一种吡啶衍生物的制备方法与流程

1.本发明属于药物合成领域，具体涉及(s)
‑4‑
(5
‑
溴
‑4‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
甲基哌嗪
‑1‑
羧酸叔丁酯的制备方法。


背景技术：

2.(s)
‑4‑
(5
‑
溴
‑4‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
甲基哌嗪
‑1‑
羧酸叔丁酯是合成一种间变性淋巴瘤激酶(alk)抑制剂的重要中间体。
[0003]2‑
氯
‑4‑
甲氧基吡啶，作为医药化工品的重要中间体，现有技术已知可按照多种方法来制备，例如organic process research&development volume 15,issue 5,pages 1138
‑
1148,2011,公开了以2,4
‑
二氯吡啶为起始原料，在甲苯和甲醇钠存在下，反应温度为105
‑
110℃，反应时间长达21小时。jacs，volume 133issue 5pages 1251
‑
1253,2011,也公开了2
‑
氯
‑4‑
甲氧基吡啶的合成方法，所用的碱为氢化钠，柱层析后处理。
[0004]
(s)
‑4‑
(5
‑
溴
‑4‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
甲基哌嗪
‑1‑
羧酸叔丁酯作为中间体，文献wo2016015676公开了其制备方法，以pd2(dba)3为催化剂，柱层析后处理。钯催化剂及配体用量大，原子利用率低，成本高，且反应在较高温度下进行，反应时间长，收率低，不利于工业化生产。


技术实现要素：

[0005]
一方面，本技术提供了一种式iii的制备方法，
[0006][0007]
其中，r1、r2、r3和r4中的一个为c1‑
c6烷氧基，其余为氢；且r5独立地为c1‑
c6烷基或h，r6选自氨基保护基，其包括：
[0008]
在碱和溶剂存在下，以n
‑
杂环卡宾钯(ii)(pd(ii)
‑
nhc)配合物为催化剂，式i化合物和式ii化合物反应得到式iii化合物，其中l为离去基团，
[0009][0010]
其中，所述的氨基保护基包括但不限于叔丁氧羰基(boc)、苄氧羰基(cbz)、2
‑
联苯基
‑2‑
丙氧羰基(bpoc)、三苯甲基(trityl，trt)、苄基、alloc、teoc、pmb、dmb、fmoc、tfa、tos；在一些具体的实施方案中，所述的氨基保护为叔丁氧羰基。
[0011][0012]
其中，所述的n
‑
杂环卡宾钯(ii)(pd(ii)
‑
nhc)配合物可按照本领域公知的方法制备得到，包括但不限于将n
‑
杂环卡宾(nhc)与含pd衍生物反应，其中n
‑
杂环卡宾(nhc)是指一类杂环化合物，其环结构中含有一个卡宾碳和至少一个n原子，可通过已知方法进行制备，也可购买市售产品。n
‑
杂环卡宾钯(ii)(pd(ii)
‑
nhc)配合物的实例包括但不限于(nhc)pd(acac)cl，(nhc)pd(acac)2，式
ⅵ‑
1，式
ⅵ‑
2，式
ⅵ‑
3，式
ⅵ‑
4，式
ⅵ‑
5，式
ⅵ‑
6，式
ⅵ‑
7和式
ⅵ‑
8化合物中的一种或者多种；在一些实施方案中，n
‑
杂环卡宾钯(ii)配合物为上述列举化合物中的一种或者两种，其中acac是指乙酰丙酮(acetylacetonate)，以及下述结构式中表示共轭电子，ipr是指异丙基。
[0013][0014][0015]
其中，上式中的化学基团代表的结构如下所示：
[0016][0017]
在一些实施方案中，n
‑
杂环卡宾钯(ii)配合物选自(nhc)pd(acac)cl和(nhc)pd(acac)2中的一种或两种；在一些实施方案中，n
‑
杂环卡宾钯(ii)配合物为式
ⅶ
化合物、式
ⅷ
化合物、式
ⅸ
化合物中的一种或多种。其中，式
ⅶ
化合物中，r1’
独立地选自异丙基、甲基、叔丁基和氢，r2’
独立地选自甲基和氢，且r1’
和r2’
不同时为氢；式
ⅶ
化合物的一些具体的实施方案中，r1’
为异丙基时r2’
为氢；或者r1’
为氢时r2’
为甲基；或者r1’
和r2’
均为甲基；或者r1’
为异丙基时r2’
为甲基；或者r1’
为叔丁基时r2’
为甲基。式
ⅷ
化合物中，r1’
为异丙基和r2’
为氢，或者r1’
和r2’
均为甲基；式
ⅸ
化合物中，r1’
为异丙基，r2’
为氢。在一个具体的实施方案中，所述的n
‑
杂环卡宾钯(ii)配合物为乙酰丙酮基[1,3
‑
双(2,6
‑
二异丙基苯基)咪唑
‑2‑
亚基]氯化钯(ii)。
[0018][0019]
在一些实施方案中，n
‑
杂环卡宾钯(ii)配合物的量为式i化合物的物质的量的1
‰‑
1％；在一些具体的实施方案中，n
‑
杂环卡宾钯(ii)配合物的量为式i化合物的物质的量的2
‰‑
1％；在一些具体的实施方案中，n
‑
杂环卡宾钯(ii)配合物的量为式i化合物的物质的量的1
‰‑3‰
；在一些具体的实施方案中，n
‑
杂环卡宾钯(ii)配合物的量为式i化合物
的物质的量的2
‰‑3‰
。
[0020]
在一些实施方案中，离去基团l为卤素，包括但不限于氟、氯、溴、碘；在一个具体的实施方案中，离去基团l为cl。
[0021]
本技术中，所述的溶剂包括但不限于醚类溶剂、甲苯、dmf中的一种或者多种，及其与水的混合物；在一些实施方案中，溶剂为乙二醇二甲醚、甲苯、四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、dmf、甲基四氢呋喃中的一种或多种；在一些实施方案中，溶剂为乙二醇二甲醚。
[0022]
本技术中，所述的碱包括但不限于无机碱，可以列举的实例包括叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾；在一些实施方案中，所述的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸铯中的一种或多种；在一些实施方案中，所述的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠中的一种或两种。
[0023]
在一些实施方案中，其中r1、r2和r4为h，r3为c1‑
c6烷氧基；在一些实施方案中，r3为甲氧基、乙氧基、
‑
och(ch3)2、
‑
o
‑
(ch2)2ch3；在一些实施方案中，r3为甲氧基。
[0024]
在一些实施方案中，其中r5为
‑
ch3、
‑
ch2ch3、
‑
(ch2)2ch3、
‑
(ch)(ch3)2；在一些实施方案中，r5为
‑
ch3；在一个具体的实施方案中，r5为2’位的甲基。
[0025][0026]
在一些实施方案中，钯催化反应的温度为50
‑
95℃，优选60
‑
90℃，较优选为75
‑
85℃；反应时间0.5
‑
2小时，在一个具体的实施方案中，反应时间为1小时。
[0027]
在一些实施方案中，式ii化合物与式i化合物的物质的量比为3～1:1，优选2～1:1，较优选为1.18:1。
[0028]
本技术中，涉及的化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。本技术与r5取代基相连的c原子可为手性c原子，例如具有r或s构型，或者是r和s构型的混合物。
[0029]
另一方面，本技术还提供了下式i化合物的制备方法，其中l为cl，r1、r2和r4为h，r3为甲氧基；其包括：在无机碱和甲醇存在下，2,4
‑
二氯吡啶反应生成2
‑
氯
‑4‑
甲氧基吡啶，接着与酸成盐，然后转变为高纯度的2
‑
氯
‑4‑
甲氧基吡啶；
[0030][0031]
在一些实施方案中，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；在一些实施方案中，所述的无机碱为碳酸钾或碳酸钠；在一些实施方案中，所述的酸包括但不限于无机酸和有机酸；在一些实施方案中，所述的酸选自hcl、草酸、柠檬酸、硫酸中的一种；在一些实施方案中，所述的酸为盐酸水溶液；在一些实施方案中，所述的酸为氯化氢气体；在一些实施方案中，在与酸成盐和/或进一步游离出2
‑
氯
‑4‑
甲氧基吡啶时，可进一步加入酯溶剂，例如乙酸乙酯；在一些实施方案中，可在碱(包括但不限于无机碱和有机碱，例如氢氧化钠)的存在下转变为高纯度的2
‑
氯
‑4‑
甲氧基吡啶。
[0032]
再一方面，本技术还提供了式iv化合物的制备方法，其包括：将式iii
‑
1化合物在溶剂和nbs存在下，生成含式iv化合物的混合物，然后重结晶得到式iv化合物，*表示c原子具有手性，可为r构型、s构型或者r和s的混合物。
[0033][0034][0035]
其中，所述重结晶时的溶剂选自甲醇、乙醇、正己烷、甲基叔丁醚、异丙醚、乙醚、正庚烷、甲苯中的一种或者多种；优选的，所述的重结晶溶剂选自甲醇、正己烷、甲苯中的一种、两种或者三种；优选的重结晶溶剂选自甲醇，正己烷，或者甲醇和甲苯的混合物；反应时，所用的溶剂为有机溶剂；在一些实施方案中，反应时溶剂为乙腈。
[0036]
在一个具体的实施方案中，本技术提供了如下的制备方法，其包括：
[0037]2‑
氯
‑4‑
甲氧基吡啶(式
ⅰ‑
1化合物)在碱和溶剂存在下，n
‑
杂环卡宾钯(ii)配合物为催化剂，与(s)
‑3‑
甲基
‑1‑
叔丁氧羰基哌嗪(式ii
‑
1化合物)反应生成(s)
‑4‑
(4
‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
甲基哌嗪
‑1‑
羧酸叔丁酯(式iii
‑
2化合物)；
[0038][0039]
其中，2
‑
氯
‑4‑
甲氧基吡啶(式
ⅰ‑
1化合物)可按照如下的方法制备：在无机碱和甲醇存在下，2,4
‑
二氯吡啶反应生成2
‑
氯
‑4‑
甲氧基吡啶(式
ⅰ‑
1化合物)，接着与酸成盐，然后转变为高纯度的2
‑
氯
‑4‑
甲氧基吡啶(式
ⅰ‑
1化合物)。在一些实施方案中，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；在一些实施方案中，为碳酸钾或碳酸钠；在一些实施方案中，所加的酸包括但不限于无机酸和有机酸；在一些实施方案中，所加的酸选自hcl、草酸、柠檬酸、硫酸中的一种；在一些实施方案中，所加的酸为氯化氢气体；在一些实施方案中，在加酸成盐和/或转变为高纯度的2
‑
氯
‑4‑
甲氧基吡啶时，可进一步加入酯溶剂，例如乙酸乙酯；在一些实施方案中，在氢氧化钠的存在下转变为高纯度的2
‑
氯
‑4‑
甲氧基吡啶。本技术中，2
‑
氯
‑4‑
甲氧基吡啶与酸成盐，能将杂质2
‑
甲氧基
‑4‑
氯吡啶和2,4
‑
二甲氧基吡啶的总含量降至0.5％以下，而现有技术中不与酸成盐，直接一步取代反应，经后处理所得产物2
‑
氯
‑4‑
甲氧基吡啶中含有的异构体的含量可超过5％。
[0040]
其中，式iii
‑
2化合物可进一步用来制备式iv
‑
1化合物，其包括：式iii
‑
2化合物在溶剂和nbs存在下，生成含式iv
‑
1化合物的混合物，然后重结晶得到高纯度的式iv
‑
1化合物，
[0041][0042][0043]
其中重结晶时溶剂选自甲醇、乙醇、正己烷、甲基叔丁醚、异丙醚、乙醚、正庚烷、甲醇甲苯混合溶剂中的一种；优选的，所述的重结晶溶剂选自甲醇、正己烷、甲醇甲苯混合溶剂中的一种。申请人意外发现，通过选择特定的重结晶溶剂来重结晶，可以有效去除多种杂质(例如式
ⅹ
化合物(例如正己烷作为重结晶溶剂可以除去x)，
ⅺ
化合物(例如甲苯甲醇混合溶剂可除去xi化合物)，
ⅻ
化合物和/或式iii
‑
2化合物(例如甲醇或甲苯甲醇混合溶剂可以除去xii和iii
‑
2化合物))，克服了现有技术中通过柱层析纯化操作复杂、成本高、不适合工业化生产等问题。
[0044][0045]
此外，本技术用n
‑
杂环卡宾钯(ii)配合物作催化剂，收率显著提高，而且催化剂的用量显著降低；克服了现有技术中钯催化剂及配体用量大(2％)，原子利用率低，成本高，反应温度高，反应时间长，收率低等问题。总之，本发明提供的制备方法，能有效降低杂质的含量，避免了柱层析纯化的步骤，合成工艺更简单，目标产物的收率高，纯度好，更适合工业化生产。
具体实施方式
[0046]
下面的具体实施例，其目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不应该被认为是对本发明范围的限制，而只是本发明的示例性说明和典型代表。凡涉及易氧化或易水解的原料的所有操作都在氮气保护下进行。除非另有说明，本发明使用的原料都是直接商购的且未经进一步纯化直接使用的。
[0047]
实施例1式ⅰ化合物的制备
[0048][0049]
步骤1：搪瓷反应罐中加入2,4
‑
二氯吡啶101.4kg、甲醇305l和碳酸钾(粉末)142kg，升温回流反应20h以上(hplc监控至2,6
‑
二氯吡啶3％以下)。反应完成后，降温至10
±
3℃，搅拌析晶30min，过滤。滤液控温35℃以下，缓慢通入hcl气体40kg。通毕，搅拌反应30min以上，30～35℃减压浓缩。浓缩至无明显液体流出，加入60l乙酸乙酯再继续浓缩1.5h。浓缩结束后加入345l乙酸乙酯，搅拌30min，降温至0～5℃再继续搅拌2.5h，甩滤，甩干得式式
ⅰ‑
1化合物的盐酸盐湿重112.24kg，40～50℃真空烘干21h，取样检测异构体(2
‑
甲氧基
‑4‑
氯吡啶)至含量低于0.20％以下，收料。
[0050]
将式
ⅰ‑
1化合物的盐酸盐加入到乙酸乙酯220l中搅拌2min，降温0～5℃，控制温度20℃以内向反应液中滴加20％氢氧化钠溶液86.26kg。加毕搅拌30min，静置分液，水相50l乙酸乙酯萃取。合并有机相，依次经123l纯化水洗2次、无水硫酸钠干燥、浓缩至干，得式
ⅰ‑
1化合物计64kg。hrms(m h)

：144.0212。
[0051][0052]
步骤2：搅拌下将乙二醇二甲醚174kg、式ii
‑
1化合物60kg、叔丁醇钾40kg依次加入反应罐中，搅拌均匀后，开启氮气置换五次，加入乙酰丙酮基[1,3
‑
双(2,6
‑
二异丙基苯基)咪唑
‑2‑
亚基]氯化钯(ii)500g，加毕，氮气置换五次。氮气保护下，料液升温至50～55℃，加入式
ⅰ‑
1化合物36.6kg，加入过程中控制料液温度50～80℃。加毕料液升温至75～85℃搅拌反应1小时后取样约1ml，tlc跟踪监测至反应终点。反应结束后，加入已预冷的纯化水200kg，搅拌30分钟加入乙酸乙酯108kg，搅拌静置分液。下层水相用乙酸乙酯72kg平均萃取两次。合并有机相用氯化钠溶液120kg平均分两次洗涤。收集有机相，加入无水硫酸钠搅拌脱水2小时以上。过滤，滤液减压浓缩。浓缩至无液体流出后，得到式iii
‑
2化合物，不需纯化，直接投下一步反应。hrms(m h) ：308.1969。
[0053][0054]
步骤3：式iii
‑
2化合物粗品加入乙腈160kg，搅拌溶解。降温至
‑
5～0℃，分次加入n
‑
溴代丁二酰亚胺50kg，每次加入2.0kg，每次间隔5分钟，加入前控制料液温度10℃以下。加毕，控制料液温度10～30℃搅拌反应2小时后取样约1ml，tlc跟踪监测至反应终点。
[0055]
反应结束后，料液减压浓缩。浓缩至无液体流出后，加入二氯甲烷130kg，搅拌溶解后，加入亚硫酸钠(20kg)溶液180kg，搅拌静置分液。上层水相用二氯甲烷130kg平均分两次萃取，合并有机相，加入氯化钠溶液搅拌静置分液。将无水硫酸钠加入有机相中，搅拌脱水2小时以上。过滤，滤液减压浓缩。浓缩至无液体流出后，加入甲苯18kg和无水甲醇160kg，料液升温至60～70℃，搅拌至溶清，缓慢降温，控制料液温度
‑
10～0℃搅拌析晶4小时。离心过滤至无液体流出，收集滤饼。
[0056]
将甲苯20kg、无水甲醇144kg、滤饼加入搪玻璃反应罐中，料液升温至60～70℃，搅拌至溶清，缓慢降温，控制料液温度
‑
10～0℃搅拌析晶4小时。离心过滤至无液体流出，收集
滤饼。
[0057]
将无水甲醇160kg和滤饼加入搪玻璃反应罐中，升温，控制料液温度60～70℃搅拌2小时。缓慢降温，控制料液温度
‑
10～0℃搅拌析晶4小时。离心过滤至无液体流出，收集滤饼。
[0058]
将所得滤饼装入热风循环烘箱烘盘中，摊匀，每盘厚度＜2.0cm，控温30
±
5℃干燥12小时，每4小时翻料一次。升温，继续控温45
±
5℃干燥12时，每4小时翻料一次。干燥结束后，收料得(s)
‑4‑
(5
‑
溴
‑4‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
甲基哌嗪
‑1‑
羧酸叔丁酯(式iv
‑
1化合物)71kg，收率：72％。
[0059]
1hnmr(dmso
‑
d6)δ(ppm)：8.10(1h，arh)，6.03(1h，arh)，4.45(1h，ch)，3.89(1h，
‑
ch3o)，1.49(9h，
‑
c(ch3)3)，1.14～1.12(3h，
‑
ch3)。
[0060]
hrms(m h) ：386.1074。
[0061]
实施例2
[0062][0063]
步骤1：向反应釜中依次加入2
‑
氯
‑4‑
甲氧基吡啶1400.9g、(s)
‑3‑
甲基
‑1‑
叔丁氧羰基哌嗪1691.8g、干燥的甲苯16l及叔丁醇钾1904.9g，搅拌均匀后，加入pd2(dba)3155.5g、binap212.2g，氮气置换3次，在氮气氛围下，回流10h，tlc显示原料反应完全。加入纯化水10l，分液，水层用乙酸乙酯10l*2萃取2遍，合并有机层，饱和食盐水20l洗涤2遍，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸至粘稠状，直接用于下一步反应。
[0064]
步骤2：在反应釜中，加入(s)
‑4‑
(4
‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
甲基哌嗪
‑1‑
羧酸叔丁酯的乙腈溶液，降温至0℃，搅拌条件下分批加入溴代丁二酰亚胺1290.9g。加完，升温至室温反应2h，tlc显示原料反应完全后减压蒸干，加入二氯甲烷10l，饱和碳酸氢钠溶液20l搅拌洗涤，静置分层，水层用二氯甲烷10l*2萃取2遍，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，加入5kg100
‑
200目硅胶制沙，过硅胶柱层析，正己烷/乙酸乙酯＝7:1洗脱，收集含产品部分，于30～40℃减压得到粗品1982.6g，用正己烷8l重结晶得浅黄色晶体，抽滤，55℃鼓风干燥，得黄色粉末状固体式
ⅳ‑
1化合物1667.4g，收率51.1％。