小分子治疗剂化合物的组合物的制作方法

1.本文所述的主题涉及小分子治疗剂的组合物和制剂，并且涉及包括该组合物和制剂用于受控、持续的递送小分子治疗剂的药物递送装置。


背景技术：

2.重要类别的小分子药物在中性ph下表现出差的水溶解度。尽管该性质可以有利于通过跨膜扩散的组织渗透，特别是对于靶向中枢神经系统的药物，但是其使依赖于被动扩散作为主要药物释放机制的可注射或可植入持续递送系统的开发复杂化。例如，具有大大降低的水溶解度的疏水性药物可能无法产生足以驱动从包含药物的含水悬浮液(aqueous suspension)的贮存器中充分流出的、跨越膜、多孔分隔物或其它相界的浓度梯度。许多不溶性药物为弱有机碱(即，包括至少一个官能团的分子，例如伯胺、仲胺或叔胺；苯胺、脒或胍；或者含氮杂环(例如吡啶、喹啉、咪唑、噻唑、三唑或四唑)，并且它们的水溶解度在质子化时，即当它们转化为盐时得到改善。许多靶向中枢神经系统的药物属于这一类，包括抗精神病药(例如利培酮、帕潘立酮、奥氮平和氟哌啶醇)，抗抑郁药(例如西酞普兰、艾司西酞普兰和丁螺环酮)，阿片类激动剂和拮抗剂(例如丁丙诺啡，纳洛酮，纳曲酮，和4-苯基哌啶类如芬太尼和哌替啶)；抗偏头痛药(例如利扎曲坦、那拉曲坦、舒马曲坦和佐米曲普坦)；止吐药(例如格拉司琼、昂丹司琼和其它血清素受体拮抗剂)；抗惊厥药(例如吡仑帕奈)；多巴胺能抗帕金森病药(例如普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、卡麦角林和溴隐亭)；乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如利凡斯的明和多奈哌齐)；骨骼肌松弛药(例如替扎尼定和环苯扎林)；烟碱激动剂或部分激动剂(例如伐尼克兰)和vmat2抑制剂(例如丁苯那嗪和氘代丁苯那嗪)。靶向中枢神经系统外部的受体、细胞或组织的疏水性基药物的实例包括α阻断剂(例如哌唑嗪)、心脏正性肌力药(例如多巴酚丁胺)、抗疟药(例如伯氨喹和甲氟喹)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑和来曲唑)、抗雌激素药(例如他莫昔芬和雷洛昔芬)、磷酸二酯酶抑制剂(例如伐地那非)和免疫调节剂(例如芬戈莫德)。
3.尽管在这些药物和标准酸之间形成的盐可以具有改善的在水中的溶解度，但是它们是不稳定的，并且在接近或超过质子化药物的pka(其通常大于7)的ph值下易于水解。该过程使通过植入物或储库的扩散介导的药物递送(即，缺乏主动泵送机制或复杂的半透膜构造以调节释放的递送机制)复杂化，因为药物从制剂的流出必须与缓冲物质从生理流体的恒定流入相联系。另外，如果盐形式的药物通过可植入装置来递送，则组合物必须包含足以在给定的给药周期内提供治疗益处的体积的活性药物；然而，为了限制最终植入物设计的尺寸(因此，侵入的程度)，制剂总体积应最小化。需要解决这些和与作为弱有机碱的小分子治疗剂的持续和受控递送相关的其它复杂情况的组合物和装置。


技术实现要素：

4.以下描述和示出的以下方面及其实施方案旨在是示例性和说明性的，而不是对范围的限制。
5.在一个方面，提供一种组合物，其包括：摩尔量的小分子治疗剂，和多元酸或两种以上一元酸的组合，该小分子治疗剂：(i)在25℃下的水溶解度小于约1g/l和(ii)为弱碱(即，具有pka在6和9之间的共轭酸)。
6.在另一个方面，组合物包括摩尔量的治疗剂和有机多元酸，该有机多元酸的量：(i)等于或小于治疗剂的摩尔量和(ii)提供的酸氢的总数超过治疗剂的摩尔量的化学计量当量。
7.在另一个方面，组合物包括摩尔量的治疗剂和无机多元酸，该无机多元酸的量：(i)等于或小于治疗剂的摩尔量和(ii)提供的酸氢的总数超过治疗剂的摩尔量的化学计量当量。
8.在另一个方面，组合物包括摩尔量的治疗剂和两种以上的酸的混合物，其中混合物包括至少一种有机多元酸，该有机多元酸的量：(i)等于或小于治疗剂的摩尔量，和(ii)提供的酸氢的总数超过治疗剂的摩尔量的化学计量当量。
9.在另一个方面，组合物包括摩尔量的治疗剂和两种以上的酸的混合物，其中混合物包括至少一种无机多元酸，该无机多元酸的量：(i)等于或小于治疗剂的摩尔量，和(ii)提供的酸氢的总数超过治疗剂的摩尔量的化学计量当量。
10.在又一方面，组合物包括摩尔量的治疗剂和用酸性官能团封端的树枝状大分子，该树枝状大分子的量：(i)在治疗剂的摩尔量的约0.25-1倍之间和(ii)提供的酸氢的总数超过治疗剂的摩尔量的化学计量当量。
11.在又一方面，组合物包括摩尔量的治疗剂和酸性赋形剂的混合物，该酸性赋形剂包括至少一种用酸性官能团封端的树枝状大分子，该树枝状大分子的量：(i)在治疗剂的摩尔量的约0.25-1倍之间，和(ii)提供的酸氢的总数超过治疗剂的摩尔量的化学计量当量。
12.在又一方面，组合物包括摩尔量的治疗剂和两种以上的一元酸的混合物，其中混合物中的每种一元酸的量等于或小于治疗剂的摩尔量，并且其中所述两种以上的一元酸提供的酸氢的总数超过治疗剂的摩尔量的化学计量当量。
13.在一些实施方案中，有机酸化合物：(i)在室温下的水溶解度小于约20g/l，(ii)将悬浮液在其使用环境中的ph维持在3-6.5之间至少约30天的时间段，和/或(iii)分子量小于或等于500克/摩尔。
14.在一些实施方案中，组合物为含水悬浮液。该含水悬浮液包含摩尔量的小分子治疗剂和多元酸化合物，该小分子治疗剂：(i)在25℃下的水溶解度小于约1g/l和(ii)为弱碱(即，具有pka在5和9之间的共轭酸)，该多元酸化合物的量：(i)等于或小于治疗剂的摩尔量和(ii)提供的酸氢的总数超过治疗剂的摩尔量的化学计量当量。
15.在一个方面，治疗剂在质子化时变得更可溶。
16.在另一方面，提供一种包含含水悬浮液的组合物。含水悬浮液包含小分子治疗剂和多元酸化合物，该小分子治疗剂：(i)在25℃下的水溶解度小于约1g/l和(ii)在质子化时变得更可溶，该多元酸化合物的量：(i)等于或小于治疗剂的摩尔量和(ii)提供的酸氢的总数超过治疗剂的摩尔量的化学计量当量。在一个实施方案中，多元酸化合物为包含至少一种多元酸或至少一种树枝状大分子的有机酸化合物的混合物。
17.在一个实施方案中，含水悬浮液为包含小分子治疗剂和多元有机酸化合物的非均相混合物，其中有机酸化合物充分地溶解以将非均相溶液在其使用环境中的ph维持在等于
或小于生理ph(～7.4)的值所述时间段。在一个实施方案中，使用环境为体内。在另一个实施方案中，使用环境为在体外维持在受控温度例如37℃下的释放介质中。
18.在一个实施方案中，含水悬浮液为包括小分子治疗剂和包含至少一种多元酸的有机酸的混合物的非均相混合物，其中选择有机酸以在将含水悬浮液(或非均相混合物)在其使用环境中的ph维持在等于或小于生理ph(～7.4)的值所述时间段的速率下溶解。在一个实施方案中，使用环境为体内。在另一个实施方案中，使用环境为在体外维持在受控温度例如37℃下的释放介质中。
19.在另一个实施方案中，有机酸化合物为晶体并且熔融温度大于约37℃。
20.在一个实施方案中，小分子治疗剂选自典型的或非典型的抗精神病药，例如利培酮、奥氮平、帕潘立酮、阿立哌唑、依匹哌唑、阿塞那平、鲁拉西酮、卡利拉嗪或氟哌啶醇。
21.在一个实施方案中，小分子治疗剂选自阿片类激动剂和拮抗剂(例如丁丙诺啡，纳洛酮，纳曲酮，和4-苯基哌啶类如芬太尼和哌替啶)；抗偏头痛药(例如利扎曲坦、那拉曲坦、舒马曲坦和佐米曲普坦)；止吐药(例如格拉司琼、昂丹司琼和其它血清素受体拮抗剂)；抗惊厥药(例如吡仑帕奈)；多巴胺能抗帕金森病药(例如普拉克索、罗匹尼罗、卡麦角林和溴隐亭)；乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如利凡斯的明和多奈哌齐)；骨骼肌松弛药(例如替扎尼定和环苯扎林)；烟碱激动剂或部分激动剂(例如伐尼克兰)；免疫调节剂(例如，芬戈莫德)，和/或vmat2抑制剂(例如丁苯那嗪和氘代丁苯那嗪)。
22.在另一个实施方案中，小分子治疗剂选自阿片类激动剂和拮抗剂、抗帕金森病药、抗偏头痛药、充当骨骼肌松弛药的药剂、止吐药和/或用于治疗多发性硬化的免疫调节剂。其它实施方案包括治疗剂和/或本文公开的治疗剂类别中的任何一种或任何组合。
23.在另一个实施方案中，治疗剂为结构上源自脂肪酸的有机碱，例如芬戈莫德。
24.在另一个实施方案中，治疗剂为心脏正性肌力药，例如多巴酚丁胺。
25.在又一个实施方案中，治疗剂为抗高血压药，例如哌唑嗪。
26.在一个实施方案中，治疗剂为抗疟疾药物，例如伯氨喹或甲氟喹。
27.在另一个实施方案中，治疗剂为芳香酶抑制剂，例如阿那曲唑或来曲唑。
28.在一个实施方案中，治疗剂具有抗雌激素活性，例如他莫昔芬或雷洛昔芬。
29.在一个实施方案中，治疗剂为苯并噻唑类，例如利鲁唑。
30.在一个实施方案中，治疗剂为α-阻断剂，例如哌唑嗪或特拉唑嗪，或者β-阻断剂，例如美托洛尔或普萘洛尔。
31.在一个实施方案中，含水悬浮液包括悬浮在如含水缓冲溶液等水系溶液中的有机酸，或者由所述有机酸制造。
32.在另一个实施方案中，含水悬浮液包括在摩尔量的治疗剂与至少一种多元酸之间形成的预制盐，或者由所述预制盐制造，使得所述多元酸的量：(i)等于或小于治疗剂的摩尔量，和(ii)提供的酸氢的总数超过治疗剂的摩尔量的化学计量当量。
33.在另一个实施方案中，治疗剂和至少一种多元酸、或多于一种的一元酸、或者与至少一种树枝状大分子的混合物通过溶解于有机溶剂如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、丙酮、2-丁酮或乙酸乙酯中混合，随后将中间体溶液浓缩至干燥以产生盐形式的治疗剂。
34.在一个实施方案中，治疗剂和小于摩尔量的多元酸通过溶解于有机溶剂如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、丙酮、2-丁酮或乙酸乙酯中混合，随后将中间体溶液浓缩至
干燥以产生盐形式的治疗剂的混合物。
35.在另一个实施方案中，将治疗剂与(i)包含其量小于治疗剂的摩尔量的至少一种多元酸的有机酸的混合物，和(ii)有机溶剂如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、丙酮、2-丁酮或乙酸乙酯混合，然后将中间体溶液浓缩至干燥以得到盐形式的治疗剂的混合物。
36.在另一个实施方案中，将治疗剂与(i)包含多于一种的一元酸的有机酸的混合物，和(ii)有机溶剂如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、丙酮、2-丁酮或乙酸乙酯混合，然后将中间体溶液浓缩至干燥以得到盐形式的治疗剂的混合物，其中(i)中的混合物中的每种一元酸的量等于或小于治疗剂的摩尔量并且其中两种以上的一元酸提供的酸氢的总数超过治疗剂的摩尔量的化学计量当量。
37.在一个实施方案中，制剂包含作为芳香族羧酸的有机酸。在一个实施方案中，示例性酸为具有与未取代的苯环或吡啶环结合的羧酸基团的那些。在一个实施方案中，羧酸选自由苯甲酸、吡啶甲酸、烟酸和异烟酸组成的组。
38.在另一个实施方案中，制剂包含具有苯环和一个给电子基团的羧酸。在另一个实施方案中，羧酸具有抗氧化性。
39.在又另一个实施方案中，制剂包含选自由邻茴香酸、间茴香酸、对茴香酸、对氨基苯甲酸(paba)、邻氨基苯甲酸(氨茴酸)、邻甲基苯甲酸、间甲基苯甲酸、对甲基苯甲酸和水杨酸组成的组中的羧酸。
40.在另一个实施方案中，制剂包含具有一个苯环和两个给电子基团的羧酸。在另一个实施方案中，羧酸具有抗氧化性。在一个实施方案中，并且通过实例的方式，羧酸为香草酸。
41.在又另一个实施方案中，制剂包含具有至少两个与苯环结合的羧酸基团的羧酸。在一个实施方案中，并且通过实例的方式，羧酸为邻苯二甲酸。
42.在又另一个实施方案中，制剂包含具有与萘环或喹啉环结合的羧酸基团的羧酸。在一个实施方案中，并且通过实例的方式，羧酸选自由1-萘甲酸、2-萘甲酸、喹哪啶酸、3-喹啉羧酸、4-喹啉羧酸、5-喹啉羧酸、6-喹啉羧酸、7-喹啉羧酸、和8-喹啉羧酸组成的组。
43.在另一个实施方案中，制剂包括包含带有选自由羟基、甲氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和烷基组成的组的给电子基团的芳环的羧酸。在一个实施方案中，并且通过实例的方式，羧酸选自由6-羟基-2-萘甲酸、6-羟基-3-萘甲酸、8-羟基-2-喹啉羧酸和8-羟基-7-喹啉羧酸组成的组。
44.在又另一个实施方案中，制剂包含具有一个或两个直接地与联苯环体系结合的羧酸基团的羧酸。在一个实施方案中，并且通过实例的方式，羧酸选自由2-苯基苯甲酸、3-苯基苯甲酸、4-苯基苯甲酸和联苯甲酸组成的组。
45.在又一个实施方案中，制剂包含在联苯羧酸部分上具有一个另外的给电子取代基的羧酸。在一个实施方案中，并且通过实例的方式，羧酸选自由4
’‑
羟基-4-联苯羧酸、4
’‑
羟基-2-联苯羧酸、4
’‑
甲基-4-联苯羧酸、4
’‑
甲基-2-联苯羧酸、4
’‑
甲氧基-4-联苯羧酸、和4
’‑
甲氧基-2-联苯羧酸组成的组。
46.在又一个实施方案中，制剂包含具有通过1-4个饱和碳原子的链与苯环、吡啶环、萘环、喹啉环或香豆素环隔开的羧酸官能团的羧酸。在一个实施方案中，并且通过实例的方式，羧酸为苯乙酸、3-苯基丙酸或7-羟基香豆素-4-乙酸。
47.在另一个实施方案中，制剂包含作为具有隔开羧酸基团的4-8个碳链的脂肪族二羧酸的羧酸。在一个实施方案中，并且通过实例的方式，羧酸选自由己二酸((ch2)4(cooh)2)、庚二酸(ho2c(ch2)5co2h)、辛二酸(ho2c(ch2)6co2h)、壬二酸(ho2c(ch2)7co2h)、和癸二酸(ho2c(ch2)8co2h)组成的组。
48.在另一个实施方案中，制剂包括聚合物、树枝状大分子、肽或蛋白质。在一个实施方案中，制剂不包括聚乳酸-乙醇酸聚合物和共聚物，并且在另一个实施方案中，制剂不包括溶解度小于或等于约20g/l且等电点小于7的聚乳酸-乙醇酸聚合物和共聚物。
49.在另一个实施方案中，制剂包括作为包含4-10个碳的不饱和二羧酸或多不饱和二羧酸的羧酸。在一个实施方案中，并且通过实例的方式，羧酸选自由富马酸、反式,反式-粘康酸、顺式,反式-粘康酸和顺式,顺式-粘康酸组成的组。
50.在其它实施方案中，制剂包括作为顺式-肉桂酸或反式-肉桂酸的羧酸。在又其它实施方案中，羧酸为具有一个或两个选自羟基、甲氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或烷基的给电子基团的反式-肉桂酸。在又其它实施方案中，反式-肉桂酸选自由邻香豆酸、间香豆酸、对香豆酸、邻甲基肉桂酸、间甲基肉桂酸、对甲基肉桂酸、邻甲氧基肉桂酸、间甲氧基肉桂酸、对甲氧基肉桂酸、和阿魏酸组成的组。
51.在一个实施方案中，制剂包括作为被约2-5个选自f、cl、br、i、cn和no2的吸电子基团取代的苯酚或萘酚的有机酸。在一个实施方案中，并且通过实例的方式，有机酸为五氟苯酚或2,4-二硝基苯酚。
52.在另一个实施方案中，制剂包括作为包含酸性ch键或nh键的1,3-二羰基化合物的有机酸(pka《8)。在一个实施方案中，并且通过实例的方式，有机酸为2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(麦德鲁姆酸(meldrum’s acid))、尿酸、氰尿酸、或巴比妥酸。
53.在又另一个实施方案中，制剂包括作为酰亚胺的有机酸。在一个实施方案中，并且通过实例的方式，酰亚胺为邻苯二甲酰亚胺或取代的邻苯二甲酰亚胺。在另一个实施方案中，取代的邻苯二甲酰亚胺具有至少一个吸电子取代基。
54.在又另一个实施方案中，制剂包括作为异羟肟酸的有机酸。在一个实施方案中，并且通过实例的方式，异羟肟酸为包含一个直接地与芳环结合的异羟肟酸官能团的芳香族异羟肟酸。在一个实施方案中，芳环选自由苯环、吡啶环、萘环、喹啉环和联苯环组成的组。在又另一个实施方案中，异羟肟酸为苯氧肟酸。在又另一个实施方案中，异羟肟酸为包含通过1-4个sp
3-杂化的碳原子的链与芳环隔开的异羟肟酸官能团的异羟肟酸。
55.在又另一个实施方案中，制剂包括如下异羟肟酸，所述异羟肟酸为包含两个以上的直接地与苯环、吡啶环、萘环、喹啉环、香豆素环或联苯环体系结合的异羟肟酸官能团的二异羟肟酸。
56.在其它实施方案中，异羟肟酸包含带有选自羟基、甲氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和烷基的给电子取代基的芳环。
57.在其它实施方案中，异羟肟酸为包含6-10个碳原子的脂肪族二异羟肟酸。
58.在一个实施方案中，异羟肟酸为软木肟酸(suberohydroxamic acid)。
59.在其它实施方案中，异羟肟酸为包含6-10个碳原子的不饱和二异羟肟酸。
60.在另一个实施方案中，制剂包括选自由3-苯基丙酸、肉桂酸、肉桂酸的羟基衍生物、肉桂酸的甲氧基衍生物、烟酸、苯甲酸、苯甲酸的氨基衍生物、苯甲酸的甲氧基衍生物和
邻苯二甲酸组成的组中的芳香族羧酸。
61.在又另一个实施方案中，肉桂酸的羟基衍生物为间香豆酸或对香豆酸。
62.在又其它实施方案中，对香豆酸为反式-对香豆酸。
63.在其它实施方案中，肉桂酸的甲氧基衍生物为对甲氧基肉桂酸或间甲氧基肉桂酸。
64.在又其它实施方案中，苯甲酸的氨基衍生物为邻氨基苯甲酸(氨茴酸)或4-氨基苯甲酸(对氨基苯甲酸；paba)。
65.在另一个实施方案中，苯甲酸的甲氧基衍生物为4-甲氧基苯甲酸(对茴香酸)、邻茴香酸或间茴香酸。
66.在一个实施方案中，组合物为干燥形式。在另一个实施方案中，组合物为干燥形式，并且当在其使用环境中时原位水合。
67.另一方面，提供包括如本文所述的组合物的装置。将该装置构造成用于皮下植入哺乳动物中。
68.另一方面，提供可植入装置。该装置包括包含小分子治疗剂的制剂的贮存器，所述制剂包括(i)一定量的小分子治疗剂，以在至少约30天的递送时间段和以提供治疗效果的速率提供小分子治疗剂的大致零级释放，以及(ii)如下有机多元酸：(a)将制剂在其使用环境中水合时的ph维持在3.0-6.5之间所述递送时间段；(b)相对于治疗剂，以小于或等于一个化学计量当量存在，和/或(c)相对于治疗剂包含化学计量过量的酸性官能团。
69.另一方面，提供可植入装置。该装置包括包含小分子治疗剂的制剂的贮存器，所述制剂包括(i)一定量的小分子治疗剂，以在至少约30天的递送时间段和以提供治疗效果的速率提供小分子治疗剂的大致零级释放，以及(ii)包含至少一种有机多元酸的有机酸的混合物，所述有机多元酸：(a)将制剂在其使用环境中水合时的ph维持在3.0-6.5之间所述递送时间段；(b)相对于治疗剂，包含小于或等于1个化学计量当量的酸分子总数，和/或(c)相对于治疗剂，具有化学计量过量的酸性官能团。
70.另一方面，提供可植入装置。该装置包括包含小分子治疗剂的制剂的贮存器，所述制剂包括(i)一定量的小分子治疗剂，以在至少约30天的递送时间段和以提供治疗效果的速率提供小分子治疗剂的大致零级释放，以及(ii)如下有机多元酸：(a)将制剂在其使用环境中水合时的ph维持在小于或等于质子化治疗剂的pka；(b)相对于治疗剂，以小于或等于1个化学计量当量存在，和/或(c)相对于治疗剂，具有化学计量过量的酸性官能团。
71.另一方面，提供可植入装置。该装置包括包含小分子治疗剂的制剂的贮存器，所述制剂包括(i)一定量的小分子治疗剂，以在至少约30天的递送时间段和以提供治疗效果的速率提供小分子治疗剂的大致零级释放，以及(ii)包含至少一种有机多元酸的有机酸的混合物，所述有机多元酸：(a)将制剂在其使用环境中水合时的ph维持在小于或等于质子化治疗剂的pka；(b)相对于治疗剂，包含小于或等于1个化学计量当量的酸分子总数，和/或(c)相对于治疗剂，具有化学计量过量的酸性官能团。
72.在一个实施方案中，制剂为干燥形式。在各种实施方案中，并且通过实例的方式，制剂为粉末、片或膜；或者两种以上的粉末、片或膜的混合物。
73.在另一个实施方案中，制剂在水溶液的存在下水合以形成含水悬浮液。在一个实施方案中，水溶液为体内流体。
74.在另一个实施方案中，小分子治疗剂以提供一段时间的治疗效果的速率从装置中释放。
75.在又一个实施方案中，有机酸在25℃下的水溶解度小于约20g/l。在又一个实施方案中，有机酸在室温下的水溶解度在0.1至10g/l之间。
76.在另一个实施方案中，有机酸在25℃下的水溶解度小于约20g/l和pka在3与6之间。在另一个实施方案中，有机酸在室温下的水溶解度在0.1与10g/l之间和pka在3与6之间。
77.在另一个实施方案中，组合使用两种以上的有机酸，其中一种是多元酸，各自的水溶解度为0.1至10g/l、摩尔质量小于500克/摩尔、和pka在3与6之间。
78.在另一个实施方案中，两种以上的一元有机酸存在于制剂中，其中制剂中的每种一元酸的量等于或小于治疗剂的摩尔量，并且其中两种以上的一元酸提供的酸氢的总数超过治疗剂的摩尔量的化学计量当量。
79.在另一个实施方案中，使用用酸性官能团封端的树枝状大分子或星形聚合物，例如用羧甲基、3-羧甲氧基吡咯烷酮、琥珀酰胺酸或戊二酰胺酸基团封端的pamam树枝状大分子。
80.在又另一个实施方案中，有机酸的熔融温度大于约37℃。
81.另一方面，提供用于持续地、受控地递送小分子治疗剂的方法。该方法包括提供如本文所述的组合物或装置。在一些实施方案中，该方法进一步包括例如通过皮下植入施用该装置。
82.另一方面，提供用于持续地、受控地递送抗精神病药物的方法，其中该方法包括提供如本文所述的组合物或装置。在一些实施方案中，该方法进一步包括例如通过皮下植入施用该装置。
83.另一方面，提供用于治疗精神分裂症或双相情感障碍的维持疗法的方法，其中该方法包括提供如本文所述的组合物或装置。在一些实施方案中，该方法进一步包括例如通过皮下植入施用该装置。
84.在另一方面，提供用于治疗药物成瘾的维持疗法的方法，其中该方法包括提供如本文所述的组合物或装置。在一些实施方案中，该方法进一步包括例如通过皮下植入施用该装置。
85.在另一方面，提供用于治疗帕金森病或阿尔茨海默病的维持疗法的方法，其中该方法包括提供如本文所述的组合物或装置。在一些实施方案中，该方法进一步包括例如通过皮下植入施用该装置。
86.在另一方面，提供用于治疗癫痫、多发性硬化或肌萎缩性侧索硬化的维持疗法的方法，其中该方法提供如本文所述的组合物或装置。在一些实施方案中，该方法进一步包括例如通过皮下植入施用该装置。
87.在另一方面，提供用于预防疟疾的方法，其中该方法提供如本文所述的组合物或装置。在一些实施方案中，该方法进一步包括例如通过皮下植入施用该装置。
88.在又另一方面，提供用于治疗骨质疏松症、乳腺癌或不育症的方法，其中该方法提供如本文所述的组合物或装置。在一些实施方案中，该方法进一步包括例如通过皮下植入施用该装置。
89.除上述示例性方面和实施方案之外，通过参照附图并且通过研究以下描述，其它方面和实施方案将变得显而易见。
90.从以下描述、附图、实例、和权利要求，本方法、装置和组合物等的其它实施方案将是显而易见的。如从前述和后述可以理解的，本文所述的每一个特征、以及两个以上此类特征的每一个组合都包括在本公开的范围内，条件是，此类组合中包括的特征不相互矛盾。另外，任何特征或特征的组合可从本发明的任何实施方案中具体地排除。特别是当结合所附实施例和附图考虑时，在以下描述和权利要求中阐述本发明的其它方面和优点。
附图说明
91.图1a-图1b为组装形式(图1a)和未组装形式(图1b)的药物递送装置的图示。
92.图1c-图1f示出第一示例性药物递送装置的一部分，以组装形式的截面(图1c)和分解图(图1d)、以及组装时的等距视图(图1e)示出端盖子组件(end cap subassembly)。图1f仅示出盖子组件的分解图。子组件的编号元件为1＝盖、2＝多孔膜、3＝密封件、4＝保持环、和5＝药物装置贮存器。
93.图1g-图1k示出第二示例性药物递送装置的一部分，以组装形式的截面(图1g)和分解图(图1h)、以及组装时的等距视图(图1i)示出端盖子组件。图1j-图1k仅示出盖子组件的组装和分解图。子组件的编号元件为1＝盖、2＝多孔膜、3＝密封件、4＝药物递送装置贮存器、和5＝保持环。
94.图2示出作为时间(以天计)的函数的、纳曲酮从药物递送装置的累积释放(以mg计)，所述药物递送装置包含纳曲酮碱和小于等摩尔量的多元酸辛二酸的组合物(x符号)或者不含多元酸的纳曲酮碱的组合物(菱形)。
95.图3示出植入包含1：0.6摩尔比的纳曲酮和癸二酸(二元酸)的药物递送装置后，作为时间(以天计)的函数的、大鼠体内纳曲酮的重量归一化血浆水平(以ng/ml计)，其中一组装置(“组1”，菱形)具有第二组装置(“组2”，x符号)的约一半的扩散表面积。将数据标绘为 /-1个标准差作为方差的指标。
具体实施方式
96.i.定义
97.现在将在下文中更全面地描述各个方面。然而，此类方面可以体现为许多不同的形式，并且不应当被解释为限于本文阐述的实施方案；而且，提供这些实施方案使得本公开将全面和完整，并且将其范围完全地传达给本领域技术人员。
98.在提供值的范围的情况下，旨在该范围的上限和下限之间的各中间值以及所述范围内的任意其它所述值或中间值都包含在本公开内。例如，如果规定1mg至8mg的范围，则旨在也明确地公开2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、和7mg，以及大于或等于1mg的范围的值和小于或等于8mg的范围的值。
99.除非上下文另有明确规定，否则单数形式“a”、“an”、和“the”包括复数指示物。因此，例如，提及的“聚合物”包括单一聚合物以及两种以上相同或不同的聚合物，和提及的“赋形剂”包括单一赋形剂以及两种以上相同或不同的赋形剂等。
100.紧接在数值之前的词“约”指该值的正负10％的范围，例如，“约50”指45至55，“约
25,000”指22,500至27,500等，除非本公开的上下文另有说明，或者与此类解释不一致。例如，在如“约49、约50、约55”的数值列表中，“约50”指延伸至小于前一值和后一值之间的间隔的一半的范围，例如，大于49.5至小于52.5。此外，鉴于本文提供的术语“约”的定义，应当理解短语“小于约”值或“大于约”值。
101.本公开的组合物可以包括所公开的组分、基本上由所公开的组分构成、或者由所公开的组分构成。
102.除非另有说明，否则所有百分比、份和比例均基于组合物的总重量，并且所有测量均在约25℃下进行。
103.短语“药学上可接受的”在本文中用于指那些化合物、盐、组合物、剂型等，它们在合理的医学判断范围内，在没有过度的毒性、刺激性、过敏反应、或其它问题或者并发症的情况下适合用于与人类和/或其它哺乳动物的组织接触，与合理的利益/风险比相当。在一些方面，“药学上可接受的”指由联邦或州政府的管理机构批准，或者在用于哺乳动物(例如动物)、并且更特别地用于人类的美国药典或其它公认的药典中列出。
104.术语“治疗”在本文中用于指相对于未接受化合物或组合物的受试者降低受试者的医学病症(例如，精神分裂症、双相情感障碍)症状的频率、或者延迟其发作的小分子的施用方法。这可以包括以改善或稳定受试者的病症(例如，控制精神分裂症症状)的方式逆转、减少、或阻止病症的症状、临床体征、和潜在病理学。
105.术语“多元(polyprotic)”在用于描述酸时在本文中用于指包含多个酸性官能团的分子或者指可以与一种以上的化学计量当量的强碱(例如，氢氧化钠)反应以产生多种盐形式的具有单一官能团的分子。例如，术语“多元”可以指例如琥珀酸、戊二酸和己二酸等二元酸或者指例如柠檬酸、乌头酸和磷酸等三元酸。
106.通过保留限制或排除任意此类组的任意单独成员的权利，可以根据范围要求包括组内的任意子范围或子范围的组合，或者以任意类似的方式，可以出于任何原因要求小于本公开的全部量度。此外，通过保留限制或排除任意单独的取代物、类似物、化合物、配体、结构、或其组，或者要求保护的组的任意成员的权利，可以出于任何原因要求小于本公开的全部量度。
107.贯穿本公开，引用了各种专利、专利申请和出版物。这些专利、专利申请和出版物的公开内容通过引用以其整体引入本公开中，以便更全面地描述截至本公开日期的本领域技术人员已知的现有技术。在所引用的专利、专利申请和出版物与本公开之间存在任何不一致的情况下将以本公开为准。
108.为了方便，此处收集说明书、实施例和权利要求中使用的某些术语。除非另外定义，否则本公开中使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
109.ii.用于增强小分子治疗剂的溶解度的制剂
110.一方面，提供组合物或制剂，其中通过部分可溶性酸的使用使小分子治疗剂溶解，以改善治疗剂在持续的时间段从装置或药物递送平台的递送。在一个实施方案中，组合物为含水悬浮液或浆料。在另一个实施方案中，组合物为非均相或不均匀的混合物或溶液。在一些实施方案中，溶液或混合物可以为含水混合物或含水非均相混合物。在另一个实施方案中，组合物为干燥形式(例如，冻干、喷雾干燥、脱水(desiccated)等)。
111.在这些各种实施方案中，组合物包括与小于或等于一当量的下述有机多元酸化合物组合的可以用作布朗斯台德碱或路易斯碱的小分子治疗剂，所述有机多元酸化合物：(i)提供相对于治疗剂化学计量过量的酸性官能团；(ii)水溶解度在0.1g/l与10g/l之间；(iii)分子量小于500克/摩尔；和/或(iv)将悬浮液的在其使用环境中的ph维持在等于或低于质子化药物的pka至少约30天的时间段。在另一个实施方案中，组合物包括可以用作布朗斯台德碱或路易斯碱的小分子治疗剂和多于一种的一元酸化合物，其中所述多于一种的一元酸化合物共同提供相对于治疗剂化学计量过量的酸性官能团。在一个实施方案中，多于一种的一元酸化合物中的每一种一元酸以等于或小于治疗剂的摩尔量存在于制剂中。在另一个实施方案中，混合物中的每一种一元酸的量等于或小于治疗剂的摩尔量并且其中两种以上的一元酸提供的酸氢的总数超过治疗剂的摩尔量的化学计量当量。
112.组合物可以额外地包括含水流体，例如水、缓冲液或水-溶剂混合物。在组合物为干燥形式的实施方案中，含水流体使组合物在其使用环境中原位水合。
113.在其它组合物和制剂中，组合物包括与包含至少一种有机多元酸化合物的有机酸的混合物组合的可以用作布朗斯台德碱或路易斯碱的小分子治疗剂，以使(i)与治疗剂组合的所有酸分子的总和小于或等于治疗剂的化学计量量，(ii)酸性官能团的总数超过存在的治疗剂的化学计量量，(iii)在添加至制剂中的酸性化合物中，大于或等于50质量％的酸在室温下的水溶解度小于约20g/l，(iv)在添加至制剂中的酸性化合物中，大于或等于50质量％的酸的分子量小于或等于500克/摩尔，和/或(v)将悬浮液在其使用环境中的ph维持在3-6.5之间至少约30天的时间段。在其它组合物和制剂中，组合物包括与小于或等于一当量的无机多元酸组合的可以用作布朗斯台德碱或路易斯碱的小分子治疗剂，所述无机多元酸：(i)提供相对于治疗剂化学计量过量的酸性氢(即，pka小于或等于12的那些)；(ii)水溶解度在0.1g/l与10g/l之间；(iii)分子量小于500克/摩尔；和/或(iv)将悬浮液在其使用环境中的ph维持在等于或低于质子化药物的pka至少约30天的时间段。组合物可以额外地包括含水流体，例如水、缓冲液或水-溶剂混合物。在组合物为干燥形式的实施方案中，含水流体使组合物在其使用环境中原位水合。
114.在其它组合物和制剂中，组合物包括与有机酸化合物和无机酸化合物的混合物组合的可以用作布朗斯台德碱或路易斯碱的小分子治疗剂，以使(i)混合物包含至少一种多元酸，(ii)与治疗剂组合的所有酸分子的总和小于或等于治疗剂的化学计量量，(iii)酸性氢的总数超过存在的治疗剂的化学计量量，(iv)在添加至制剂中的酸性化合物中，大于或等于50质量％的酸在室温下的水溶解度小于约20g/l，(v)在添加至制剂中的酸性化合物中，大于或等于50质量％的酸的分子量小于或等于500克/摩尔，和/或(v)将悬浮液在其使用环境中的ph维持在约3.0-6.5之间至少约30天的时间段。
115.在其它组合物和制剂中，组合物包括与用酸性官能团封端的树枝状大分子组合的可以用作布朗斯台德碱或路易斯碱的小分子治疗剂。树枝状大分子以相对于治疗剂小于或等于0.25的化学计量比存在于组合物中。此外，树枝状大分子：(i)提供相对于治疗剂化学计量过量的酸性氢(即，pka小于或等于12的那些)，并且(ii)将悬浮液在其使用环境中的ph维持在等于或低于质子化药物的pka至少约30天的时间段。组合物可以额外地包括含水流体，例如水、缓冲液或水-溶剂混合物。在组合物为干燥形式的实施方案中，含水流体使组合物在其使用环境中原位水合。
116.如上所述，本文所述的制剂提供小分子治疗剂的溶解度，以使得在持续的时间段递送。在一个实施方案中，持续的时间段指至少约两周至约六个月的时间段。在另一个实施方案中，持续的时间段指至少约两周、或至少约三周、或至少约四周至约六个月、或至约四个月、或至约三个月的时间段。在另一个实施方案中，持续的时间段指至少约15天、或至少约21天、或至少约30天、或至少约45天、或至少约60天的时间段。在另一个实施方案中，持续的时间段指至少约六个月、或九个月、或十二个月的时间段。
117.同样如上所述，本文所述的制剂通过将制剂在其使用环境中的特定ph范围维持规定的时间段来部分地增强小分子治疗剂的溶解度。在一个实施方案中，使用环境为体内。例如，制剂可以为植入体内的药物递送装置的一部分，并且以下提供此类装置的几个实例。在另一个实施方案中，使用环境为维持在约37℃的释放介质中的体外。
118.现在描述的组合物的组分，即小分子治疗剂和有机酸化合物(本文中也称为
‘
有机酸’)。
119.a.小分子治疗剂
120.在一个实施方案中，组合物包括如下小分子治疗剂：(i)在室温下的水溶解度小于1.0g/l和(ii)为有机碱。在一个实施方案中，提及的“小分子”是指分子量小于或等于2,000道尔顿的生物活性分子，并且通常在作为区别于蛋白质、多肽或肽治疗剂的小分子药物(治疗剂)的背景下使用。在另一个实施方案中，小分子的分子量小于或等于1,000道尔顿或者小于或等于500道尔顿。在其它实施方案中，小分子的分子量在10-2000道尔顿之间、在10-1000道尔顿之间、在10-500道尔顿之间、在50-2000道尔顿之间、在50-1000道尔顿之间、在50-500道尔顿之间、在100-2000道尔顿之间、在100-1000道尔顿之间、或在100-500道尔顿之间。
121.预期的小分子治疗剂包括但不限于，作为弱有机碱(即，具有pka在6和9之间或者在5和9之间的共轭酸)的试剂，和使得30-60天剂量可以包含在植入人体的递送装置中的效力(potency)。
122.通过实例的方式，预期包括如下的治疗剂为作为有机碱的小分子治疗剂：伯胺、仲胺、或叔胺；苯胺、脒或胍；或者含氮杂环例如吡啶、喹啉、咪唑、噻唑、三唑或四唑官能团。应当理解的是，预期具有包含多于一种的这些官能团的结构的治疗剂。苯胺衍生物的实例包括苯胺的类似物，其中苯基被例如，甲基取代(甲苯胺)，被如氯等卤素取代(2-氯苯胺、3-氯苯胺、4-氯苯胺)、被氨基取代(4-氨基苯甲酸、或2-氨基苯甲酸、或3-氨基苯甲酸)、被硝基取代(例如2-硝基苯胺、3-硝基苯胺、或4-硝基苯胺)，和许多其它的类似物。
123.在一个实施方案中，小分子治疗剂为抗精神病药。在各种实施方案中，抗精神病药选自利培酮、奥氮平、帕潘立酮、阿立哌唑、依匹哌唑、阿塞那平、卡利拉嗪、鲁拉西酮或氟哌啶醇。
124.在一个实施方案中，小分子治疗剂为阿片类激动剂或拮抗剂。在一个实施方案中，阿片类激动剂或拮抗剂选自丁丙诺啡、纳洛酮、纳曲酮、芬太尼和哌替啶。
125.在另一个实施方案中，小分子治疗剂为抗偏头痛药。在一个实施方案中，抗偏头痛药选自利扎曲坦和那拉曲坦。
126.在另一个实施方案中，小分子治疗剂为止吐药。在一个实施方案中，止吐药选自昂丹司琼和格拉司琼。
127.在另一个实施方案中，小分子治疗剂为抗惊厥药。在一个实施方案中，抗惊厥药为吡仑帕奈。
128.在另一个实施方案中，小分子治疗剂为抗帕金森病药。在一个实施方案中，抗帕金森病药选自普拉克索、罗匹尼罗、卡麦角林和溴隐亭。
129.在一个实施方案中，小分子治疗剂为胆碱酯酶抑制剂。在一个实施方案中，胆碱酯酶抑制剂选自例如利凡斯的明和多奈哌齐。
130.在一个实施方案中，小分子治疗剂为骨骼肌松弛药。在一个实施方案中，骨骼肌松弛药为替扎尼定。
131.在一个实施方案中，小分子治疗剂为烟碱激动剂或部分激动剂。在一个实施方案中，烟碱激动剂或部分激动剂为伐尼克兰。
132.在一个实施方案中，小分子为α-阻断剂。在一个实施方案中，α-阻断剂为哌唑嗪或特拉唑嗪。在一个实施方案中，小分子为β阻断剂例如美托洛尔或普萘洛尔。
133.在一个实施方案中，小分子为苯并噻唑，例如利鲁唑。
134.在一个实施方案中，小分子为心脏正性肌力药。在一个实施方案中，心脏正性肌力药为多巴酚丁胺。
135.在一个实施方案中，小分子为抗疟药。在一个实施方案中，抗疟药为伯氨喹。
136.在一个实施方案中，小分子为免疫调节剂。在一个实施方案中，免疫调节剂为芬戈莫德。
137.在一个实施方案中，小分子为芳香酶抑制剂。在一个实施方案中，芳香酶抑制剂选自阿那曲唑和来曲唑。
138.在一个实施方案中，小分子为抗雌激素化合物。在一个实施方案中，抗雌激素化合物选自他莫昔芬和雷洛昔芬。
139.在一个实施方案中，小分子药物：i)在生理ph(～7.4)下水溶性差和/或ii)用作布朗斯台德碱或路易斯碱。如以下将描述的，在含水流体和小于一个化学计量当量的多元酸或两种以上的一元酸的存在下，所述多元酸或一元酸：i)在25℃下在水中的溶解度在0.1g/l与10g/l之间或者小于或等于20g/l，和/或ii)在治疗剂和生理缓冲液的存在下至少部分溶解，在ph(在含水部分(aqueous fraction)内)约等于或小于质子化治疗剂的pka的情况下产生悬浮液或浆料。在其它实施方案中，单一多元酸的较少的化学计量部分(minor stoichiometric fraction)可以由包括至少一种多元酸的酸的混合物以小于或等于治疗剂的组合化学计量量替代。
140.在一个实施方案中，药物选自由以下组成的组：丁丙诺啡、纳洛酮、纳曲酮、芬太尼和哌替啶；利扎曲坦和那拉曲坦；昂丹司琼和格拉司琼；吡仑帕奈；普拉克索、罗匹尼罗、卡麦角林和溴隐亭；利凡斯的明和多奈哌齐；替扎尼定；伐尼克兰；哌唑嗪；多巴酚丁胺；伯氨喹；芬戈莫德；阿那曲唑和来曲唑；他莫昔芬和雷洛昔芬。在另一个实施方案中，药物选自由以下组成的组：丁丙诺啡、纳洛酮、纳曲酮、芬太尼、哌替啶、利扎曲坦、那拉曲坦、昂丹司琼、格拉司琼、吡仑帕奈、普拉克索、罗匹尼罗、卡麦角林、溴隐亭、利凡斯的明、多奈哌齐、替扎尼定、伐尼克兰、哌唑嗪、多巴酚丁胺,伯氨喹、芬戈莫德、阿那曲唑、来曲唑、他莫昔芬、雷洛昔芬。
141.b.有机酸(有机酸化合物)
142.除了小分子治疗剂以外，组合物还包括多元酸化合物、或有机酸化合物的组合，例如包括至少一种多元酸的组合或两种以上的一元酸化合物的组合。多元酸、或者多元酸和/或一元酸的组合具有以下特征中的一种以上的特征：(i)在室温下的水溶解度在0.1g/l与10g/l之间或者小于约20g/l；(ii)以相对于治疗剂小于或等于一个化学计量当量存在；(iii)提供相对于治疗剂化学计量过量的酸性氢原子(pka值小于或等于12)；和/或(iv)将悬浮液或溶液在其使用环境中的ph维持在约等于或小于质子化小分子治疗剂的pka至少约30天的时间段。任选地，多元酸可以存在于酸性赋形剂的混合物中，以使(i)酸性赋形剂分子的总化学计量量小于或等于治疗剂的量；(ii)酸性赋形剂的总量提供相对于治疗剂化学计量过量的酸性氢原子(pka值小于或等于12)；和/或(iii)组合物将悬浮液或溶液在其使用环境中的ph维持在约等于或小于质子化小分子治疗剂的pka少于约30天的时间段。任选地，多于一种或两种以上的一元酸化合物形成酸性赋形剂的混合物，以使(i)酸性赋形剂分子的总化学计量量小于或等于治疗剂的量；(ii)酸性赋形剂的总量提供相对于治疗剂化学计量过量的酸性氢原子(pka值小于或等于12)；和/或(iii)组合物将悬浮液或溶液在其使用环境中的ph维持在约等于或小于质子化小分子治疗剂的pka少于约30天的时间段。如上所述，组合物增强了小分子治疗剂的溶解度，使得在延长的时间段内提供持续释放的药物递送平台中组合物的使用。过量的酸性氢(相对于治疗剂)截获生理缓冲物质，否则其将驱动药理学活性盐的水解。现在描述用于组合物的有机酸的实例。
143.在第一实施方案中，有机酸为羧酸。实例包括羧酸基团直接与芳环结合的芳香族羧酸。例如，芳香族羧酸可以具有一个与未取代的苯环或吡啶环结合的羧酸基团。实例包括苯甲酸、吡啶甲酸、烟酸、或异烟酸。在另一实例中，芳香族羧酸为具有抗氧化性的、具有苯环和一个给电子基团的羧酸。具体实例包括邻茴香酸、间茴香酸、对茴香酸、对氨基苯甲酸(paba)、邻氨基苯甲酸(o-aminobenzoic acid)(氨茴酸(anthranilic acid))、邻甲基苯甲酸、间甲基苯甲酸、对甲基苯甲酸和水杨酸。
144.在又另一实例中，芳香族羧酸为具有抗氧化性的、具有单个苯环和两个给电子基团的羧酸。具体实例为香草酸。在又另一实例中，芳族羧酸为具有两个以上的与苯环结合的羧酸基团的羧酸。具体实例为邻苯二甲酸。
145.在另一实例中，芳香族羧酸为具有一个与萘环、喹啉环或香豆素环结合的羧酸基团的羧酸。实例包括1-萘甲酸、2-萘甲酸、喹哪啶酸、3-喹啉羧酸、4-喹啉羧酸、5-喹啉羧酸、6-喹啉羧酸、7-喹啉羧酸、和8-喹啉羧酸。具有一个与萘环或喹啉环结合的羧酸基团的另一组该类型的酸，包括包含如羟基、甲氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或烷基等另外的给电子基团的那些。该组中的酸的实例包括6-羟基-2-萘甲酸、6-羟基-3-萘甲酸、8-羟基-2-喹啉羧酸、8-羟基-7-喹啉羧酸、7-羟基香豆素-3-羧酸、和各自的异构体。
146.在另一个示例性实施方案中，羧酸为具有一个与联苯环结合的羧酸基团和羧酸部分上的例如羟基等给电子取代基的羧酸。实例包括4
’‑
羟基-4-联苯羧酸、4
’‑
羟基-2-联苯羧酸、4
’‑
甲基-4-联苯羧酸、4
’‑
甲基-2-联苯羧酸、4
’‑
甲氧基-4-联苯羧酸和4
’‑
甲氧基-2-联苯羧酸。
147.在另一个示例性实施方案中，酸为具有两个或三个与萘环或喹啉环结合的羧酸基团的二元羧酸或三元羧酸。实例包括1,4-萘二羧酸和2,6-萘二羧酸。
148.在另一个示例性实施方案中，羧酸为具有一个或两个直接地与联苯环体系结合的
羧酸基团的羧酸。实例包括2-苯基苯甲酸、3-苯基苯甲酸、4-苯基苯甲酸和联苯甲酸。
149.在另一个示例性实施方案中，羧酸为具有通过1-4个饱和碳原子的链与苯环、吡啶环、萘环、喹啉环或香豆素环隔开的羧酸官能团的羧酸。该实施方案中的酸的实例包括苯乙酸和3-苯基丙酸。此类酸也可以用一种以上的给电子基团例如羟基或甲氧基来改性，例如7-羟基香豆素-4-乙酸。
150.在另一个示例性实施方案中，羧酸为具有6-10个碳原子的脂肪族二羧酸，例如己二酸((ch2)4(cooh)2)、庚二酸(ho2c(ch2)5co2h)、辛二酸(ho2c(ch2)6co2h)、壬二酸(ho2c(ch2)7co2h)、和癸二酸(ho2c(ch2)8co2h)。
151.在另一个示例性实施方案中，羧酸为包含4-10个碳的不饱和二羧酸或多不饱和二羧酸。该实施方案中的酸的实例包括富马酸、反式,反式-粘康酸、顺式,反式-粘康酸、和顺式,顺式-粘康酸。
152.在另一个示例性实施方案中，羧酸为顺式-肉桂酸或反式-肉桂酸。在一个实施方案中，反式-肉桂酸具有一个或两个选自羟基、甲氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或烷基的给电子基团。实例包括邻香豆酸、间香豆酸、对香豆酸、邻甲基肉桂酸、间甲基肉桂酸、对甲基肉桂酸、邻甲氧基肉桂酸、间甲氧基肉桂酸、和对甲氧基肉桂酸、和阿魏酸。
153.在另一个实施方案中，有机酸为被约2-5个选自-f、-cl、-br、-i、-cn、-cho(醛)、-cor(酮)、和no2的吸电子基团取代的苯酚或萘酚。实例包括2,4-二硝基苯酚。
154.在另一个实施方案中，有机酸为包含酸性ch或nh键的1,3-二羰基化合物(pka《8)。实例包括2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(麦德鲁姆酸)、尿酸、氰尿酸或巴比妥酸。
155.在另一个实施方案中，有机酸为如邻苯二甲酰亚胺等酰亚胺。在一个实施方案中，邻苯二甲酰亚胺被至少一个吸电子取代基取代。
156.在另一个实施方案中，有机酸为异羟肟酸。在一些实施方案中，异羟肟酸可以为包含一个直接地与芳环结合的异羟肟酸官能团的芳香族异羟肟酸。芳环选自由苯环、吡啶环、萘环、喹啉环、和联苯环组成的组。实例包括苯氧肟酸。异羟肟酸也可以为包含通过1-4个sp
3-杂化的碳原子的链与芳环隔开的异羟肟酸官能团的异羟肟酸。还预期包含两个以上的直接地与苯环、吡啶环、萘环、喹啉环、香豆素环、或联苯环体系结合的异羟肟酸官能团的二异羟肟酸。此外，预期包含如羟基、甲氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或烷基等给电子取代基的上述异羟肟酸的取代衍生物。而且预期包含6-10个碳原子的脂肪族二异羟肟酸，例如软木肟酸，和包含6-10个碳原子的不饱和二异羟肟酸。
157.用于本文所述组合物的有机酸优选为在室温下的水溶解度在0.1和10g/l之间，或者小于约20g/l的那些。在另一个实施方案中，用于本文所述组合物的有机酸的摩尔质量小于500克/摩尔。在另一个实施方案中，酸在室温下的水溶解度小于约20g/l并且pka值在约3和6之间，更优选地，pka值在约3-5.5之间或者在约3.5-5.5之间。在其它实施方案中，有机酸为晶体并且熔融温度大于约37℃。
158.在其它实施方案中，酸为源自磷酸的无机多元酸，其分子量小于或等于500克/摩尔。此类酸的实例包括磷酸、焦磷酸、磷酸二氢钠、磷酸二氢钙、磷酸二氢镁、焦磷酸二钠、焦磷酸一钙和焦磷酸一镁。
159.在其它实施方案中，酸为源自磷酸的有机多元酸，其分子量小于或等于500克/摩尔。此类酸的实例包括甲基膦酸、乙基膦酸、丙基膦酸、丁基膦酸、戊基膦酸和己基膦酸。
160.在其它实施方案中，酸为用酸性官能团封端的树枝状大分子或星形大分子。此类封端基团的实例包括甲基羧酸基团、琥珀酸基团和戊二酸基团。
161.包括小于或等于一个当量的多元酸和小分子治疗剂的组合物通过将酸和治疗剂在合适的溶剂中混合在一起来制备。包括小于或等于一个当量的一种以上的一元酸和小分子治疗剂的组合物通过将酸和治疗剂在合适的溶剂中混合在一起来制备。在一些实施方案中，溶剂为含水流体，例如缓冲液或水-有机溶剂混合物。
162.在一些实施方案中，组合物中的有机酸的摩尔量提供的酸氢的总数超过组合物中的治疗剂的摩尔量的化学计量当量，其中有机酸为两种以上的一元酸、或者一元酸和多元酸。在实施方案中，超过化学计量当量5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、45％、50％、60％、70％、75％、80％、90％或100％。在其它实施方案中，制剂中的有机酸提供的酸氢的总数比组合物中的治疗剂的摩尔量的化学计量当量大25％、50％、75％或100％。在其它实施方案中，制剂中的有机酸提供的酸氢的总数比组合物中的治疗剂的摩尔量的化学计量当量大两倍、三倍、四倍或五倍。应当理解的是，在这些实施方案中的任意者中，提及有机酸指单一多元酸、多元酸的组合(例如，两种二元酸、两种三元酸、二元酸和三元酸)、两种一元酸的组合和/或一元酸和多元酸的组合。
163.在一些实施方案中，组合物中的多元酸的摩尔量提供的酸氢的总数超过组合物中的治疗剂的摩尔量的化学计量当量。在实施方案中，超过化学计量当量5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、45％、50％、60％、70％、75％、80％、90％或100％。在其它实施方案中，制剂中的多元酸提供的酸氢的总数比组合物中的治疗剂的摩尔量的化学计量当量大25％、50％、75％或100％。在其它实施方案中，制剂中的多元酸提供的酸氢的总数比组合物中的治疗剂的摩尔量的化学计量当量大两倍、三倍、四倍或五倍。应当理解的是，在这些实施方案中的任意者中，提及多元酸指单一多元酸、两种以上的多元酸(例如，两种二元酸、两种三元酸、二元酸和三元酸、两种二元酸和三元酸等)。在一个实施方案中，组合物不包括一元酸。
164.在组合物在药物递送装置的贮存器内的实施方案中，应当理解的是，当将装置放于其使用环境中时，该装置对使用环境是开放的。即，使用环境和装置中的组合物通过药物递送装置中的孔或多孔膜流体连通。本文所述的组合物包括除了化学计量过量的酸性官能团以外还包含治疗剂盐形式的稳态或平衡混合物的悬浮液或浆料。以这种方式，组合物使悬浮液或非均相溶液的期望ph维持在3.0-6.5之间，优选2.75-5.75，更优选2.8-5.6，优选2.9-5.6，优选3.1-5.5、3.2-5.5、3.3-5.5、3.4-5.5、3.5-5.5、3.1-5.4、3.2-5.4、3.3-5.4、3.4-5.4、3.5-5.4、3.1-5.3、3.2-5.3、3.3-5.3、3.4-5.3、3.5-5.3、3.1-5.2、3.2-5.2、3.3-5.2、3.4-5.2、3.5-5.2、3.1-5.1、3.2-5.1、3.3-5.1、3.4-5.1、3.5-5.1、3.1-5.0、3.2-5.0、3.3-5.0、3.4-5.0、3.5-5.0、3.5-5.5或3.5-6.0。
165.示例性递送装置
166.另一方面，提供用于施用如本文所述的组合物或含水悬浮液的药物递送装置。药物递送装置可以为基于例如扩散系统、可溶蚀系统或对流系统，例如扩散系统、渗透泵、电扩散系统、电渗系统、和机电系统等的任意可植入装置。在一个实施方案中，受控的药物递送装置用于组合物的受控、延长的递送一段时间。术语“受控的药物递送装置”指包括其中包含的药物或其它期望的物质的释放(例如，释放速率、释放时间、给药期)由装置本身(全
部或部分)而不仅由使用环境来控制或决定的任意装置。描述几个非限制性实例。
167.在一个实施方案中，药物递送装置为具有限定其中保持上述组合物和/或含水悬浮液的贮存器的壳体构件的装置。壳体构件的尺寸和形状适于植入体内。对于使用套管或套管针的皮下植入，圆柱形是优选的。圆柱形壳体构件的外径优选地在2mm至6mm的范围内，并且长度在约10mm至约50mm的范围内。在一个实施方案中，组合物或含水悬浮液最初以干燥形式存在于装置的贮存器内。例如，制备包括小分子治疗剂和一种以上的酸性赋形剂的含水悬浮液，并且随后将其喷雾干燥、研磨或冻干，以提供干燥形式的含水悬浮液。或者，将干燥形式的各个组分，例如作为干燥固体的治疗剂和作为干燥固体的有机酸，以正确的比例混合，以在随后水合时提供期望的含水悬浮液。或者，可以将治疗剂和有机酸共溶于如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、丙酮、2-丁酮、或乙酸乙酯等合适的有机溶剂中，然后浓缩，以得到适于再悬浮于水性介质中的干燥粉末。可以将干燥形式的组合物压片或造粒，装入装置中，并且在皮下植入包含干燥组合物的装置时原位水合，或者，组合物可以在皮下植入时由临床医生将液体(例如，生理缓冲液、等渗盐水、磷酸盐缓冲盐水、或丙二醇水溶液)引入至包含组合物的贮存器或基质中而水合。液体可以作为包括药物递送装置的试剂盒和包括水合液的小瓶的一部分而提供。
168.图1a-图1b中提供药物递送装置的实例。图1a示出组装并且准备植入受试者的解剖学隔室，例如在皮肤下或在腹膜腔中的装置10。该装置包括限定内部隔室或贮存器14的不可溶蚀的壳体构件12。贮存器内包含本文所述的组合物或制剂。壳体构件12具有第一和第二端16,18。第一端16用流体密封的端盖20密封，最佳参见图1b，其示出了未组装形式的装置10。端盖20可以任选地包括多孔膜或半透膜或多孔分隔物(partition)22。第二端18安装有多孔膜、半透膜、或多孔分隔物24。
169.图1c-图1k示出示例性药物递送装置的端盖和端盖子组件部分。图1c-图1f中所示的子组件的编号元件为1＝盖、2＝多孔膜、3＝密封件、4＝保持环、和5＝药物装置贮存器。图1g-图1k中所示的子组件的编号元件为1＝盖、2＝多孔膜、3＝密封件、4＝药物递送装置贮存器、和5＝保持环。
170.装置内部包含包括如下小分子药物的制剂，所述小分子药物i)在生理ph(～7.4)下水溶性差和/或ii)可以用作布朗斯台德碱或路易斯碱。当药物与i.)多元酸(所述多元酸的量：(a)等于或小于治疗剂的摩尔量，和(b)提供的酸氢的总数超过治疗剂的摩尔量的化学计量当量)组合、或者与ii.)包括多元酸的有机酸赋形剂的混合物或具有两种以上的一元酸赋形剂的混合物(其中有机酸赋形剂以(a)等于或小于治疗剂的摩尔量并且(b)提供的酸氢的总数超过治疗剂的摩尔量的化学计量当量的量存在)组合时。在一个实施方案中，治疗剂i)在25℃下在水中的溶解度在0.1g/l与10g/l之间、或者小于或等于20g/l，和/或ii)在药物和生理缓冲液的存在下至少部分地溶解，在ph(在含水部分内)约等于或小于质子化药物的pka的情况下产生悬浮液或浆料。
171.如本文所用，术语“多孔膜”和“多孔分隔物”指具有纳米或微米(μm)范围内、优选在0.1-100μm或0.1-200μm范围内的多个孔的结构构件。多孔分隔物允许来自包含在贮存器内的制剂的治疗剂以其可溶形式通过。多孔分隔物也可以允许作为制剂一部分的有机酸以其可溶形式通过。在优选实施方案中，多孔分隔物保留不溶形式的治疗剂和/或有机酸。即，不溶形式的治疗剂和/或有机酸优选不通过多孔分隔物的孔。在u.s.2011/0106006中详细
描述了药物递送装置，其通过引用并入本文中。
172.如制备了药物递送装置的实施例1中所述进行研究。装置的内部贮存器填充有纳曲酮碱、小于摩尔量的二元酸辛二酸、聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸的组合物。为了比较，制备具有缺少辛二酸的制剂的装置。测量来自装置的纳曲酮的体外释放，并且在图2中示出。具有纳曲酮:辛二酸制剂的装置(x符号)的纳曲酮的累积释放经一周时间以大幅超过填充有缺少多元酸的制剂的装置的速率基本上释放了装置中的所有药物。
173.如实施例2中所述，进行体内研究。制备以1:0.6的药物:有机酸摩尔比包含纳曲酮碱和癸二酸(sebacic acid)(脂肪族二元酸，也称为癸二酸(decanedioc acid))以及粘合剂和压片润滑剂的固体制剂。将制剂压制成插入至安装有多孔膜的药物递送装置的片剂。一组装置("组1")装置具有第二组装置("组2”)的约一半的扩散表面积。将装置植入至大鼠体内并且在约3个月的时间段内在各时间点获得血液样品和动物体重。测定各样品的血浆中的纳曲酮的浓度并且通过个体动物体重进行归一化。针对组1装置(菱形)和"组2"装置(x符号)，纳曲酮的体重归一化的血浆水平(以ng/ml计)在图3中示出。组1装置和组2装置均在最初1-2周爆发期之后以相对恒定的速率释放纳曲酮。在释放期后从各动物中回收装置，并且进行质量平衡分析以计算药物的平均输出速率。来自组1的装置(具有25％的扩散表面积)以1.8mg/天的平均速率洗脱纳曲酮。来自组2的装置(具有50％的扩散表面积)以约3.1mg/天的平均速率洗脱纳曲酮。
174.因此，在一个实施方案中，提供用于递送治疗剂的制剂和装置。治疗剂：(i)在室温下的水溶解度小于1.0g/l和(ii)为有机碱。治疗剂以足以在至少约30天或至少约60天的递送时间段内提供治疗效果的量存在于制剂或装置中。制剂还以(a)等于或小于治疗剂的摩尔量并且(b)提供的酸氢的总数超过治疗剂的摩尔量的化学计量当量的量包括(i)多元酸或(ii)包括至少一种多元酸的酸性赋形剂的混合物。在一个实施方案中，有机酸赋形剂在递送时间段内将制剂在其使用环境中水合时的ph维持在3.0-11.5之间或约3.0-6.5之间。
175.在一个实施方案中，与不含酸性赋形剂的小分子治疗剂的制剂相比，包括小分子治疗剂(本文中也称为“药物”或“治疗剂”)和多元酸或包含至少一种多元酸的酸的混合物的制剂提供小分子治疗剂的释放速率的至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％或50％的增加量。在一个实施方案中，增加的释放速率持续至少14天、至少2周、至少30天、或至少45天、或至少60天、或至少90天、或至少180天的时间。在另一个实施方案中，增加的释放速率在一段时间内接近零级动力学释放。
176.除了仅为示例性的、本文中具体描述的药物递送装置以外的药物递送装置是本领域已知的。本文所述的组合物可以用于多种装置，包括包含用于保持小分子治疗剂和多元酸制剂的药物贮存器的那些，以及具有可以保持制剂或包含制剂的基体或基质的那些。适用于本发明的受控药物释放装置通常可以提供药物以选定的或另外地图案化的量(patterned amount)和/或速率从装置递送至受试者中的选定部位。药物递送装置必须能够包含一定量的制剂，以在治疗期间提供治疗有效量的小分子。递送时间将根据治疗剂、所治疗的病症、和个体患者而变化。在一个实施方案中，递送时间，在本文中也称为持续的时间段，指至少约两周至约六个月的时间段。在另一个实施方案中，持续的时间段指至少约两周、或至少约三周、或至少约四周至约六个月、或至约四个月、或至约三个月的时间段。在另一个实施方案中，持续的时间段指至少约15天、或至少约21天、或至少约30天、或至少约45
天、或至少约60天的时间段。在其它实施方案中，时间段为从约2小时至约72小时、从约4小时至约36小时、从约12小时至约24小时、从约2天至约30天、从约5天至约20天、从约7天以上、从约10天以上、从约100天以上；从约1周至约4周、从约1个月至约24个月、从约2个月至约12个月、从约3个月至约9个月、从约1个月以上、从约2个月以上、或者从约6个月以上。
177.因此，另一方面，预期可植入装置。该装置包括包含小分子治疗剂的制剂的贮存器，所述制剂包括：(i)一定量的治疗剂，以在至少约30天的递送时间段和以提供治疗效果的速率提供治疗剂的大致零级释放，和(ii)多元酸、或者包含至少一种多元酸的酸的混合物；和(c)在递送时间段内将制剂在其使用环境中水合时的ph维持在3.0-6.0之间的值。在一个实施方案中，包括小分子治疗剂和多元酸的制剂为干燥形式。例如，干燥制剂可以作为粉末、片剂或膜存在于装置的贮存器中。该装置在体外或体内使用时从周围环境吸收流体以使干燥制剂水合，由此在原位形成含水悬浮液。悬浮液包含作为盐形式的混合物的治疗剂的平衡或稳态混合物。可以使用本领域公知的方法和装置在任意合适的植入部位植入药物递送装置。如下所述，植入部位为将药物递送装置引入和定位的受试者体内的部位。植入部位包括但不必限于，受试者体内的皮下(subdermal)、皮下组织层(subcutaneous)、肌肉内或其它合适的部位。皮下植入部位由于药物递送装置的植入和移除的方便性是优选的。示例性皮下递送部位包括在手臂、肩部、颈部、背部、或腿部的皮肤下。体腔内的部位也是合适的植入部位。用于药物的皮下递送的药物递送装置的植入或另外地定位的方法是本领域公知的。通常，药物递送装置的放置将使用本领域公知的方法和工具来完成，并且在对受试者施用至少一些局部或全身麻醉的情况下在无菌条件下进行。
178.治疗方法
179.在其它方面，预期使用本文中所述的组合物和装置的治疗方法。在一个实施方案中，预期用于持续地、受控地递送治疗剂的方法，其中提供包括治疗剂和相对于治疗剂小于化学计量量的多元酸(或者包括至少一种多元酸的酸的混合物)的制剂的组合物或递送装置。在一个实施方案中，治疗剂为用于治疗双相情感障碍或精神分裂症的抗精神病药物。示例性药剂包括利培酮、奥氮平、帕潘立酮、阿立哌唑、依匹哌唑、阿塞那平、卡利拉嗪、鲁拉西酮和氟哌啶醇。在一个实施方案中，治疗剂为阿片类激动剂或拮抗剂，可用于缓解疼痛。示例性药剂为丁丙诺啡、纳洛酮、纳曲酮、芬太尼或哌替啶。在另一个实施方案中，治疗剂为抗偏头痛药，例如利扎曲坦或那拉曲坦。在其它实施方案中，治疗剂为抗惊厥药例如吡仑帕奈，抗帕金森病药例如普拉克索、罗匹尼罗、卡麦角林或溴隐亭，胆碱酯酶抑制剂例如利凡斯的明或多奈哌齐，骨骼肌松弛药例如替扎尼定，烟碱激动剂或部分激动剂例如伐尼克兰，α-阻断剂例如哌唑嗪，β-阻断剂例如美托洛尔，心脏正性肌力药例如多巴酚丁胺，抗疟药例如伯氨喹，免疫调节剂例如芬戈莫德，芳香酶抑制剂例如阿那曲唑或来曲唑，或者抗雌激素化合物例如他莫昔芬或雷洛昔芬。
180.在另一个实施方案中，预期用于维持本文所述的治疗剂的治疗性血浆水平的方法，由此预期使稳定的、先前接受过药物治疗的患者的复发延迟至少约4周。
181.基于前述内容，包括小分子治疗剂和多元酸的本文所述的组合物在延长的时间段
–
例如至少约14天、21天、30天、60天、90天或120天
–
以在该时间段内基本接近零级释放动力学的基本恒定的速率提供治疗剂的释放。组合物包括对于治疗剂量的药剂一段时间足够的量的治疗剂、和等摩尔或小于等摩尔量的多元酸(或者，可选地，包含至少一种多元酸的
酸性赋形剂的混合物，其中赋形剂的混合物中的各酸性化合物以等于或小于治疗剂的摩尔量存在，但是提供的酸氢的总数超过治疗剂的摩尔量的化学计量当量)，以在一段时间内将质子化治疗剂的浓度维持在其在水合组合物中的饱和浓度或该浓度附近。质子化药物的接近饱和的浓度是相对于在例如室温或人体温度下组合物的水相而言的。在一些实施方案中，组合物保留在药物递送系统(或装置)中并且当置于使用环境中(例如体内环境，例如，如具有恒定ph～7.4的血浆或间质液的皮下植入部位)时在装置内部与其使用环境之间产生基本恒定的浓度梯度，这有助于治疗剂在延长的时间段内基本恒定的释放速率(基本为零级动力学)。
182.iii.实施例
183.以下实施例本质上是说明性的并且绝不旨在限制。
184.实施例1
185.包含作为小分子治疗剂的纳曲酮和多元有机酸的制剂
186.将纳曲酮碱(62.2质量％，约280mg/装置)、辛二酸(23.8质量％；相对于药物为0.75摩尔量)、聚乙烯吡咯烷酮(12质量％)和硬脂酸(2质量％)的组合物配混为压制丸粒(compressed pellet)。将纳曲酮碱(86质量％，约385mg/装置)、聚乙烯吡咯烷酮(12质量％)和硬脂酸(2质量％)的比较制剂也配混为压制丸粒以用作对照。将制剂装载至配备有0.1微米聚偏二氟乙烯膜的递送装置中。将装置用磷酸盐缓冲液真空回填并且转移至包含一定体积(～100ml)的相同缓冲液的罐中。然后，将密封的罐在37℃下温育，并且在选定的时间点取出小等份试样(～500μl)的接收缓冲液，以通过高压液相色谱(hplc)来对释放的药物进行定量。纳曲酮的释放在图2中示出，其中相对于时间(以天计)来标绘针对具有比较对照制剂(菱形)的装置(n＝3)和针对具有纳曲酮:辛二酸制剂(x符号)的装置(n＝2)的纳曲酮的累积释放(以mg计)。误差线反映对照体系的标准偏差以及活性体系的最小值/最大值。相对于对照，装载有包括药物和多元酸的制剂的装置在一周的时间跨度内以大幅超过对照体系的速率基本上释放了所有装载的药物。
187.实施例2
188.包含作为小分子治疗剂的纳曲酮和癸二酸的药物递送装置的体内评价
189.以1:0.6的药物:有机酸摩尔比包含纳曲酮碱和癸二酸的固体制剂通过将药物和有机酸与作为粘合剂的聚乙烯吡咯烷酮(5wt％)和作为润滑剂的硬脂酸(2wt％)共混来制备。将混合物压制成片剂。
190.通过首先用固体peek盖密封圆柱形贮存器的一端并且用上述片剂填充各所得管来组装药物递送装置。在将第二开口端用安装有0.1微米聚偏二氟乙烯膜的盖密封之前，各装置接收约450mg固体制剂。通过将垫圈引入至盖组件中以限制每个装置的扩散表面积来构建两个单独的装置版本，其中一个版本的扩散表面积为膜的总表面积的约25％，并且第二个版本的扩散表面积为膜的总表面积的约50％。在植入至雄性sprague-dawley大鼠(n＝4)之前，将所有装置最终灭菌并且用无菌盐水真空回填。在约3个月的时间段内、在方案规定的时间点获得血浆样品和动物体重，并且通过液相色谱/质谱获得纳曲酮的血浆浓度。结果在图3中示出。在释放期后从各动物中回收装置，并且进行质量平衡分析以计算药物的平均输出速率。来自组1的装置(具有25％的扩散表面积)以1.8mg/天的平均
速率洗脱纳曲酮。来自组2的装置(具有50％的扩散表面积)以约3.1mg/天的平均速率洗脱纳曲酮。