包含睾酮的药物组合物的制作方法

1.本公开涉及一种包含天然睾酮的适于经口递送的药物组合物；用于包括天然睾酮组合物的施用的治疗方案中的包含天然睾酮的药物组合物；并包括在雄性、雌性和变性受试者中治疗将受益于睾酮施用的激素相关病患的方法和用途。


背景技术：

2.睾酮在雄性的睾丸和雌性的卵巢中产生，少量由肾上腺分泌。睾酮是一种关键的类固醇，涉及在青春期的启动和完成中，在雄性和雌性发育中调节生育能力、发育、性欲、机体组成和能量代谢。睾酮通过与雄激素受体的相互作用来发挥其作用以调节靶组织中的基因表达。睾酮和睾酮衍生物被用于治疗雄性的性腺功能减退症，该症因睾丸几乎不产生或不产生睾酮导致。使用睾酮或睾酮衍生物如睾酮酯的其他疾病适应症包括治疗：体质性青春期延迟；由于疾病如慢性肾衰竭或其他导致青春期延迟的儿童慢性疾病导致的青春期延迟；女孩和妇女中因未能分泌肾上腺睾酮而导致的阴毛和腋毛缺乏；以及晚发性性腺功能减退症。性腺功能减退症会导致不育、男性和女性性欲不足、骨质疏松、肌肉生长减少、心血管疾病、贫血和抑郁。若干制剂和递送途径促进了类固醇激素替代疗法，特别是睾酮替代疗法。目前大多数睾酮方案涉及肠胃外注射剂、皮肤贴剂或凝胶剂、含化片剂或口服形式的睾酮酯或睾酮衍生物的使用。
3.每1-3周经由肌肉内途径施用的注射剂显示出很小的药代动力学变异性，但疼痛，使用非常不方便，并且不提供任何昼夜节律变化。由于媒介物会促进睾酮的皮肤吸收的增强，故睾酮贴剂可能引起中度至重度皮肤反应。睾酮凝胶剂是使用最广泛的产品。然而，凝胶剂价格昂贵，使用不方便，并且必须格外小心以避免无意中接触到妇女和儿童。
4.口服睾酮组合物是合乎需要的并且不具有伴随上述递送手段的缺点。然而，天然睾酮的口服施用面临生物利用度差的问题而需要使用烷基化或酯化的睾酮，因为显著量的经口施用的天然睾酮会在肠壁中和肝首过期间代谢掉，从而导致生物利用度降低近98％。
5.烷基化或酯化睾酮衍生物虽然具有增加的稳定性，但具有不希望的副作用。例如，睾酮酯需要在体内转化为睾酮，这可能导致常超出生理睾酮范围的药代动力学(pk)特性变化；睾酮酯的溶解度低并需要高脂肪膳食才能吸收。此外，睾酮酯比天然睾酮更活跃地转化成二氢睾酮(dht)，而高dht具有一系列副作用，其可能包括前列腺肥大和心血管风险增加。
6.雄性性腺功能减退症具有复杂的病因学并且可在雄性受试者的一生中的任何时候由若干病患引起。在男孩和成年男性中，性腺功能减退症可以是原发性或继发性性腺功能减退症。原发性性腺功能减退症起源于睾丸，是与睾酮产量低或不产生睾酮相关的问题。原发性性腺功能减退症的一个常见原因为klinefelter综合征，当受试者具有两条x染色体和一条y染色体时即导致该综合征。原发性性腺功能减退症也可由腮腺炎性睾丸炎、血色病、癌症治疗和睾丸的物理损伤导致。继发性性腺功能减退症由脑中垂体腺未能释放通常刺激睾丸的促性腺激素导致。继发性性腺功能减退症可以是先天性的或是由下丘脑或垂体的衰竭或损伤而获得的。kallmann’s综合征是一种先天性综合征，其中起源于下丘脑的继
发信号的缺乏导致未能分泌促性腺激素并因此没有睾酮分泌。垂体肿瘤、颅咽管瘤、脑肿瘤、脑和神经外科放射疗法、hiv/aids以及炎症性疾病如肉样瘤病、组织细胞增多病和肺结核都可能引起继发性性腺功能减退症。
7.体质性生长和青春期延迟(cdgp)描述了发育中的儿科受试者中导致青春期暂时延迟和相关突发生长的病患。它是身材矮小和青春期延迟的最常见原因并通常由小儿内分泌科医生治疗。cdgp影响所有器官系统以及骨发育。尽管罹患cdgp的受试者最终会正常进入青春期，但相对于他们的同龄人身材矮小和性成熟延迟的后果可能导致欺凌和取笑以及需要医疗干预的长期心理影响。在女性中，肾上腺无法分泌睾酮会导致阴毛和腋毛缺乏以及性欲低下。
8.旨在通过在油性媒介物中递送睾酮或睾酮酯来增加睾酮或睾酮酯的生物利用度的口服睾酮制剂是本领域已知的；参见wo2006/113505或us2007/0026066；并包含另外的组分如非那雄胺和度他雄胺，它们将抑制睾酮向二氢睾酮的转化，从而提高生物利用度；参见wo2005/076899。wo2009/133352公开了一种适于口服施用的组合物，其包含脂质载体、苄醇、乙醇和丙二醇单月桂酸酯(lauroglycol)，与市售的十一酸睾酮酯组合物相比，该组合物在空腹和餐后状态下表现出改善的睾酮稳定性和吸收。
9.本公开涉及用于在雄性性腺功能减退症的治疗、cdgp中的青春期诱导、原发性和继发性性腺功能减退症中的青春期诱导和持续治疗、患有性腺功能减退症的成人的治疗和晚发性性腺功能减退症的治疗中递送天然睾酮的治疗方案，其使用适于口服施用的基于脂质的制剂提供有效的激素替代。此外，本公开中提供的睾酮组合物被浓缩以减少待吞咽的胶囊的数量，例如高睾酮剂量方案，从而改善患者依从性和治疗结局。


技术实现要素：

10.根据本发明的一个方面，提供了一种适于口服施用的药物组合物，其包含：至少10％w/w的天然睾酮、至少35％w/w的芝麻油、至少27％w/w的丙二醇单月桂酸酯、至少9％w/w的乙醇和至少14％w/w的苄醇。
11.在本发明的一个优选实施方案中，提供了一种组合物，其包含：至少10％w/w的天然睾酮、至少36％w/w的芝麻油、至少28％w/w的丙二醇单月桂酸酯、至少9％w/w的乙醇和至少14％w/w的苄醇。
12.在本发明的一个优选实施方案中，所述组合物包含以下或基本上由以下组成：
13.约10％w/w的天然睾酮；
14.至少36％w/w的芝麻油；
15.至少28％w/w的丙二醇单月桂酸酯；
16.至少9％w/w的乙醇；和
17.至少16％w/w的苄醇。
18.在本发明的又一个优选实施方案中，所述组合物由以下组成：
19.10％w/w的天然睾酮；
20.36.74％w/w的芝麻油；
21.28.06％w/w的丙二醇单月桂酸酯；
22.9％w/w的乙醇；和
23.16.20％w/w的苄醇。
24.在本发明的一个替代的优选实施方案中，所述组合物包含以下或基本上由以下组成：
25.约10％w/w的天然睾酮；
26.至少36％w/w的芝麻油；
27.至少28％w/w的丙二醇单月桂酸酯；
28.至少11％w/w的乙醇；和
29.至少14％w/w的苄醇。
30.在本发明的又一个优选实施方案中，所述组合物由以下组成：
31.10％w/w的天然睾酮；
32.36.64％w/w的芝麻油；
33.28.05％w/w的丙二醇单月桂酸酯；
34.11.25％w/w的乙醇；和
35.14.06％w/w的苄醇
36.根据本发明的一个方面，提供了一种供在需要治疗的将受益于天然睾酮的施用的人类受试者中使用的剂量方案，其包括施用药物组合物，所述药物组合物包含：天然睾酮、芝麻油、丙二醇单月桂酸酯、乙醇和苄醇，其中所述组合物以24小时时间段内至少一次地经口施用于所述人类受试者以使血清睾酮正常化。
37.优选地，所述方案用于治疗性腺功能减退症。
38.尤其是在40岁以后，男性中的睾酮水平会随着年龄而降低，并且可随使用的测定法而异。内分泌学会(endocrine society)指南(2018)引述，在健康、非肥胖年轻男性(19至39岁)中总睾酮的协调参考范围在使用第2.5和第97.5百分位数时为264至916ng/dl(9.2至31.8nmol/l)，在使用第5和第95百分位数时为303至852ng/dl(10.5至29.5nmol/l)。在婴儿和青春期前男孩中，睾酮水平非常低《20ng/dl(《0.8nmol/l)并通过青春期逐渐升高至成人水平。在育龄期妇女中，睾酮水平在14-87ng/dl(0.5-3.0nmol/l)之间。通常，要替代成年雄性受试者中的血清睾酮，需要24小时时间段内40mg至600mg的总天然睾酮剂量。这些剂量可在此期间变化并以例如80mg至300mg的剂量施用一次、两次、三次或四次。可以在施用后、例如在2至6小时后监测受试者的反应并根据需要进行调整。
39.例如，在患有原发性或继发性性腺功能减退症的男孩中，为了治疗例如青春期延迟或诱导青春期，24小时时间段内40mg的典型剂量方案持续至少3个月是适宜的并相应地进行监测和调整。通常，通过逐渐增加天然睾酮的剂量至成人剂量，将诱导青春期的剂量方案延长至成年期。可以根据不同的参数：受试者的青春期状态、其体表面积和其体重来选择施用于受试者的天然睾酮的剂量。其他因素包括期望的治疗期，在青春期延迟或青春期诱导的情况下，其将是从青春期开始到成年期，这可以是数年。如果在所施用的初始剂量下受试者的反应不足，则可在患者耐受性允许并改善临床结局的范围内采用较高剂量或有效较高剂量。
40.在本发明的一个优选实施方案中，所述组合物包含2-10％w/w的天然睾酮。
41.在本发明的一个优选实施方案中，所述组合物包含2-7.5％w/w的天然睾酮。
42.在本发明的一个优选实施方案中，所述组合物包含2％、3％、4％、5％、6％、7％、
8％、9％或10％w/w的天然睾酮。
43.在本发明的一个优选实施方案中，所述组合物包含9％、10％或11％w/w的天然睾酮。
44.在本发明的一个优选实施方案中，所述组合物包含约10％w/w的天然睾酮。
45.在本发明的一个优选实施方案中，在24小时时间段内向所述人类受试者施用根据本发明的组合物一次、两次、三次或四次，其中所述组合物在时间上分开。
46.在本发明的一个优选实施方案中，所述受试者在24小时时间段内被施用根据本发明的所述组合物一次。
47.在本发明的一个优选实施方案中，所述受试者在24小时时间段内被施用两剂在时间上分开的根据本发明的组合物。
48.在本发明的一个优选实施方案中，所述受试者在24小时时间段内被施用三剂在时间上分开的根据本发明的组合物。
49.在本发明的又一个优选实施方案中，所述三剂在时间上分开的组合物在24小时时间段内以8小时的时间间隔分开。
50.在本发明的又一个优选实施方案中，所述受试者在24小时时间段内被施用四剂在时间上分开的根据本发明的组合物。
51.在本发明的一个优选实施方案中，所述受试者在24小时时间段内被施用10至800mg天然睾酮的总天然睾酮剂量。
52.在本发明的又一个优选实施方案中，所述受试者在24小时时间段内被施用10至600mg天然睾酮的总天然睾酮剂量。
53.在本发明的一个优选实施方案中，24小时时间段内所述总天然睾酮剂量为10mg、20mg、40mg、60mg、80mg、100mg、120mg、140mg、160mg、180mg、200mg、220mg、240mg、260mg、280mg、300mg、320mg、340mg、360mg、380mg、400mg、420mg、440mg、460mg、480mg、500mg、520mg、540mg、560mg、580mg、600mg、620mg、640mg、660mg、680mg、700mg、720mg、740mg、760mg、780mg或800mg天然睾酮。
54.在本发明的又一个优选实施方案中，所述受试者在24小时时间段内被施用400mg的总天然睾酮剂量。
55.在本发明的又一个优选实施方案中，所述受试者在24小时时间段内被施用400-800mg的总天然睾酮剂量。
56.在本发明的又一个优选实施方案中，24小时时间段内所述总剂量为640mg、680mg、720mg、760mg、800mg天然睾酮。
57.在本发明的又一个优选实施方案中，24小时时间段内所述总剂量为40mg天然睾酮。
58.在本发明的一个优选实施方案中，所述总天然睾酮剂量中的三分之二在00:00至12:00之间施用而所述总天然睾酮剂量中的三分之一在12:00至24:00之间施用。
59.在本发明的一个替代的优选实施方案中，所述总天然睾酮剂量中的50％至90％在00:00至12:00之间施用而所述总天然睾酮剂量中的50％至10％在12:00至24:00之间施用。
60.优选地，所述总天然睾酮剂量中的55％至70％在00:00至12:00之间施用而所述总天然睾酮剂量中的45％至30％在12:00至24:00之间施用。
61.在本发明的一个优选实施方案中，所述总天然睾酮剂量中的50％在00:00至12:00之间施用而所述总天然睾酮剂量中的50％在12:00至24:00之间施用。
62.在本发明的一个优选实施方案中，所述总天然睾酮剂量在24小时时间段内以三个在时间上分开的剂量施用。
63.在本发明的一个优选实施方案中，所述总天然睾酮剂量在24小时时间段内以三个在时间上分开的剂量施用，这些剂量在空间上分开8小时。
64.在本发明的一个优选实施方案中，所述组合物包含至少30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％或41％w/w的芝麻油。
65.在本发明的一个优选实施方案中，所述组合物包含至少20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％或31％w/w的丙二醇单月桂酸酯。
66.在本发明的一个优选实施方案中，所述组合物包含至少5％、6％、7％、8％、9％或10％w/w的乙醇。
67.在本发明的一个优选实施方案中，所述组合物包含至少15％、16％、17％、18％、19％或20％w/w的苄醇。
68.在本发明的一个优选实施方案中，所述组合物包含：
69.2至10％w/w的天然睾酮；
70.至少40％w/w的芝麻油；
71.至少30％w/w的丙二醇单月桂酸酯；
72.至少5％w/w的乙醇；和
73.至少15％w/w的苄醇。
74.优选地，所述组合物如表1中所述由睾酮、芝麻油、丙二醇单月桂酸酯、乙醇和苄醇组成。
75.在本发明的一个替代的优选实施方案中，所述组合物包含至少35％、36％、37％或38％w/w的芝麻油。
76.在本发明的一个替代的实施方案中，所述组合物包含至少27％、28或29％w/w的丙二醇单月桂酸酯。
77.在本发明的一个替代的实施方案中，所述组合物包含至少8％、9％、10％或11％w/w的乙醇。
78.在本发明的一个替代的实施方案中，所述组合物包含至少13％、14％、15％、16％、17％、18％或19％w/w的苄醇。
79.在本发明的一个替代的实施方案中，所述组合物包含以下或基本上由以下组成：
80.9-11％w/w的天然睾酮；
81.至少35％w/w的芝麻油；
82.至少27％w/w的丙二醇单月桂酸酯；
83.至少8％w/w的乙醇；和
84.至少13％w/w的苄醇。
85.在本发明的又一个替代的实施方案中，所述组合物包含以下或基本上由以下组成：
86.9-11％w/w的天然睾酮；
87.至少36％w/w的芝麻油；
88.至少28％w/w的丙二醇单月桂酸酯；
89.至少9％w/w的乙醇；和
90.至少14％w/w的苄醇。
91.在本发明的又一个替代的优选实施方案中，所述组合物包含以下或基本上由以下组成：
92.约10％w/w的天然睾酮；
93.至少36％w/w的芝麻油；
94.至少28％w/w的丙二醇单月桂酸酯；
95.至少9％w/w的乙醇；和
96.至少16％w/w的苄醇。
97.在本发明的又一个优选实施方案中，所述组合物由以下组成：
98.10％w/w的天然睾酮；
99.36.74％w/w的芝麻油；
100.28.06％w/w的丙二醇单月桂酸酯；
101.9％w/w的乙醇；和
102.16.20％w/w的苄醇。
103.在本发明的又一个替代的优选实施方案中，所述组合物包含以下或基本上由以下组成：
104.约10％w/w的天然睾酮；
105.至少36％w/w的芝麻油；
106.至少28％w/w的丙二醇单月桂酸酯；
107.至少11％w/w的乙醇；和
108.至少14％w/w的苄醇。
109.在本发明的又一个优选实施方案中，所述组合物由以下组成：
110.10％w/w的天然睾酮；
111.36.64％w/w的芝麻油；
112.28.05％w/w的丙二醇单月桂酸酯；
113.11.25％w/w的乙醇；和
114.14.06％w/w的苄醇
115.在本发明的一个优选实施方案中，所述剂量方案用于治疗青春期延迟。
116.在本发明的一个优选实施方案中，青春期延迟的治疗为每天40mg至120mg的剂量方案持续3-6个月、更优选3个月。
117.在本发明的一个替代的优选实施方案中，所述剂量方案用于青春期诱导。
118.在本发明的一个优选实施方案中，青春期诱导为24小时时间段内40mg天然睾酮的剂量方案持续至少3个月。
119.在本发明的一个优选实施方案中，对于青春期诱导，所述剂量方案持续3-6个月、6-12个月、1-2年或3-4年。
120.在本发明的一个优选实施方案中，监测青春期诱导达至少3个月的时间段，并将天
然睾酮的剂量调整至24小时时间段内至多600mg天然睾酮的成人剂量。
121.在本发明的一个优选实施方案中，监测青春期诱导达至少3个月的时间段，并将天然睾酮的剂量调整至24小时时间段内至多800mg天然睾酮的成人剂量。
122.在治疗原发性或继发性性腺功能减退症时，需要青春期诱导。通常，最初提供低剂量的天然睾酮如每天40mg，并随后在整个青少年时期调整剂量，例如从12-18岁以低增量调整至每天600-800mg的成人剂量。通常，每3-6个月监测一次青春期诱导，优选在3-12个月时间段期间，更优选在3-24个月时间段期间，甚至更优选在3-48个月时间段期间，或在3-84个月时间段期间，并在真需要时调整剂量。罹患性腺功能减退症的受试者需要在整个一生中进行睾酮替代。
123.在本发明的一个优选实施方案中，在人类受试者的整个一生中提供所述剂量方案。
124.在本发明的一个优选实施方案中，所述剂量方案供用于在所述人类受试者中治疗原发性性腺功能减退症。
125.在本发明的一个优选实施方案中，原发性性腺功能减退症与选自以下的病患相关联或由选自以下的病患引起：klinefelter综合征、无睾症、腮腺炎性睾丸炎、血色病、癌症治疗和睾丸的物理损伤。
126.在一个替代的优选实施方案中，所述剂量方案供用于在所述人类受试者中治疗继发性性腺功能减退症。
127.在本发明的一个优选实施方案中，继发性性腺功能减退症与选自以下的病患相关联或由选自以下的病患引起：先天性垂体功能减退症、kallmann’s综合征、垂体肿瘤、颅咽管瘤、炎症性疾病如肉样瘤病、组织细胞增多病和肺结核以及hiv/aids、或癌症治疗的晚期效应。
128.在本发明的一个优选实施方案中，所述剂量方案与由于原发性或继发性性腺功能减退症或包括杜氏肌营养不良症在内的慢性病或糖皮质激素疗法导致的未能进入青春期相关联。
129.在本发明的一个优选实施方案中，所述剂量方案与体质性生长和青春期延迟相关联。
130.在本发明的一个优选实施方案中，体质性生长和青春期延迟为家族性的体质性生长和青春期延迟。
131.在本发明的一个替代的优选实施方案中，体质性生长和青春期延迟是特发性的。
132.在本发明的一个优选实施方案中，治疗体质性生长和青春期延迟的受试者在24小时时间段内被施用40mg至120mg天然睾酮的剂量持续至少3个月。
133.在本发明的一个优选实施方案中，在治疗体质性生长和青春期延迟的受试者在24小时时间段内被施用40mg至120mg天然睾酮的剂量持续3-12个月或优选持续3-6个月。
134.在本发明的一个替代的实施方案中，所述方案供用于治疗心血管疾病或与心血管疾病相关联的疾病。
135.心血管疾病(cvd)是心脏和血管的病症并包括病症如冠心病、深静脉血栓、肺栓塞和脑血管疾病。cvd的风险因素有吸烟、过量饮酒、缺乏锻炼和肥胖。冠心病由心脏动脉中脂肪沉积物的蓄积引起，从而减少或阻断向心脏的血液供应，导致心脏病发作和心力衰竭。脂
肪沉积物的蓄积，一种称为动脉粥样硬化的过程，通常会在患有高胆固醇、高血压或糖尿病的个体中增强。胆固醇像其他脂质一样通过脂蛋白(例如，脂蛋白(a))在全身运输，形成各种高、中或低密度脂蛋白复合物。脂蛋白(a)和低密度脂蛋白(ldl)是cvd的已知风险因素。睾酮疗法据报道会降低脂蛋白(a)和胆固醇水平，特别是在性腺功能减退队列和老年队列中，从而降低cvd的风险。
1、2
。
136.在本发明的一个优选实施方案中，心血管疾病选自：冠心病、深静脉血栓、肺栓塞、脑血管疾病、动脉粥样硬化、中风预防、高脂血症、外周动脉疾病、高血压、代谢综合征以及i型和ii型糖尿病。
137.在本发明的一个优选实施方案中，心血管疾病或与心血管疾病相关联的疾病的治疗为每天40mg至120mg的剂量方案持续至少6个月。
138.在本发明的一个优选实施方案中，监测例如3个月时间段期间所述心血管疾病或与心血管疾病相关联的疾病中脂蛋白(a)、ldl和/或胆固醇的减少，并最终将天然睾酮的剂量调整至24小时时间段内至多600mg天然睾酮的成人剂量。
139.在本发明的一个优选实施方案中，监测例如3个月时间段期间所述心血管疾病或与心血管疾病相关联的疾病中脂蛋白(a)、ldl和/或胆固醇的减少，并最终将天然睾酮的剂量调整至24小时时间段内至多800mg天然睾酮的成人剂量。
140.在本发明的一个替代的实施方案中，所述方案用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(nash)。
141.在本发明的一个优选实施方案中，所述方案用于治疗非酒精性脂肪性肝病(nafld)。
142.nash和nafld为肝脏疾病。nash是一种炎症性病患，可导致纤维化、肝硬化和肝癌。类似地，nafld会导致肝组织损伤。患有nafld的患者中大约20％也患有nash。nash和nafld的原因包括肥胖、糖皮质激素使用、病毒感染，例如丙型肝炎和过量饮酒。目前尚无已批准的用于治疗nash或nafld的药物。医疗建议是减轻体重和改变生活方式。相关联的病患为代谢综合征，如果受试者罹患nash或nafld，则更有可能出现这种情况。代谢综合征是由高血清甘油三酯、高血压和缺乏控制血糖水平的能力引起的。
143.在本发明的一个优选实施方案中，所述方案用于治疗代谢综合征。
144.在本发明的一个优选实施方案中，所述方案用于治疗ii型糖尿病。
145.在本发明的一个优选实施方案中，所述人类受试者为雄性或雌性。
146.在本发明的一个替代的优选实施方案中，所述受试者为变性者并处于性别重置的治疗中。
147.在本发明的一个替代的优选实施方案中，所述受试者为变性者并处于从雌性向雄性受试者的转变中。
148.在本发明的一个优选实施方案中，变性受试者被每天两次施用40mg至280mg天然睾酮的剂量持续6至12个月。
149.或者，变性受试者被每天两次施用120mg至280mg天然睾酮的剂量持续6至12个月。
150.在本发明的一个优选实施方案中，变性受试者被每天两次施用选自以下的剂量：40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg或280mg天然
睾酮，持续6至12个月。
151.在实践中，监测雌性受试者向雄性受试者的转变的血清睾酮是否达到10-35nmol/l(300-1000ng/dl)的血清睾酮并调节所述天然睾酮剂量以达到期望的血清睾酮水平而确保安全且有效的转变。
152.在本发明的一个优选实施方案中，所述受试者为中年人或老年人。
153.本技术的上下文中描述的中年人和老年人分别为年龄约40-65岁和66-100岁的个体。
154.在本发明的又一个优选实施方案中，睾酮施用是为了治疗雄性或雌性人类受试者性欲的降低。
155.在本发明的一个优选实施方案中，所述睾酮施用是治疗勃起功能障碍。
156.在本发明的一个优选实施方案中，所述人类受试者在施用所述治疗方案之前处于空腹状态。
157.在本发明的一个替代的实施方案中，所述人类受试者在施用所述治疗方案之前处于餐后状态。
158.在本发明的一个替代的实施方案中，所述组合物供用于雄性人类受试者中以预防或改善无精子症或不育症。
159.根据本发明的一个方面，提供了一种供用于需要治疗的将受益于天然睾酮的施用的人类受试者中的剂量方案，其包括施用至少第一药物组合物和第二药物组合物，其中，
160.所述第一组合物包含2.5-7.5％w/w的天然睾酮、芝麻油、丙二醇单月桂酸酯、乙醇和苄醇；并且
161.所述第二组合物包含至少9％w/w的天然睾酮、芝麻油、丙二醇单月桂酸酯、乙醇和苄醇；
162.其中所述第一组合物和所述第二组合物在24小时时间段内至少一次地经口施用于所述人类受试者以使血清睾酮正常化。
163.在本发明的一个优选实施方案中，所述第一组合物包含：
164.2.5至7.5％w/w的天然睾酮；
165.至少40％w/w的芝麻油；
166.至少30％w/w的丙二醇单月桂酸酯；
167.至少5％w/w的乙醇；和
168.至少15％w/w的苄醇。
169.优选地，所述第一组合物如表1中所述由睾酮、芝麻油、丙二醇单月桂酸酯、乙醇和苄醇组成。
170.在本发明的一个优选实施方案中，所述第二组合物包含至少9％、10％或11％w/w的睾酮。
171.在本发明的一个优选实施方案中，所述第二组合物包含以下或基本上由以下组成；
172.9-11％w/w的天然睾酮；
173.至少35％w/w的芝麻油；
174.至少27％w/w的丙二醇单月桂酸酯；
175.至少8％w/w的乙醇；和
176.至少13％w/w的苄醇。
177.在本发明的又一个优选实施方案中，所述组合物包含以下或基本上由以下组成：
178.9-11％w/w的天然睾酮；
179.至少36％w/w的芝麻油；
180.至少28％w/w的丙二醇单月桂酸酯；
181.至少9％w/w的乙醇；和
182.至少14％w/w的苄醇。
183.在本发明的一个优选实施方案中，所述第二组合物包含以下或基本上由以下组成：
184.约10％w/w的天然睾酮；
185.至少36％w/w的芝麻油；
186.至少28％w/w的丙二醇单月桂酸酯；
187.至少9％w/w的乙醇；和
188.至少16％w/w的苄醇。
189.在本发明的又一个优选实施方案中，所述组合物由以下组成：
190.10％w/w的天然睾酮；
191.36.74％w/w的芝麻油；
192.28.06％w/w的丙二醇单月桂酸酯；
193.9％w/w的乙醇；和
194.16.20％w/w的苄醇。
195.在本发明的一个替代的优选实施方案中，所述第二组合物包含以下或基本上由以下组成：
196.约10％w/w的天然睾酮；
197.至少36％w/w的芝麻油；
198.至少28％w/w的丙二醇单月桂酸酯；
199.至少11％w/w的乙醇；和
200.至少14％w/w的苄醇。
201.在本发明的又一个优选实施方案中，所述组合物由以下组成：
202.10％w/w的天然睾酮；
203.36.64％w/w的芝麻油；
204.28.05％w/w的丙二醇单月桂酸酯；
205.11.25％w/w的乙醇；和
206.14.06％w/w的苄醇
207.在本发明的一个优选实施方案中，所述人类受试者在24小时时间段内被同时或时间上分开地施用所述第一组合物和所述第二组合物。
208.在本发明的一个优选实施方案中，所述人类受试者在24小时时间段内被施用10至800mg的总天然睾酮剂量。
209.在本发明的又一个优选实施方案中，所述人类受试者在24小时时间段内被施用10
至600mg的总天然睾酮剂量。
210.在本发明的一个优选实施方案中，所述人类受试者在24小时时间段内被施用160至800mg的总天然睾酮剂量。
211.在本发明的又一个优选实施方案中，所述人类受试者在24小时时间段内被施用160至600mg的总天然睾酮剂量。
212.在本发明的一个优选实施方案中，24小时时间段内所述总天然睾酮剂量为10mg、20mg、40mg、60mg、80mg、100mg、120mg、140mg、160mg、180mg、200mg、220mg、240mg、260mg、280mg、300mg、320mg、340mg、360mg、380mg、400mg、420mg、440mg、460mg、480mg、500mg、520mg、540mg、560mg、580mg、600mg、620mg、640mg、660mg、680mg、700mg、720mg、740mg、760mg、780mg或800mg。
213.在本发明的一个优选实施方案中，24小时时间段内所述总天然睾酮剂量为160mg、200mg、240mg、280mg、320mg、360mg、400mg、440mg、480mg、520mg、560mg、600mg、640mg、680mg、720mg、760mg或800mg。
214.在本发明的又一个优选实施方案中，所述人类受试者在24小时时间段内被施用400mg的总天然睾酮剂量。
215.在本发明的又一个优选实施方案中，所述人类受试者在24小时时间段内被施用400-800mg的总天然睾酮剂量。
216.在本发明的又一个优选实施方案中，24小时时间段内所述总天然睾酮剂量为640mg、680mg、720mg、760mg、800mg。
217.在本发明的又一个优选实施方案中，24小时时间段内所述总天然睾酮剂量为40mg。
218.在本发明的一个优选实施方案中，所述总天然睾酮剂量中的三分之二在00:00至12:00之间施用而所述总剂量中的三分之一在12:00至24:00之间施用。
219.在本发明的一个替代的优选实施方案中，所述总天然睾酮剂量中的50％至90％在00:00至12:00之间施用而所述总剂量中的50％至10％在12:00至24:00之间施用。
220.优选地，所述总天然睾酮剂量中的55％至70％在00:00至12:00之间施用而所述总天然睾酮剂量中的45％至30％在12:00至24:00之间施用。
221.在本发明的一个优选实施方案中，所述总天然睾酮剂量中的50％在00:00至12:00之间施用而所述总剂量中的50％在12:00至24:00之间施用。
222.在本发明的一个优选实施方案中，所述总天然睾酮剂量中的240mg在00:00至12:00之间施用而所述总天然睾酮剂量中的160mg在12:00至24:00之间施用。
223.在本发明的一个优选实施方案中，所述总天然睾酮剂量中的280mg在00:00至12:00之间施用而所述总天然睾酮剂量中的120mg在12:00至24:00之间施用。
224.在本发明的一个优选实施方案中，所述总天然睾酮剂量中的400mg在00:00至12:00之间施用而所述总天然睾酮剂量中的400mg在12:00至24:00之间施用。
225.在本发明的一个优选实施方案中，所述总天然睾酮剂量中的320mg在00:00至12:00之间施用而所述总天然睾酮剂量中的280mg在12:00至24:00之间施用。
226.在本发明的一个优选实施方案中，所述剂量方案用于治疗青春期延迟。
227.在本发明的一个优选实施方案中，青春期延迟的治疗为每天40mg至120mg的剂量
方案持续3-6个月、更优选3个月。
228.在本发明的一个替代的优选实施方案中，所述剂量方案用于青春期诱导。
229.在本发明的一个优选实施方案中，青春期诱导为24小时时间段内40mg天然睾酮的剂量方案持续至少3个月。
230.在本发明的一个优选实施方案中，对于青春期诱导，所述剂量方案持续3-6个月、6-12个月、1-2年或3-4年。
231.在本发明的一个优选实施方案中，监测青春期诱导达至少3个月的时间段，并将天然睾酮的剂量调整至24小时时间段内至多600mg天然睾酮的成人剂量。
232.在本发明的一个优选实施方案中，监测青春期诱导达至少3个月的时间段，并将天然睾酮的剂量调整至24小时时间段内至多800mg天然睾酮的成人剂量。
233.在本发明的一个优选实施方案中，在人类受试者的整个一生中提供所述剂量方案。
234.在本发明的一个优选实施方案中，所述剂量方案供用于在所述人类受试者中治疗原发性性腺功能减退症。
235.在本发明的一个优选实施方案中，原发性性腺功能减退症与选自以下的病患相关联或由选自以下的病患引起：klinefelter综合征、无睾症、腮腺炎性睾丸炎、血色病、癌症治疗和睾丸的物理损伤。
236.在一个替代的优选实施方案中，所述剂量方案供用于在所述人类受试者中治疗继发性性腺功能减退症。
237.在本发明的一个优选实施方案中，继发性性腺功能减退症与选自以下的病患相关联或由选自以下的病患引起：先天性垂体功能减退症、kallmann’s综合征、垂体肿瘤、颅咽管瘤、炎症性疾病如肉样瘤病、组织细胞增多病和肺结核以及hiv/aids、或癌症治疗的晚期效应。
238.在本发明的一个优选实施方案中，所述剂量方案与由于原发性或继发性性腺功能减退症或包括杜氏肌营养不良症在内的慢性病或糖皮质激素疗法导致的未能进入青春期相关联。
239.在本发明的一个优选实施方案中，所述剂量方案与体质性生长和青春期延迟相关联。
240.在本发明的一个优选实施方案中，体质性生长和青春期延迟为家族性的体质性生长和青春期延迟。
241.在本发明的一个替代的优选实施方案中，体质性生长和青春期延迟是特发性的。
242.在本发明的一个优选实施方案中，对于体质性生长和青春期延迟的治疗以在24小时时间段内40mg至120mg天然睾酮的剂量施用于人类受试者达至少3个月。
243.在本发明的一个优选实施方案中，对于体质性生长和青春期延迟的治疗以在24小时时间段内40mg至120mg天然睾酮的剂量施用于人类受试者达3-12个月或优选达3-6个月。
244.在本发明的一个替代的实施方案中，所述方案供用于治疗心血管疾病或与心血管疾病相关联的疾病。
245.在本发明的一个优选实施方案中，心血管疾病选自：冠心病、深静脉血栓、肺栓塞、脑血管疾病、动脉粥样硬化、中风预防、高脂血症、外周动脉疾病、高血压、代谢综合征以及i
型和ii型糖尿病。
246.在本发明的一个优选实施方案中，心血管疾病或与心血管疾病相关联的疾病的治疗为每天40mg至120mg的剂量方案持续至少6个月。
247.在本发明的一个优选实施方案中，监测例如3个月时间段期间所述心血管疾病或与心血管疾病相关联的疾病中脂蛋白(a)、ldl和/或胆固醇的减少，并最终将天然睾酮的剂量调整至24小时时间段内至多600mg天然睾酮的成人剂量。
248.在本发明的一个优选实施方案中，监测例如3个月时间段期间所述心血管疾病或与心血管疾病相关联的疾病中脂蛋白(a)、ldl和/或胆固醇的减少，并最终将天然睾酮的剂量调整至24小时时间段内至多800mg天然睾酮的成人剂量。
249.在本发明的一个替代的实施方案中，所述方案用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(nash)。
250.在本发明的一个优选实施方案中，所述方案用于治疗非酒精性脂肪性肝病(nafld)。
251.在本发明的一个优选实施方案中，所述方案用于治疗代谢综合征。
252.在本发明的一个优选实施方案中，所述方案用于治疗ii型糖尿病。
253.在本发明的一个优选实施方案中，所述人类受试者为雄性或雌性。
254.在本发明的一个替代的优选实施方案中，所述受试者为变性者并处于性别重置的治疗中。
255.在本发明的一个替代的优选实施方案中，所述受试者为变性者并处于从雌性向雄性人类受试者的转变中。
256.在本发明的一个优选实施方案中，变性受试者被每天两次施用40mg至280mg天然睾酮的剂量持续6至12个月。
257.或者，变性受试者被每天两次施用120mg至280mg天然睾酮的剂量持续6至12个月。
258.在本发明的一个优选实施方案中，变性受试者被每天两次施用选自以下的剂量：40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg或280mg天然睾酮，持续6至12个月。
259.在实践中，监测雌性人类受试者向人类雄性受试者的转变的血清睾酮是否达到10-35nmol/l(300-1000ng/dl)的血清睾酮并调节所述天然睾酮剂量以达到期望的血清睾酮水平而确保安全且有效的转变。
260.在本发明的一个优选实施方案中，所述人类受试者为中年人或老年人。
261.本技术的上下文中描述的中年人和老年人分别为年龄约40-65岁和66-100岁的个体。
262.在本发明的又一个优选实施方案中，睾酮施用是为了治疗雄性或雌性人类受试者性欲的降低。
263.在本发明的一个优选实施方案中，所述睾酮施用是治疗勃起功能障碍。
264.在本发明的一个优选实施方案中，所述人类受试者在施用所述治疗方案之前处于空腹状态。
265.在本发明的一个替代的实施方案中，所述人类受试者在施用所述治疗方案之前处
于餐后状态。
266.在本发明的一个替代的实施方案中，所述组合物供用于雄性人类受试者中以预防或改善无精子症或不育症。
267.无精子症是一种导致精子产生减少或停止的病患并可能是若干临床病患的结果。例如，雄激素如十一酸睾酮酯的施用可导致精子产生减少。本发明的组合物不会引起无精子症，而是保持精子计数在正常范围内。
268.如果需要，可将组合物与另外的药学上可接受的载体组合以保存睾酮并保护基于脂质的载体。如本文所用，术语“药学上可接受的载体”意指一种或多种相容的固体或液体填充剂、稀释剂或包囊物质，其适合施用到人中并与睾酮和基于脂质的载体相容。在此上下文中，术语“药学上可接受的载体”表示天然或合成的有机或无机成分，其与活性成分组合以便于施用或保护活性剂。例如，这些包括但不限于稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、塑化剂以保护脂质媒介物(或其外包装单元)免于化学降解和/或保持类固醇激素的稳定性。这样的药学上可接受的材料可包括丁基化羟基茴香醚(bha)、丁基化羟基甲苯(bht)、混合生育酚和芳族酚等。
269.药物组合物的组分还能够以使得不存在将实质性损害所需药物疗效的相互作用的方式与本发明的分子以及彼此混在一起。
270.组合物可方便地以单位剂量形式呈现并可通过药学领域中公知的任何方法制备。所有方法都包括使活性剂与构成一种或多种辅助成分的载体缔合的步骤。通常，组合物通过使活性化合物与液体载体、细碎的固体载体或两者均匀且紧密地缔合并然后(如果需要)成型产品来制备。
271.适合口服施用的组合物可以离散的单元呈现，如胶囊、片剂、锭剂或呈液体，例如经由注射器施用，每一者都含有预定量的活性激素。适合口服施用的载体制剂可见于remington’s pharmaceutical sciences,mack publishing co.(宾夕法尼亚州伊斯顿)。
272.根据本发明的一个方面，提供了一种用于需要治疗的将受益于天然睾酮的施用的人类雌性受试者的剂量方案，其包括施用药物组合物，所述药物组合物包含：天然睾酮、芝麻油、丙二醇单月桂酸酯、乙醇和苄醇，其中所述组合物以24小时时间段内至少一次地经口施用于所述人类受试者以使血清睾酮正常化。
273.在本发明的一个优选实施方案中，所述组合物包含至少30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％或41％w/w的芝麻油。
274.在本发明的一个优选实施方案中，所述组合物包含至少20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％或31％w/w的丙二醇单月桂酸酯。
275.在本发明的一个优选实施方案中，所述组合物包含至少5％、6％、7％、8％、9％或10％w/w的乙醇。
276.在本发明的一个优选实施方案中，所述组合物包含至少15％、16％、17％、18％、19％或20％w/w的苄醇。
277.在本发明的一个优选实施方案中，所述组合物包含：
278.2至10％w/w的天然睾酮；
279.至少40％w/w的芝麻油；
280.至少30％w/w的丙二醇单月桂酸酯；
281.至少5％w/w的乙醇；和
282.至少15％w/w的苄醇。
283.优选地，所述组合物如表1中所述由睾酮、芝麻油、丙二醇单月桂酸酯、乙醇和苄醇组成。
284.在本发明的一个替代的优选实施方案中，所述组合物包含至少35％、36％或37％w/w的芝麻油。
285.在本发明的一个替代的实施方案中，所述组合物包含至少27％、28或29％w/w的丙二醇单月桂酸酯。
286.在本发明的一个替代的实施方案中，所述组合物包含至少8％、9％、10％或11％w/w的乙醇。
287.在本发明的一个替代的实施方案中，所述组合物包含至少13％、14％、15％、16％或17％w/w的苄醇。
288.在本发明的一个替代的实施方案中，所述组合物包含：
289.9-11％w/w的天然睾酮；
290.至少35％w/w的芝麻油；
291.至少27％w/w的丙二醇单月桂酸酯；
292.至少8％w/w的乙醇；和
293.至少13％w/w的苄醇。
294.在本发明的又一个替代的实施方案中，所述组合物包含以下或基本上由以下组成：
295.9-11％w/w的天然睾酮；
296.至少36％w/w的芝麻油；
297.至少28％w/w的丙二醇单月桂酸酯；
298.至少9％w/w的乙醇；和
299.至少14％w/w的苄醇。
300.在本发明的又一个替代的优选实施方案中，所述组合物包含以下或由以下组成：
301.约10％w/w的天然睾酮；
302.至少36％w/w的芝麻油；
303.至少28％w/w的丙二醇单月桂酸酯；
304.至少9％w/w的乙醇；和
305.至少16％w/w的苄醇。
306.在本发明的又一个优选实施方案中，所述组合物由以下组成：
307.10％w/w的天然睾酮；
308.36.74％w/w的芝麻油；
309.28.06％w/w的丙二醇单月桂酸酯；
310.9％w/w的乙醇；和
311.16.20％w/w的苄醇。
312.在本发明的又一个替代的优选实施方案中，所述组合物包含以下或由以下组成：
313.约10％w/w的天然睾酮；
314.至少36％w/w的芝麻油；
315.至少28％w/w的丙二醇单月桂酸酯；
316.至少11％w/w的乙醇；和
317.至少14％w/w的苄醇。
318.在本发明的又一个优选实施方案中，所述组合物由以下组成：
319.10％w/w的天然睾酮；
320.36.64％w/w的芝麻油；
321.28.05％w/w的丙二醇单月桂酸酯；
322.11.25％w/w的乙醇；和
323.14.06％w/w的苄醇
324.在本发明的一个优选实施方案中，所述受试者被施用包含至少2mg天然睾酮的组合物。
325.在本发明的一个优选实施方案中，所述受试者以2mg至40mg天然睾酮被施用组合物。
326.在本发明的一个替代的实施方案中，所述受试者以选自：2mg、4mg、6mg、8mg、10mg、12mg、14mg、16mg、18mg、20mg、22mg、24mg、26mg、28mg、30mg、32mg、34mg、36mg、38mg或40mg天然睾酮的剂量被施用组合物。
327.在本发明的一个实施方案中，所述雌性受试者患有肾上腺功能不全。
328.在本发明的一个实施方案中，肾上腺功能不全是选自以下的病患的结果：原发性、继发性或三级肾上腺衰竭、多囊性卵巢衰竭和糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症(gra)。
329.在本发明的一个替代的实施方案中，所述雌性受试者患有心血管疾病或与心血管疾病相关联的疾病。
330.在本发明的一个优选实施方案中，所述疾病选自：冠心病、深静脉血栓、肺栓塞、脑血管疾病、动脉粥样硬化、中风预防、高脂血症、外周动脉疾病、高血压、代谢综合征以及i型和ii型糖尿病。
331.根据本发明的一个方面，提供了一种供在患有虚弱症的人类受试者中使用的剂量方案，其包括施用药物组合物，所述药物组合物包含：天然睾酮、芝麻油、丙二醇单月桂酸酯、乙醇和苄醇，其中所述组合物经口施用于所述人类受试者以增加血清睾酮。
332.在本发明的一个优选实施方案中，所述组合物每天或隔天、每周或每月施用。
333.在本发明的一个优选实施方案中，所述受试者每天被施用所述组合物2或3次。
334.在本发明的一个优选实施方案中，所述组合物被施用至少3个月。
335.在本发明的一个优选实施方案中，所述受试者以空间上分开的剂量以6-8小时的时间间隔施用所述组合物。
336.在本发明的一个优选实施方案中，所述受试者以空间上分开的剂量以8小时的时间间隔施用所述组合物。
337.在本发明的一个优选实施方案中，所述组合物包含2-10％w/w的天然睾酮。
338.在本发明的一个优选实施方案中，所述组合物包含2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％w/w的天然睾酮。
339.在本发明的一个优选实施方案中，所述组合物包含至少9％、10％或11％w/w的天
然睾酮。
340.在本发明的一个优选实施方案中，所述组合物包含约10％w/w的天然睾酮。
341.在本发明的一个优选实施方案中，所述组合物包含至少30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％或41％w/w的芝麻油。
342.在本发明的一个优选实施方案中，所述组合物包含至少20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％或31％w/w的丙二醇单月桂酸酯。
343.在本发明的一个优选实施方案中，所述组合物包含至少5％、6％、7％、8％、9％或10％w/w的乙醇。
344.在本发明的一个优选实施方案中，所述组合物包含至少15％、16％、17％、18％、19％或20％w/w的苄醇。
345.在本发明的一个优选实施方案中，所述组合物包含：
346.2至10％w/w的天然睾酮；
347.至少40％w/w的芝麻油；
348.至少30％w/w的丙二醇单月桂酸酯；
349.至少5％w/w的乙醇；和
350.至少15％w/w的苄醇。
351.优选地，所述组合物如表1中所述由睾酮、芝麻油、丙二醇单月桂酸酯、乙醇和苄醇组成。
352.在本发明的一个替代的优选实施方案中，所述组合物包含至少35％、36％或37％w/w的芝麻油。
353.在本发明的一个替代的实施方案中，所述组合物包含至少27％、28或29％w/w的丙二醇单月桂酸酯。
354.在本发明的一个替代的实施方案中，所述组合物包含至少8％、9％、10％或11％w/w的乙醇。
355.在本发明的一个替代的实施方案中，所述组合物包含至少13％、14％、15％、16％或17％w/w的苄醇。
356.在本发明的一个替代的实施方案中，所述组合物包含：
357.9-11％w/w的天然睾酮；
358.至少35％w/w的芝麻油；
359.至少27％w/w的丙二醇单月桂酸酯；
360.至少8％w/w的乙醇；和
361.至少13％w/w的苄醇。
362.在本发明的又一个替代的实施方案中，所述组合物包含以下或基本上由以下组成：
363.9-11％w/w的天然睾酮；
364.至少36％w/w的芝麻油；
365.至少28％w/w的丙二醇单月桂酸酯；
366.至少9％w/w的乙醇；和
367.至少14％w/w的苄醇。
368.在本发明的又一个替代的优选实施方案中，所述组合物包含以下或由以下组成：
369.约10％w/w的天然睾酮；
370.至少36％w/w的芝麻油；
371.至少28％w/w的丙二醇单月桂酸酯；
372.至少9％w/w的乙醇；和
373.至少16％w/w的苄醇。
374.在本发明的又一个优选实施方案中，所述组合物由以下组成：
375.10％w/w的天然睾酮；
376.36.74％w/w的芝麻油；
377.28.06％w/w的丙二醇单月桂酸酯；
378.9％w/w的乙醇；和
379.16.20％w/w的苄醇。
380.在本发明的又一个替代的优选实施方案中，所述组合物包含以下或由以下组成：
381.约10％w/w的天然睾酮；
382.至少36％w/w的芝麻油；
383.至少28％w/w的丙二醇单月桂酸酯；
384.至少11％w/w的乙醇；和
385.至少14％w/w的苄醇。
386.在本发明的又一个优选实施方案中，所述组合物由以下组成：
387.10％w/w的天然睾酮；
388.36.64％w/w的芝麻油；
389.28.05％w/w的丙二醇单月桂酸酯；
390.11.25％w/w的乙醇；和
391.14.06％w/w的苄醇
392.在本发明的一个优选实施方案中，所述剂量在10-200mg天然睾酮之间。
393.在本发明的一个替代的优选实施方案中，所述剂量在30mg至200mg天然睾酮之间。
394.在本发明的一个替代的优选实施方案中，所述剂量在30mg至50mg天然睾酮之间。
395.在本发明的一个替代的实施方案中，所述剂量选自：10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg和200mg天然睾酮。
396.在本发明的一个优选实施方案中，所述剂量在10-40mg天然睾酮之间。
397.在本发明的一个替代的优选实施方案中，所述剂量在30mg至50mg天然睾酮之间。
398.在本发明的一个替代的实施方案中，所述剂量选自：10mg、20mg、30mg、40mg、50mg天然睾酮。
399.在本发明的一个优选实施方案中，所述治疗可短期或长期提供。在本发明的上下文中，短期定义为在数周或数月内提供根据本发明的天然睾酮组合物。长期治疗定义为终生提供根据本发明的睾酮组合物。
400.在本发明的一个实施方案中，所述受试者为雌性受试者。
401.在本发明的一个实施方案中，所述受试者为雄性受试者。
402.虚弱症是一种与年龄相关联的生物综合征，特征在于体力和精力下降、对外部应激物的抵抗力降低以及残疾、住院和最终死亡的风险增加。虚弱症的发生率随着年龄的增长而增加，在雌性中通常比雄性更常见，并且据估计，在欧洲，虚弱症影响着5-10％的年龄65岁以上人口和25-50％的年龄85岁以上人口。绝经后妇女受到的影响明显更高。虚弱症的特点有例如蛋白质分解代谢增加和肌肉萎缩。
403.根据本发明的又一个方面，提供了一种供在治疗特纳氏综合征的雌性人类受试者中使用的剂量方案，其包括施用药物组合物，所述药物组合物包含：天然睾酮、芝麻油、丙二醇单月桂酸酯、乙醇和苄醇，其中所述组合物经口施用于所述人类雌性受试者以增加血清睾酮。
404.在本发明的一个优选实施方案中，所述剂量方案包括生长激素的施用。
405.在本发明的一个优选实施方案中，所述剂量方案先于生长激素的施用和/或与生长激素的施用同时。
406.在本发明的一个优选实施方案中，所述组合物包含2-10％w/w的天然睾酮。
407.在本发明的一个优选实施方案中，所述组合物包含2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％w/w的天然睾酮。
408.在本发明的一个优选实施方案中，所述组合物包含9％、10％或11％w/w的天然睾酮。
409.在本发明的一个优选实施方案中，所述组合物包含10％w/w的天然睾酮。
410.在本发明的一个优选实施方案中，所述组合物包含至少30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％或41％w/w的芝麻油。
411.在本发明的一个优选实施方案中，所述组合物包含至少20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％或31％w/w的丙二醇单月桂酸酯。
412.在本发明的一个优选实施方案中，所述组合物包含至少5％、6％、7％、8％、9％或10％w/w的乙醇。
413.在本发明的一个优选实施方案中，所述组合物包含至少15％、16％、17％、18％、19％或20％w/w的苄醇。
414.在本发明的一个优选实施方案中，所述组合物包含：
415.2至10％w/w的天然睾酮；
416.至少40％w/w的芝麻油；
417.至少30％w/w的丙二醇单月桂酸酯；
418.至少5％w/w的乙醇；和
419.至少15％w/w的苄醇。
420.优选地，所述组合物如表1中所述由睾酮、芝麻油、丙二醇单月桂酸酯、乙醇和苄醇组成。
421.在本发明的一个替代的优选实施方案中，所述组合物包含至少35％、36％或37％w/w的芝麻油。
422.在本发明的一个替代的实施方案中，所述组合物包含至少27％、28或29％w/w的丙二醇单月桂酸酯。
423.在本发明的一个替代的实施方案中，所述组合物包含至少8％、9％、10％或11％w/
w的乙醇。
424.在本发明的一个替代的实施方案中，所述组合物包含至少13％、14％、15％、16％或17％w/w的苄醇。
425.在本发明的一个替代的实施方案中，所述组合物包含：
426.9-11％w/w的天然睾酮；
427.至少35％w/w的芝麻油；
428.至少27％w/w的丙二醇单月桂酸酯；
429.至少8％w/w的乙醇；和
430.至少13％w/w的苄醇。
431.在本发明的一个替代的实施方案中，所述组合物包含以下或基本上由以下组成：
432.9-11％w/w的天然睾酮；
433.至少36％w/w的芝麻油；
434.至少28％w/w的丙二醇单月桂酸酯；
435.至少9％w/w的乙醇；和
436.至少14％w/w的苄醇。
437.在本发明的又一个替代的优选实施方案中，所述组合物包含以下或由以下组成：
438.约10％w/w的天然睾酮；
439.至少36％w/w的芝麻油；
440.至少28％w/w的丙二醇单月桂酸酯；
441.至少9％w/w的乙醇；和
442.至少16％w/w的苄醇。
443.在本发明的又一个优选实施方案中，所述组合物由以下组成：
444.10％w/w的天然睾酮；
445.36.74％w/w的芝麻油；
446.28.06％w/w的丙二醇单月桂酸酯；
447.9％w/w的乙醇；和
448.16.20％w/w的苄醇。
449.在本发明的又一个替代的优选实施方案中，所述组合物包含以下或由以下组成：
450.约10％w/w的天然睾酮；
451.至少36％w/w的芝麻油；
452.至少28％w/w的丙二醇单月桂酸酯；
453.至少11％w/w的乙醇；和
454.至少14％w/w的苄醇。
455.在本发明的又一个优选实施方案中，所述组合物由以下组成：
456.10％w/w的天然睾酮；
457.36.64％w/w的芝麻油；
458.28.05％w/w的丙二醇单月桂酸酯；
459.11.25％w/w的乙醇；和
460.14.06％w/w的苄醇
461.在本发明的一个优选实施方案中，所述剂量在10-40mg天然睾酮之间。
462.在本发明的一个替代的优选实施方案中，所述剂量在30mg至50mg天然睾酮之间。
463.在本发明的一个替代的实施方案中，所述剂量选自：10mg、20mg、30mg、40mg、50mg天然睾酮。
464.在本发明的一个优选实施方案中，所述组合物每天或隔天、每周或每月施用。
465.在本发明的一个优选实施方案中，在大约9岁的年龄后直至骨生长完成，所述组合物被每天或隔天施用。
466.骨生长完成定义为骨龄大于14岁且生长速度大于每年约2cm。
467.在本发明的一个优选实施方案中，所述组合物被施用至少3个月。
468.在本发明的一个优选实施方案中，所述组合物在青春期期间施用。
469.青春期是身体变化的过程，通过该过程，儿童的身体成熟为能够进行性繁殖的成人身体。它由大脑向性腺：女孩的卵巢、男孩的睾丸的激素信号启动。平均而言，女孩在10-11岁开始青春期并在15-17岁完成青春期；男孩通常在11-12岁开始青春期并在16-17岁完成青春期。
470.根据本发明的一个方面，提供了一种制备包含天然睾酮的组合物的方法，其包括：
471.i)形成包含芝麻油、丙二醇单月桂酸酯、苄醇和乙醇的均质制剂；
472.ii)以约13％w/w的浓度向所述均质制剂中添加天然睾酮以形成组合睾酮制剂；和
473.iii)混合组合制剂以使睾酮溶解以形成基本上澄清的制剂。
474.在本发明的一个优选方法中，所述制剂包含9至13％w/w的最终溶解浓度的天然睾酮。
475.在本发明的一个优选方法中，所述制剂包含9至11％w/w的最终溶解浓度的天然睾酮。
476.在本发明的一个优选实施方案中，所述制剂包含约10％w/w的最终溶解浓度的天然睾酮。
477.根据本发明的一个方面，提供了一种通过根据本发明的方法获得或可通过根据本发明的方法获得的组合物。
478.贯穿本说明书的实施方式和权利要求，单词“包括(comprise/contain)”以及所述单词的变型(例如“包括(comprising/comprises)”意指“包括(但不限于)”，且并不意欲(且不)排除其它部分、添加物、成分、整数或步骤。
479.贯穿本说明书的实施方式和权利要求，除非上下文另有规定，否则单数包涵复数。在使用不定冠词的情况下，除非上下文另有要求，否则说明书应理解为涵盖复数以及单数。
480.除非与之不相容，否则结合本发明的一个方面、实施方案或实施例描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应理解为适用于本文描述的任何其他方面、实施方案或实施例。
481.现在将仅通过实施例并参考以下附图和表格来描述本发明的实施方案：
482.图1：单剂量的80mg十一酸睾酮酯或餐后120mg ditest或者空腹或餐后200mg ditest后的血清总睾酮；
483.图2：单剂量的80mg十一酸睾酮酯或餐后120mg ditest或者空腹或餐后200mg ditest后的血清dht。
484.材料和方法
485.ditest包含睾酮作为唯一活性成分。下面提供活性成分的化学描述：
[0486][0487]
结构式
[0488]
一般性质
[0489][0490]
睾酮为英国附表4第ii部分管制药物(雄激素和合成类固醇)。它属于雄激素药物治疗组(atc编码g03b a03)。
[0491]
ditest制剂
[0492]
表1
[0493][0494][0495]
表2
[0496]
[0497]
表3：单剂量的80mg十一酸睾酮酯或(a)餐后120mg ditest或者(b)餐后200mg ditest后的血清总睾酮；
[0498]a[0499]
基线调整后血清睾酮c
max
和auc
(0-10)
药代动力学数据的统计分析汇总-研究药物比较pk数据集
[0500][0501]
来源列表：16.2.5.5和16.2.5.9：产生：17dec2019 13.11-第1页，共2页
[0502]
根据对治疗、研究期、治疗序列和序列内嵌套受试者的双向交叉固定效应模型使用anova获得的结果。
[0503]
表3b
[0504]
基线调整后血清睾酮c
max
和auc
(0-10)
药代动力学数据的统计分析汇总-研究药物比较pk数据集
[0505]
[0506][0507]
来源列表：16.2.5.5和16.2.5.9；产生：17dec2019 13.11，第2页，共2页
[0508]
用治疗固定效应使用anova获得的结果(对两个独立组的t检验)。
[0509]
表4：空腹或餐后单剂量的200mg ditest后的血清总睾酮；
[0510]
基线调整后血清睾酮的统计分析总结-食物效应pk数据集
[0511][0512]
来源列表：16.2.5.5和16.2.5.10；产生：17dec2019 13.12，第1页，共1页
[0513]
根据对治疗、研究期、治疗序列和序列内嵌套受试者的双向交叉固定效应模型使用anova获得的结果。
[0514]
表5：餐后单剂量的120mg ditest或餐后单剂量的200mg ditest后的血清总睾酮
[0515]
ditest-001
[0516]
表14.4.2.7
[0517]
基线调整后血清睾酮c
max
和auc
(0-10)
药代动力学数据的统计分析汇总-剂量水平比较pk数据集
[0518][0519]
来源列表：16.2.5.5和16.2.5.11；产生：17dec2019 13.12-第1页，共1页
[0520]
用治疗固定效应使用anova获得的结果(对两个独立组的t检验)。
[0521]
配制
[0522]
ditest是一种口服、立即释放的明胶胶囊，含有40mg天然睾酮和以下赋形剂：芝麻油、乙醇、苄醇和丙二醇单月桂酸酯。胶囊壳也含有和甘油。在包囊过程中使用分馏椰子油、异丙醇、卵磷脂和phosal 53mct(卵磷脂在辛酸/癸酸甘油三酯、酒精、硬脂酸甘油酯、油酸和棕榈酸抗坏血酸酯中)作为加工助剂并可以痕量存在。ditest以在不透明软明胶胶囊中的液体填充物呈现。睾酮原料药为usp/ep级并根据药品生产质量管理规范(gmp)生产。所有赋形剂均为欧洲药典级并获批以临床开发项目内施用的量用于成人。用于形成胶囊壳的明胶经认证(欧洲药品质量管理局[edqm]适用性认证证书[cep])为无牛海绵状脑病(bse)/传染性海绵状脑病(tse)。ditest根据gmp制造。
[0523]
ditest包装在例如铝-铝泡罩包装中。泡罩被装在纸板箱内。ditest的标签符合eudralex(欧盟药品管理规则)第4卷：eu gmp指南之附件13(研究用药品的制造)的要求。
[0524]
制备包含10重量％的天然睾酮的组合物的方法
[0525]
1.称取所有赋形剂并加到琥珀色玻璃瓶中，按质量递减的顺序(芝麻油、丙二醇、苄醇和乙醇)加入(采用此方法以减少蒸发损失，因为乙醇是挥发性的)
[0526]
2.将共混物手动混合直至均匀
[0527]
3.向琥珀色玻璃瓶中以2.667g的目标重量(133.3mg/g的目标浓度)加入睾酮并向瓶中加入搅拌棒。
[0528]
4.使用磁搅拌器(设置5)混合制剂，最初混合48分钟
[0529]
5.对制剂继续混合共计4天，然后于环境温度进行溶解度评估。
[0530]
如下进行10％w/w睾酮组合物的溶解度评估：
[0531]
1.将制剂转移到离心管中
[0532]
2.将制剂以15,000rpm离心15-20分钟
[0533]
3.分析上清液并测定睾酮含量
[0534]
包含10重量％乙醇的组合物的制剂的软凝胶填充挑战方法
[0535]
1.称取所有赋形剂并加到琥珀色玻璃瓶中，按质量递减的顺序(芝麻油、丙二醇、苄醇和乙醇)加入
[0536]
2.向琥珀色玻璃瓶中加入睾酮并向瓶中加入搅拌棒。
[0537]
3.使用磁力搅拌器首先以300rpm混合制剂并在3小时20分钟的混合周期内逐渐增至500rpm。
[0538]
安慰剂如下制造：
[0539]
在瓶中合并赋形剂并手动混合1分钟。
[0540]
储存条件
[0541]
ditest应储存在5℃至25℃的干燥地方并控制和监测温度。ditest发货时将包括温度监测设备以确认运输条件是可接受的。
[0542]
对于患有雄激素(睾酮)缺乏症的男性，对天然口服睾酮疗法的需求尚未得到满足。欧洲和美国(usa)的大多数性腺功能减退症患者的当前疗法为肌肉内注射剂或凝胶。这些疗法的缺点是注射时疼痛、皮肤反应以及可能通过凝胶传播给伴侣。在设计本研究之时，英国市场上只有一种十一酸睾酮酯口服制剂，但当时并未在美国获得批准。ditest是一种新型的天然睾酮制剂。在一项临床前研究中，ditest在口服施用后显示出良好的吸收，因此，在本研究中进一步研究了其在患有性腺功能减退症的成年男性中的安全性和药代动力学(pk)。十一酸睾酮酯被认为主要通过肠道淋巴管与膳食脂质一道被吸收，而ditest被配制成允许在不需要膳食脂质的情况下吸收。为了检查通过淋巴管吸收的比例，将血清的水性和脂质级分分离以测量血清睾酮。由于这是一项首次人体研究，故在给药期间，参与者作为住院患者受到密切监测。
[0543]
方法
[0544]
本研究在18至80岁的雄性参与者中进行，这些雄性参与者需要睾酮替代疗法来治疗原发性或继发性性腺功能减退症。本研究为在2个队列中进行的随机、活性对照(active control)、单剂量、双向交叉研究。在每个队列中，在筛选和基线时满足入组标准的参与者被随机分到2个序列之一：
[0545]
队列1：单剂量的120mg(3x40mg)ditest，随后是单剂量的80mg(2x40mg)十一酸睾酮酯，或单剂量的80mg(2x40mg)十一酸睾酮酯，随后是单剂量的120mg(3x40mg)ditest。2个治疗隔开最少7天的清除期，其中两个治疗均在餐后状态下进行。
[0546]
队列2：单剂量的200mg(5x40mg)ditest(餐后)，随后是单剂量的200mg ditest(空腹)，或单剂量的200mg ditest(空腹)，随后是单剂量的200mg(5x40mg)ditest(餐后)。2个治疗隔开最少7天的清除期。
[0547]
每个队列招募十二名参与者(注：队列1的参与者可在队列之间至少3个月的清除期后进入队列2)。在对队列1中治疗的参与者的结果进行评价(此评审决定是否需要调整队列2的预期剂量)之前，队列2中不招募参与者。在每个队列的持续时间(包括清除期)内不允许其他睾酮治疗(注：进入队列1的参与者能够在完成该队列后及在队列2的筛查之前(如果适用)恢复到其通常的睾酮治疗(如果适用))。每个队列每位参与者都需要到研究中心参加最少4或5次访视：筛查评估，参与者当前药物清除期后的基线睾酮水平评价(仅适用于目前
接受睾酮替代疗法的参与者)，两个给药日，以及研究结束时的随访。在每个给药日，参与者将留在研究中心并在-0.5、-0.25(仅队列1)、0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、7、8和10小时时采集pk血液和唾液样品。基于新出现的数据，如果认为有必要，则可在每个周期的至多2个额外的时间点采集进一步的pk血液和唾液样品。将这记录在试验主文件(tmf)中并通知独立伦理委员会(iec)。出于实际原因，如有必要，参与者可在给药日的前一晚和/或后一晚在研究中心或附近的酒店过夜。在队列2中，如果参与者未能空腹过夜，则可要求他们重新安排治疗访视。
[0548]
诊断以及入组和排除的主要标准：
[0549]
主要入组标准：
[0550]
·
18至80岁的雄性参与者。
[0551]
·
诊断因已知的垂体疾病或先天性缺陷而导致原发性睾丸衰竭或继发性性腺功能减退症。
[0552]
·
体重指数(bmi)》18kg/m2并《35kg/m2。
[0553]
·
如果适用，在目前的睾酮治疗清除后，睾酮水平《8nmol/l。
[0554]
·
基于参与者年龄的正常前列腺特异性抗原(psa)水平。
[0555]
主要排除标准：
[0556]
·
既往或目前患有前列腺癌、雄性乳腺癌或肝肿瘤的参与者。
[0557]
·
既往或目前患有心肌梗死(mi)、不稳定心血管疾病或在筛查心电图(ecg)时有临床相关发现(如由研究者所确定)的参与者。
[0558]
·
患有其他不稳定或未得到充分治疗的内分泌病患的参与者。
[0559]
·
基线时血细胞比容水平》0.5。
[0560]
研究产品、剂量、施用方式、批号：
[0561]
ditest是一种供口服施用的立即释放软明胶胶囊。每粒胶囊在脂质制剂中含有40mg天然睾酮。
[0562]
队列1低剂量：120mg(3x40mg胶囊)。批号137001-03a
[0563]
队列2高剂量：200mg(5x40mg胶囊)。批号137001-f1。
[0564]
治疗持续时间
[0565]
在每个队列中，参与者接受了2个单剂量的研究干预，间隔至少7天的清除期。
[0566]
对照产品、剂量、施用方式、批号：
[0567]
供口服施用的十一酸睾酮酯40mg胶囊。每粒胶囊含有40mg十一酸睾酮酯，相当于25.3mg睾酮。队列1剂量：80mg(2x40mg胶囊)。批号193376和198015。
[0568]
终点：
[0569]
主要终点
[0570]
·
在餐后状态下施用单剂量的120mg或200mg ditest和80mg十一酸睾酮酯后的睾酮血清浓度，如由主要pk参数：最大血清浓度(c
max
)和0至10小时的曲线下面积(auc
0-10
)所量度。
[0571]
次要终点
[0572]
·
在餐后和空腹状态下施用单剂量的200mg ditest后的睾酮血清浓度，如由主要pk参数c
max
和auc
0-10
所量度。
[0573]
·
在整个研究过程中观察到的ae。
[0574]
·
研究期间生命体征、ecg和安全性实验室数据的变化。
[0575]
探索性终点：
[0576]
·
评估血清中睾酮和dht的水平。
[0577]
·
评估血液的脂质和水性级分中睾酮和十一酸睾酮酯的水平(仅在十一酸睾酮酯臂中的参与者中测量十一酸睾酮酯)。
[0578]
·
评估接受十一酸睾酮酯的参与者的血清中完好的十一酸睾酮酯的水平。
[0579]
·
将使用mitra微量采样装置采集的静脉和毛细血管血液样本中的睾酮浓度与血清浓度进行比较。
[0580]
·
比较唾液中的睾酮浓度与血清浓度。
[0581]
·
评价唾液中雄烯二酮的浓度
[0582]
统计方法
[0583]
描述性统计(n、平均值、标准差[sd]、连续变量的中位数和范围、分类变量的频率和百分数)由治疗组和/或访视和序列(如果适用)提供。对于pk参数，还给出了几何平均值和变异系数。在每个队列中，在与具有序列、治疗、周期和序列内参与者的因素的双向交叉设计相对应的方差分析(anova)模型中分析主要pk终点。分析是对对数转换值进行的。使用来自anova模型的均方误差计算治疗效果比率的90％置信区间(ci)。计算ditest(测试)与十一酸睾酮酯(标准)的比率。安全性和耐受性变量，包括生命体征、ecg、ae/sae和实验室变量以及人口统计信息(包括年龄、bmi、体重和身高)、详细病史和当前医疗状况，仅以描述性方式总结。
[0584]
人口统计学和基线特征：
[0585]
在总的安全性数据集(n＝25)中，参与者的平均年龄为53.8岁(sd：13.90)，平均体重为91.7kg(sd：13.04)，平均bmi为29.1kg/m2(sd：3.70)。大多数参与者为白人(92.0％)。平均基线血清睾酮为3.00nmol/l(sd：2.59)。
[0586]
药代动力学
[0587]
睾酮：在给予ditest(两个剂量均在餐后状态下，200mg在空腹状态下)和在餐后状态下给予十一酸睾酮酯后，血清睾酮水平在生理范围内。ditest 120mg与十一酸睾酮酯相比具有较低的c
max
和auc
0-10
，而ditest 200mg与十一酸睾酮酯相比具有相似的c
max
和auc
0-10
。与十一酸睾酮酯相比，ditest具有较早的t
max
。2个ditest剂量(均在餐后状态下)之间的探索性比较显示，与200mg剂量相比，120mg剂量的c
max
和auc
0-10
较低，表明了剂量比例性。当在空腹和餐后给予时，ditest200mg显示出相同的c
max
和auc
0-10
，表明食物对ditest吸收没有影响。
[0588]
dht：与十一酸睾酮酯相比，ditest与较低的dht血清浓度相关联。对于ditest 120mg，平均血清dht浓度保持在正常上限(2.65nmol/l)以下。
[0589]
十一酸睾酮酯：在给予80mg十一酸睾酮酯后血清十一酸睾酮酯水平比睾酮水平高10倍，表明很大比例的十一酸睾酮酯未转化为睾酮。
[0590]
水性和脂质级分：睾酮的水性和脂质级分的浓度-时间曲线与ditest和十一酸睾酮酯的血清水平相似，其中对于ditest和十一酸睾酮酯两者，脂质级分均为血清浓度的大约1/10。相比之下，血清十一酸睾酮酯的脂质级分占十一酸睾酮酯总血清测量值的一半以
上，这表明很大比例的十一酸睾酮酯存在于脂质级分中。
[0591]
mitra微量采样装置：使用mitra装置进行的静脉采样显示出与使用血清样本时相比相似但较低的睾酮浓度-时间曲线。在针对血细胞比容值校正结果时，浓度较高，但仍低于血清浓度。使用mitra装置测量的毛细血管睾酮水平比用mitra装置测量静脉样本时高3至4倍。
[0592]
安全性
[0593]
在ditest(餐后120mg、餐后200mg和空腹200mg)后共报告了10例teae，而在十一酸睾酮酯后共报告了8例teae。在ditest与十一酸睾酮酯之间以及对于ditest而言在空腹与餐后状态之间teae的数量是相似的。teae最常报道于以下soc中：感染和侵染、皮肤和皮下组织病症以及神经系统病症。
[0594]
在队列1(十一酸睾酮酯和ditest 120mg)中两个剂量的研究干预后有一名参与者出现qt延长。研究者将这些发现报告为与研究干预有关。所有其他teae均报告为与研究干预无关。ditest施用后没有sae或重度ae。在十一酸睾酮酯后报告了一例sae(重度尿潴留；与十一酸睾酮酯无关)。没有参与者因ae而中止。
[0595]
从给药前到给药后10小时，实验室变量的平均变化小，标准差大。总体而言，在ditest与十一酸睾酮酯之间或对于ditest而言在餐后与空腹状态之间，临床实验室结果没有临床相关差异。
[0596]
生命体征的平均变化小(对于ditest，收缩压的平均变化在-2.1至4.3mmhg之间，舒张压的平均变化在-5.5至-0.3mmhg之间，心率的平均变化在2.8至10.5bpm之间，相比之下，使用十一酸睾酮酯，平均变化分别为12.8mmhg、1.5mmhg和8.5bpm)。没有观察到任何生命体征的个体临床显著异常发现。
[0597]
在患有原发性或继发性性腺功能减退症的成年雄性参与者中，在餐后和空腹两种状态下给予ditest及在餐后状态下给予十一酸睾酮酯后血清睾酮水平在生理范围内。ditest 120mg与十一酸睾酮酯相比具有较低的c
max
和auc
0-10
，而ditest 200mg与十一酸睾酮酯相比具有相似的c
max
和auc
0-10
。对于来自ditest的睾酮，食物对c
max
和auc
0-10
没有影响。与十一酸睾酮酯相比，ditest与较低的dht血清浓度相关联。使用mitra微量采样装置测量的毛细血管睾酮和唾液睾酮显示出与血清睾酮非常差的相关性。ditest和十一酸睾酮酯之间在睾酮的脂质级分方面没有差异。
[0598]
图1至2和表3-5示意了向患有性腺功能减退症的男性给予120和200mg ditest的结果。使用这些结果对给药方案建模将预测24小时内的平均总睾酮(cavg)和24小时内的最小(cmin)和最大(cmax)水平，这是临床医生开具给药方案所需的。基于此，每12小时与食物一起服用200mg ditest的70kg男性将具有cmin 6.65、cavg 15.00、cmax 29.30，这对于睾酮替代而言是可接受的水平，并可通过在给药后大约4小时采样来上调或下调剂量。当以120mg和200mg的单剂量施用时，ditest的耐受性良好，没有严重或重度ae。一名参与者发生了2起“长qt综合征”ae，其分别报告为与十一酸睾酮酯和ditest 120mg有关。所有其他teae均报告为与研究干预无关。没有来自生命体征或临床实验室数据的安全性信号。因此，可以得出结论，ditest显示出口服天然睾酮替代物的潜力，其优点是不需要食物或高脂肪膳食来辅助吸收。
[0599]
参考文献
[0600]
1c.j.malkin,p.j.pugh,t.h.jones和k.s.channer,testosterone for secondary prevention in men with ischaemic heart disease？,q j med 2003；96:521
–
529
[0601]
2.joseph m.zmuda,ms,paul d.thompson,md,roberta dickenson,bs,linda l.bausserman,phd；testosterone decreases lipoprotein(a)in men；the american journal of cariology,volume 77,issue 14,june 1996,1244-1247。