]或者，19.0±0.2°、24.2±0.2°、12.1±0.2°、14.3±0.2°和27.2±0.2°处，[0178]或者，19.0±0.2°、23.7±0.2°、24.2±0.2°、12.1±0.2°、14.3±0.2°和27.2±0.2°处，[0179]或者，23.7±0.2°、24.2±0.2°、12.1±0.2°、14.3±0.2°、26.8±0.2°和11.8±0.2°处，[0180]或者，19.0±0.2°、23.7±0.2°14.3±0.2°、27.2±0.2°、20.0±0.2°和26.8±0.2°处，[0181]或者，23.7±0.2°、24.2±0.2°、27.2±0.2°、20.0±0.2°、26.8±0.2°和11.8±0.2°处，[0182]或者，24.2±0.2°、12.1±0.2°、14.3±0.2°、27.2±0.2°、20.0±0.2°、26.8±0.2°和23.5±0.2°处；[0183]更优选的，晶型c的x-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为17.4±0.2°、29.1±0.2°、22.9±0.2°、20.5±0.2°、14.7±0.2°、18.0±0.2°和25.4±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处，[0184]例如，晶型c的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：[0185]19.0±0.2°、23.7±0.2°、24.2±0.2°、12.1±0.2°、14.3±0.2°、27.2±0.2°、20.0±0.2°和26.8±0.2°处，[0186]或者，19.0±0.2°、23.7±0.2°、24.2±0.2°、12.1±0.2°、14.3±0.2°、27.2±0.2°、20.0±0.2°、26.8±0.2°和11.8±0.2°处，[0187]或者，19.0±0.2°、23.7±0.2°、24.2±0.2°、12.1±0.2°、14.3±0.2°、27.2±0.2°、20.0±0.2°、26.8±0.2°、11.8±0.2°和17.4±0.2°处；[0188]进一步优选地，晶型c的x-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为19.0±0.2°、23.7±0.2°、24.2±0.2°、12.1±0.2°、14.3±0.2°、27.2±0.2°、20.0±0.2°、26.8±0.2°、11.8±0.2°、17.4±0.2°、29.1±0.2°、22.9±0.2°、20.5±0.2°、14.7±0.2°和18.0±0.2°的一处或多处具有衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处、10处有衍射峰；[0189]例如，晶型c的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：[0190]19.0±0.2°、23.7±0.2°、24.2±0.2°和12.1±0.2°处，[0191]或者，23.7±0.2°、24.2±0.2°、12.1±0.2°和14.3±0.2°处，[0192]或者，24.2±0.2°、12.1±0.2°、14.3±0.2°和27.2±0.2°处，[0193]或者，19.0±0.2°、24.2±0.2°、14.3±0.2°和27.2±0.2°处，[0194]或者，19.0±0.2°、23.7±0.2°、24.2±0.2°、12.1±0.2°、14.3±0.2°和27.2±0.2°处，[0195]或者，24.2±0.2°、12.1±0.2°、14.3±0.2°、27.2±0.2°、20.0±0.2°和26.8±0.2°处，[0196]或者，23.7±0.2°、24.2±0.2°、12.1±0.2°、14.3±0.2°、27.2±0.2°和20.0±0.2°处，[0197]或者，19.0±0.2°、12.1±0.2°、14.3±0.2°、27.2±0.2°、20.0±0.2°和26.8±0.2°处，[0198]或者，19.0±0.2°、23.7±0.2°、24.2±0.2°、12.1±0.2°、14.3±0.2°、27.2±0.2°、20.0±0.2°和26.8±0.2°处，[0199]或者，23.7±0.2°、24.2±0.2°、12.1±0.2°、14.3±0.2°、27.2±0.2°、20.0±0.2°、26.8±0.2°和11.8±0.2°处，[0200]或者，19.0±0.2°、23.7±0.2°、24.2±0.2°、12.1±0.2°、14.3±0.2°、27.2±0.2°、20.0±0.2°、26.8±0.2°、11.8±0.2°、17.4±0.2°、29.1±0.2°和22.9±0.2°处，[0201]或者，19.0±0.2°、23.7±0.2°、24.2±0.2°、12.1±0.2°、14.3±0.2°、27.2±0.2°、20.0±0.2°、26.8±0.2°、11.8±0.2°和17.4±0.2°处，[0202]或者，24.2±0.2°、12.1±0.2°、14.3±0.2°、27.2±0.2°、20.0±0.2°、26.8±0.2°、11.8±0.2°、17.4±0.2°、29.1±0.2°和22.9±0.2°处，[0203]或者，23.7±0.2°、24.2±0.2°、12.1±0.2°、14.3±0.2°、27.2±0.2°、20.0±0.2°、26.8±0.2°、11.8±0.2°、29.1±0.2°和22.9±0.2°处，[0204]或者，19.0±0.2°、23.7±0.2°、24.2±0.2°、27.2±0.2°、20.0±0.2°、26.8±0.2°、11.8±0.2°、17.4±0.2°、29.1±0.2°和22.9±0.2°处，[0205]或者，19.0±0.2°、23.7±0.2°、24.2±0.2°、12.1±0.2°、14.3±0.2°、27.2±0.2°、20.0±0.2°、26.8±0.2°、11.8±0.2°、17.4±0.2°、29.1±0.2°和22.9±0.2°处，[0206]或则，23.7±0.2°、24.2±0.2°、12.1±0.2°、14.3±0.2°、27.2±0.2°、20.0±0.2°、26.8±0.2°、11.8±0.2°、17.4±0.2°、20.5±0.2°、14.7±0.2°和18.0±0.2°处；[0207]使用cu-kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的x-射线特征衍射峰如表3所示。[0208]表3[0209][0210][0211]本发明所述的晶型c，其x-射线粉末衍射图谱基本如图6所示；其dsc图谱基本如图7所示；其tga图谱基本如图8所示。[0212]在本发明进一步优选的实施方式中，提供化合物n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺(实施例12a)的晶型d，x-射线粉末衍射图谱在20.8±0.2°处具有衍射峰；或者在16.9±0.2°处具有衍射峰；或者在22.7±0.2°处具有衍射峰；或者在14.5±0.2°处具有衍射峰；或者在13.6±0.2°处具有衍射峰；或者在15.8±0.2°处具有衍射峰；或者在22.3±0.2°处具有衍射峰；或者在16.2±0.2°处具有衍射峰；或者在17.9±0.2°处具有衍射峰；或者在29.4±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处；[0213]优选地，晶型d的x-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为20.8±0.2°、16.9±0.2°、22.7±0.2°和14.5±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处，更优选包含3处；任选的，进一步还可以包含2θ为13.6±0.2°、15.8±0.2°、22.3±0.2°、16.2±0.2°和17.9±0.2°中的至少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处，[0214]例如，晶型d的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：[0215]16.9±0.2°和22.7±0.2°处，[0216]或者，20.8±0.2°和13.6±0.2°处，[0217]或者，14.5±0.2°和15.8±0.2°处，[0218]或者，16.9±0.2°、22.7±0.2°和13.6±0.2°处，[0219]或者，20.8±0.2°、22.7±0.2°和15.8±0.2°处，[0220]或者，14.5±0.2°、22.3±0.2°和16.2±0.2°处，[0221]或者，16.9±0.2°、22.7±0.2°、22.3±0.2°和16.2±0.2°处，[0222]或者，20.8±0.2°、16.9±0.2°、22.7±0.2°和13.6±0.2°处，[0223]或者，20.8±0.2°、14.5±0.2°、22.7±0.2°和15.8±0.2°处，[0224]或者，16.9±0.2°、22.7±0.2°、13.6±0.2°、22.3±0.2°和16.2±0.2°处，[0225]或者，20.8±0.2°、22.7±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°和22.3±0.2°处，[0226]或者，22.7±0.2°、14.5±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°和22.3±0.2°处，[0227]或者，20.8±0.2°、16.9±0.2°、22.7±0.2°、13.6±0.2°、22.3±0.2°和16.2±0.2°处，[0228]或者，22.7±0.2°、14.5±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、22.3±0.2°和16.2±0.2°处，[0229]或者，20.8±0.2°、22.7±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、22.3±0.2°和16.2±0.2°处，[0230]或者，16.9±0.2°、22.7±0.2°、14.5±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°和22.3±0.2°处，[0231]或者，22.7±0.2°、14.5±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、22.3±0.2°、16.2±0.2°和17.9±0.2°处；[0232]更优选的，晶型d的x-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为29.4±0.2°、31.1±0.2°、17.5±0.2°、15.0±0.2°、21.8±0.2°、16.4±0.2°和23.4±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处，[0233]例如，晶型d的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：[0234]20.8±0.2°、16.9±0.2°、22.7±0.2°、14.5±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、29.4±0.2°和31.1±0.2°处，[0235]或者，20.8±0.2°、16.9±0.2°、22.7±0.2°、14.5±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、16.2±0.2°、29.4±0.2°和31.1±0.2°处，[0236]或者，20.8±0.2°、16.9±0.2°、22.7±0.2°、14.5±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、16.2±0.2°、29.4±0.2°、31.1±0.2°和17.5±0.2°处；[0237]进一步优选地，晶型d的x-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为20.8±0.2°、16.9±0.2°、22.7±0.2°、14.5±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、22.3±0.2°、16.2±0.2°、17.9±0.2°、29.4±0.2°、31.1±0.2°、17.5±0.2°、15.0±0.2°、21.8±0.2°和23.4±0.2°的一处或多处具有衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处、10处有衍射峰；[0238]例如，晶型d的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：[0239]20.8±0.2°、16.9±0.2°、22.7±0.2°和14.5±0.2°处，[0240]或者，16.9±0.2°、22.7±0.2°、14.5±0.2°和15.8±0.2°处，[0241]或者，20.8±0.2°、16.9±0.2°、22.7±0.2°、14.5±0.2°、13.6±0.2°和15.8±0.2°处，[0242]或者，22.7±0.2°、14.5±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、22.3±0.2°和16.2±0.2°处，[0243]或者，20.8±0.2°、16.9±0.2°、22.7±0.2°、14.5±0.2°、15.8±0.2°和22.3±0.2°处，[0244]或者，16.9±0.2°、22.7±0.2°、14.5±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°和22.3±0.2°处，[0245]或者，20.8±0.2°、16.9±0.2°、22.7±0.2°、15.8±0.2°、22.3±0.2°和16.2±0.2°处，[0246]或者，20.8±0.2°、16.9±0.2°、15.8±0.2°、22.3±0.2°、31.1±0.2°和17.5±0.2°处，[0247]或者，20.8±0.2°、16.9±0.2°、22.7±0.2°、14.5±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、22.3±0.2°和16.2±0.2°处，[0248]或者，16.9±0.2°、22.7±0.2°、14.5±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、22.3±0.2°、16.2±0.2°和17.9±0.2°处，[0249]或者，20.8±0.2°、16.9±0.2°、22.7±0.2°、14.5±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、22.3±0.2°和16.2±0.2°处，[0250]或者，22.7±0.2°、14.5±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、22.3±0.2°、16.2±0.2°、17.9±0.2°和29.4±0.2°处，[0251]或者，20.8±0.2°、16.9±0.2°、22.7±0.2°、15.8±0.2°、22.3±0.2°、16.2±0.2°、17.9±0.2°和29.4±0.2°处，[0252]或者，16.9±0.2°、22.7±0.2°、15.8±0.2°、22.3±0.2°、16.2±0.2°、17.9±0.2°、29.4±0.2°和31.1±0.2°处，[0253]或者，20.8±0.2°、16.9±0.2°、15.8±0.2°、22.3±0.2°、16.2±0.2°、17.9±0.2°、31.1±0.2°和17.5±0.2°处，[0254]或者，20.8±0.2°、16.9±0.2°、22.7±0.2°、14.5±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、22.3±0.2°、16.2±0.2°、17.9±0.2°和29.4±0.2°处，[0255]或者，20.8±0.2°、16.9±0.2°、22.7±0.2°、14.5±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、22.3±0.2°、16.2±0.2°、17.9±0.2°和17.5±0.2°处，[0256]或者，16.9±0.2°、22.7±0.2°、14.5±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、22.3±0.2°、16.2±0.2°、17.9±0.2°、29.4±0.2°和17.5±0.2°处，[0257]或者，22.7±0.2°、14.5±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、22.3±0.2°、16.2±0.2°、17.9±0.2°、29.4±0.2°、31.1±0.2°和17.5±0.2°处，[0258]或者，16.9±0.2°、22.7±0.2°、14.5±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、22.3±0.2°、16.2±0.2°、17.9±0.2°、29.4±0.2°和31.1±0.2°处；[0259]使用cu-kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的x-射线特征衍射峰如表4所示。[0260]表4[0261][0262][0263]本发明所述化合物的晶型d，其x-射线粉末衍射图谱基本如图9所示。[0264]在本发明的进一步优选实施方式中，所述通式(i)所示的化合物或其立体异构体的晶型为含溶剂或不含溶剂的晶型，其中溶剂选自水、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、88％丙酮、2-甲基-四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、苯、甲苯、异丙醇、正丁醇、异丁醇、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、正丙醇、叔丁醇、2-丁酮、3-戊酮、正庚烷、甲酸乙酯、醋酸异丙酯、环己烷、甲基叔丁基醚或异丙醚中的一种或多种。[0265]在本发明的进一步优选方案中，溶剂的个数为为0.2～3，优选0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3，更优选0.5、1、2或3。[0266]本发明还提供一种制备通式(i)所示化合物或其立体异构体晶型的方法，具体包括如下步骤：[0267]1)称取适量的化合物，用不良溶剂混悬；悬浮密度优选为50～200mg/ml；[0268]2)以上所得混悬液在一定温度下振摇一定时间；温度优选0～50℃，时间优选1～10天；[0269]3)将以上混悬液快速离心，去除上清液，干燥至恒重得到目标产物；[0270]其中：[0271]所述的不良性溶剂选自甲醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、乙醇、88％丙酮、2-甲基-四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、正庚烷、苯、甲苯、氯苯、异丙醇、正丁醇、异丁醇、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、正丙醇、甲酸乙酯、醋酸异丙酯、叔丁醇、2-丁酮或3-戊酮中的一种或多种；[0272]优选甲酸乙酯、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、二氯甲烷、醋酸异丙酯或异丙醇中的一种或多种。[0273]本发明还提供一种制备通式(i)所示化合物或其立体异构体晶型的方法，具体包括如下步骤：[0274]1)称取适量的自由碱，用良溶剂溶解；[0275]2)在一定温度下向以上所得溶液中加入反溶剂，搅拌至固体析出，所述温度选自0～50℃；[0276]3)将以上混悬液快速离心，去除上清液，剩余固体放入50℃真空干燥箱中烘干至恒重得到目标产物；[0277]其中：[0278]所述的良性溶剂选自甲醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、乙醇、88％丙酮、2-甲基-四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、苯、甲苯、氯苯、异丙醇、正丁醇、异丁醇、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、正丙醇、甲酸乙酯、醋酸异丙酯、叔丁醇、2-丁酮或3-戊酮中的一种或多种；[0279]优选二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、乙腈或2-丁酮中的一种或多种；[0280]所述的反溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、异丙醇、甲苯、正庚烷、水、醋酸异丙酯、环己烷、甲基叔丁基醚或异丙醚中的一种或多种；[0281]优选水、正庚烷、环己烷或甲基叔丁基醚中的一种或多种。[0282]本发明的目的还在于提供一种药用组合物，其包括治疗有效剂量以上任一项所述的化合物及其立体异构体的晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。[0283]本发明的目的还在于提供以上所述的化合物及其立体异构体的晶型以及其药物组合物在制备g蛋白耦联受体调节剂，特别地，在制备多巴胺d3受体和5-ht2a受体调节剂药物中的应用。[0284]本发明的目的还在于提供以上所述药物组合物在制备治疗或预防中枢神经系统疾病和/或精神疾病或病症的药物中的用途；所述的神经系统疾病和/或精神疾病优选精神分裂症、睡眠障碍、心境障碍、精神分裂症谱系障碍、痉挛性障碍、记忆障碍和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、外伤性脑损伤、血管疾病、物质滥用障碍和/或戒断综合征、耳鸣、抑郁症、自闭症、老年痴呆症、阿尔兹海默症、癫痫发作、神经痛或戒毒症状重度抑郁症和狂躁症等疾病。附图说明[0285]图1为n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺自由碱晶型a的xrpd图示[0286]图2为n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺自由碱晶型a的dsc图示[0287]图3为n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺自由碱晶型b的xrpd图示[0288]图4为n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺自由碱晶型b的dsc图示[0289]图5为n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺自由碱晶型b的tga图示[0290]图6为n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺自由碱晶型c的xrpd图示[0291]图7为n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺自由碱晶型c的dsc图示[0292]图8为n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺自由碱晶型c的tga图示[0293]图9为n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺自由碱晶型d的xrpd图示具体实施方式[0294]除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。[0295]术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基、羟基取代的烷基和氰基取代的烷基。[0296]术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至8个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。[0297]术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至8个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选氧杂环丁烷基、吡咯烷酮基、四氢呋喃基、吡唑烷基、吗啉基、哌嗪基和吡喃基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。[0298]术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。[0299]术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、噁二唑、吡嗪基等，优选为噁唑基、噁二唑、四氮唑、三氮唑基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基或噻唑基；更优选噁唑基、噁二唑、四氮唑、三氮唑基、噻吩基、吡啶基、噻唑基和嘧啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。[0300]术语“烷氧基”指-o-(烷基)和-o-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。优选含有1至8个碳原子的烷氧基，更优选1至6个碳原子的烷氧基，最更优选1至3个碳原子的烷氧基。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。[0301]“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。[0302]“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。[0303]“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。[0304]“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。[0305]“羟基”指-oh基团。[0306]“卤素”指氟、氯、溴或碘。[0307]“氨基”指-nh2。[0308]“氰基”指-cn。[0309]“硝基”指-no2。[0310]“thf”指四氢呋喃。[0311]“etoac”指乙酸乙酯。[0312]“dmso”指二甲基亚砜。[0313]“lda”指二异丙基胺基锂。[0314]“dmap”指4-二甲氨基吡啶。[0315]“etmgbr”指乙基溴化镁。[0316]“hosu”指n-羟基琥珀酰亚胺。[0317]“edcl”指1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。[0318]“ipa”指异丙醇。[0319]“meoh”指甲醇。[0320]“etoh”指乙醇。[0321]“dmf”指n、n-二甲基甲酰胺。[0322]“dipea”指n，n-二异丙基乙胺。[0323]“hepes”指4-羟乙基哌嗪乙磺酸。[0324]“x选自a、b、或c”、“x选自a、b和c”、“x为a、b或c”、“x为a、b和c”等不同用语均表达了相同的意义，即表示x可以是a、b、c中的任意一种或几种。[0325]“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。[0326]“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。[0327]“立体异构”包含几何异构(顺反异构)、旋光异构、构象异构三类。[0328]本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。[0329]“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。[0330]x-射线粉末衍射图谱(xrpd)，是指实验观测到的衍射图或源自其的参数，通过峰位置(横坐标)及峰强度(纵坐标)表征x-射线粉末衍射图谱。本领域技术人员能够理解，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，x射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变，本领域技术人员应理解xrpd合适的误差容限可以为：2θ±0.5°；2θ±0.4°；2θ±0.3°；2θ±0.2°。特别需要指出的是，x射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。另外，由于样品高度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，任何具有与本发明图谱的特征峰相同或相似的晶型均属于本发明的范畴之内。[0331]“tga”是指热重分析(tga)实验。[0332]“dsc”是指差示扫描量热法(dsc)实验。[0333]“hplc”是指高效液相色谱(hplc)实验。[0334]“pk”是指药物代谢动力学(pk)实验。[0335]以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。[0336]一、化合物的制备[0337]本发明的化合物结构是通过核磁共振(nmr)或/和液质联用色谱(lc-ms)来确定的。nmr化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。nmr的测定是用brukeravance-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(dmso-d6)，氘代甲醇(cd3od)和氘代氯仿(cdcl3)，内标为四甲基硅烷(tms)。[0338]液质联用色谱lc-ms的测定用agilent1200infinityseries质谱仪。hplc的测定使用安捷伦1200dad高压液相色谱仪(sunfirec18150×4.6mm色谱柱)和waters2695-2996高压液相色谱仪(giminic18150×4.6mm色谱柱)。[0339]薄层层析硅胶板使用烟台黄海hsgf254或青岛gf254硅胶板，tlc采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。[0340]本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。[0341]在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。[0342]化合物a[0343]3-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1,1-二甲基脲[0344][0345]第一步：叔丁基(3-氧代环丁基)氨基甲酸酯[0346][0347]100ml茄形瓶中依次加入3-氧代环丁烷基羧酸(1.5g，13.2mmol)，三乙胺(2.0ml，14.5mmol)和甲苯(30ml)，在-5℃～0℃下，缓慢加入叠氮磷酸二苯酯(4.0g，14.5mmol)。反应液在0℃下搅拌16小时。在0℃下，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(30mlx1)，饱和氯化钠水溶液洗涤(30mlx1)，有机相经无水硫酸钠干燥。后加入叔丁醇(7.5ml，74.8mmol)到有机相中，反应液加热到100℃搅拌16小时。后反应液旋干，得到粗品。粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：5/1)纯化得到(3-氧代环丁基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，产率：20.5％)。[0348]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.86(s,1h),4.27(s,1h),3.50–3.33(m,2h),3.11–2.97(m,2h),1.46(s,9h).[0349]第二步：2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环亚丁基)乙酸甲酯[0350][0351]50ml茄形瓶中依次加入(3-氧代环丁基)氨基甲酸叔丁酯(450mg，2.43mmol)和甲苯(20ml)，缓慢加入甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦(1.22g，3.64mmol)。反应液在氮气保护下回流16小时，反应液冷却，旋干，得到粗品。粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：6/1)纯化得到2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环亚丁基)乙酸甲酯(450mg，产率：76.8％)。[0352]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.76–5.66(m,1h),4.80(br,1h),4.24(s,1h),3.69(s,3h),3.63–3.49(m,1h),3.27–3.10(m,1h),3.00–2.86(m,1h),2.82–2.64(m,1h),1.45(s,9h).[0353]第三步：2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环丁基)乙酸甲酯[0354][0355]50ml茄形瓶中依次加入2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环亚丁基)乙酸甲酯(450mg，1.9mmol)和甲醇(10ml)，在氮气保护下，缓慢加入钯碳(45mg，含10％钯，含50％水)。反应液在氢气(1atm)下搅拌5小时，反应液过滤除去溶剂，旋干，得到粗品2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环丁基)乙酸甲酯(450mg)，直接用于下一步。[0356]msm/z(esi):244.2[m h] .[0357]第四步：(3-(2-羟乙基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯[0358][0359]50ml茄形瓶中依次加入2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环丁基)乙酸甲酯(450mg，1.9mmol)和干燥四氢呋喃(10ml)，在0℃和氮气保护下，缓慢加入四氢铝锂(210mg，5.6mmol)。反应液在0℃下搅拌2小时后，饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，直接加入无水硫酸钠干燥，搅拌15分钟。有机相过滤，旋干，得到粗品(3-(2-羟乙基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(450mg)，粗品直接用于下一步。[0360]msm/z(esi):216.2[m h] .[0361]第五步：4-甲基苯磺酸2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环丁基)乙酯[0362][0363]50ml茄形瓶中依次加入(3-(2-羟乙基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(450mg，2.1mmol)，三乙胺(634mg，6.3mmol)和二氯甲烷(10ml)，缓慢加入4-甲苯磺酰氯(438mg，2.3mmol)。反应液在室温下搅拌过夜，反应液加入二氯甲烷(20ml)，水洗(30mlx1)，有机相干燥，旋干，得到粗品。粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：5/1)纯化得到4-甲基苯磺酸2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环丁基)乙酯(710mg，产率：84％)。[0364]msm/z(esi):370.2[m h] .[0365]第六步：(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯[0366][0367]50ml茄形瓶中依次加入4-甲基苯磺酸2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环丁基)乙酯(350mg，0.95mmol)，碳酸钾(392mg，2.84mmol)和乙腈(10ml)，缓慢加入1-(2,3-二氯苯基)哌嗪(219mg，0.95mmol)。反应液加入回流过夜。反应液冷却，加入二氯甲烷(20ml)，水洗(30mlx3)，有机相干燥，旋干，得到粗品。粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇：50/1)纯化得到(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(310mg，产率：76％)。[0368]msm/z(esi):428.2[m h] .[0369]第七步：3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐[0370][0371]25ml茄形瓶中依次加入(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(310mg，0.72mmol)和乙酸乙酯(2ml)，在0℃下加入盐酸乙酸乙酯溶液(10ml，4m)。反应液在室温下搅拌1小时后，旋干除去溶剂，得到粗品3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐(310mg)，粗品直接用于下一步。[0372]msm/z(esi):328.1[m h] .[0373]第八步：3-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1,1-二甲基脲[0374][0375]10ml反应瓶中依次加入3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐(50mg，0.11mmol)，三乙胺(69mg，0.69mmol)和二氯甲烷(2ml)，搅拌下加入二甲氨基甲酰氯(18.4mg，0.17mmol)。反应液在室温下搅拌12小时后，旋干除去溶剂，得到粗品。粗品经制备hplc分离，得到3-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1,1-二甲基脲(11mg，产率：24％)。[0376]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.23–7.10(m,2h),7.08–6.91(m,1h),4.61–3.93(m,2h),3.56–3.02(m,4h),3.03–2.64(m,8h),2.65–2.31(m,3h),2.31–1.21(m,7h).[0377]msm/z(esi):399.2[m h] .[0378]化合物b[0379]1-环丙基-3-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)脲[0380][0381]第一步：1-环丙基-3-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)脲[0382][0383]将3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐(33mg，0.09mmol)，三乙胺(46mg，0.45mmol)和n'n-羰基二咪唑(22mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中。反应液在室温下搅拌2小时后，原料消失，加入环丙胺(10mg，0.18mmol)，反应液在35℃下搅拌48小时后。溶剂旋干，粗品经制备hplc分离，得到1-环丙基-3-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)脲(12mg，产率：32.2％)。[0384]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.20–7.12(m,2h),6.97(dd,j＝7.0,2.4hz,1h),5.08(dd,j＝28.8,7.3hz,1h),4.64(s,1h),4.43–4.09(m,1h),3.14(s,4h),2.73(s,4h),2.56(ddd,j＝16.2,7.4,2.8hz,2h),2.43(s,3h),2.05(dddd,j＝33.4,24.1,16.7,8.5hz,4h),1.83–1.68(m,2h),1.48(dt,j＝9.6,6.0hz,2h),0.76(q,j＝6.3hz,2h),0.61–0.53(m,2h).[0385]msm/z(esi):411.2[m h] .[0386]化合物c[0387]n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1h-吲哚-2-甲酰胺[0388][0389]第一步：n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1h-吲哚-2-甲酰胺[0390][0391]将3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺(50mg，0.15mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(3ml)，加入1h-吲哚-2-羧酸(30mg，0.18mmol)，hatu(86mg，0.23mmol)和二异丙基乙胺(58mg，0.45mmol)，反应在室温下搅拌过夜。溶剂旋干，粗品用高效液相色谱柱分离，得到n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1h-吲哚-2-甲酰胺。[0392]msm/z(esi):471.2[m h] .[0393]化合物d[0394]3-(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1,1-二甲基脲[0395][0396]第一步：叔-丁基(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷)氨基甲酸酯[0397][0398]50ml茄形瓶中依次加入2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环丁基)乙基4-甲基苯磺酸酯(200mg，0.54mmol)，碳酸钾(224mg，1.62mmol)和乙腈(10ml)，缓慢加入1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪(118mg，0.54mmol)。反应液加入回流过夜。反应液冷却，加入二氯甲烷(20ml)，水洗(30mlx3)，有机相干燥，旋干，得到粗品。粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇：50/1)纯化得到(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷)氨基甲酸叔丁酯(120mg，产率：53％)。[0399]msm/z(esi):416.2[m h] .[0400]第二步：3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐[0401][0402]25ml茄形瓶中依次加入叔-丁基(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷)氨基甲酸酯(120mg，0.29mmol)和乙酸乙酯(1ml)，在0℃下加入盐酸乙酸乙酯溶液(6ml，4m)。反应液在室温下搅拌1小时后，旋干除去溶剂，得到粗品盐酸盐(110mg)，粗品直接用于下一步。[0403]msm/z(esi):316.1[m h] .[0404]第三步：3-(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1,1-二甲基脲[0405][0406]10ml反应瓶中依次加入3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐(50mg，0.12mmol)，三乙胺(71mg，0.70mmol)和二氯甲烷(2ml)，搅拌下加入二甲氨基甲酰氯(19mg，0.18mmol)。反应液在室温下搅拌12小时后，旋干除去溶剂，得到粗品。粗品经制备hplc分离，得到3-(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1,1-二甲基脲(17mg，产率：37％)。[0407]msm/z(esi):387.2[m h] .[0408]实施例1[0409]n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-5-甲基呋喃-2-甲酰胺[0410][0411]参考化合物a第八步得到n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-5-甲基呋喃-2-甲酰胺(23mg，白色固体，产率：28.3％)。[0412]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.21–7.12(m,2h),7.01–6.96(m,2h),6.39(dd,j＝34.1,8.0hz,1h),6.11–6.06(m,1h),4.52(dq,j＝84.5,8.0hz,1h),3.23–3.05(m,4h),2.76(s,4h),2.59(td,j＝7.4,6.8,2.2hz,1h),2.48–2.46(m,1h),2.35(s,3h),2.24–2.13(m,2h),2.04–1.97(m,1h),1.84–1.75(m,2h),1.62(qd,j＝9.1,2.8hz,2h).[0413]msm/z(esi):436.1[m h] .[0414]实施例2[0415]n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-甲氧基乙酰胺[0416][0417]参考化合物a第八步得到n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-甲氧基乙酰胺(29mg，白色固体，产率：33％)。[0418]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.19–7.12(m,2h),6.97(dd,j＝7.0,2.5hz,1h),6.63(dd,j＝42.2,8.2hz,1h),4.42(dq,j＝87.5,7.9hz,1h),3.86(d,j＝4.7hz,2h),3.42(d,j＝2.5hz,3h),3.22–3.06(m,4h),2.81–2.61(m,4h),2.58–2.52(m,1h),2.45–2.32(m,2h),2.21–2.03(m,2h),2.02–1.91(m,1h),1.79–1.73(m,1h),1.70–1.67(m,1h),1.57–1.49(m,1h).[0419]msm/z(esi):400.1[m h] .[0420]实施例3[0421]n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)尼克酰胺[0422][0423]参考化合物c得到n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)尼克酰胺(25mg，白色固体，产率：29％)。[0424]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.97(d,j＝2.2hz,1h),8.72(dd,j＝4.8,1.8hz,1h),8.12(dq,j＝8.0,2.0hz,1h),7.44–7.34(m,1h),7.19–7.12(m,2h),6.97(dt,j＝7.0,2.7hz,1h),6.41(dd,j＝14.4,7.5hz,1h),4.85–4.34(m,1h),3.12(t,j＝5.0hz,4h),2.78–2.66(m,4h),2.46–2.39(m,2h),2.27–2.16(m,2h),2.13–2.02(m,1h),1.87–1.79(m,1h),1.79–1.57(m,3h).[0425]msm/z(esi):433.1[m h] .[0426]实施例4[0427]n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺[0428][0429]参考化合物c得到n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(32mg，白色固体，产率：30％)。[0430]msm/z(esi):414.1[m h] .[0431]实施例5[0432]n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-3-甲氧基吖丁啶-1-甲酰胺[0433][0434]参考化合物b得到n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-3-甲氧基吖丁啶-1-甲酰胺(22mg，白色固体，产率：23％)。[0435]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.18–7.12(m,2h),6.96(dd,j＝7.1,2.6hz,1h),4.41–4.22(m,1h),4.21–4.15(m,2h),4.11–4.06(m,2h),3.85–3.78(m,2h),3.29(s,3h),3.16–3.08(m,4h),2.69(s,4h),2.55–2.49(m,1h),2.42–2.35(m,2h),2.11(ddd,j＝11.5,7.3,2.9hz,1h),2.04–1.85(m,2h),1.71(dq,j＝32.8,7.8hz,2h),1.44(td,j＝9.2,2.9hz,1h).[0436]msm/z(esi):441.1[m h] .[0437]实施例6[0438]n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1-羟基环丙烷-1-甲酰胺[0439][0440]第一步：n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1-羟基环丙烷-1-甲酰胺[0441][0442]将3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺(50mg，0.15mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(3ml)，加入1-羟基环丙烷-1-羧酸(18mg，0.18mmol)，hatu(86mg，0.23mmol)和二异丙基乙胺(58mg，0.45mmol)，反应在室温下搅拌过夜。溶剂旋干，粗品用高效液相色谱柱分离，得到n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1-羟基环丙烷-1-甲酰胺(13mg，白色固体，产率：21％)。[0443]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.20–7.12(m,2h),7.07(dd,j＝28.3,8.0hz,1h),6.96(dd,j＝7.1,2.5hz,1h),4.38(dq,j＝87.6,7.9hz,1h),3.20–3.05(m,4h),2.72(s,4h),2.56(dd,j＝8.9,2.9hz,1h),2.41(dd,j＝9.5,6.3hz,2h),2.25(d,j＝8.4hz,1h),2.19–2.06(m,2h),1.99(dd,j＝14.2,6.4hz,1h),1.82–1.69(m,2h),1.55(dd,j＝9.1,2.9hz,1h),1.35–1.30(m,2h),1.01(q,j＝4.6hz,2h).[0444]msm/z(esi):412.1[m h] .[0445]实施例6a[0446]n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1-羟基环丙烷-1-甲酰胺[0447][0448]第一步：n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1-羟基环丙烷-1-甲酰胺脲[0449][0450]以中间体1-1为起始原料，参考实施例6反应条件得到n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1-羟基环丙烷-1-甲酰胺脲。[0451]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.20–7.13(m,2h),7.07(d,j＝8.0hz,1h),6.97(dd,j＝7.0,2.6hz,1h),4.56–4.44(m,1h),3.22–3.07(m,4h),2.86–2.66(m,4h),2.50–2.41(m,2h),2.32–2.24(m,1h),2.20–2.05(m,5h),1.84–1.76(m,2h),1.38–1.32(m,2h),1.06–1.00(m,2h).[0452]msm/z(esi):412.1[m h] .[0453]实施例6b[0454]n-(顺式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1-羟基环丙烷-1-甲酰胺[0455][0456]第一步：n-(顺式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1-羟基环丙烷-1-甲酰胺脲[0457][0458]以中间体1-2为起始原料，参考实施例6反应条件得到n-(顺式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1-羟基环丙烷-1-甲酰胺脲。[0459]msm/z(esi):412.1[m h] .[0460]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.24–7.15(m,2h),7.09(d,j＝7.8hz,1h),7.02–6.98(m,1h),4.36–4.25(m,1h),3.33(s,4h),3.18–2.95(m,3h),2.73–2.65(m,2h),2.63–2.54(m,2h),2.05–1.89(m,4h),1.71–1.59(m,3h),1.36–1.30(m,2h),1.06–1.00(m,2h).[0461]实施例7[0462]n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噻唑-2-甲酰胺[0463][0464]第一步：n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噻唑-2-甲酰胺[0465]将3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺(50mg，0.15mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(3ml)，加入噻唑-2-甲酸(23mg，0.18mmol)，hatu(86mg，0.23mmol)和二异丙基乙胺(58mg，0.45mmol)，反应在室温下搅拌过夜。溶剂旋干，粗品用高效液相色谱柱分离，得到n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噻唑-2-甲酰胺(21mg，白色固体，产率：32％)。[0466]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.86(dd,j＝3.1,1.5hz,1h),7.57(d,j＝3.1hz,1h),7.40(dd,j＝42.4,8.2hz,1h),7.20–7.12(m,2h),7.01–6.93(m,1h),4.73–4.28(m,1h),3.18–3.03(m,4h),2.78–2.54(m,6h),2.44–2.35(m,2h),2.24–2.19(m,1h),2.10–1.98(m,1h),1.81–1.75(m,1h),1.71–1.65(m,2h).[0467]msm/z(esi):439.1[m h] .[0468]实施例7a[0469]n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噻唑-2-甲酰胺[0470][0471]第一步：n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噻唑-2-甲酰胺[0472][0473]以中间体1-1为起始原料，参考实施例7反应条件得到n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噻唑-2-甲酰胺(21mg，白色固体，产率：32％)。[0474]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.86(d,j＝3.1hz,1h),7.57(d,j＝3.1hz,1h),7.45(d,j＝8.0hz,1h),7.21–7.13(m,2h),7.00–6.95(m,1h),4.74–4.59(m,1h),3.18–3.02(m,4h),2.79–2.58(m,4h),2.47–2.38(m,2h),2.35–2.27(m,1h),2.25–2.18(m,4h),1.87–1.77(m,2h).[0475]msm/z(esi):439.1[m h] .[0476]实施例8[0477]n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-3-羟基-3-甲基丁酰胺[0478][0479]参考化合物c得到n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-3-羟基-3-甲基丁酰胺(21mg，白色固体，产率：20％)。[0480]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.21–7.13(m,2h),6.96(dd,j＝7.0,2.7hz,1h),6.08(dd,j＝21.6,7.5hz,1h),4.51–4.19(m,2h),3.10(d,j＝6.2hz,4h),2.76–2.62(m,4h),2.56(ddd,j＝8.9,5.9,2.7hz,1h),2.42–2.36(m,2h),2.29(d,j＝6.4hz,2h),2.05–1.96(m,3h),1.72(dq,j＝28.0,7.6hz,2h),1.51(td,j＝9.1,2.8hz,1h),1.27(d,j＝2.2hz,6h).[0481]msm/z(esi):428.1[m h] .[0482]实施例9[0483]n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-(5-甲基噁唑-2-基)乙酰胺[0484][0485]参考化合物c得到n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-(5-甲基噁唑-2-基)乙酰胺(15mg，白色固体，产率：16％)。[0486]msm/z(esi):451.1[m h] .[0487]实施例10[0488]n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺[0489][0490]参考化合物c得到n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺(26mg，白色固体，产率：28％)。[0491]msm/z(esi):451.1[m h] .[0492]实施例11[0493]n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)环丙磺酰胺[0494][0495]第一步：n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)环丙磺酰胺[0496][0497]将3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐(40mg，0.11mmol)，三乙胺(44mg，0.44mmol)和环丙磺酰氯(31mg，0.22mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中，反应液在室温下搅拌12小时后，溶剂旋干，粗品经制备hplc分离，得到n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)环丙磺酰胺(15mg，产率：31.6％)[0498]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.20–7.10(m,2h),7.00–6.92(m,1h),4.75–4.60(m,1h),4.14–3.73(m,1h),3.09(s,4h),2.67(s,4h),2.62–2.49(m,2h),2.42–2.29(m,3h),2.25–1.89(m,5h),1.79–1.54(m,4h),1.16(d,j＝4.8hz,2h),0.99(q,j＝6.8hz,2h).[0499]msm/z(esi):432.0[m h] 。[0500]实施例12[0501]n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺[0502][0503]第一步：n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺[0504][0505]将3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺(50mg，0.15mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(3ml)，加入噁唑-2-羧酸(20mg，0.18mmol)，hatu(86mg，0.23mmol)和二异丙基乙胺(58mg，0.45mmol)，反应在室温下搅拌过夜。溶剂旋干，粗品用高效液相色谱柱分离，得到n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺(13mg，白色固体，产率：21％)。[0506]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.79(d,j＝1.9hz,1h),7.24–7.14(m,4h),6.98(m,2.0hz,1h),4.68–4.59(m,0.4h),4.48–4.38(m,0.7h),3.26–3.15(m,4h),2.98–2.81(m,3h),2.64–2.56(m,3h),2.22(t,j＝7.0hz,2h),2.07–1.99(m,1h),1.89–1.80(m,2h),1.75–1.67(m,2h).[0507]msm/z(esi):423.1m h] .[0508]实施例12a和实施例12b[0509]n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺(12a)[0510]n-(顺式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺(12b)[0511][0512]实施例12经拆分制备得到n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺(12a)与n-(顺式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺(12b)。[0513]手性制备条件：[0514]仪器sfc-80(thar,waters)柱型ad20*250mm,10um(daicel)柱压100bar流动相co2/etoh(1％methanolammonia)＝50/50流速80g/min检测波长uv214nm柱温35℃[0515]实施例12a：tr＝2.473min[0516]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.79(s,1h),7.24–7.20(m,2h),7.17–7.11(m,2h),6.97(dd,j＝6.4,3.1hz,1h),4.69–4.58(m,1h),3.16–3.02(m,4h),2.76–2.58(m,4h),2.41–2.36(m,2h),2.36–2.28(m,1h),2.24–2.17(m,4h),1.82–1.73(m,2h).[0517]msm/z(esi):423.1m h] .[0518]实施例12b：tr＝1.782min[0519]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.79(s,1h),7.22(s,1h),7.19–7.10(m,3h),6.97(dd,j＝7.0,2.5hz,1h),4.49–4.37(m,1h),3.28–3.03(m,4h),2.84–2.67(m,3h),2.67–2.54(m,3h),2.53–2.35(m,2h),2.15–2.02(m,1h),1.75–1.63(m,4h).[0520]msm/z(esi):423.1m h] .[0521]实施例13[0522]n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-4-甲基异噻唑-5-甲酰胺[0523][0524]参考化合物c得到n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-4-甲基异噻唑-5-甲酰胺。[0525]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.16(s,1h),7.23–7.09(m,2h),7.05–6.91(m,1h),6.75–6.51(m,1h),4.70–4.33(m,1h),3.41–3.00(m,4h),2.90–2.54(m,4h),2.54–2.40(m,2h),2.34(s,3h),2.26–2.02(m,3h),1.91–1.58(m,4h).[0526]msm/z(esi):437.1[m h] .[0527]实施例13a[0528]n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-4-甲基异噻唑-5-甲酰胺[0529][0530]以中间体1-1为起始原料，参考化合物c反应条件得到n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-4-甲基异噻唑-5-甲酰胺(13a)(21mg，白色固体，产率：25％).[0531]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.17(s,1h),7.22–7.09(m,2h),7.02–6.90(m,1h),6.71(d,j＝7.5hz,1h),4.69–4.54(m,1h),3.30–3.00(m,4h),2.86–2.58(m,4h),2.53–2.39(m,2h),2.34(s,3h),2.33–2.27(m,1h),2.26–2.12(m,4h),1.91–1.72(m,2h).[0532]msm/z(esi):437.1[m h] .[0533]实施例13b[0534]n-(顺式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-4-甲基异噻唑-5-甲酰胺[0535][0536]以中间体1-2为起始原料，参考化合物c反应条件得到n-(顺式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-4-甲基异噻唑-5-甲酰胺(35b)。[0537]msm/z(esi):437.1[m h] .[0538]实施例14[0539]n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-3-甲基异噻唑-5-甲酰胺[0540][0541]参考化合物c得到n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-3-甲基异噻唑-5-甲酰胺(21mg，白色固体，产率：32％)。[0542]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.21–7.11(m,2h),7.02–6.93(m,1h),6.77–6.57(m,2h),4.69–4.33(m,1h),3.30–3.01(m,4h),2.89–2.56(m,5h),2.49–2.38(m,2h),2.36(s,3h),2.27–2.15(m,1h),2.10–1.99(m,1h),1.87–1.57(m,4h).[0543]msm/z(esi):437.0[m h] .[0544]实施例15[0545]n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)异噻唑-5-甲酰胺[0546][0547]参考化合物c得到n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)异噻唑-5-甲酰胺(14mg，白色固体，产率：22％)。[0548]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.46(d,j＝1.6hz,1h),7.21–7.11(m,2h),7.06–6.87(m,2h),6.84–6.77(m,1h),4.70–4.34(m,1h),3.24–3.01(m,4h),2.76–2.57(m,5h),2.46–2.35(m,2h),2.34–2.14(m,2h),2.11–1.99(m,1h),1.83–1.59(m,3h).[0549]msm/z(esi):423.0[m h] .[0550]实施例15a[0551]n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)异噻唑-5-甲酰胺[0552][0553]以中间体1-1为起始原料，参考化合物c反应条件得到n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)异噻唑-5-甲酰胺(37a)(白色固体)。[0554]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.34(d,j＝1.8hz,1h),7.22–7.11(m,2h),6.98(dd,j＝6.7,2.9hz,1h),6.91(d,j＝1.9hz,1h),6.78(d,j＝7.6hz,1h),4.70–4.57(m,1h),3.28–3.02(m,4h),2.86–2.56(m,4h),2.50–2.39(m,2h),2.39–2.30(m,1h),2.28–2.14(m,4h),1.88–1.76(m,2h).[0555]msm/z(esi):423.2[m h] .[0556]实施例16[0557]n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-甲基噁唑-5-甲酰胺[0558][0559]参考化合物c得到n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-甲基噁唑-5-甲酰胺。[0560]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.55(s,1h),7.16(dd,j＝7.2,4.3hz,2h),6.96(dd,j＝6.6,2.8hz,1h),6.28(d,j＝7.7hz,1h),4.47–4.32(m,1h),3.09(s,4h),2.68–2.58(m,7h),2.41–2.33(m,2h),2.18(td,j＝20.3,12.2hz,2h),2.02(dd,j＝15.7,8.3hz,1h),1.78(dd,j＝15.3,7.6hz,1h),1.71–1.55(m,3h).[0561]msm/z(esi):437.1[m h] .[0562]实施例17[0563]n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)异噻唑-3-甲酰胺[0564][0565]参考化合物c得到n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)异噻唑-3-甲酰胺。[0566]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.33(d,j＝1.7hz,1h),7.19–7.14(m,2h),7.02–6.93(m,1h),6.91(d,j＝1.6hz,1h),4.48-4.64(m,1h),3.29-3.11(m,4h),2.79–2.60(m,4h),2.45–2.39(m,2h),2.26-2.22(m,2h),2.05-2.01(m,1h),1.76-1.60(m,4h).[0567]msm/z(esi):423.1[m h] .[0568]实施例17a[0569]n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)异噻唑-3-甲酰胺[0570][0571]以中间体1-1为起始原料，参考化合物c反应条件得到n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)异噻唑-3-甲酰胺。[0572]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.46(d,j＝1.4hz,1h),7.22-7.17(m,2h),7.00(d,j＝6.8hz,2h),6.81(d,j＝1.4hz,1h),4.64(dd,j＝15.1,7.5hz,1h),3.29(s,4h),2.79-2.77(m,4h),2.36(s,2h),2.24(d,j＝7.0hz,2h),2.01(s,1h),1.60(s,4h).[0573]msm/z(esi):423.1[m h] .[0574]实施例18[0575]n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-甲基噁唑-4-甲酰胺[0576][0577]参考实施例化合物c得到n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-甲基噁唑-4-甲酰胺(白色固体)。[0578]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.06(d,j＝1.6hz,1h),7.17–7.13(m,2h),7.05–6.90(m,2h),4.66–4.36(m,1h),3.19–3.05(m,4h),2.74–2.63(m,3h),2.64–2.53(m,2h),2.50–2.46(m,3h),2.42–2.34(m,2h),2.21–2.13(m,1h),2.08–1.94(m,1h),1.68–1.60(m,4h).[0579]msm/z(esi):437.1m h] .[0580]实施例18a[0581]n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-甲基噁唑-4-甲酰胺[0582][0583]以中间体1-1为起始原料，参考化合物c反应条件得到n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-甲基噁唑-4-甲酰胺。[0584]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.06(s,1h),7.20–7.11(m,2h),7.05–6.92(m,2h),4.67–4.54(m,1h),3.19–3.06(m,4h),2.76–2.63(m,4h),2.48(s,3h),2.44–2.41(m,2h),2.21–2.11(m,5h),1.84–1.75(m,2h).[0585]msm/z(esi):437.1m h] .[0586]实施例19[0587]n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)喹啉-5-甲酰胺[0588][0589]参考化合物c第一步得到n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)喹啉-5-甲酰胺(35mg，白色固体)。[0590]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.96(dd,j＝4.2,1.7hz,1h),8.76(d,j＝8.7hz,1h),8.25–8.16(m,1h),7.75–7.67(m,2h),7.51–7.45(m,1h),7.16(dd,j＝7.0,2.0hz,2h),7.03–6.95(m,1h),6.29–6.15(m,1h),4.84–4.52(m,1h),3.23–3.05(m,4h),2.80–2.67(m,4h),2.52–2.41(m,2h),2.35–2.04(m,3h),1.70–1.57(m,4h).[0591]msm/z(esi):483.1m h] .[0592]实施例19a[0593]n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)喹啉-5-甲酰胺[0594][0595]以中间体1-1为起始原料，参考化合物c反应条件得到n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)喹啉-5-甲酰胺。[0596]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.96(dd,j＝4.3,1.7hz,1h),8.76(d,j＝8.6hz,1h),8.25–8.14(m,1h),7.69(d,j＝5.0hz,2h),7.47(dd,j＝8.6,4.2hz,1h),7.19–7.14(m,2h),6.98(dd,j＝7.2,2.4hz,1h),6.29(d,j＝7.5hz,1h),4.84–4.71(m,1h),3.22–3.14(m,4h),2.94–2.88(m,1h),2.86–2.74(m,4h),2.56–2.50(m,2h),2.32–2.26(m,2h),2.25–2.18(m,2h),1.93–1.84(m,2h).[0597]msm/z(esi):483.1m h] .[0598]实施例20[0599]1-环丙基-3-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1-甲基脲[0600][0601]参考化合物a第八步得到1-环丙基-3-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1-甲基脲(43mg，白色固体，产率：33％)。[0602]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.22–7.11(m,2h),7.03–6.92(m,1h),5.32(dd,j＝36.5,7.6hz,1h),4.45–4.10(m,1h),3.25–3.02(m,4h),2.88(d,j＝1.7hz,3h),2.82–2.57(m,4h),2.57–2.51(m,1h),2.47–2.32(m,3h),2.24–2.10(m,1h),2.08–1.90(m,1h),2.06–1.75(m,2h),1.50–1.39(m,1h),0.88–0.78(m,2h),0.75–0.67(m,2h).[0603]msm/z(esi):425.1[m h] .[0604]实施例21[0605]1-氰基-n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)环丙烷-1-甲酰胺[0606][0607]参考化合物c第一步得到1-氰基-n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)环丙烷-1-甲酰胺(31mg，白色固体)。[0608]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.19–7.12(m,2h),7.00–6.94(m,1h),6.56–6.36(m,1h),4.54–4.17(m,1h),3.21–3.02(m,4h),2.79–2.60(m,4h),2.57–2.53(m,1h),2.43–2.36(m,2h),2.18–2.12(m,1h),2.06–1.95(m,1h),1.68–1.65(m,3h),1.63–1.56(m,3h),1.51–1.45(m,2h).[0609]msm/z(esi):421.1m h] .[0610]实施例22[0611](r)-n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺[0612][0613]第一步：(r)-4-(2,3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯[0614][0615]以1-溴-2,3-二氯苯和(r)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯为原料参考化合物a第一步得到叔-丁基(r)-4-(2,3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(600mg，黄色固体，产率：32.6％)。[0616]msm/z(esi):345.1[m h] .[0617]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.26–7.21(m,1h),7.21–7.11(m,1h),7.11–6.94(m,1h),3.99–3.00(m,7h),1.49(s,9h),0.91(d,j＝6.3hz,3h).[0618]第二步：(r)-1-(2,3-二氯苯基)-2-甲基哌嗪[0619][0620]以(r)-4-(2,3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔-酯为原料参考化合物a第二步得到(r)-1-(2,3-二氯苯基)-2-甲基哌嗪(420mg，黄色固体，产率：98.8％)。[0621]msm/z(esi):245.1[m h] .[0622]1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ7.36–7.29(m,1h),7.27–7.16(m,2h),3.60–3.44(m,1h),3.42–3.27(m,2h),3.21–3.13(m,2h),3.02–2.81(m,2h),0.88(d,j＝6.3hz,3h).[0623]第三步：(r)-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺[0624][0625]参考化合物a第六步、第七步得到(r)-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺(280mg)。[0626]msm/z(esi):342.1[m h] .[0627]第四步：(r)-n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺[0628][0629]参考实施例4得到(r)-n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(18mg)。[0630]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.25–7.20(m,1h),7.16(t,j＝7.9hz,1h),7.10–7.04(m,1h),6.91–6.75(m,1h),4.49–4.14(m,1h),3.47–3.34(m,1h),3.21–3.13(m,1h),2.91–2.82(m,1h),2.83–2.68(m,2h),2.59–2.48(m,2h),2.38–2.31(m,2h),2.24–2.12(m,2h),2.11–1.93(m,2h),1.82–1.73(m,1h),1.70–1.65(m,1h),1.56–1.46(m,2h),1.44(d,j＝2.4hz,6h),0.90(d,j＝6.2hz,3h).[0631]msm/z(esi):428.1[m h] .[0632]实施例23[0633](r)-n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-氨基甲酸叔丁酯[0634][0635]参考实施例22得到(r)-n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。[0636]msm/z(esi):441.3[m h] .[0637]实施例24[0638]3-(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1-乙基-1-甲基脲[0639][0640]以1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪为原料参考化合物d得到3-(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1-乙基-1-甲基脲。[0641]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.55(d,j＝8.0hz,1h),7.40(d,j＝3.7hz,2h),7.31–7.26(m,1h),6.90(d,j＝7.6hz,1h),4.54–4.09(m,2h),3.41–3.15(m,6h),2.85(d,j＝4.0hz,3h),2.82–2.63(m,4h),2.59–2.51(m,1h),2.48–2.35(m,2h),2.28–2.07(m,1h),2.07–1.87(m,2h),1.85–1.62(m,2h),1.53–1.40(m,1h),1.22–1.02(m,3h).[0642]msm/z(esi):401.2[m h] .[0643]实施例25[0644]n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-1,4-重氮基庚环-1-基)乙基)环丁基)呋喃-2-甲酰胺[0645][0646]实施例25的合成参考实施例12。[0647]msm/z(esi):436.2[m h] .[0648]二、生物学测试评价[0649]以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。[0650]一、放射性配体受体结合实验[0651]测试例1、本发明化合物对多巴胺d3受体结合能力的测定[0652]1.实验目的：[0653]该测试例的目的是测量化合物和多巴胺d3受体的亲和力。[0654]2.实验仪器和试剂：[0655]2.1实验仪器：[0656]涡旋混合器(ika；ms3basic)[0657]电热恒温培养箱(上海一恒；dhp-9032)[0658]微板振动筛(vwr；12620-928)[0659]topcount(perkinelmer；ntx)[0660]universalharvester(perkinelmer；unifilter-96)[0661]2.2实验试剂和耗材：[0662][3h]-methylspiperone(perkinelmer；net856250uc)[0663]humandopamined3receptormembrane(perkinelmer；es-173-m400ua)[0664]gr103691(sigma；162408-66-4)[0665]ultimagold(perkinelmer；77-16061)[0666]96rounddeepwellplate1.1ml(perkinelmer；p-dw-11-c)[0667]unifilter-96gf/bfilterplate(perkinelmer；6005174)[0668]聚乙烯亚胺[0669]branched(sigma；408727)[0670]离心管(bd，352096；352070)[0671]loadingslot(jetbiofil；ltt001050)[0672]移液枪头(axygen；t-300-r-s，t-200-y-r-s，t-1000-b-r-s)[0673]氯化镁(sigma，7786-30-3)[0674]tris-base(sigma，77-86-1)[0675]hcl(beijingxingjingprecisionchemicaltechnologyco.,ltd)。[0676]3.实验方法：[0677]实验缓冲液：50mmtris-hclph7.4,10mmmgcl2.；洗液：50mmtris-hclph7.4，4℃存储；0.5％peisolution：0.5gpeidissolvein100mlddh2o，4℃storageofspare。[0678]在96孔-试验板中加入5μl待测化合物(0.005nm-100nm，共10个浓度)及100μl缓冲液。每孔中加入1μl细胞膜及300μl缓冲液，600rpm震荡5min。每孔加入100μl缓冲液与[3h]-methylspiperone(终浓度为0.5nm)的混合液到反应体系中，600rpm震荡5min，27℃孵育30min。将加入0.5％pei预先孵育1h的unifilter-96gf/bfilterplate用1ml/well缓冲液洗涤2次，并将细胞膜混悬液加入unifilter-96gf/bfilterplate，并洗涤4次，55℃孵育10min，每孔加入40μlultimagold，进行液闪计数。[0679]4.实验数据处理方法：[0680]通过topcount读取cpm(countsperminute)值。根据highcontrol(dmso对照物)和lowcontrol(100nm阳性化合物)实验组的读值计算的百分比抑制[3h]-methylspiperone结合的数据{％抑制率＝(cpmsample-cpmlowcontrol)/(cpmhighcontrol-cpmlowcontrol)×100}。化合物的浓度经过反应体系稀释3倍后的10个浓度为100nm至0.005nm。使用graphpadprism拟合百分比抑制率和十点浓度数据至参数非线性逻辑公式计算出化合物的ic50值。[0681]5.实验结果：[0682]本发明中化合物对d3结合活性通过以上的试验进行测定，测得的ic50值见表5。[0683]表5本发明中化合物对d3结合活性ic50[0684][0685]6.实验结论：[0686]本发明化合物与多巴胺受体d3具有良好的亲和力。[0687]测试例2、本发明化合物对5-ht2a受体结合能力的测定[0688]1.实验目的：[0689]该测试例的目的是测量化合物和5-ht2a受体的亲和力。[0690]2.实验仪器和试剂：[0691]2.1仪器：[0692]涡旋混合器(ika；ms3basic)[0693]电热恒温培养箱(上海一恒；dhp-9032)[0694]微板振动筛(vwr；12620-928)[0695]topcount(perkinelmer；ntx)[0696]universalharvester(perkinelmer；unifilter-96)[0697]2.2实验试剂和耗材：[0698][3h]-ketanserin(perkinelmernet791)[0699]humandopamine5-ht2areceptormembrane(perkinelmer)[0700]ultimagold(perkinelmer；77-16061)[0701]96rounddeepwellplate1.1ml(perkinelmer；p-dw-11-c)[0702]unifilter-96gf/bfilterplate(perkinelmer；6005174)[0703]聚乙烯亚胺，branched(sigma；408727)[0704]离心管(bd，352096；352070)[0705]loadingslot(jetbiofil；ltt001050)[0706]移液枪头(axygen；t-300-r-s，t-200-y-r-s，t-1000-b-r-s)[0707]氯化镁(sigma，7786-30-3)[0708]氯化钙(sigma)[0709]tris-base(sigma，77-86-1)[0710]hcl(beijingxingjingprecisionchemicaltechnologyco.,ltd)[0711]l-ascorbicacid(tianjinguangfu)[0712]3.实验方法：[0713]实验缓冲液：50mmtris-hclph7.4,4mmcacl2.；洗液：50mmtris-hclph7.4，4℃存储；0.5％peisolution：0.5gpeidissolvein100mlddh2o，4℃storageofspare[0714]在96孔-试验板中加入5μl待测化合物(0.005nm-100nm，共10个浓度)及100μl缓冲液。每孔中加入1.5μl细胞膜及300μl缓冲液。600rpm震荡5min。每孔中加入100μl缓冲液与[3h]-ketanserin(终浓度为2nm)的混合液到反应体系中，600rpm震荡5min，27℃孵育30min。将加入0.5％pei预先孵育1h的unifilter-96gf/bfilterplate用1ml/well缓冲液洗涤2次，并将细胞膜混悬液加入unifilter-96gf/bfilterplate，并洗涤4次，55℃孵育10min。每孔加入40μlultimagold，进行液闪计数。[0715]4.实验数据处理方法：[0716]通过topcount读取cpm(countsperminute)值，根据highcontrol(dmso对照物)和lowcontrol(100nm阳性化合物)实验组的读值计算的百分比抑制[3h]-ketanserin结合的数据{％抑制率＝(cpmsample-cpmlowcontrol)/(cpmhighcontrol-cpmlowcontrol)×100}，化合物的浓度经过反应体系稀释3倍后的10个浓度为100nm至0.005nm，使用graphpadprism拟合百分比抑制率和十点浓度数据至参数非线性逻辑公式计算出化合物的ic50值。[0717]5.实验结果：[0718]本发明中化合物对5-ht2a结合活性通过以上的试验进行测定，测得的ic50值见表6。[0719]表6本发明中化合物对5-ht2a结合能力的ic50值[0720][0721]6.实验结论：[0722]以上数据显示，本发明化合物对5-ht2a具有良好的亲和力。[0723]二、细胞功能实验[0724]测试例1、本发明化合物在稳定表达d3受体细胞对camp含量影响的测定[0725]1.实验目的：[0726]测量化合物对d3受体的激活作用。[0727]2.实验仪器和试剂：[0728]2.1仪器：[0729]384孔-试验板(perkinelmer；6007680)；[0730]96-wellconicalbtmpppltnaturernase/dnase-freeplate(thermofisher；249944)；[0731]envision(perkinelmer)。[0732]2.2试剂：[0733]fetalbovineserum(gibco，10999141)；[0734]ham'sf-12k(kaighn's)medium(hyclone；sh30526.01)；[0735]penicillin-streptomycin，liquid(gibco；15140122)；[0736]g418(invitrogen；0131-027)；[0737]forskolin(selleck，s2449)；[0738]bsastabilizer(perkinelmer；cr84-100)；[0739]campkit(cisbio；62am4pec)；[0740]ibmx(sigma；i5879)；[0741]hepes(gibco；15630080)；[0742]hbss(gibco；14025076)；[0743]tryple(thermofisher；12604021)。[0744]3.实验方法：[0745]1.缓冲液制备：1*hbss 20mmhepes 0.1％bsa 500μmibmx。[0746]完全培养基：ham'sf12k 10％胎牛血清 1*青霉素链霉素 400μg/mlg418。[0747]2.将cho-d3细胞株培养于37℃，5％co2环境下的完全培养基中；tryple消化处理后将细胞重悬于实验buffer中，种到384细胞培养板中，接种密度8000每孔。[0748]3.准备实验buffer:1*hbss，0.1％bsa，20mmhepes及500μmibmx；将化合物用buffer稀释；每孔加入2.5μl的化合物，37℃培养10分钟；用实验缓冲液将forskolin稀释至8μm(8*)；加入2.5μl稀释好的8*forskolin，于37℃孵育30分钟；冻融camp-d2和anti-camp-eu3 ，用lysisbuffer将其稀释20倍；加入10μlcamp-d2至实验孔，然后加入10μlanti-camp-eu3 至实验孔中；将反应板于室温200g离心30s，25℃静置1h后，利用envision收集数据[0749]实验数据处理方法：[0750]1)z’factor＝1-3*(sdmax sdmin)/(meanmax-meanmin)；[0751]2)cvmax＝(sdmax/meanmax)*100％；[0752]3)cvmin＝(sdmin/meanmin)*100％；[0753]4)s/b＝singal/background；[0754]5)利用graphpad非线性拟合公式计算化合物ec50：[0755]y＝bottom (top-bottom)/(1 10^((logec50-x)*hillslope))[0756]x：化合物浓度log值；y：activation％[0757]4.实验结果：[0758]表7化合物在稳定表达d3受体细胞对camp含量的ec50值[0759]实施例编号ec50(nm)卡利拉嗪1.6913.522.231.24a0.452.462.96a0.672.87a1.0101.2121.712a0.612b0.7133.413a1.1141.214a0.9151.715a0.7160.716a1.7173.117a1.1183.918a1.4191.019a1.6201.0213.3220.4240.9[0760]5.实验结论：[0761]从表中数据可以看出，本发明所示的实施例化合物在稳定表达d3受体细胞对camp影响实验中显示出良好的激动活性。[0762]测试例2、本发明化合物在稳定表达5-ht2a受体细胞中对钙离子流动能力影响的测定[0763]1.实验目的：[0764]测量化合物对5-ht2a受体的抑制作用。[0765]2.实验仪器和试剂：[0766]2.1仪器：[0767]384孔-试验板(corning；3712)；[0768]flipr(moleculardevices)。[0769]2.2试剂：[0770]dmem(invitrogen；11965)；[0771]胎牛血清(biowest；s1810-500)；[0772]透析血清(s-fbs-au-065；serana)；[0773]青霉素及链霉素(biowest；l0022-100)；[0774]潮霉素b(cabi℃hem，400052)；[0775]matrigel(bd；354230)；[0776]dmso(sigma；d2650)；[0777]hbss(invitrogen；14065)；[0778]hepes(invitrogen；15630080)；[0779]probenecid(sigma；p8761)；[0780]bsa(renview；fa016)；[0781]tryple(thermofisher；12604021)。[0782]3.实验方法：[0783]1)缓冲液制备：1xhbss，20mmhepes，2.5mmprobenecid(probenecid为400mmstockin1mnaoh)，0.1％bsa。实验当天新鲜加入probenecid和bsa。实验缓冲液包括染料缓冲液和化合物稀释缓冲液等。[0784]2)细胞培养基：ham'sf-12k 10％胎牛血清 600ug/ml潮霉素b 1*青霉素及链霉素；[0785]接种培养基：ham'sf-12k 10％透析血清；assaybuffer：1xhbss 20mmhepes；细胞株：flp-in-cho-5ht2astablepool。[0786]3)细胞株培养于完全培养基，于37℃，5％co2至70％-90％融合度。用tryple消化后，以1×104个细胞/well的密度播种到384孔-试验板孵育16-24小时(至少过夜)。[0787]4)冻融20xcomponenta至室温，用实验缓冲液将其稀释至2x工作浓度含5mmprobenecid，置于室温待用。[0788]5)取出细胞培养板，室温静置10min，利用apricot和实验缓冲液将fbs的浓度稀释至0.03％，最终剩20μl于3764培养板中，随后加入20μl2xcomponenta含5mmprobenecid至各实验孔中,200g，rt离心3-5sec，于37℃孵育2hr。[0789]6)dmso配制阳性对照化合物和待测化合物工作液(6x)。[0790]7)取出细胞培养板于室温静置10分钟；加入10μl步骤5中的6x化合物工作液至384孔细胞培养板相应实验孔中，于室温孵育30分钟。[0791]8)用实验缓冲液将5ht稀释至6nμ(6x)，转移50μl至384孔板(corning,3657)，置于室温待用。使用fliprtetra加入10ul稀释好的5ht至各实验孔中，读取数值。[0792]4.实验数据处理方法：[0793]通过flipr读取钙信号值。实验中每个采样时间点的计算后的输出结果是340/510nm与380/510nm波长信号的比值。最大值减去最小值的计算来源自比值信号曲线。使用graphpadprism拟合百分比抑制率和十点浓度数据至参数非线性逻辑公式计算出化合物的ic50值。[0794]5.实验结果：[0795]表8：化合物在稳定表达5-ht2a受体细胞对钙离子流动能力的ic50值[0796][0797][0798]6.实验结论：[0799]从表中数据可以看出，本发明实施例化合物在稳定表达5-ht2a细胞功能钙流试验中显示出良好的抑制活性。[0800]三、balb/c小鼠药代动力学测定[0801]1.研究目的：[0802]以balb/c小鼠为受试动物，研究本发明实施例化合物，在5mg/kg剂量下口服给药在小鼠体内(血浆和脑组织)的药代动力学行为。[0803]2.实验方案：[0804]2.1实验药品：[0805]本发明实施例化合物，自制。[0806]2.2实验动物：[0807]balb/cmouse每组12只，雄性，上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号(scxk(沪)2013-0006n0.311620400001794)。[0808]2.3制剂处方：[0809]0.5％cmc-na(1％tween80)，超声溶解，配制为澄清溶液或均一混悬液。[0810]2.4给药：[0811]balb/c小鼠每组12只，雄性；禁食一夜后分别p.o.，剂量为5mg/kg，给药体积10ml/kg。[0812]2.5样品采集：[0813]小鼠给药前和给药后，在1、2、4、8和24小时，采用co2处死，心脏采血0.2ml，置于edta-k2试管中，4℃6000rpm离心6min分离血浆，于-80℃保存；全脑组织取出称重后，置于2ml离心管中，于-80℃保存。[0814]2.6样品处理：[0815]1)血浆样品40ul加入160ul乙腈沉淀，混合后3500×g离心5～20分钟。[0816]2)血浆和脑匀浆样品30μl加入90μl含内标(100ng/ml)乙腈沉淀，混合后13000rpm离心8分钟。[0817]3)取处理后上清溶液70ul加入70μl水，涡旋混合10分钟，随后取20μl进行lc/ms/ms分析待测化合物的浓度，lc/ms/ms分析仪器：absciexapi4000qtrap。[0818]2.7液相分析：[0819]·液相条件：shimadzulc-20ad泵[0820]·色谱柱：agilentzorbaxxdb-c18(50×2.1mm,3.5μm)移动相：a液为0.1％甲酸水溶液，b液为乙腈[0821]·流速：0.4ml/min[0822]·洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：[0823][0824]3.实验结果与分析：[0825]药代动力学主要参数用winnonlin6.1计算得到，小鼠药代实验结果见下表9所示：[0826]表9：小鼠药代实验结果[0827][0828][0829]4.实验结论：[0830]从表中小鼠药代实验结果可以看出：本发明实施例化合物表现出良好的代谢性质，暴露量auc和最大血药浓度cmax都表现良好。[0831]四、大鼠主动逃避实验药效模型[0832]1.实验目的[0833]利用大鼠主动逃避实验药效模型评价化合物的抗精神分裂作用。[0834]2.实验仪器与试剂[0835]2.1仪器：[0836]序号设备名称设备型号来源生产厂商1主被动穿梭装置med-apa-d1r进口medassociates，inc.2恒温磁力搅拌器85-2国产上海司乐仪器有限公司3漩涡仪h-101国产上海康禾光电仪器有限公司4超声波清洗器kq3200de国产昆山市超声仪器有限公司[0837]2.2试剂：[0838]序号名称纯度批号保存条件生产厂商1cmc-na100％slbv9664rtsigma2tween80100％bcbv8843rtsigma[0839]2.3受试化合物[0840]本发明实施例化合物，自制。[0841]3.实验动物：[0842]动物种属品系年龄性别供应商大鼠f3446-8weeks雄性北京维通利华[0843]4.溶媒和化合物配制：[0844]4.1溶媒(0.5％cmc-na 1％tween80)[0845]称取一定质量(如1.0g)的cmc-na于玻璃瓶中，加入一定体积(如200ml)的纯化水，搅拌使其分散均匀，根据溶液体积加入1％(v/v)的tween80，搅拌过夜得到澄清、均匀的澄清溶液，2-8℃保存备用。[0846]4.2化合物配制：[0847]称取处方量的化合物加入处方体积的0.5％cmc-na 1％tween80溶液，给药前配制，2-8℃保存，4天内使用。[0848]化合物溶液配制及给药时均需计算实际样品量，折算公式如下：化合物实际样品量＝理论称样量*纯度/盐系数。[0849]5.实验操作：[0850]动物到达实验设施后，适应一周后开始实验。[0851]5.1药效模型建立：[0852]5.1.1动物放入穿梭箱，适应5秒后开始给予10秒的声音和光照刺激；[0853]5.1.2如果动物在10秒声音和光照刺激下躲避至另一侧，则不会进行电击，记录为主动逃避(avoids)，单次训练结束；[0854]5.1.3如果10秒声音和光照刺激结束后，动物未移动至另一侧，则给予电击，电流强度为0.6ma，持续时间为10秒，电击持续的10秒内若动物逃至另一侧，电击停止，记录为被动逃避(escapes)，单次训练结束；[0855]5.1.4如果动物在电击的10秒内一直未躲避，则电击停止，记录为逃避失败(escapefailures)，单次训练结束；[0856]5.1.5每只动物每天训练30次，训练结束后，放回笼中，共训练6天。[0857]5.2baseline测试及分组[0858]化合物筛选测试的前一天，需要进行baseline测试，测试流程同5.1.1～5.1.3，baseline测试次数为20次，主动逃避次数达到16次(80％)的动物根据主动逃避次数进行分组，每组10只；第一组口服给予溶媒，其余组按照实验设计给予相应的受试化合物。[0859]5.3化合物筛选测试[0860]测试开始前一小时给药，给药方式为口服，5ml/kg；[0861]测试流程同5.1.1～5.1.4，测试次数为20次。[0862]6.数据处理[0863]软件采集以下数据用于数据分析：[0864]动物的主动逃避次数(avoids)；[0865]动物逃避失败的次数(escapefailures)；[0866]动物被动逃避的潜伏期(escapelatency)；[0867]所有计量资料均以均数±标准误(mean±sem)表示，采用graphpad6统计软件中作检验分析，差异的显著性以p﹤0.05被认为有显著性差异。[0868]7.实验结果：[0869]表10[0870][0871]8.实验结论[0872]以上数据可知，本发明实施例化合物在大鼠主动逃避实验药效模型中表现出较好的作用，表示其具有抗精神分裂症的作用。[0873]三、晶型研究[0874]1.1实验仪器[0875]1.1.1物理化学检测仪器的一些参数[0876][0877]1.不同晶型的制备[0878]1.1自由碱晶型a的制备[0879]化合物n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺经hplc制备分离，冻干后得到晶型a。经检测分析，其有如图1所示的xrpd图及如图2所示的dsc图。[0880]1.2自由碱晶型b的制备[0881]化合物n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺经柱层析(流动相：dcm/meoh＝10:1)，冻干后得到晶型b。经检测分析，其有如图3所示的xrpd图、如图4所示的dsc图及如图5所示的tga图。[0882]1.3自由碱晶型c的制备[0883]称取10mg自由碱晶型b，加入100μl甲酸乙酯溶剂，50℃打浆一周，离心，50℃真空干燥至恒重，得到晶型c。经检测分析，其有如图6所示的xrpd图、如图7所示的dsc图及如图8所示的tga图。[0884]1.4自由碱晶型d的制备[0885]称取10mg自由碱晶型b，加入200μl甲醇溶剂，50℃溶解至澄清，室温条件下向其中加入1ml异丙醚，得到晶型d。经检测分析，其有如图9所示的xrpd图。[0886]2.固体稳定性实验[0887]2.1实验目的：[0888]考察n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺自由碱晶型b在光照5000lx、高温60℃、高湿92.5％rh、高温高湿50℃75％rh条件下，化合物的物理化学稳定性，为化合物贮存提供依据。[0889]2.2实验方案：[0890]取n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺自由碱晶型b约1mg，于光照5000lx、高温60℃、高湿92.5％rh、高温高湿50℃75％rh条件下，考察5天、10天，用hplc，外标法测定含量，并采用色谱峰面积归一化法计算有关物质的变化。[0891]色谱条件：[0892][0893]2.3实验结果：[0894]自由碱晶型b的物理化学稳定性结果如表11所示：[0895]表11[0896][0897]2.4实验结论：[0898]以上数据表明，n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺自由碱晶型b在高湿条件下放置10天后杂质总量有增加，在光照条件放置5天后单杂有显著增加，其它条件均稳定。因此，n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺自由碱晶型b在后期贮藏过程中需要密封遮光保存。[0899]3引湿性实验[0900]3.1实验目的：[0901]考察化合物n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺自由碱晶型b在不同相对湿度条件下的引湿性，为化合物贮存提供依据。3.2实验方案：[0902]将化合物n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺自由碱晶型b置不同相对湿度的饱和水蒸气中，使化合物与水蒸气达到动态平衡，并计算平衡后化合物吸湿增重的百分数。[0903]3.3实验结果：[0904]n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺自由碱晶型b在rh80％条件下吸湿增重约0.2079％，略有引湿性。经0-95％相对湿度条件下吸湿与解吸湿循环2次，n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺自由碱晶型b的xrpd谱图并未发生改变，即晶型未转变。[0905]4.不同介质中溶解度实验[0906]4.1实验目的：[0907]比较n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺自由碱晶型a在ph1-8usp缓冲液、人工模拟胃液(fassgf)、禁食人工模拟肠液(fassif)、非禁食人工模拟肠液(fessif)以及纯水等媒介中溶解度大小，为可成药性评估提供依据。[0908]4.2实验方案：[0909]将约1.0mgn-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺自由碱晶型a混悬到不同介质中4小时，用hplc，外标法测定化合物37℃下的热力学溶解度。[0910]4.3实验结果：如表12所示[0911]表12自由碱晶型a溶解度[0912]编号条件溶解度(mg/ml)1ph1》12ph2》13ph30.624ph40.565ph50.896ph60.097ph70.018ph80.009h2o0.0010fassgf》111fassif0.0712fessif0.81[0913]4.4实验结论[0914]以上结果表明，n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺自由碱晶型a在酸性条件下溶解度较好。[0915]5.多晶筛选及稳定晶型确认实验[0916]5.1实验目的：[0917]通过多晶筛选，找到比较稳定的化合物晶型。[0918]5.2实验方案：[0919]选择有一定溶解度的有机溶剂、水，将自由碱晶型b悬浮于溶剂体系中，50℃搅拌打浆1周后，离心，弃掉上清液，固体在50℃条件真空干燥(-0.1mpa)过夜后，测定固体的xrpd、dsc及tga，并进行比较。[0920]5.3实验结果：[0921][0922][0923]5.4实验结果：[0924]n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺自由碱通过打浆，改变结晶溶剂、结晶方式等共得到3种晶型，分别为晶型a、晶型b和晶型c。通过对比不同不晶型的dsc图谱，可以判断出自由碱晶型b为这些晶型中热力学最稳定晶型。当前第1页12当前第1页12
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：：2.多巴胺d3受体是g蛋白耦联受体家族成员，是多巴胺受体的一种亚型，与多巴胺d2和d4受体同属d2样抑制性受体，与da结合后，通过抑制g-蛋白降低camp水平。d3受体主要分布于中脑边缘系统，特别是与运动功能无关的伏隔核、嗅结节和calleja岛，高活性d3受体调节剂可能会有很好的抗精神分裂活性。d3受体与情绪、认知、精神、成瘾等关系密切，可较好改善精神分裂症患者的阴性症状。d3受体可能是通过调节乙酰胆碱的释放和调节谷氨酸受体起到对认知的调控作用，部分激动d3受体起到改善认知的作用。3.5-羟色胺2a受体(5-ht2a)受体是g蛋白耦联受体家族成员，是5-ht受体的一种主要的兴奋性受体亚型，在中枢及外周均有分布，与精神、情绪、学习与记忆等密切相关，高活性5-ht2a受体抑制剂具有显著的抗精神分裂症作用，并能降低锥体外束的副作用。4.精神分裂症是患病率最高的一种精神病，病程缓慢，容易反复发作、加重或恶化，对患者及患者家属所造成了严重的疾病负担和不良后果。精神病患者会出现妄想，幻觉，思想语言和行为紊乱等阳性症状，无情绪和表情，言语贫乏，缺乏愉悦感等阴性症状以及认知障碍等症状。虽然在过去的几十年中，抗精神分裂症药物的研发和临床应用有了很大发展，但传统抗精神病药(一代)(氟哌啶醇，氟哌利多，甲硫哒嗪等)及非典型抗精神病药(二代)(氯氮平，利培酮，奥氮平，阿立哌唑等)都是对阳性症状治疗效果较好，对阴性症状和认知障碍改善效果不理想，所以急需开发不仅能够改善阳性症状，也能改善阴性症状和认知障碍的抗精神分裂症的药物。高活性多巴胺d3受体调节剂对精神分裂症患者的阴性症状、阳性症状和认知障碍均有改善作用，且无第一代和第二代抗精神类药物的锥体外束和体重增加等副作用。5.d3受体拮抗剂或部分激动剂，对改善精神分裂症的阳性症状、阴性症状及认知功能障碍具有良好的疗效。国际申请wo2007093540、wo2009013212a2、wo2010031735a1和wo2012117001a1报道了d3受体和5ht2a双调节剂化合物，但其中的化合物对d3受体和5ht2a的结合活性ki大部分都在10nm以上；江苏恒宜专利wo2014086098a1报道了d3选择性抑制剂，但未有5ht2a的结合活性研究；由gedeonrichter公司开发的d3拮抗剂cariprazine已于2015年上市，申请了国际专利wo2005012266a1，cariprazine具有较强的d3受体激动剂活性，用于精神分裂症的治疗对阴性症状具有优于现有药物的显著优势，但cariprazine对5-ht2a受体的抑制活性较弱，导致其具有较严重的锥体外系(esp)副作用，因此迫切需要开发具有高活性的d3受体调节剂，同时能具有优化的5ht2a的结合活性，以降低锥体外系副作用同时提高对精神分裂症阴性症状和认知改善的效果。6.本发明化合物不仅具有强效的d3受体激动活性，而且对5-ht2a抑制活性显著优于cariprazine，临床预计具有良好的精神分裂症阴性症状等治疗疗效并能显著减低eps副作用的发生风险。7.pct专利(申请号：pct/cn2020/124609)和中国专利(申请号：cn202080006212.4)中公开了一系列四元环类衍生物调节剂的结构，在后续的研发中，为了产物易于处理、过滤和干燥，寻求适合的便于储存、产品长期稳定、生物利用度高的晶体，本发明对上述化合物的自由碱晶型进行了全面的研究。技术实现要素：8.专利pct/cn2020/124609和cn202080006212.4所涉及的所有内容均以引证的方式添加到本发明中。9.本发明的目的在于提供一种通式(i)所示化合物或其立体异构体的晶型：[0010][0011]其中：[0012]ra各自独立地选自氢、氘或c1-6烷基；[0013]r1选自氢、氘、氰基、卤素、c1-6烷基、c1-6羟烷基或c1-6烷氧基；[0014]r2选自氢、氘、氰基、卤素、c1-6烷基、c1-6羟烷基或c1-6烷氧基；[0015]或者，r1和r2及其所连接的碳原子一起链接形成5-6元杂芳基，所述的5-6元杂芳基，任选进一步被选自氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12元环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；[0016]r3选自氢、氘或c1-6烷基；[0017]r4选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12元环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基、5-14元杂芳基、-(ch2)n1ra、-(ch2)n1c(o)ra、-(ch2)n1c(o)nrarb、-c(o)(chra)n1rb、-c(o)nra(ch2)n1rb、-(ch2)n1s(o)2ra、-(ch2)n1s(o)2nrarb或-(ch2)n1c(o)ora，所述的氨基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6羟烷基、c1-6卤代烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12元环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被选自氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12元环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；[0018]或者，r3和r4及其所连接的氮原子一起链接形成3-6元杂环基或5-6元杂芳基，所述的3-6元杂环基和5-6元杂芳基，任选地进一步被选自氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12元环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；[0019]ra和rb各自独立地选自氢、氘、氨基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被选氢、氘、卤素、羟基、氰基、氧代基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12元环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；[0020]x为0、1、2或3；[0021]n为0、1或2；且[0022]n1为0、1、2或3。[0023]在本发明进一步优选的实施方式中，所述通式(i)进一步如通式(ia)或通式(ib)所示：[0024][0025]在本发明进一步优选的实施方式中，所述通式(i)进一步如通式(ii)所示：[0026][0027]其中：[0028]ra选自氢、氘或c1-6烷基；优选氢、氘或甲基。[0029]在本发明进一步优选的实施方式中，所述通式(ii)进一步如通式(iia)或通式(iib)所示：[0030][0031]r2选自氢、氘、卤素或c1-3烷基；优选氟、氯或溴；[0032]或者，r1和r2及其所连接的碳原子一起链接形成5-6元含硫杂芳基；[0033]优选r1和r2及其所连接的碳原子一起链接形成噻吩基。[0034]在本发明进一步优选的实施方式中，所述r3选自氢、氘或c1-3烷基；[0035]在本发明进一步优选的实施方式中，以上通式所示的化合物或其立体异构体的酸式盐或其晶型，所述r3选自氢、氘或甲基；[0036]在本发明进一步优选的实施方式中，所述r4选自氢、氘、c1-6烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)n1ra、-c(o)ra、-c(o)nrarb、-c(o)(chra)n1rb、-c(o)nra(ch2)n1rb、-s(o)2ra、-s(o)2nrarb或-c(o)ora，所述的c1-6烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、氰基、卤素、羟基、c1-6烷基和c1-6烷氧基中的一个或多个取代基所取代；[0037]或者，r3和r4链接形成一个3-8元杂环基或5-14元杂芳基，所述的3-8元杂环基和5-10元杂芳基，任选进一步被选自卤素、氨基、氰基、羟基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c3-8烷氧基、c3-8卤代烷氧基和c3-8羟烷基中的一个或多个取代基所取代；[0038]ra和rb各自独立地选自氢、氘、氨基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被选卤素、羟基、氰基、氧代基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-14芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；且[0039]n1为0、1、2或3。[0040]在本发明进一步优选的实施方式中，通式(ii)进一步如通式(iii)所示：[0041][0042]其中：[0043]r5选自氢、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、c6-10芳基、3-8元杂环基或5-10元杂芳基，所述的氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、c6-10芳基、3-8元杂环基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、羟基、氰基、氧代基、c1-6烷基、c1-6烷氧基和c1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；[0044]优选地，r5选自氢、氨基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3羟烷基、c3-8环烷基、c6-10芳基、含一个氮或氧原子3-8元杂环基或含1-3个选自氮、氧或硫原子的5-10元杂芳基，所述的氨基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3羟烷基、c3-8环烷基、c6-10芳基、含一个氮或氧原子3-8元杂环基或含1-3个选自氮、氧或硫原子的5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、羟基、氰基、氧代基、c1-3烷基、c1-3烷氧基和c1-3羟烷基中的一个或多个取代基所取代；[0045]更优选地，r5选自氢、氨基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3羟烷基、c3-8环烷基、苯基、环氧乙烷基、环硫乙烷基、氮杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并三唑基、喹啉基或异喹啉基，所述的氨基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3羟烷基、c3-8环烷基、苯基、环氧乙烷基、环硫乙烷基、氮杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并三唑基、喹啉基或异喹啉基，任选进一步被氘、卤素、羟基、氰基、氧代基、c1-3烷基、c1-3烷氧基和c1-3羟烷基中的一个或多个取代基所取代；[0046]进一步优选地，r5选自以下基团：[0047]h-、(ch3)2n-、ch3nh-、ch3-、ch3o-、ch3ch2-、ch3ch2nh-、ch3ch2n(ch3)-、(ch3)2c(oh)-、(ch3)2c(oh)ch2-、ch3och2-、、、且[0048]v为0或1。[0049]在本发明进一步优选的实施方式中，所述通式(iii)进一步如通式(iiia)或通式(iiib)所示：[0050][0051]在本发明进一步优选的实施方式中，所述的通式(i)所示的化合物或其立体异构体的晶型，选自以下化合物：[0052][0053][0054][0055][0056]在本发明优选的实施方式中，提供一种n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺(实施例12a)的晶型，化合物的结构如下：[0057][0058]在本发明进一步优选的实施方式中，所述n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺的晶型a，x-射线粉末衍射图谱在7.1±0.2°处具有衍射峰；或者在25.8±0.2°处具有衍射峰；或者在24.3±0.2°处具有衍射峰；或者在20.0±0.2°处具有衍射峰；或者在23.5±0.2°处具有衍射峰；或者在15.6±0.2°处具有衍射峰；或者在13.6±0.2°处具有衍射峰；或者在15.1±0.2°处具有衍射峰；或者在22.3±0.2°处具有衍射峰；或者在18.1±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处；[0059]优选地，晶型a的x-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为7.1±0.2°、25.8±0.2°、24.3±0.2°和20.0±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处，更优选包含3处；任选的，进一步还可以包含2θ为23.5±0.2°、15.6±0.2°、13.6±0.2°、15.1±0.2°和22.3±0.2°中的至少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处，[0060]例如，晶型a的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：[0061]20.0±0.2°和23.5±0.2°处，[0062]或者，7.1±0.2°和25.8±0.2°处，[0063]或者，7.1±0.2°和24.3±0.2°处，[0064]或者，7.1±0.2°、25.8±0.2°和24.3±0.2°处，[0065]或者，7.1±0.2°、24.3±0.2°和22.3±0.2°处，[0066]或者，25.8±0.2°、20.0±0.2°和23.5±0.2°处，[0067]或者，25.8±0.2°、24.3±0.2°、20.0±0.2°和23.5±0.2°处，[0068]或者，7.1±0.2°、25.8±0.2°、24.3±0.2°和20.0±0.2°处，[0069]或者，7.1±0.2°、24.3±0.2°、25.8±0.2°和23.5±0.2°处，[0070]或者，25.8±0.2°、24.3±0.2°、20.0±0.2°、15.6±0.2°和13.6±0.2°处，[0071]或者，7.1±0.2°、24.3±0.2°、20.0±0.2°、23.5±0.2°和15.6±0.2°处，[0072]或者，7.1±0.2°、24.3±0.2°、25.8±0.2°、23.5±0.2°和15.6±0.2°处，[0073]或者，7.1±0.2°、25.8±0.2°、24.3±0.2°、20.0±0.2°、15.6±0.2°和13.6±0.2°处，[0074]或者，7.1±0.2°、25.8±0.2°、24.3±0.2°、20.0±0.2°、23.5±0.2°和15.6±0.2°处，[0075]或者，7.1±0.2°、24.3±0.2°、20.0±0.2°、23.5±0.2°、13.6±0.2°和22.3±0.2°处，[0076]或者，25.8±0.2°、24.3±0.2°、20.0±0.2°、15.6±0.2°、13.6±0.2°、和15.1±0.2°处，[0077]或者，7.1±0.2°、24.3±0.2°、20.0±0.2°、23.5±0.2°、15.6±0.2°、13.6±0.2°和22.3±0.2°处；[0078]更优选的，晶型a的x-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为18.1±0.2°、16.5±0.2°、26.7±0.2°、21.2±0.2°、10.4±0.2°、11.1±0.2°和13.1±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处，[0079]例如，晶型a的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：[0080]7.1±0.2°、25.8±0.2°、24.3±0.2°、20.0±0.2°、23.5±0.2°、10.4±0.2°、11.1±0.2°和13.1±0.2°，[0081]或者7.1±0.2°、25.8±0.2°、23.5±0.2°、15.6±0.2°、18.1±0.2°、16.5±0.2°、26.7±0.2°和21.2±0.2°，[0082]或者，25.8±0.2°、24.3±0.2°、20.0±0.2°、13.6±0.2°、15.1±0.2°、22.3±0.2°、16.5±0.2°、26.7±0.2°、21.2±0.2°和13.1±0.2°处；[0083]进一步优选地，晶型a的x-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为7.1±0.2°、25.8±0.2°、24.3±0.2°、20.0±0.2°、23.5±0.2°、15.6±0.2°、13.6±0.2°、15.1±0.2°、22.3±0.2°、18.1±0.2°、16.5±0.2°、26.7±0.2°、21.2±0.2°、10.4±0.2°和11.1±0.2°的一处或多处具有衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处、10处有衍射峰；[0084]例如，晶型a的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：[0085]7.1±0.2°、25.8±0.2°、24.3±0.2°和20.0±0.2°处，[0086]或者，25.8±0.2°、24.3±0.2°、20.0±0.2°和23.5±0.2°处，[0087]或者，7.1±0.2°、25.8±0.2°、24.3±0.2°和23.5±0.2°处，[0088]或者，24.3±0.2°、20.0±0.2°、15.6±0.2°和13.6±0.2°处，[0089]或者，7.1±0.2°、25.8±0.2°、24.3±0.2°、20.0±0.2°、23.5±0.2°和15.6±0.2°处，[0090]或者，25.8±0.2°、24.3±0.2°、23.5±0.2°、15.6±0.2°、15.1±0.2°和18.1±0.2°处，[0091]或者，24.3±0.2°、20.0±0.2°、23.5±0.2°、15.6±0.2°、13.6±0.2°和15.1±0.2°处，[0092]或者，7.1±0.2°、20.0±0.2°、23.5±0.2°、15.6±0.2°、13.6±0.2°和15.1±0.2°处，[0093]或者，25.8±0.2°、24.3±0.2°、15.6±0.2°、13.6±0.2°、15.1±0.2°、22.3±0.2°、18.1±0.2°和26.7±0.2°处，[0094]或者，7.1±0.2°、25.8±0.2°、24.3±0.2°、20.0±0.2°、23.5±0.2°、15.6±0.2°、13.6±0.2°和15.1±0.2°处，[0095]或者，7.1±0.2°、25.8±0.2°、23.5±0.2°、15.6±0.2°、13.6±0.2°、15.1±0.2°、22.3±0.2°和18.1±0.2°处，[0096]或者，24.3±0.2°、20.0±0.2°、23.5±0.2°、15.6±0.2°、15.1±0.2°、22.3±0.2°、16.5±0.2°和26.7±0.2°处，[0097]或者，7.1±0.2°、25.8±0.2°、24.3±0.2°、20.0±0.2°、23.5±0.2°、15.6±0.2°、13.6±0.2°、15.1±0.2°、22.3±0.2°和18.1±0.2°处，[0098]或者，24.3±0.2°、20.0±0.2°、23.5±0.2°、15.6±0.2°、13.6±0.2°、15.1±0.2°、22.3±0.2°、18.1±0.2°、16.5±0.2°和26.7±0.2°处，[0099]或者，25.8±0.2°、24.3±0.2°、20.0±0.2°、15.6±0.2°、13.6±0.2°、15.1±0.2°、22.3±0.2°、18.1±0.2°、16.5±0.2°和26.7±0.2°处，[0100]或者，7.1±0.2°、20.0±0.2°、23.5±0.2°、15.6±0.2°、13.6±0.2°、15.1±0.2°、22.3±0.2°、18.1±0.2°、16.5±0.2°和26.7±0.2°处；[0101]使用cu-kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的x-射线特征衍射峰如表1所示。[0102]表1[0103][0104][0105]本发明所述的晶型a，其x-射线粉末衍射图谱基本如图1所示；其dsc图谱基本如图2所示。[0106]在本发明进一步优选的实施方式中，提供化合物n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺(实施例12a)的晶型b，x-射线粉末衍射图谱在11.3±0.2°处具有衍射峰；或者在18.7±0.2°处具有衍射峰；或者在22.5±0.2°处具有衍射峰；或者在19.3±0.2处具有衍射峰；或者在13.9±0.2°处具有衍射峰；或者在28.2±0.2°处具有衍射峰；或者在24.5±0.2°处具有衍射峰；或者在13.5±0.2°处具有衍射峰；或者在21.1±0.2°处具有衍射峰；或者在17.4±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处；[0107]优选地，晶型b的x-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为11.3±0.2°、18.7±0.2°、22.5±0.2°和19.3±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处，更优选包含3处；任选的，进一步还可以包含2θ为13.9±0.2°、28.2±0.2°、24.5±0.2°、13.5±0.2°和21.1±0.2°中的至少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处，[0108]例如，晶型b的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：[0109]18.7±0.2°和22.5±0.2°处，[0110]或者，11.3±0.2°和18.7±0.2°处，[0111]或者，11.3±0.2°和13.9±0.2°处，[0112]或者，18.7±0.2°和22.5±0.2°处，[0113]或者，11.3±0.2°、18.7±0.2°和22.5±0.2°处，[0114]或者，11.3±0.2°、22.5±0.2°和19.3±0.2°处，[0115]或者，18.7±0.2°、22.5±0.2°和19.3±0.2°处，[0116]或者，22.5±0.2°、19.3±0.2°和13.9±0.2°处，[0117]或者，11.3±0.2°、18.7±0.2°、22.5±0.2°和19.3±0.2°处，[0118]或者，11.3±0.2°、18.7±0.2°、22.5±0.2°和28.2±0.2°处，[0119]或者，11.3±0.2°、22.5±0.2°、19.3±0.2°和13.9±0.2°处，[0120]或者，18.7±0.2°、22.5±0.2°、19.3±0.2°和13.9±0.2处，[0121]或者，11.3±0.2°、18.7±0.2°、22.5±0.2°和19.3±0.2°和13.9±0.2°处，[0122]或者，11.3±0.2°、22.5±0.2°、28.2±0.2°、24.5±0.2°和13.5±0.2°处，[0123]或者，11.3±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°、13.9±0.2°和28.2±0.2°处，[0124]或者，18.7±0.2°、22.5±0.2°、19.3±0.2°、13.9±0.2°和28.2±0.2°处，[0125]或者，11.3±0.2°、18.7±0.2°、22.5±0.2°、19.3±0.2°、19.3±0.2°和13.9±0.2°处，[0126]或者，11.3±0.2°、18.7±0.2°、22.5±0.2°、19.3±0.2°、13.9±0.2°和28.2±0.2°处，[0127]或者，11.3±0.2°、18.7±0.2°、22.5±0.2°、19.3±0.2°、13.9±0.2°和28.2±0.2°处，[0128]或者，18.7±0.2°、22.5±0.2°、19.3±0.2°、13.9±0.2°、28.2±0.2°和13.5±0.2°处，[0129]或者，22.5±0.2°、19.3±0.2°、13.9±0.2°、28.2±0.2°、24.5±0.2°和13.5±0.2°处，[0130]或者，11.3±0.2°、18.7±0.2°、22.5±0.2°、19.3±0.2°、13.9±0.2°、28.2±0.2°和24.5±0.2°处，[0131]或者，18.7±0.2°、22.5±0.2°、19.3±0.2°、13.9±0.2°、28.2±0.2°、24.5±0.2°和13.5±0.2°处，[0132]或者，22.5±0.2°、19.3±0.2°、13.9±0.2°、28.2±0.2°、24.5±0.2°、13.5±0.2°和21.1±0.2°处；[0133]更优选的，晶型b的x-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为17.4±0.2°、24.2±0.2°、20.1±0.2°、27.0±0.2°、5.6±0.2°、24.8±0.2°和15.3±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处，[0134]例如，晶型b的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：[0135]11.3±0.2°、18.7±0.2°、13.9±0.2°、28.2±0.2°、13.5±0.2°、21.1±0.2°、17.4±0.2°和24.2±0.2°处，[0136]或者，11.3±0.2°、18.7±0.2°、22.5±0.2°、19.3±0.2°、13.9±0.2°、28.2±0.2°、21.1±0.2°、24.2±0.2°、和20.1±0.2°处，[0137]或者，18.7±0.2°、22.5±0.2°、13.9±0.2°、28.2±0.2°、24.5±0.2°、13.5±0.2°、21.1±0.2°和17.4±0.2°处，[0138]或者，11.3±0.2°、18.7±0.2°、22.5±0.2°、19.3±0.2°、13.9±0.2°、28.2±0.2°、17.4±0.2°、24.2±0.2°、201±0.2°和27.0±0.2°处；[0139]进一步优选地，晶型b的x-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为11.3±0.2°、18.7±0.2°、22.5±0.2°、19.3±0.2°、13.9±0.2°、28.2±0.2°、24.5±0.2°、13.5±0.2°、21.1±0.2°、17.4±0.2°、24.2±0.2°、20.1±0.2°、27.0±0.2°、5.6±0.2°和24.8±0.2°的一处或多处具有衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处、10处有衍射峰；[0140]例如，晶型b的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：[0141]18.7±0.2°、22.5±0.2°、19.3±0.2°和22.5±0.2°处，[0142]或者，11.3±0.2°、18.7±0.2°、28.2±0.2°和24.5±0.2°处，[0143]或者，22.5±0.2°、19.3±0.2°、13.9±0.2°和28.2±0.2°处，[0144]或者，11.3±0.2°、19.3±0.2°、28.2±0.2°和24.5±0.2°处，[0145]或者，11.3±0.2°、18.7±0.2°、22.5±0.2°、19.3±0.2°、13.9±0.2°和28.2±0.2°处，[0146]或者，18.7±0.2°、22.5±0.2°、19.3±0.2°、13.9±0.2°、28.2±0.2°和24.5±0.2°处，[0147]或者，11.3±0.2°、18.7±0.2°、13.9±0.2°、28.2±0.2°、24.5±0.2°和13.5±0.2°处，[0148]或者，18.7±0.2°、19.3±0.2°、24.5±0.2°、13.5±0.2°、21.1±0.2°和17.4±0.2°处，[0149]或者，11.3±0.2°、18.7±0.2°、22.5±0.2°、19.3±0.2°、13.9±0.2°、28.2±0.2°、24.5±0.2°和13.5±0.2°处，[0150]或者，11.3±0.2°、18.7±0.2°、22.5±0.2°、28.2±0.2°、24.5±0.2°、13.5±0.2°、21.1±0.2°和17.4±0.2°处，[0151]或者，18.7±0.2°、22.5±0.2°、13.9±0.2°、28.2±0.2°、24.5±0.2°、13.5±0.2°、24.2±0.2°和20.1±0.2°处，[0152]或者，18.7±0.2°、22.5±0.2°、19.3±0.2°、13.9±0.2°、28.2±0.2°、24.5±0.2°、13.5±0.2°和21.1±0.2°处，[0153]或者，11.3±0.2°、18.7±0.2°、22.5±0.2°、19.3±0.2°、13.9±0.2°、28.2±0.2°、24.5±0.2°、13.5±0.2°、21.1±0.2°和17.4±0.2°处，[0154]或者，22.5±0.2°、19.3±0.2°、13.9±0.2°、28.2±0.2°、24.5±0.2°、13.5±0.2°、21.1±0.2°、17.4±0.2°、24.2±0.2°和20.1±0.2°处，[0155]或者，11.3±0.2°、22.5±0.2°、19.3±0.2°、13.9±0.2°、28.2±0.2°、24.5±0.2°、13.5±0.2°、21.1±0.2°、24.2±0.2°和20.1±0.2°处，[0156]或者，18.7±0.2°、22.5±0.2°、19.3±0.2°、13.9±0.2°、28.2±0.2°、24.5±0.2°、13.5±0.2°、21.1±0.2°、17.4±0.2°和24.2±0.2°处，[0157]或者，11.3±0.2°、18.7±0.2°、22.5±0.2°、19.3±0.2°、13.9±0.2°、28.2±0.2°、24.5±0.2°、13.5±0.2°、21.1±0.2°、17.4±0.2°、24.2±0.2°和20.1±0.2°处，[0158]或者，18.7±0.2°、22.5±0.2°、19.3±0.2°、13.9±0.2°、28.2±0.2°、24.5±0.2°、13.5±0.2°、21.1±0.2°、17.4±0.2°、27.0±0.2°、5.6±0.2°和24.8±0.2°处；[0159]使用cu-kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的x-射线特征衍射峰如表2所示。[0160]表2[0161][0162]本发明所述的晶型b，其x-射线粉末衍射图谱基本如图3所示；其dsc图谱基本如图4所示；其tga图谱基本如图5所示。[0163]在本发明进一步优选的实施方式中，提供化合物n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺(实施例12a)的晶型c，x-射线粉末衍射图谱在19.0±0.2°处具有衍射峰；或者在23.7±0.2°处具有衍射峰；或者在24.2±0.2°处具有衍射峰；或者在12.1±0.2°处具有衍射峰；或者在14.3±0.2°处具有衍射峰；或者在27.2±0.2°处具有衍射峰；或者在20.0±0.2°处具有衍射峰；或者在26.8±0.2°处具有衍射峰；或者在11.8±0.2°处具有衍射峰；或者在17.4±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处；[0164]优选地，晶型c的x-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为19.0±0.2°、23.7±0.2°、24.2±0.2°和12.1±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处，更优选包含3处；任选的，进一步还可以包含2θ为14.3±0.2°、27.2±0.2°、20.0±0.2°、26.8±0.2°和11.8±0.2°中的至少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处，[0165]例如，晶型c的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：[0166]19.0±0.2°和23.7±0.2°处，[0167]或者，12.1±0.2°和27.2±0.2°处，[0168]或者，14.3±0.2°和20.0±0.2°处，[0169]或者，19.0±0.2°、23.7±0.2°和27.2±0.2°处，[0170]或者，23.7±0.2°、24.2±0.2°和20.0±0.2°处，[0171]或者，24.2±0.2°、12.1±0.2°和11.8±0.2°处，[0172]或者，19.0±0.2°、23.7±0.2°、14.3±0.2°和11.8±0.2°处，[0173]或者，19.0±0.2°、12.1±0.2°、14.3±0.2°和27.2±0.2°处，[0174]或者，23.7±0.2°、24.2±0.2°、12.1±0.2°和20.0±0.2°处，[0175]或者，19.0±0.2°、23.7±0.2°、24.2±0.2°、12.1±0.2°和11.8±0.2°处，[0176]或者，23.7±0.2°、24.2±0.2°、12.1±0.2°、20.0±0.2°和26.8±0.2°处，[0177]或者，19.0±0.2°、24.2±0.2°、12.1±0.2°、14.3±0.2°和27.2±0.2°处，[0178]或者，19.0±0.2°、23.7±0.2°、24.2±0.2°、12.1±0.2°、14.3±0.2°和27.2±0.2°处，[0179]或者，23.7±0.2°、24.2±0.2°、12.1±0.2°、14.3±0.2°、26.8±0.2°和11.8±0.2°处，[0180]或者，19.0±0.2°、23.7±0.2°14.3±0.2°、27.2±0.2°、20.0±0.2°和26.8±0.2°处，[0181]或者，23.7±0.2°、24.2±0.2°、27.2±0.2°、20.0±0.2°、26.8±0.2°和11.8±0.2°处，[0182]或者，24.2±0.2°、12.1±0.2°、14.3±0.2°、27.2±0.2°、20.0±0.2°、26.8±0.2°和23.5±0.2°处；[0183]更优选的，晶型c的x-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为17.4±0.2°、29.1±0.2°、22.9±0.2°、20.5±0.2°、14.7±0.2°、18.0±0.2°和25.4±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处，[0184]例如，晶型c的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：[0185]19.0±0.2°、23.7±0.2°、24.2±0.2°、12.1±0.2°、14.3±0.2°、27.2±0.2°、20.0±0.2°和26.8±0.2°处，[0186]或者，19.0±0.2°、23.7±0.2°、24.2±0.2°、12.1±0.2°、14.3±0.2°、27.2±0.2°、20.0±0.2°、26.8±0.2°和11.8±0.2°处，[0187]或者，19.0±0.2°、23.7±0.2°、24.2±0.2°、12.1±0.2°、14.3±0.2°、27.2±0.2°、20.0±0.2°、26.8±0.2°、11.8±0.2°和17.4±0.2°处；[0188]进一步优选地，晶型c的x-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为19.0±0.2°、23.7±0.2°、24.2±0.2°、12.1±0.2°、14.3±0.2°、27.2±0.2°、20.0±0.2°、26.8±0.2°、11.8±0.2°、17.4±0.2°、29.1±0.2°、22.9±0.2°、20.5±0.2°、14.7±0.2°和18.0±0.2°的一处或多处具有衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处、10处有衍射峰；[0189]例如，晶型c的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：[0190]19.0±0.2°、23.7±0.2°、24.2±0.2°和12.1±0.2°处，[0191]或者，23.7±0.2°、24.2±0.2°、12.1±0.2°和14.3±0.2°处，[0192]或者，24.2±0.2°、12.1±0.2°、14.3±0.2°和27.2±0.2°处，[0193]或者，19.0±0.2°、24.2±0.2°、14.3±0.2°和27.2±0.2°处，[0194]或者，19.0±0.2°、23.7±0.2°、24.2±0.2°、12.1±0.2°、14.3±0.2°和27.2±0.2°处，[0195]或者，24.2±0.2°、12.1±0.2°、14.3±0.2°、27.2±0.2°、20.0±0.2°和26.8±0.2°处，[0196]或者，23.7±0.2°、24.2±0.2°、12.1±0.2°、14.3±0.2°、27.2±0.2°和20.0±0.2°处，[0197]或者，19.0±0.2°、12.1±0.2°、14.3±0.2°、27.2±0.2°、20.0±0.2°和26.8±0.2°处，[0198]或者，19.0±0.2°、23.7±0.2°、24.2±0.2°、12.1±0.2°、14.3±0.2°、27.2±0.2°、20.0±0.2°和26.8±0.2°处，[0199]或者，23.7±0.2°、24.2±0.2°、12.1±0.2°、14.3±0.2°、27.2±0.2°、20.0±0.2°、26.8±0.2°和11.8±0.2°处，[0200]或者，19.0±0.2°、23.7±0.2°、24.2±0.2°、12.1±0.2°、14.3±0.2°、27.2±0.2°、20.0±0.2°、26.8±0.2°、11.8±0.2°、17.4±0.2°、29.1±0.2°和22.9±0.2°处，[0201]或者，19.0±0.2°、23.7±0.2°、24.2±0.2°、12.1±0.2°、14.3±0.2°、27.2±0.2°、20.0±0.2°、26.8±0.2°、11.8±0.2°和17.4±0.2°处，[0202]或者，24.2±0.2°、12.1±0.2°、14.3±0.2°、27.2±0.2°、20.0±0.2°、26.8±0.2°、11.8±0.2°、17.4±0.2°、29.1±0.2°和22.9±0.2°处，[0203]或者，23.7±0.2°、24.2±0.2°、12.1±0.2°、14.3±0.2°、27.2±0.2°、20.0±0.2°、26.8±0.2°、11.8±0.2°、29.1±0.2°和22.9±0.2°处，[0204]或者，19.0±0.2°、23.7±0.2°、24.2±0.2°、27.2±0.2°、20.0±0.2°、26.8±0.2°、11.8±0.2°、17.4±0.2°、29.1±0.2°和22.9±0.2°处，[0205]或者，19.0±0.2°、23.7±0.2°、24.2±0.2°、12.1±0.2°、14.3±0.2°、27.2±0.2°、20.0±0.2°、26.8±0.2°、11.8±0.2°、17.4±0.2°、29.1±0.2°和22.9±0.2°处，[0206]或则，23.7±0.2°、24.2±0.2°、12.1±0.2°、14.3±0.2°、27.2±0.2°、20.0±0.2°、26.8±0.2°、11.8±0.2°、17.4±0.2°、20.5±0.2°、14.7±0.2°和18.0±0.2°处；[0207]使用cu-kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的x-射线特征衍射峰如表3所示。[0208]表3[0209][0210][0211]本发明所述的晶型c，其x-射线粉末衍射图谱基本如图6所示；其dsc图谱基本如图7所示；其tga图谱基本如图8所示。[0212]在本发明进一步优选的实施方式中，提供化合物n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺(实施例12a)的晶型d，x-射线粉末衍射图谱在20.8±0.2°处具有衍射峰；或者在16.9±0.2°处具有衍射峰；或者在22.7±0.2°处具有衍射峰；或者在14.5±0.2°处具有衍射峰；或者在13.6±0.2°处具有衍射峰；或者在15.8±0.2°处具有衍射峰；或者在22.3±0.2°处具有衍射峰；或者在16.2±0.2°处具有衍射峰；或者在17.9±0.2°处具有衍射峰；或者在29.4±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处；[0213]优选地，晶型d的x-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为20.8±0.2°、16.9±0.2°、22.7±0.2°和14.5±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处，更优选包含3处；任选的，进一步还可以包含2θ为13.6±0.2°、15.8±0.2°、22.3±0.2°、16.2±0.2°和17.9±0.2°中的至少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处，[0214]例如，晶型d的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：[0215]16.9±0.2°和22.7±0.2°处，[0216]或者，20.8±0.2°和13.6±0.2°处，[0217]或者，14.5±0.2°和15.8±0.2°处，[0218]或者，16.9±0.2°、22.7±0.2°和13.6±0.2°处，[0219]或者，20.8±0.2°、22.7±0.2°和15.8±0.2°处，[0220]或者，14.5±0.2°、22.3±0.2°和16.2±0.2°处，[0221]或者，16.9±0.2°、22.7±0.2°、22.3±0.2°和16.2±0.2°处，[0222]或者，20.8±0.2°、16.9±0.2°、22.7±0.2°和13.6±0.2°处，[0223]或者，20.8±0.2°、14.5±0.2°、22.7±0.2°和15.8±0.2°处，[0224]或者，16.9±0.2°、22.7±0.2°、13.6±0.2°、22.3±0.2°和16.2±0.2°处，[0225]或者，20.8±0.2°、22.7±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°和22.3±0.2°处，[0226]或者，22.7±0.2°、14.5±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°和22.3±0.2°处，[0227]或者，20.8±0.2°、16.9±0.2°、22.7±0.2°、13.6±0.2°、22.3±0.2°和16.2±0.2°处，[0228]或者，22.7±0.2°、14.5±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、22.3±0.2°和16.2±0.2°处，[0229]或者，20.8±0.2°、22.7±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、22.3±0.2°和16.2±0.2°处，[0230]或者，16.9±0.2°、22.7±0.2°、14.5±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°和22.3±0.2°处，[0231]或者，22.7±0.2°、14.5±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、22.3±0.2°、16.2±0.2°和17.9±0.2°处；[0232]更优选的，晶型d的x-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为29.4±0.2°、31.1±0.2°、17.5±0.2°、15.0±0.2°、21.8±0.2°、16.4±0.2°和23.4±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处，[0233]例如，晶型d的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：[0234]20.8±0.2°、16.9±0.2°、22.7±0.2°、14.5±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、29.4±0.2°和31.1±0.2°处，[0235]或者，20.8±0.2°、16.9±0.2°、22.7±0.2°、14.5±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、16.2±0.2°、29.4±0.2°和31.1±0.2°处，[0236]或者，20.8±0.2°、16.9±0.2°、22.7±0.2°、14.5±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、16.2±0.2°、29.4±0.2°、31.1±0.2°和17.5±0.2°处；[0237]进一步优选地，晶型d的x-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为20.8±0.2°、16.9±0.2°、22.7±0.2°、14.5±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、22.3±0.2°、16.2±0.2°、17.9±0.2°、29.4±0.2°、31.1±0.2°、17.5±0.2°、15.0±0.2°、21.8±0.2°和23.4±0.2°的一处或多处具有衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处、10处有衍射峰；[0238]例如，晶型d的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：[0239]20.8±0.2°、16.9±0.2°、22.7±0.2°和14.5±0.2°处，[0240]或者，16.9±0.2°、22.7±0.2°、14.5±0.2°和15.8±0.2°处，[0241]或者，20.8±0.2°、16.9±0.2°、22.7±0.2°、14.5±0.2°、13.6±0.2°和15.8±0.2°处，[0242]或者，22.7±0.2°、14.5±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、22.3±0.2°和16.2±0.2°处，[0243]或者，20.8±0.2°、16.9±0.2°、22.7±0.2°、14.5±0.2°、15.8±0.2°和22.3±0.2°处，[0244]或者，16.9±0.2°、22.7±0.2°、14.5±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°和22.3±0.2°处，[0245]或者，20.8±0.2°、16.9±0.2°、22.7±0.2°、15.8±0.2°、22.3±0.2°和16.2±0.2°处，[0246]或者，20.8±0.2°、16.9±0.2°、15.8±0.2°、22.3±0.2°、31.1±0.2°和17.5±0.2°处，[0247]或者，20.8±0.2°、16.9±0.2°、22.7±0.2°、14.5±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、22.3±0.2°和16.2±0.2°处，[0248]或者，16.9±0.2°、22.7±0.2°、14.5±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、22.3±0.2°、16.2±0.2°和17.9±0.2°处，[0249]或者，20.8±0.2°、16.9±0.2°、22.7±0.2°、14.5±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、22.3±0.2°和16.2±0.2°处，[0250]或者，22.7±0.2°、14.5±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、22.3±0.2°、16.2±0.2°、17.9±0.2°和29.4±0.2°处，[0251]或者，20.8±0.2°、16.9±0.2°、22.7±0.2°、15.8±0.2°、22.3±0.2°、16.2±0.2°、17.9±0.2°和29.4±0.2°处，[0252]或者，16.9±0.2°、22.7±0.2°、15.8±0.2°、22.3±0.2°、16.2±0.2°、17.9±0.2°、29.4±0.2°和31.1±0.2°处，[0253]或者，20.8±0.2°、16.9±0.2°、15.8±0.2°、22.3±0.2°、16.2±0.2°、17.9±0.2°、31.1±0.2°和17.5±0.2°处，[0254]或者，20.8±0.2°、16.9±0.2°、22.7±0.2°、14.5±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、22.3±0.2°、16.2±0.2°、17.9±0.2°和29.4±0.2°处，[0255]或者，20.8±0.2°、16.9±0.2°、22.7±0.2°、14.5±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、22.3±0.2°、16.2±0.2°、17.9±0.2°和17.5±0.2°处，[0256]或者，16.9±0.2°、22.7±0.2°、14.5±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、22.3±0.2°、16.2±0.2°、17.9±0.2°、29.4±0.2°和17.5±0.2°处，[0257]或者，22.7±0.2°、14.5±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、22.3±0.2°、16.2±0.2°、17.9±0.2°、29.4±0.2°、31.1±0.2°和17.5±0.2°处，[0258]或者，16.9±0.2°、22.7±0.2°、14.5±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、22.3±0.2°、16.2±0.2°、17.9±0.2°、29.4±0.2°和31.1±0.2°处；[0259]使用cu-kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的x-射线特征衍射峰如表4所示。[0260]表4[0261][0262][0263]本发明所述化合物的晶型d，其x-射线粉末衍射图谱基本如图9所示。[0264]在本发明的进一步优选实施方式中，所述通式(i)所示的化合物或其立体异构体的晶型为含溶剂或不含溶剂的晶型，其中溶剂选自水、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、88％丙酮、2-甲基-四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、苯、甲苯、异丙醇、正丁醇、异丁醇、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、正丙醇、叔丁醇、2-丁酮、3-戊酮、正庚烷、甲酸乙酯、醋酸异丙酯、环己烷、甲基叔丁基醚或异丙醚中的一种或多种。[0265]在本发明的进一步优选方案中，溶剂的个数为为0.2～3，优选0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3，更优选0.5、1、2或3。[0266]本发明还提供一种制备通式(i)所示化合物或其立体异构体晶型的方法，具体包括如下步骤：[0267]1)称取适量的化合物，用不良溶剂混悬；悬浮密度优选为50～200mg/ml；[0268]2)以上所得混悬液在一定温度下振摇一定时间；温度优选0～50℃，时间优选1～10天；[0269]3)将以上混悬液快速离心，去除上清液，干燥至恒重得到目标产物；[0270]其中：[0271]所述的不良性溶剂选自甲醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、乙醇、88％丙酮、2-甲基-四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、正庚烷、苯、甲苯、氯苯、异丙醇、正丁醇、异丁醇、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、正丙醇、甲酸乙酯、醋酸异丙酯、叔丁醇、2-丁酮或3-戊酮中的一种或多种；[0272]优选甲酸乙酯、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、二氯甲烷、醋酸异丙酯或异丙醇中的一种或多种。[0273]本发明还提供一种制备通式(i)所示化合物或其立体异构体晶型的方法，具体包括如下步骤：[0274]1)称取适量的自由碱，用良溶剂溶解；[0275]2)在一定温度下向以上所得溶液中加入反溶剂，搅拌至固体析出，所述温度选自0～50℃；[0276]3)将以上混悬液快速离心，去除上清液，剩余固体放入50℃真空干燥箱中烘干至恒重得到目标产物；[0277]其中：[0278]所述的良性溶剂选自甲醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、乙醇、88％丙酮、2-甲基-四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、苯、甲苯、氯苯、异丙醇、正丁醇、异丁醇、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、正丙醇、甲酸乙酯、醋酸异丙酯、叔丁醇、2-丁酮或3-戊酮中的一种或多种；[0279]优选二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、乙腈或2-丁酮中的一种或多种；[0280]所述的反溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、异丙醇、甲苯、正庚烷、水、醋酸异丙酯、环己烷、甲基叔丁基醚或异丙醚中的一种或多种；[0281]优选水、正庚烷、环己烷或甲基叔丁基醚中的一种或多种。[0282]本发明的目的还在于提供一种药用组合物，其包括治疗有效剂量以上任一项所述的化合物及其立体异构体的晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。[0283]本发明的目的还在于提供以上所述的化合物及其立体异构体的晶型以及其药物组合物在制备g蛋白耦联受体调节剂，特别地，在制备多巴胺d3受体和5-ht2a受体调节剂药物中的应用。[0284]本发明的目的还在于提供以上所述药物组合物在制备治疗或预防中枢神经系统疾病和/或精神疾病或病症的药物中的用途；所述的神经系统疾病和/或精神疾病优选精神分裂症、睡眠障碍、心境障碍、精神分裂症谱系障碍、痉挛性障碍、记忆障碍和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、外伤性脑损伤、血管疾病、物质滥用障碍和/或戒断综合征、耳鸣、抑郁症、自闭症、老年痴呆症、阿尔兹海默症、癫痫发作、神经痛或戒毒症状重度抑郁症和狂躁症等疾病。附图说明[0285]图1为n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺自由碱晶型a的xrpd图示[0286]图2为n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺自由碱晶型a的dsc图示[0287]图3为n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺自由碱晶型b的xrpd图示[0288]图4为n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺自由碱晶型b的dsc图示[0289]图5为n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺自由碱晶型b的tga图示[0290]图6为n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺自由碱晶型c的xrpd图示[0291]图7为n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺自由碱晶型c的dsc图示[0292]图8为n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺自由碱晶型c的tga图示[0293]图9为n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺自由碱晶型d的xrpd图示具体实施方式[0294]除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。[0295]术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基、羟基取代的烷基和氰基取代的烷基。[0296]术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至8个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。[0297]术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至8个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选氧杂环丁烷基、吡咯烷酮基、四氢呋喃基、吡唑烷基、吗啉基、哌嗪基和吡喃基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。[0298]术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。[0299]术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、噁二唑、吡嗪基等，优选为噁唑基、噁二唑、四氮唑、三氮唑基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基或噻唑基；更优选噁唑基、噁二唑、四氮唑、三氮唑基、噻吩基、吡啶基、噻唑基和嘧啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。[0300]术语“烷氧基”指-o-(烷基)和-o-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。优选含有1至8个碳原子的烷氧基，更优选1至6个碳原子的烷氧基，最更优选1至3个碳原子的烷氧基。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。[0301]“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。[0302]“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。[0303]“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。[0304]“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。[0305]“羟基”指-oh基团。[0306]“卤素”指氟、氯、溴或碘。[0307]“氨基”指-nh2。[0308]“氰基”指-cn。[0309]“硝基”指-no2。[0310]“thf”指四氢呋喃。[0311]“etoac”指乙酸乙酯。[0312]“dmso”指二甲基亚砜。[0313]“lda”指二异丙基胺基锂。[0314]“dmap”指4-二甲氨基吡啶。[0315]“etmgbr”指乙基溴化镁。[0316]“hosu”指n-羟基琥珀酰亚胺。[0317]“edcl”指1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。[0318]“ipa”指异丙醇。[0319]“meoh”指甲醇。[0320]“etoh”指乙醇。[0321]“dmf”指n、n-二甲基甲酰胺。[0322]“dipea”指n，n-二异丙基乙胺。[0323]“hepes”指4-羟乙基哌嗪乙磺酸。[0324]“x选自a、b、或c”、“x选自a、b和c”、“x为a、b或c”、“x为a、b和c”等不同用语均表达了相同的意义，即表示x可以是a、b、c中的任意一种或几种。[0325]“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。[0326]“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。[0327]“立体异构”包含几何异构(顺反异构)、旋光异构、构象异构三类。[0328]本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。[0329]“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。[0330]x-射线粉末衍射图谱(xrpd)，是指实验观测到的衍射图或源自其的参数，通过峰位置(横坐标)及峰强度(纵坐标)表征x-射线粉末衍射图谱。本领域技术人员能够理解，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，x射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变，本领域技术人员应理解xrpd合适的误差容限可以为：2θ±0.5°；2θ±0.4°；2θ±0.3°；2θ±0.2°。特别需要指出的是，x射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。另外，由于样品高度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，任何具有与本发明图谱的特征峰相同或相似的晶型均属于本发明的范畴之内。[0331]“tga”是指热重分析(tga)实验。[0332]“dsc”是指差示扫描量热法(dsc)实验。[0333]“hplc”是指高效液相色谱(hplc)实验。[0334]“pk”是指药物代谢动力学(pk)实验。[0335]以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。[0336]一、化合物的制备[0337]本发明的化合物结构是通过核磁共振(nmr)或/和液质联用色谱(lc-ms)来确定的。nmr化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。nmr的测定是用brukeravance-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(dmso-d6)，氘代甲醇(cd3od)和氘代氯仿(cdcl3)，内标为四甲基硅烷(tms)。[0338]液质联用色谱lc-ms的测定用agilent1200infinityseries质谱仪。hplc的测定使用安捷伦1200dad高压液相色谱仪(sunfirec18150×4.6mm色谱柱)和waters2695-2996高压液相色谱仪(giminic18150×4.6mm色谱柱)。[0339]薄层层析硅胶板使用烟台黄海hsgf254或青岛gf254硅胶板，tlc采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。[0340]本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。[0341]在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。[0342]化合物a[0343]3-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1,1-二甲基脲[0344][0345]第一步：叔丁基(3-氧代环丁基)氨基甲酸酯[0346][0347]100ml茄形瓶中依次加入3-氧代环丁烷基羧酸(1.5g，13.2mmol)，三乙胺(2.0ml，14.5mmol)和甲苯(30ml)，在-5℃～0℃下，缓慢加入叠氮磷酸二苯酯(4.0g，14.5mmol)。反应液在0℃下搅拌16小时。在0℃下，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(30mlx1)，饱和氯化钠水溶液洗涤(30mlx1)，有机相经无水硫酸钠干燥。后加入叔丁醇(7.5ml，74.8mmol)到有机相中，反应液加热到100℃搅拌16小时。后反应液旋干，得到粗品。粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：5/1)纯化得到(3-氧代环丁基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，产率：20.5％)。[0348]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.86(s,1h),4.27(s,1h),3.50–3.33(m,2h),3.11–2.97(m,2h),1.46(s,9h).[0349]第二步：2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环亚丁基)乙酸甲酯[0350][0351]50ml茄形瓶中依次加入(3-氧代环丁基)氨基甲酸叔丁酯(450mg，2.43mmol)和甲苯(20ml)，缓慢加入甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦(1.22g，3.64mmol)。反应液在氮气保护下回流16小时，反应液冷却，旋干，得到粗品。粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：6/1)纯化得到2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环亚丁基)乙酸甲酯(450mg，产率：76.8％)。[0352]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.76–5.66(m,1h),4.80(br,1h),4.24(s,1h),3.69(s,3h),3.63–3.49(m,1h),3.27–3.10(m,1h),3.00–2.86(m,1h),2.82–2.64(m,1h),1.45(s,9h).[0353]第三步：2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环丁基)乙酸甲酯[0354][0355]50ml茄形瓶中依次加入2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环亚丁基)乙酸甲酯(450mg，1.9mmol)和甲醇(10ml)，在氮气保护下，缓慢加入钯碳(45mg，含10％钯，含50％水)。反应液在氢气(1atm)下搅拌5小时，反应液过滤除去溶剂，旋干，得到粗品2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环丁基)乙酸甲酯(450mg)，直接用于下一步。[0356]msm/z(esi):244.2[m h] .[0357]第四步：(3-(2-羟乙基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯[0358][0359]50ml茄形瓶中依次加入2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环丁基)乙酸甲酯(450mg，1.9mmol)和干燥四氢呋喃(10ml)，在0℃和氮气保护下，缓慢加入四氢铝锂(210mg，5.6mmol)。反应液在0℃下搅拌2小时后，饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，直接加入无水硫酸钠干燥，搅拌15分钟。有机相过滤，旋干，得到粗品(3-(2-羟乙基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(450mg)，粗品直接用于下一步。[0360]msm/z(esi):216.2[m h] .[0361]第五步：4-甲基苯磺酸2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环丁基)乙酯[0362][0363]50ml茄形瓶中依次加入(3-(2-羟乙基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(450mg，2.1mmol)，三乙胺(634mg，6.3mmol)和二氯甲烷(10ml)，缓慢加入4-甲苯磺酰氯(438mg，2.3mmol)。反应液在室温下搅拌过夜，反应液加入二氯甲烷(20ml)，水洗(30mlx1)，有机相干燥，旋干，得到粗品。粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：5/1)纯化得到4-甲基苯磺酸2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环丁基)乙酯(710mg，产率：84％)。[0364]msm/z(esi):370.2[m h] .[0365]第六步：(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯[0366][0367]50ml茄形瓶中依次加入4-甲基苯磺酸2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环丁基)乙酯(350mg，0.95mmol)，碳酸钾(392mg，2.84mmol)和乙腈(10ml)，缓慢加入1-(2,3-二氯苯基)哌嗪(219mg，0.95mmol)。反应液加入回流过夜。反应液冷却，加入二氯甲烷(20ml)，水洗(30mlx3)，有机相干燥，旋干，得到粗品。粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇：50/1)纯化得到(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(310mg，产率：76％)。[0368]msm/z(esi):428.2[m h] .[0369]第七步：3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐[0370][0371]25ml茄形瓶中依次加入(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(310mg，0.72mmol)和乙酸乙酯(2ml)，在0℃下加入盐酸乙酸乙酯溶液(10ml，4m)。反应液在室温下搅拌1小时后，旋干除去溶剂，得到粗品3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐(310mg)，粗品直接用于下一步。[0372]msm/z(esi):328.1[m h] .[0373]第八步：3-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1,1-二甲基脲[0374][0375]10ml反应瓶中依次加入3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐(50mg，0.11mmol)，三乙胺(69mg，0.69mmol)和二氯甲烷(2ml)，搅拌下加入二甲氨基甲酰氯(18.4mg，0.17mmol)。反应液在室温下搅拌12小时后，旋干除去溶剂，得到粗品。粗品经制备hplc分离，得到3-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1,1-二甲基脲(11mg，产率：24％)。[0376]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.23–7.10(m,2h),7.08–6.91(m,1h),4.61–3.93(m,2h),3.56–3.02(m,4h),3.03–2.64(m,8h),2.65–2.31(m,3h),2.31–1.21(m,7h).[0377]msm/z(esi):399.2[m h] .[0378]化合物b[0379]1-环丙基-3-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)脲[0380][0381]第一步：1-环丙基-3-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)脲[0382][0383]将3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐(33mg，0.09mmol)，三乙胺(46mg，0.45mmol)和n'n-羰基二咪唑(22mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中。反应液在室温下搅拌2小时后，原料消失，加入环丙胺(10mg，0.18mmol)，反应液在35℃下搅拌48小时后。溶剂旋干，粗品经制备hplc分离，得到1-环丙基-3-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)脲(12mg，产率：32.2％)。[0384]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.20–7.12(m,2h),6.97(dd,j＝7.0,2.4hz,1h),5.08(dd,j＝28.8,7.3hz,1h),4.64(s,1h),4.43–4.09(m,1h),3.14(s,4h),2.73(s,4h),2.56(ddd,j＝16.2,7.4,2.8hz,2h),2.43(s,3h),2.05(dddd,j＝33.4,24.1,16.7,8.5hz,4h),1.83–1.68(m,2h),1.48(dt,j＝9.6,6.0hz,2h),0.76(q,j＝6.3hz,2h),0.61–0.53(m,2h).[0385]msm/z(esi):411.2[m h] .[0386]化合物c[0387]n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1h-吲哚-2-甲酰胺[0388][0389]第一步：n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1h-吲哚-2-甲酰胺[0390][0391]将3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺(50mg，0.15mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(3ml)，加入1h-吲哚-2-羧酸(30mg，0.18mmol)，hatu(86mg，0.23mmol)和二异丙基乙胺(58mg，0.45mmol)，反应在室温下搅拌过夜。溶剂旋干，粗品用高效液相色谱柱分离，得到n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1h-吲哚-2-甲酰胺。[0392]msm/z(esi):471.2[m h] .[0393]化合物d[0394]3-(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1,1-二甲基脲[0395][0396]第一步：叔-丁基(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷)氨基甲酸酯[0397][0398]50ml茄形瓶中依次加入2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环丁基)乙基4-甲基苯磺酸酯(200mg，0.54mmol)，碳酸钾(224mg，1.62mmol)和乙腈(10ml)，缓慢加入1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪(118mg，0.54mmol)。反应液加入回流过夜。反应液冷却，加入二氯甲烷(20ml)，水洗(30mlx3)，有机相干燥，旋干，得到粗品。粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇：50/1)纯化得到(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷)氨基甲酸叔丁酯(120mg，产率：53％)。[0399]msm/z(esi):416.2[m h] .[0400]第二步：3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐[0401][0402]25ml茄形瓶中依次加入叔-丁基(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷)氨基甲酸酯(120mg，0.29mmol)和乙酸乙酯(1ml)，在0℃下加入盐酸乙酸乙酯溶液(6ml，4m)。反应液在室温下搅拌1小时后，旋干除去溶剂，得到粗品盐酸盐(110mg)，粗品直接用于下一步。[0403]msm/z(esi):316.1[m h] .[0404]第三步：3-(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1,1-二甲基脲[0405][0406]10ml反应瓶中依次加入3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐(50mg，0.12mmol)，三乙胺(71mg，0.70mmol)和二氯甲烷(2ml)，搅拌下加入二甲氨基甲酰氯(19mg，0.18mmol)。反应液在室温下搅拌12小时后，旋干除去溶剂，得到粗品。粗品经制备hplc分离，得到3-(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1,1-二甲基脲(17mg，产率：37％)。[0407]msm/z(esi):387.2[m h] .[0408]实施例1[0409]n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-5-甲基呋喃-2-甲酰胺[0410][0411]参考化合物a第八步得到n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-5-甲基呋喃-2-甲酰胺(23mg，白色固体，产率：28.3％)。[0412]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.21–7.12(m,2h),7.01–6.96(m,2h),6.39(dd,j＝34.1,8.0hz,1h),6.11–6.06(m,1h),4.52(dq,j＝84.5,8.0hz,1h),3.23–3.05(m,4h),2.76(s,4h),2.59(td,j＝7.4,6.8,2.2hz,1h),2.48–2.46(m,1h),2.35(s,3h),2.24–2.13(m,2h),2.04–1.97(m,1h),1.84–1.75(m,2h),1.62(qd,j＝9.1,2.8hz,2h).[0413]msm/z(esi):436.1[m h] .[0414]实施例2[0415]n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-甲氧基乙酰胺[0416][0417]参考化合物a第八步得到n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-甲氧基乙酰胺(29mg，白色固体，产率：33％)。[0418]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.19–7.12(m,2h),6.97(dd,j＝7.0,2.5hz,1h),6.63(dd,j＝42.2,8.2hz,1h),4.42(dq,j＝87.5,7.9hz,1h),3.86(d,j＝4.7hz,2h),3.42(d,j＝2.5hz,3h),3.22–3.06(m,4h),2.81–2.61(m,4h),2.58–2.52(m,1h),2.45–2.32(m,2h),2.21–2.03(m,2h),2.02–1.91(m,1h),1.79–1.73(m,1h),1.70–1.67(m,1h),1.57–1.49(m,1h).[0419]msm/z(esi):400.1[m h] .[0420]实施例3[0421]n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)尼克酰胺[0422][0423]参考化合物c得到n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)尼克酰胺(25mg，白色固体，产率：29％)。[0424]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.97(d,j＝2.2hz,1h),8.72(dd,j＝4.8,1.8hz,1h),8.12(dq,j＝8.0,2.0hz,1h),7.44–7.34(m,1h),7.19–7.12(m,2h),6.97(dt,j＝7.0,2.7hz,1h),6.41(dd,j＝14.4,7.5hz,1h),4.85–4.34(m,1h),3.12(t,j＝5.0hz,4h),2.78–2.66(m,4h),2.46–2.39(m,2h),2.27–2.16(m,2h),2.13–2.02(m,1h),1.87–1.79(m,1h),1.79–1.57(m,3h).[0425]msm/z(esi):433.1[m h] .[0426]实施例4[0427]n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺[0428][0429]参考化合物c得到n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(32mg，白色固体，产率：30％)。[0430]msm/z(esi):414.1[m h] .[0431]实施例5[0432]n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-3-甲氧基吖丁啶-1-甲酰胺[0433][0434]参考化合物b得到n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-3-甲氧基吖丁啶-1-甲酰胺(22mg，白色固体，产率：23％)。[0435]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.18–7.12(m,2h),6.96(dd,j＝7.1,2.6hz,1h),4.41–4.22(m,1h),4.21–4.15(m,2h),4.11–4.06(m,2h),3.85–3.78(m,2h),3.29(s,3h),3.16–3.08(m,4h),2.69(s,4h),2.55–2.49(m,1h),2.42–2.35(m,2h),2.11(ddd,j＝11.5,7.3,2.9hz,1h),2.04–1.85(m,2h),1.71(dq,j＝32.8,7.8hz,2h),1.44(td,j＝9.2,2.9hz,1h).[0436]msm/z(esi):441.1[m h] .[0437]实施例6[0438]n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1-羟基环丙烷-1-甲酰胺[0439][0440]第一步：n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1-羟基环丙烷-1-甲酰胺[0441][0442]将3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺(50mg，0.15mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(3ml)，加入1-羟基环丙烷-1-羧酸(18mg，0.18mmol)，hatu(86mg，0.23mmol)和二异丙基乙胺(58mg，0.45mmol)，反应在室温下搅拌过夜。溶剂旋干，粗品用高效液相色谱柱分离，得到n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1-羟基环丙烷-1-甲酰胺(13mg，白色固体，产率：21％)。[0443]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.20–7.12(m,2h),7.07(dd,j＝28.3,8.0hz,1h),6.96(dd,j＝7.1,2.5hz,1h),4.38(dq,j＝87.6,7.9hz,1h),3.20–3.05(m,4h),2.72(s,4h),2.56(dd,j＝8.9,2.9hz,1h),2.41(dd,j＝9.5,6.3hz,2h),2.25(d,j＝8.4hz,1h),2.19–2.06(m,2h),1.99(dd,j＝14.2,6.4hz,1h),1.82–1.69(m,2h),1.55(dd,j＝9.1,2.9hz,1h),1.35–1.30(m,2h),1.01(q,j＝4.6hz,2h).[0444]msm/z(esi):412.1[m h] .[0445]实施例6a[0446]n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1-羟基环丙烷-1-甲酰胺[0447][0448]第一步：n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1-羟基环丙烷-1-甲酰胺脲[0449][0450]以中间体1-1为起始原料，参考实施例6反应条件得到n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1-羟基环丙烷-1-甲酰胺脲。[0451]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.20–7.13(m,2h),7.07(d,j＝8.0hz,1h),6.97(dd,j＝7.0,2.6hz,1h),4.56–4.44(m,1h),3.22–3.07(m,4h),2.86–2.66(m,4h),2.50–2.41(m,2h),2.32–2.24(m,1h),2.20–2.05(m,5h),1.84–1.76(m,2h),1.38–1.32(m,2h),1.06–1.00(m,2h).[0452]msm/z(esi):412.1[m h] .[0453]实施例6b[0454]n-(顺式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1-羟基环丙烷-1-甲酰胺[0455][0456]第一步：n-(顺式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1-羟基环丙烷-1-甲酰胺脲[0457][0458]以中间体1-2为起始原料，参考实施例6反应条件得到n-(顺式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1-羟基环丙烷-1-甲酰胺脲。[0459]msm/z(esi):412.1[m h] .[0460]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.24–7.15(m,2h),7.09(d,j＝7.8hz,1h),7.02–6.98(m,1h),4.36–4.25(m,1h),3.33(s,4h),3.18–2.95(m,3h),2.73–2.65(m,2h),2.63–2.54(m,2h),2.05–1.89(m,4h),1.71–1.59(m,3h),1.36–1.30(m,2h),1.06–1.00(m,2h).[0461]实施例7[0462]n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噻唑-2-甲酰胺[0463][0464]第一步：n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噻唑-2-甲酰胺[0465]将3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺(50mg，0.15mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(3ml)，加入噻唑-2-甲酸(23mg，0.18mmol)，hatu(86mg，0.23mmol)和二异丙基乙胺(58mg，0.45mmol)，反应在室温下搅拌过夜。溶剂旋干，粗品用高效液相色谱柱分离，得到n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噻唑-2-甲酰胺(21mg，白色固体，产率：32％)。[0466]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.86(dd,j＝3.1,1.5hz,1h),7.57(d,j＝3.1hz,1h),7.40(dd,j＝42.4,8.2hz,1h),7.20–7.12(m,2h),7.01–6.93(m,1h),4.73–4.28(m,1h),3.18–3.03(m,4h),2.78–2.54(m,6h),2.44–2.35(m,2h),2.24–2.19(m,1h),2.10–1.98(m,1h),1.81–1.75(m,1h),1.71–1.65(m,2h).[0467]msm/z(esi):439.1[m h] .[0468]实施例7a[0469]n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噻唑-2-甲酰胺[0470][0471]第一步：n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噻唑-2-甲酰胺[0472][0473]以中间体1-1为起始原料，参考实施例7反应条件得到n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噻唑-2-甲酰胺(21mg，白色固体，产率：32％)。[0474]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.86(d,j＝3.1hz,1h),7.57(d,j＝3.1hz,1h),7.45(d,j＝8.0hz,1h),7.21–7.13(m,2h),7.00–6.95(m,1h),4.74–4.59(m,1h),3.18–3.02(m,4h),2.79–2.58(m,4h),2.47–2.38(m,2h),2.35–2.27(m,1h),2.25–2.18(m,4h),1.87–1.77(m,2h).[0475]msm/z(esi):439.1[m h] .[0476]实施例8[0477]n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-3-羟基-3-甲基丁酰胺[0478][0479]参考化合物c得到n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-3-羟基-3-甲基丁酰胺(21mg，白色固体，产率：20％)。[0480]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.21–7.13(m,2h),6.96(dd,j＝7.0,2.7hz,1h),6.08(dd,j＝21.6,7.5hz,1h),4.51–4.19(m,2h),3.10(d,j＝6.2hz,4h),2.76–2.62(m,4h),2.56(ddd,j＝8.9,5.9,2.7hz,1h),2.42–2.36(m,2h),2.29(d,j＝6.4hz,2h),2.05–1.96(m,3h),1.72(dq,j＝28.0,7.6hz,2h),1.51(td,j＝9.1,2.8hz,1h),1.27(d,j＝2.2hz,6h).[0481]msm/z(esi):428.1[m h] .[0482]实施例9[0483]n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-(5-甲基噁唑-2-基)乙酰胺[0484][0485]参考化合物c得到n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-(5-甲基噁唑-2-基)乙酰胺(15mg，白色固体，产率：16％)。[0486]msm/z(esi):451.1[m h] .[0487]实施例10[0488]n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺[0489][0490]参考化合物c得到n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺(26mg，白色固体，产率：28％)。[0491]msm/z(esi):451.1[m h] .[0492]实施例11[0493]n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)环丙磺酰胺[0494][0495]第一步：n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)环丙磺酰胺[0496][0497]将3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐(40mg，0.11mmol)，三乙胺(44mg，0.44mmol)和环丙磺酰氯(31mg，0.22mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中，反应液在室温下搅拌12小时后，溶剂旋干，粗品经制备hplc分离，得到n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)环丙磺酰胺(15mg，产率：31.6％)[0498]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.20–7.10(m,2h),7.00–6.92(m,1h),4.75–4.60(m,1h),4.14–3.73(m,1h),3.09(s,4h),2.67(s,4h),2.62–2.49(m,2h),2.42–2.29(m,3h),2.25–1.89(m,5h),1.79–1.54(m,4h),1.16(d,j＝4.8hz,2h),0.99(q,j＝6.8hz,2h).[0499]msm/z(esi):432.0[m h] 。[0500]实施例12[0501]n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺[0502][0503]第一步：n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺[0504][0505]将3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺(50mg，0.15mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(3ml)，加入噁唑-2-羧酸(20mg，0.18mmol)，hatu(86mg，0.23mmol)和二异丙基乙胺(58mg，0.45mmol)，反应在室温下搅拌过夜。溶剂旋干，粗品用高效液相色谱柱分离，得到n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺(13mg，白色固体，产率：21％)。[0506]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.79(d,j＝1.9hz,1h),7.24–7.14(m,4h),6.98(m,2.0hz,1h),4.68–4.59(m,0.4h),4.48–4.38(m,0.7h),3.26–3.15(m,4h),2.98–2.81(m,3h),2.64–2.56(m,3h),2.22(t,j＝7.0hz,2h),2.07–1.99(m,1h),1.89–1.80(m,2h),1.75–1.67(m,2h).[0507]msm/z(esi):423.1m h] .[0508]实施例12a和实施例12b[0509]n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺(12a)[0510]n-(顺式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺(12b)[0511][0512]实施例12经拆分制备得到n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺(12a)与n-(顺式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺(12b)。[0513]手性制备条件：[0514]仪器sfc-80(thar,waters)柱型ad20*250mm,10um(daicel)柱压100bar流动相co2/etoh(1％methanolammonia)＝50/50流速80g/min检测波长uv214nm柱温35℃[0515]实施例12a：tr＝2.473min[0516]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.79(s,1h),7.24–7.20(m,2h),7.17–7.11(m,2h),6.97(dd,j＝6.4,3.1hz,1h),4.69–4.58(m,1h),3.16–3.02(m,4h),2.76–2.58(m,4h),2.41–2.36(m,2h),2.36–2.28(m,1h),2.24–2.17(m,4h),1.82–1.73(m,2h).[0517]msm/z(esi):423.1m h] .[0518]实施例12b：tr＝1.782min[0519]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.79(s,1h),7.22(s,1h),7.19–7.10(m,3h),6.97(dd,j＝7.0,2.5hz,1h),4.49–4.37(m,1h),3.28–3.03(m,4h),2.84–2.67(m,3h),2.67–2.54(m,3h),2.53–2.35(m,2h),2.15–2.02(m,1h),1.75–1.63(m,4h).[0520]msm/z(esi):423.1m h] .[0521]实施例13[0522]n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-4-甲基异噻唑-5-甲酰胺[0523][0524]参考化合物c得到n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-4-甲基异噻唑-5-甲酰胺。[0525]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.16(s,1h),7.23–7.09(m,2h),7.05–6.91(m,1h),6.75–6.51(m,1h),4.70–4.33(m,1h),3.41–3.00(m,4h),2.90–2.54(m,4h),2.54–2.40(m,2h),2.34(s,3h),2.26–2.02(m,3h),1.91–1.58(m,4h).[0526]msm/z(esi):437.1[m h] .[0527]实施例13a[0528]n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-4-甲基异噻唑-5-甲酰胺[0529][0530]以中间体1-1为起始原料，参考化合物c反应条件得到n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-4-甲基异噻唑-5-甲酰胺(13a)(21mg，白色固体，产率：25％).[0531]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.17(s,1h),7.22–7.09(m,2h),7.02–6.90(m,1h),6.71(d,j＝7.5hz,1h),4.69–4.54(m,1h),3.30–3.00(m,4h),2.86–2.58(m,4h),2.53–2.39(m,2h),2.34(s,3h),2.33–2.27(m,1h),2.26–2.12(m,4h),1.91–1.72(m,2h).[0532]msm/z(esi):437.1[m h] .[0533]实施例13b[0534]n-(顺式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-4-甲基异噻唑-5-甲酰胺[0535][0536]以中间体1-2为起始原料，参考化合物c反应条件得到n-(顺式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-4-甲基异噻唑-5-甲酰胺(35b)。[0537]msm/z(esi):437.1[m h] .[0538]实施例14[0539]n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-3-甲基异噻唑-5-甲酰胺[0540][0541]参考化合物c得到n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-3-甲基异噻唑-5-甲酰胺(21mg，白色固体，产率：32％)。[0542]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.21–7.11(m,2h),7.02–6.93(m,1h),6.77–6.57(m,2h),4.69–4.33(m,1h),3.30–3.01(m,4h),2.89–2.56(m,5h),2.49–2.38(m,2h),2.36(s,3h),2.27–2.15(m,1h),2.10–1.99(m,1h),1.87–1.57(m,4h).[0543]msm/z(esi):437.0[m h] .[0544]实施例15[0545]n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)异噻唑-5-甲酰胺[0546][0547]参考化合物c得到n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)异噻唑-5-甲酰胺(14mg，白色固体，产率：22％)。[0548]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.46(d,j＝1.6hz,1h),7.21–7.11(m,2h),7.06–6.87(m,2h),6.84–6.77(m,1h),4.70–4.34(m,1h),3.24–3.01(m,4h),2.76–2.57(m,5h),2.46–2.35(m,2h),2.34–2.14(m,2h),2.11–1.99(m,1h),1.83–1.59(m,3h).[0549]msm/z(esi):423.0[m h] .[0550]实施例15a[0551]n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)异噻唑-5-甲酰胺[0552][0553]以中间体1-1为起始原料，参考化合物c反应条件得到n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)异噻唑-5-甲酰胺(37a)(白色固体)。[0554]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.34(d,j＝1.8hz,1h),7.22–7.11(m,2h),6.98(dd,j＝6.7,2.9hz,1h),6.91(d,j＝1.9hz,1h),6.78(d,j＝7.6hz,1h),4.70–4.57(m,1h),3.28–3.02(m,4h),2.86–2.56(m,4h),2.50–2.39(m,2h),2.39–2.30(m,1h),2.28–2.14(m,4h),1.88–1.76(m,2h).[0555]msm/z(esi):423.2[m h] .[0556]实施例16[0557]n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-甲基噁唑-5-甲酰胺[0558][0559]参考化合物c得到n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-甲基噁唑-5-甲酰胺。[0560]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.55(s,1h),7.16(dd,j＝7.2,4.3hz,2h),6.96(dd,j＝6.6,2.8hz,1h),6.28(d,j＝7.7hz,1h),4.47–4.32(m,1h),3.09(s,4h),2.68–2.58(m,7h),2.41–2.33(m,2h),2.18(td,j＝20.3,12.2hz,2h),2.02(dd,j＝15.7,8.3hz,1h),1.78(dd,j＝15.3,7.6hz,1h),1.71–1.55(m,3h).[0561]msm/z(esi):437.1[m h] .[0562]实施例17[0563]n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)异噻唑-3-甲酰胺[0564][0565]参考化合物c得到n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)异噻唑-3-甲酰胺。[0566]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.33(d,j＝1.7hz,1h),7.19–7.14(m,2h),7.02–6.93(m,1h),6.91(d,j＝1.6hz,1h),4.48-4.64(m,1h),3.29-3.11(m,4h),2.79–2.60(m,4h),2.45–2.39(m,2h),2.26-2.22(m,2h),2.05-2.01(m,1h),1.76-1.60(m,4h).[0567]msm/z(esi):423.1[m h] .[0568]实施例17a[0569]n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)异噻唑-3-甲酰胺[0570][0571]以中间体1-1为起始原料，参考化合物c反应条件得到n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)异噻唑-3-甲酰胺。[0572]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.46(d,j＝1.4hz,1h),7.22-7.17(m,2h),7.00(d,j＝6.8hz,2h),6.81(d,j＝1.4hz,1h),4.64(dd,j＝15.1,7.5hz,1h),3.29(s,4h),2.79-2.77(m,4h),2.36(s,2h),2.24(d,j＝7.0hz,2h),2.01(s,1h),1.60(s,4h).[0573]msm/z(esi):423.1[m h] .[0574]实施例18[0575]n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-甲基噁唑-4-甲酰胺[0576][0577]参考实施例化合物c得到n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-甲基噁唑-4-甲酰胺(白色固体)。[0578]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.06(d,j＝1.6hz,1h),7.17–7.13(m,2h),7.05–6.90(m,2h),4.66–4.36(m,1h),3.19–3.05(m,4h),2.74–2.63(m,3h),2.64–2.53(m,2h),2.50–2.46(m,3h),2.42–2.34(m,2h),2.21–2.13(m,1h),2.08–1.94(m,1h),1.68–1.60(m,4h).[0579]msm/z(esi):437.1m h] .[0580]实施例18a[0581]n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-甲基噁唑-4-甲酰胺[0582][0583]以中间体1-1为起始原料，参考化合物c反应条件得到n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-甲基噁唑-4-甲酰胺。[0584]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.06(s,1h),7.20–7.11(m,2h),7.05–6.92(m,2h),4.67–4.54(m,1h),3.19–3.06(m,4h),2.76–2.63(m,4h),2.48(s,3h),2.44–2.41(m,2h),2.21–2.11(m,5h),1.84–1.75(m,2h).[0585]msm/z(esi):437.1m h] .[0586]实施例19[0587]n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)喹啉-5-甲酰胺[0588][0589]参考化合物c第一步得到n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)喹啉-5-甲酰胺(35mg，白色固体)。[0590]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.96(dd,j＝4.2,1.7hz,1h),8.76(d,j＝8.7hz,1h),8.25–8.16(m,1h),7.75–7.67(m,2h),7.51–7.45(m,1h),7.16(dd,j＝7.0,2.0hz,2h),7.03–6.95(m,1h),6.29–6.15(m,1h),4.84–4.52(m,1h),3.23–3.05(m,4h),2.80–2.67(m,4h),2.52–2.41(m,2h),2.35–2.04(m,3h),1.70–1.57(m,4h).[0591]msm/z(esi):483.1m h] .[0592]实施例19a[0593]n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)喹啉-5-甲酰胺[0594][0595]以中间体1-1为起始原料，参考化合物c反应条件得到n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)喹啉-5-甲酰胺。[0596]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.96(dd,j＝4.3,1.7hz,1h),8.76(d,j＝8.6hz,1h),8.25–8.14(m,1h),7.69(d,j＝5.0hz,2h),7.47(dd,j＝8.6,4.2hz,1h),7.19–7.14(m,2h),6.98(dd,j＝7.2,2.4hz,1h),6.29(d,j＝7.5hz,1h),4.84–4.71(m,1h),3.22–3.14(m,4h),2.94–2.88(m,1h),2.86–2.74(m,4h),2.56–2.50(m,2h),2.32–2.26(m,2h),2.25–2.18(m,2h),1.93–1.84(m,2h).[0597]msm/z(esi):483.1m h] .[0598]实施例20[0599]1-环丙基-3-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1-甲基脲[0600][0601]参考化合物a第八步得到1-环丙基-3-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1-甲基脲(43mg，白色固体，产率：33％)。[0602]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.22–7.11(m,2h),7.03–6.92(m,1h),5.32(dd,j＝36.5,7.6hz,1h),4.45–4.10(m,1h),3.25–3.02(m,4h),2.88(d,j＝1.7hz,3h),2.82–2.57(m,4h),2.57–2.51(m,1h),2.47–2.32(m,3h),2.24–2.10(m,1h),2.08–1.90(m,1h),2.06–1.75(m,2h),1.50–1.39(m,1h),0.88–0.78(m,2h),0.75–0.67(m,2h).[0603]msm/z(esi):425.1[m h] .[0604]实施例21[0605]1-氰基-n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)环丙烷-1-甲酰胺[0606][0607]参考化合物c第一步得到1-氰基-n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)环丙烷-1-甲酰胺(31mg，白色固体)。[0608]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.19–7.12(m,2h),7.00–6.94(m,1h),6.56–6.36(m,1h),4.54–4.17(m,1h),3.21–3.02(m,4h),2.79–2.60(m,4h),2.57–2.53(m,1h),2.43–2.36(m,2h),2.18–2.12(m,1h),2.06–1.95(m,1h),1.68–1.65(m,3h),1.63–1.56(m,3h),1.51–1.45(m,2h).[0609]msm/z(esi):421.1m h] .[0610]实施例22[0611](r)-n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺[0612][0613]第一步：(r)-4-(2,3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯[0614][0615]以1-溴-2,3-二氯苯和(r)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯为原料参考化合物a第一步得到叔-丁基(r)-4-(2,3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(600mg，黄色固体，产率：32.6％)。[0616]msm/z(esi):345.1[m h] .[0617]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.26–7.21(m,1h),7.21–7.11(m,1h),7.11–6.94(m,1h),3.99–3.00(m,7h),1.49(s,9h),0.91(d,j＝6.3hz,3h).[0618]第二步：(r)-1-(2,3-二氯苯基)-2-甲基哌嗪[0619][0620]以(r)-4-(2,3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔-酯为原料参考化合物a第二步得到(r)-1-(2,3-二氯苯基)-2-甲基哌嗪(420mg，黄色固体，产率：98.8％)。[0621]msm/z(esi):245.1[m h] .[0622]1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ7.36–7.29(m,1h),7.27–7.16(m,2h),3.60–3.44(m,1h),3.42–3.27(m,2h),3.21–3.13(m,2h),3.02–2.81(m,2h),0.88(d,j＝6.3hz,3h).[0623]第三步：(r)-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺[0624][0625]参考化合物a第六步、第七步得到(r)-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺(280mg)。[0626]msm/z(esi):342.1[m h] .[0627]第四步：(r)-n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺[0628][0629]参考实施例4得到(r)-n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(18mg)。[0630]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.25–7.20(m,1h),7.16(t,j＝7.9hz,1h),7.10–7.04(m,1h),6.91–6.75(m,1h),4.49–4.14(m,1h),3.47–3.34(m,1h),3.21–3.13(m,1h),2.91–2.82(m,1h),2.83–2.68(m,2h),2.59–2.48(m,2h),2.38–2.31(m,2h),2.24–2.12(m,2h),2.11–1.93(m,2h),1.82–1.73(m,1h),1.70–1.65(m,1h),1.56–1.46(m,2h),1.44(d,j＝2.4hz,6h),0.90(d,j＝6.2hz,3h).[0631]msm/z(esi):428.1[m h] .[0632]实施例23[0633](r)-n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-氨基甲酸叔丁酯[0634][0635]参考实施例22得到(r)-n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。[0636]msm/z(esi):441.3[m h] .[0637]实施例24[0638]3-(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1-乙基-1-甲基脲[0639][0640]以1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪为原料参考化合物d得到3-(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1-乙基-1-甲基脲。[0641]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.55(d,j＝8.0hz,1h),7.40(d,j＝3.7hz,2h),7.31–7.26(m,1h),6.90(d,j＝7.6hz,1h),4.54–4.09(m,2h),3.41–3.15(m,6h),2.85(d,j＝4.0hz,3h),2.82–2.63(m,4h),2.59–2.51(m,1h),2.48–2.35(m,2h),2.28–2.07(m,1h),2.07–1.87(m,2h),1.85–1.62(m,2h),1.53–1.40(m,1h),1.22–1.02(m,3h).[0642]msm/z(esi):401.2[m h] .[0643]实施例25[0644]n-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-1,4-重氮基庚环-1-基)乙基)环丁基)呋喃-2-甲酰胺[0645][0646]实施例25的合成参考实施例12。[0647]msm/z(esi):436.2[m h] .[0648]二、生物学测试评价[0649]以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。[0650]一、放射性配体受体结合实验[0651]测试例1、本发明化合物对多巴胺d3受体结合能力的测定[0652]1.实验目的：[0653]该测试例的目的是测量化合物和多巴胺d3受体的亲和力。[0654]2.实验仪器和试剂：[0655]2.1实验仪器：[0656]涡旋混合器(ika；ms3basic)[0657]电热恒温培养箱(上海一恒；dhp-9032)[0658]微板振动筛(vwr；12620-928)[0659]topcount(perkinelmer；ntx)[0660]universalharvester(perkinelmer；unifilter-96)[0661]2.2实验试剂和耗材：[0662][3h]-methylspiperone(perkinelmer；net856250uc)[0663]humandopamined3receptormembrane(perkinelmer；es-173-m400ua)[0664]gr103691(sigma；162408-66-4)[0665]ultimagold(perkinelmer；77-16061)[0666]96rounddeepwellplate1.1ml(perkinelmer；p-dw-11-c)[0667]unifilter-96gf/bfilterplate(perkinelmer；6005174)[0668]聚乙烯亚胺[0669]branched(sigma；408727)[0670]离心管(bd，352096；352070)[0671]loadingslot(jetbiofil；ltt001050)[0672]移液枪头(axygen；t-300-r-s，t-200-y-r-s，t-1000-b-r-s)[0673]氯化镁(sigma，7786-30-3)[0674]tris-base(sigma，77-86-1)[0675]hcl(beijingxingjingprecisionchemicaltechnologyco.,ltd)。[0676]3.实验方法：[0677]实验缓冲液：50mmtris-hclph7.4,10mmmgcl2.；洗液：50mmtris-hclph7.4，4℃存储；0.5％peisolution：0.5gpeidissolvein100mlddh2o，4℃storageofspare。[0678]在96孔-试验板中加入5μl待测化合物(0.005nm-100nm，共10个浓度)及100μl缓冲液。每孔中加入1μl细胞膜及300μl缓冲液，600rpm震荡5min。每孔加入100μl缓冲液与[3h]-methylspiperone(终浓度为0.5nm)的混合液到反应体系中，600rpm震荡5min，27℃孵育30min。将加入0.5％pei预先孵育1h的unifilter-96gf/bfilterplate用1ml/well缓冲液洗涤2次，并将细胞膜混悬液加入unifilter-96gf/bfilterplate，并洗涤4次，55℃孵育10min，每孔加入40μlultimagold，进行液闪计数。[0679]4.实验数据处理方法：[0680]通过topcount读取cpm(countsperminute)值。根据highcontrol(dmso对照物)和lowcontrol(100nm阳性化合物)实验组的读值计算的百分比抑制[3h]-methylspiperone结合的数据{％抑制率＝(cpmsample-cpmlowcontrol)/(cpmhighcontrol-cpmlowcontrol)×100}。化合物的浓度经过反应体系稀释3倍后的10个浓度为100nm至0.005nm。使用graphpadprism拟合百分比抑制率和十点浓度数据至参数非线性逻辑公式计算出化合物的ic50值。[0681]5.实验结果：[0682]本发明中化合物对d3结合活性通过以上的试验进行测定，测得的ic50值见表5。[0683]表5本发明中化合物对d3结合活性ic50[0684][0685]6.实验结论：[0686]本发明化合物与多巴胺受体d3具有良好的亲和力。[0687]测试例2、本发明化合物对5-ht2a受体结合能力的测定[0688]1.实验目的：[0689]该测试例的目的是测量化合物和5-ht2a受体的亲和力。[0690]2.实验仪器和试剂：[0691]2.1仪器：[0692]涡旋混合器(ika；ms3basic)[0693]电热恒温培养箱(上海一恒；dhp-9032)[0694]微板振动筛(vwr；12620-928)[0695]topcount(perkinelmer；ntx)[0696]universalharvester(perkinelmer；unifilter-96)[0697]2.2实验试剂和耗材：[0698][3h]-ketanserin(perkinelmernet791)[0699]humandopamine5-ht2areceptormembrane(perkinelmer)[0700]ultimagold(perkinelmer；77-16061)[0701]96rounddeepwellplate1.1ml(perkinelmer；p-dw-11-c)[0702]unifilter-96gf/bfilterplate(perkinelmer；6005174)[0703]聚乙烯亚胺，branched(sigma；408727)[0704]离心管(bd，352096；352070)[0705]loadingslot(jetbiofil；ltt001050)[0706]移液枪头(axygen；t-300-r-s，t-200-y-r-s，t-1000-b-r-s)[0707]氯化镁(sigma，7786-30-3)[0708]氯化钙(sigma)[0709]tris-base(sigma，77-86-1)[0710]hcl(beijingxingjingprecisionchemicaltechnologyco.,ltd)[0711]l-ascorbicacid(tianjinguangfu)[0712]3.实验方法：[0713]实验缓冲液：50mmtris-hclph7.4,4mmcacl2.；洗液：50mmtris-hclph7.4，4℃存储；0.5％peisolution：0.5gpeidissolvein100mlddh2o，4℃storageofspare[0714]在96孔-试验板中加入5μl待测化合物(0.005nm-100nm，共10个浓度)及100μl缓冲液。每孔中加入1.5μl细胞膜及300μl缓冲液。600rpm震荡5min。每孔中加入100μl缓冲液与[3h]-ketanserin(终浓度为2nm)的混合液到反应体系中，600rpm震荡5min，27℃孵育30min。将加入0.5％pei预先孵育1h的unifilter-96gf/bfilterplate用1ml/well缓冲液洗涤2次，并将细胞膜混悬液加入unifilter-96gf/bfilterplate，并洗涤4次，55℃孵育10min。每孔加入40μlultimagold，进行液闪计数。[0715]4.实验数据处理方法：[0716]通过topcount读取cpm(countsperminute)值，根据highcontrol(dmso对照物)和lowcontrol(100nm阳性化合物)实验组的读值计算的百分比抑制[3h]-ketanserin结合的数据{％抑制率＝(cpmsample-cpmlowcontrol)/(cpmhighcontrol-cpmlowcontrol)×100}，化合物的浓度经过反应体系稀释3倍后的10个浓度为100nm至0.005nm，使用graphpadprism拟合百分比抑制率和十点浓度数据至参数非线性逻辑公式计算出化合物的ic50值。[0717]5.实验结果：[0718]本发明中化合物对5-ht2a结合活性通过以上的试验进行测定，测得的ic50值见表6。[0719]表6本发明中化合物对5-ht2a结合能力的ic50值[0720][0721]6.实验结论：[0722]以上数据显示，本发明化合物对5-ht2a具有良好的亲和力。[0723]二、细胞功能实验[0724]测试例1、本发明化合物在稳定表达d3受体细胞对camp含量影响的测定[0725]1.实验目的：[0726]测量化合物对d3受体的激活作用。[0727]2.实验仪器和试剂：[0728]2.1仪器：[0729]384孔-试验板(perkinelmer；6007680)；[0730]96-wellconicalbtmpppltnaturernase/dnase-freeplate(thermofisher；249944)；[0731]envision(perkinelmer)。[0732]2.2试剂：[0733]fetalbovineserum(gibco，10999141)；[0734]ham'sf-12k(kaighn's)medium(hyclone；sh30526.01)；[0735]penicillin-streptomycin，liquid(gibco；15140122)；[0736]g418(invitrogen；0131-027)；[0737]forskolin(selleck，s2449)；[0738]bsastabilizer(perkinelmer；cr84-100)；[0739]campkit(cisbio；62am4pec)；[0740]ibmx(sigma；i5879)；[0741]hepes(gibco；15630080)；[0742]hbss(gibco；14025076)；[0743]tryple(thermofisher；12604021)。[0744]3.实验方法：[0745]1.缓冲液制备：1*hbss 20mmhepes 0.1％bsa 500μmibmx。[0746]完全培养基：ham'sf12k 10％胎牛血清 1*青霉素链霉素 400μg/mlg418。[0747]2.将cho-d3细胞株培养于37℃，5％co2环境下的完全培养基中；tryple消化处理后将细胞重悬于实验buffer中，种到384细胞培养板中，接种密度8000每孔。[0748]3.准备实验buffer:1*hbss，0.1％bsa，20mmhepes及500μmibmx；将化合物用buffer稀释；每孔加入2.5μl的化合物，37℃培养10分钟；用实验缓冲液将forskolin稀释至8μm(8*)；加入2.5μl稀释好的8*forskolin，于37℃孵育30分钟；冻融camp-d2和anti-camp-eu3 ，用lysisbuffer将其稀释20倍；加入10μlcamp-d2至实验孔，然后加入10μlanti-camp-eu3 至实验孔中；将反应板于室温200g离心30s，25℃静置1h后，利用envision收集数据[0749]实验数据处理方法：[0750]1)z’factor＝1-3*(sdmax sdmin)/(meanmax-meanmin)；[0751]2)cvmax＝(sdmax/meanmax)*100％；[0752]3)cvmin＝(sdmin/meanmin)*100％；[0753]4)s/b＝singal/background；[0754]5)利用graphpad非线性拟合公式计算化合物ec50：[0755]y＝bottom (top-bottom)/(1 10^((logec50-x)*hillslope))[0756]x：化合物浓度log值；y：activation％[0757]4.实验结果：[0758]表7化合物在稳定表达d3受体细胞对camp含量的ec50值[0759]实施例编号ec50(nm)卡利拉嗪1.6913.522.231.24a0.452.462.96a0.672.87a1.0101.2121.712a0.612b0.7133.413a1.1141.214a0.9151.715a0.7160.716a1.7173.117a1.1183.918a1.4191.019a1.6201.0213.3220.4240.9[0760]5.实验结论：[0761]从表中数据可以看出，本发明所示的实施例化合物在稳定表达d3受体细胞对camp影响实验中显示出良好的激动活性。[0762]测试例2、本发明化合物在稳定表达5-ht2a受体细胞中对钙离子流动能力影响的测定[0763]1.实验目的：[0764]测量化合物对5-ht2a受体的抑制作用。[0765]2.实验仪器和试剂：[0766]2.1仪器：[0767]384孔-试验板(corning；3712)；[0768]flipr(moleculardevices)。[0769]2.2试剂：[0770]dmem(invitrogen；11965)；[0771]胎牛血清(biowest；s1810-500)；[0772]透析血清(s-fbs-au-065；serana)；[0773]青霉素及链霉素(biowest；l0022-100)；[0774]潮霉素b(cabi℃hem，400052)；[0775]matrigel(bd；354230)；[0776]dmso(sigma；d2650)；[0777]hbss(invitrogen；14065)；[0778]hepes(invitrogen；15630080)；[0779]probenecid(sigma；p8761)；[0780]bsa(renview；fa016)；[0781]tryple(thermofisher；12604021)。[0782]3.实验方法：[0783]1)缓冲液制备：1xhbss，20mmhepes，2.5mmprobenecid(probenecid为400mmstockin1mnaoh)，0.1％bsa。实验当天新鲜加入probenecid和bsa。实验缓冲液包括染料缓冲液和化合物稀释缓冲液等。[0784]2)细胞培养基：ham'sf-12k 10％胎牛血清 600ug/ml潮霉素b 1*青霉素及链霉素；[0785]接种培养基：ham'sf-12k 10％透析血清；assaybuffer：1xhbss 20mmhepes；细胞株：flp-in-cho-5ht2astablepool。[0786]3)细胞株培养于完全培养基，于37℃，5％co2至70％-90％融合度。用tryple消化后，以1×104个细胞/well的密度播种到384孔-试验板孵育16-24小时(至少过夜)。[0787]4)冻融20xcomponenta至室温，用实验缓冲液将其稀释至2x工作浓度含5mmprobenecid，置于室温待用。[0788]5)取出细胞培养板，室温静置10min，利用apricot和实验缓冲液将fbs的浓度稀释至0.03％，最终剩20μl于3764培养板中，随后加入20μl2xcomponenta含5mmprobenecid至各实验孔中,200g，rt离心3-5sec，于37℃孵育2hr。[0789]6)dmso配制阳性对照化合物和待测化合物工作液(6x)。[0790]7)取出细胞培养板于室温静置10分钟；加入10μl步骤5中的6x化合物工作液至384孔细胞培养板相应实验孔中，于室温孵育30分钟。[0791]8)用实验缓冲液将5ht稀释至6nμ(6x)，转移50μl至384孔板(corning,3657)，置于室温待用。使用fliprtetra加入10ul稀释好的5ht至各实验孔中，读取数值。[0792]4.实验数据处理方法：[0793]通过flipr读取钙信号值。实验中每个采样时间点的计算后的输出结果是340/510nm与380/510nm波长信号的比值。最大值减去最小值的计算来源自比值信号曲线。使用graphpadprism拟合百分比抑制率和十点浓度数据至参数非线性逻辑公式计算出化合物的ic50值。[0794]5.实验结果：[0795]表8：化合物在稳定表达5-ht2a受体细胞对钙离子流动能力的ic50值[0796][0797][0798]6.实验结论：[0799]从表中数据可以看出，本发明实施例化合物在稳定表达5-ht2a细胞功能钙流试验中显示出良好的抑制活性。[0800]三、balb/c小鼠药代动力学测定[0801]1.研究目的：[0802]以balb/c小鼠为受试动物，研究本发明实施例化合物，在5mg/kg剂量下口服给药在小鼠体内(血浆和脑组织)的药代动力学行为。[0803]2.实验方案：[0804]2.1实验药品：[0805]本发明实施例化合物，自制。[0806]2.2实验动物：[0807]balb/cmouse每组12只，雄性，上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号(scxk(沪)2013-0006n0.311620400001794)。[0808]2.3制剂处方：[0809]0.5％cmc-na(1％tween80)，超声溶解，配制为澄清溶液或均一混悬液。[0810]2.4给药：[0811]balb/c小鼠每组12只，雄性；禁食一夜后分别p.o.，剂量为5mg/kg，给药体积10ml/kg。[0812]2.5样品采集：[0813]小鼠给药前和给药后，在1、2、4、8和24小时，采用co2处死，心脏采血0.2ml，置于edta-k2试管中，4℃6000rpm离心6min分离血浆，于-80℃保存；全脑组织取出称重后，置于2ml离心管中，于-80℃保存。[0814]2.6样品处理：[0815]1)血浆样品40ul加入160ul乙腈沉淀，混合后3500×g离心5～20分钟。[0816]2)血浆和脑匀浆样品30μl加入90μl含内标(100ng/ml)乙腈沉淀，混合后13000rpm离心8分钟。[0817]3)取处理后上清溶液70ul加入70μl水，涡旋混合10分钟，随后取20μl进行lc/ms/ms分析待测化合物的浓度，lc/ms/ms分析仪器：absciexapi4000qtrap。[0818]2.7液相分析：[0819]·液相条件：shimadzulc-20ad泵[0820]·色谱柱：agilentzorbaxxdb-c18(50×2.1mm,3.5μm)移动相：a液为0.1％甲酸水溶液，b液为乙腈[0821]·流速：0.4ml/min[0822]·洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：[0823][0824]3.实验结果与分析：[0825]药代动力学主要参数用winnonlin6.1计算得到，小鼠药代实验结果见下表9所示：[0826]表9：小鼠药代实验结果[0827][0828][0829]4.实验结论：[0830]从表中小鼠药代实验结果可以看出：本发明实施例化合物表现出良好的代谢性质，暴露量auc和最大血药浓度cmax都表现良好。[0831]四、大鼠主动逃避实验药效模型[0832]1.实验目的[0833]利用大鼠主动逃避实验药效模型评价化合物的抗精神分裂作用。[0834]2.实验仪器与试剂[0835]2.1仪器：[0836]序号设备名称设备型号来源生产厂商1主被动穿梭装置med-apa-d1r进口medassociates，inc.2恒温磁力搅拌器85-2国产上海司乐仪器有限公司3漩涡仪h-101国产上海康禾光电仪器有限公司4超声波清洗器kq3200de国产昆山市超声仪器有限公司[0837]2.2试剂：[0838]序号名称纯度批号保存条件生产厂商1cmc-na100％slbv9664rtsigma2tween80100％bcbv8843rtsigma[0839]2.3受试化合物[0840]本发明实施例化合物，自制。[0841]3.实验动物：[0842]动物种属品系年龄性别供应商大鼠f3446-8weeks雄性北京维通利华[0843]4.溶媒和化合物配制：[0844]4.1溶媒(0.5％cmc-na 1％tween80)[0845]称取一定质量(如1.0g)的cmc-na于玻璃瓶中，加入一定体积(如200ml)的纯化水，搅拌使其分散均匀，根据溶液体积加入1％(v/v)的tween80，搅拌过夜得到澄清、均匀的澄清溶液，2-8℃保存备用。[0846]4.2化合物配制：[0847]称取处方量的化合物加入处方体积的0.5％cmc-na 1％tween80溶液，给药前配制，2-8℃保存，4天内使用。[0848]化合物溶液配制及给药时均需计算实际样品量，折算公式如下：化合物实际样品量＝理论称样量*纯度/盐系数。[0849]5.实验操作：[0850]动物到达实验设施后，适应一周后开始实验。[0851]5.1药效模型建立：[0852]5.1.1动物放入穿梭箱，适应5秒后开始给予10秒的声音和光照刺激；[0853]5.1.2如果动物在10秒声音和光照刺激下躲避至另一侧，则不会进行电击，记录为主动逃避(avoids)，单次训练结束；[0854]5.1.3如果10秒声音和光照刺激结束后，动物未移动至另一侧，则给予电击，电流强度为0.6ma，持续时间为10秒，电击持续的10秒内若动物逃至另一侧，电击停止，记录为被动逃避(escapes)，单次训练结束；[0855]5.1.4如果动物在电击的10秒内一直未躲避，则电击停止，记录为逃避失败(escapefailures)，单次训练结束；[0856]5.1.5每只动物每天训练30次，训练结束后，放回笼中，共训练6天。[0857]5.2baseline测试及分组[0858]化合物筛选测试的前一天，需要进行baseline测试，测试流程同5.1.1～5.1.3，baseline测试次数为20次，主动逃避次数达到16次(80％)的动物根据主动逃避次数进行分组，每组10只；第一组口服给予溶媒，其余组按照实验设计给予相应的受试化合物。[0859]5.3化合物筛选测试[0860]测试开始前一小时给药，给药方式为口服，5ml/kg；[0861]测试流程同5.1.1～5.1.4，测试次数为20次。[0862]6.数据处理[0863]软件采集以下数据用于数据分析：[0864]动物的主动逃避次数(avoids)；[0865]动物逃避失败的次数(escapefailures)；[0866]动物被动逃避的潜伏期(escapelatency)；[0867]所有计量资料均以均数±标准误(mean±sem)表示，采用graphpad6统计软件中作检验分析，差异的显著性以p﹤0.05被认为有显著性差异。[0868]7.实验结果：[0869]表10[0870][0871]8.实验结论[0872]以上数据可知，本发明实施例化合物在大鼠主动逃避实验药效模型中表现出较好的作用，表示其具有抗精神分裂症的作用。[0873]三、晶型研究[0874]1.1实验仪器[0875]1.1.1物理化学检测仪器的一些参数[0876][0877]1.不同晶型的制备[0878]1.1自由碱晶型a的制备[0879]化合物n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺经hplc制备分离，冻干后得到晶型a。经检测分析，其有如图1所示的xrpd图及如图2所示的dsc图。[0880]1.2自由碱晶型b的制备[0881]化合物n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺经柱层析(流动相：dcm/meoh＝10:1)，冻干后得到晶型b。经检测分析，其有如图3所示的xrpd图、如图4所示的dsc图及如图5所示的tga图。[0882]1.3自由碱晶型c的制备[0883]称取10mg自由碱晶型b，加入100μl甲酸乙酯溶剂，50℃打浆一周，离心，50℃真空干燥至恒重，得到晶型c。经检测分析，其有如图6所示的xrpd图、如图7所示的dsc图及如图8所示的tga图。[0884]1.4自由碱晶型d的制备[0885]称取10mg自由碱晶型b，加入200μl甲醇溶剂，50℃溶解至澄清，室温条件下向其中加入1ml异丙醚，得到晶型d。经检测分析，其有如图9所示的xrpd图。[0886]2.固体稳定性实验[0887]2.1实验目的：[0888]考察n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺自由碱晶型b在光照5000lx、高温60℃、高湿92.5％rh、高温高湿50℃75％rh条件下，化合物的物理化学稳定性，为化合物贮存提供依据。[0889]2.2实验方案：[0890]取n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺自由碱晶型b约1mg，于光照5000lx、高温60℃、高湿92.5％rh、高温高湿50℃75％rh条件下，考察5天、10天，用hplc，外标法测定含量，并采用色谱峰面积归一化法计算有关物质的变化。[0891]色谱条件：[0892][0893]2.3实验结果：[0894]自由碱晶型b的物理化学稳定性结果如表11所示：[0895]表11[0896][0897]2.4实验结论：[0898]以上数据表明，n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺自由碱晶型b在高湿条件下放置10天后杂质总量有增加，在光照条件放置5天后单杂有显著增加，其它条件均稳定。因此，n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺自由碱晶型b在后期贮藏过程中需要密封遮光保存。[0899]3引湿性实验[0900]3.1实验目的：[0901]考察化合物n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺自由碱晶型b在不同相对湿度条件下的引湿性，为化合物贮存提供依据。3.2实验方案：[0902]将化合物n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺自由碱晶型b置不同相对湿度的饱和水蒸气中，使化合物与水蒸气达到动态平衡，并计算平衡后化合物吸湿增重的百分数。[0903]3.3实验结果：[0904]n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺自由碱晶型b在rh80％条件下吸湿增重约0.2079％，略有引湿性。经0-95％相对湿度条件下吸湿与解吸湿循环2次，n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺自由碱晶型b的xrpd谱图并未发生改变，即晶型未转变。[0905]4.不同介质中溶解度实验[0906]4.1实验目的：[0907]比较n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺自由碱晶型a在ph1-8usp缓冲液、人工模拟胃液(fassgf)、禁食人工模拟肠液(fassif)、非禁食人工模拟肠液(fessif)以及纯水等媒介中溶解度大小，为可成药性评估提供依据。[0908]4.2实验方案：[0909]将约1.0mgn-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺自由碱晶型a混悬到不同介质中4小时，用hplc，外标法测定化合物37℃下的热力学溶解度。[0910]4.3实验结果：如表12所示[0911]表12自由碱晶型a溶解度[0912]编号条件溶解度(mg/ml)1ph1》12ph2》13ph30.624ph40.565ph50.896ph60.097ph70.018ph80.009h2o0.0010fassgf》111fassif0.0712fessif0.81[0913]4.4实验结论[0914]以上结果表明，n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺自由碱晶型a在酸性条件下溶解度较好。[0915]5.多晶筛选及稳定晶型确认实验[0916]5.1实验目的：[0917]通过多晶筛选，找到比较稳定的化合物晶型。[0918]5.2实验方案：[0919]选择有一定溶解度的有机溶剂、水，将自由碱晶型b悬浮于溶剂体系中，50℃搅拌打浆1周后，离心，弃掉上清液，固体在50℃条件真空干燥(-0.1mpa)过夜后，测定固体的xrpd、dsc及tga，并进行比较。[0920]5.3实验结果：[0921][0922][0923]5.4实验结果：[0924]n-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺自由碱通过打浆，改变结晶溶剂、结晶方式等共得到3种晶型，分别为晶型a、晶型b和晶型c。通过对比不同不晶型的dsc图谱，可以判断出自由碱晶型b为这些晶型中热力学最稳定晶型。当前第1页12当前第1页12
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