天冬阿糖胞苷药物组合物和其用途的制作方法

1.本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包括(s)-2-氨基-4-((1-((2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酸(也称为bst-236、或天冬阿糖胞苷(aspacytarabine))或其药学上可接受的盐以及至少一种水溶性稳定剂和/或增溶剂，其中所述至少一种水溶性稳定剂和/或增溶剂选自线性聚合物、包合化合物(即，环糊精)和其组合。本发明进一步涉及所述组合物的用途，特别是用于治疗肿瘤疾病的用途。


背景技术：

2.使用前药来赋予期望特性，如生物利用度、药代动力学或增加的位点特异性是药物研发领域中公认的概念。例如，药物与抗体的直接或间接缀合产生稳定的缀合物，所述缀合物可以在药物解离最少的情况下到达靶位点。药物靶向可以与药物的选择性释放机制相组合以获得最大效力。
3.国际专利申请公开第wo/2017/093993号教导了包括与选自由以下组成的组的单个氨基酸缀合的阿糖胞苷的前药：天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺，用于治疗医学上受损的受试者的肿瘤疾病。具体地，本技术教导了一种方法，其中向患有急性淋巴细胞白血病(acute lymphocytic leukemia，all)、急性髓性白血病(aml)或骨髓增生异常综合征(mds)的患者施用天冬阿糖胞苷(其为阿糖胞苷和天冬氨酸的缀合物，其中阿糖胞苷与天冬氨酸侧链的羧基共价连接)，由此延长这些患者的存活。
4.本发明的诸位发明人已经发现，在等电点具有中性电荷的氨基和羧酸基团的天冬阿糖胞苷(“游离碱化合物”)在水性介质中具有低溶解度，而可溶于水性介质的天冬阿糖胞苷酸盐并不稳定并且随时间推移分解。因此，对于包括天冬阿糖胞苷的稳定且高度浓缩的溶液和/或高剂量组合物存在未满足的需求。


技术实现要素：

5.根据一方面，本发明提供了一种组合物，所述组合物包括(s)-2-氨基-4-((1-((2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酸(天冬阿糖胞苷)或其药学上可接受的盐以及至少一种水溶性稳定剂和/或增溶剂。
6.根据一方面，本发明提供了一种组合物，所述组合物包括(s)-2-氨基-4-((1-((2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酸(天冬阿糖胞苷)或其药学上可接受的盐以及至少一种水溶性稳定剂和/或增溶剂；其中所述组合物在-80℃与30℃之间的温度下储存至少1个月以及当被调配为水溶液时在所述温度下储存至少24小时时在化学和物理上是稳定的。
7.根据一方面，本发明提供了一种组合物，所述组合物包括(s)-2-氨基-4-((1-((2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)
氨基)-4-氧代丁酸(天冬阿糖胞苷)或其药学上可接受的盐以及至少一种水溶性稳定剂和/或增溶剂，其中所述组合物内的天冬阿糖胞苷在水溶液中的浓度介于20mg/ml与1000mg/ml之间的天冬阿糖胞苷或其药学上可接受的盐。
8.根据本发明的另一方面，所述至少一种水溶性稳定剂和/或增溶剂选自线性聚合物、包合化合物(即，环糊精)和其组合。
9.在一个另外的方面，本发明提供了一种治疗肿瘤疾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包括(s)-2-氨基-4-((1-((2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酸(天冬阿糖胞苷)或其药学上可接受的盐以及至少一种水溶性稳定剂和/或增溶剂。在本发明的另一方面，所述至少一种水溶性稳定剂和/或增溶剂选自线性聚合物、环糊精和其组合。
附图说明
10.说明书的结论部分中特别指出并明确要求保护被视为本发明的主题。然而，关于组织和操作方法，连同其目标、特征和优点，可以在读取附图时参照以下详细描述最佳地理解本发明，在附图中：
11.图1描绘了天冬阿糖胞苷在以下情况下的溶解度(mg/ml)：(i)吐温20，1％(非线性聚合物)；(ii)peg 400(纯)；(iii)包含1％w/w泊洛沙姆(poloxamer)的水溶液；(iv)包含2％w/w泊洛沙姆的水溶液；以及(v)包含1％w/w泊洛沙姆和5％w/w pvp的水溶液，其中“p188”是泊洛沙姆188并且“pvp”是聚乙烯吡咯烷酮。在室温下在ph 4.5下24小时之后，测量溶解度。
12.图2a-2b描绘了包括重量比为77:23(图2a)或10:1(图2b)的天冬阿糖胞苷和泊洛沙姆188的干燥组合物的稳定性。
13.图3描绘了天冬阿糖胞苷在水溶液中的溶解度，所述水溶液包含20％w/w的不同种类的环糊精(在室温下在ph 4.5下24小时之后)和10％w/w的天冬阿糖胞苷。
14.应当理解，为了说明的简单和清楚起见，图中所示的元件不一定按比例绘制。例如，为了清楚起见，所述元件中的一些元件的尺寸可能相对于其它元件而被放大。另外，在认为适当的情况下，可以在附图中重复附图标记以指示对应或相似的元件。
具体实施方式
15.天冬阿糖胞苷药物组合物
16.根据一方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括(s)-2-氨基-4-((1-((2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酸(天冬阿糖胞苷)或其药学上可接受的盐以及至少一种水溶性稳定剂和/或增溶剂。
17.根据一方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括(s)-2-氨基-4-((1-((2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酸(天冬阿糖胞苷)或其药学上可接受的盐以及至少一种水溶性稳定剂和/或增溶剂，其中所述至少一种水溶性稳定剂和/或增溶剂选自线性聚合物、包合化合物
和其组合。在另一个实施例中，所述包合化合物是环糊精。
18.在一个实施例中，所述盐选自由以下组成的组：乙酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、tfa盐、甲磺酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐酸、硫酸氢盐、硫酸盐、马来酸盐、甲酸盐、丙二酸盐、烟酸盐和草酸盐。在一个实施例中，所述盐是盐酸盐。每种可能性都表示本发明的单独实施例。
19.根据一方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括(s)-2-氨基-4-((1-((2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酸(天冬阿糖胞苷)游离碱以及至少一种水溶性稳定剂和/或增溶剂，其中所述至少一种水溶性稳定剂和/或增溶剂选自线性聚合物、包合化合物和其组合。在另一个实施例中，所述包合化合物是环糊精。
20.根据一方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括(s)-2-氨基-4-((1-((2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酸(天冬阿糖胞苷)盐以及至少一种水溶性稳定剂和/或增溶剂，其中所述至少一种水溶性稳定剂和/或增溶剂选自线性聚合物、包合化合物和其组合。在另一个实施例中，所述包合化合物是环糊精。
21.根据本发明的一些实施例，天冬阿糖胞苷与水溶性稳定剂和/或增溶剂之间的重量比介于99:1与1:10之间。在一个实施例中，所述比率介于99:1与99:9之间。在另一个实施例中，所述比率介于99:9与99:49之间。在另一个实施例中，所述比率介于99:49与1:1之间。在另一个实施例中，所述比率介于1:2与1:5之间。在另一个实施例中，所述比率介于1:5与1:10之间。每种可能性都表示本发明的单独实施例。在另一个实施例中，所述重量比介于80:20与60:40之间。在另一个实施例中，所述重量比介于40:60与20:80之间。在另一个实施例中，所述重量比介于30:70与10:90之间。
22.在另一个实施例中，相对于组合物的总重量，天冬阿糖胞苷或其药学上可接受的盐的重量百分比介于1％与99％之间。在另一个实施例中，相对于组合物的总重量，天冬阿糖胞苷或其药学上可接受的盐的重量百分比介于75％与95％之间。在另一个实施例中，相对于组合物的总重量，天冬阿糖胞苷或其药学上可接受的盐的重量百分比介于50％与80％之间。在另一个实施例中，相对于组合物的总重量，天冬阿糖胞苷或其药学上可接受的盐的重量百分比介于10％与80％之间。在另一个实施例中，相对于组合物的总重量，天冬阿糖胞苷或其药学上可接受的盐的重量百分比介于10％与50％之间。在另一个实施例中，相对于组合物的总重量，天冬阿糖胞苷或其药学上可接受的盐的重量百分比介于10％与30％之间。在另一个实施例中，相对于组合物的总重量，天冬阿糖胞苷或其药学上可接受的盐的重量百分比介于5％与15％之间。在另一个实施例中，相对于组合物的总重量，天冬阿糖胞苷或其药学上可接受的盐的重量百分比介于1％与10％之间。每种可能性都表示本发明的单独实施例。
23.在一个实施例中，相对于组合物的总重量，所述至少一种水溶性线性聚合物和/或包合化合物的重量百分比介于0.1％w/w与30％w/w之间。在另一个实施例中，相对于组合物的总重量，所述重量百分比介于0.1％w/w与0.5％w/w之间。在另一个实施例中，相对于组合物的总重量，所述重量百分比介于0.5％w/w与1％w/w之间。在另一个实施例中，相对于组合物的总重量，所述重量百分比介于1％w/w与2％w/w之间。在另一个实施例中，相对于组合物
的总重量，所述重量百分比介于2％w/w与5％w/w之间。在另一个实施例中，相对于组合物的总重量，所述重量百分比介于5％w/w与10％w/w之间。在另一个实施例中，相对于组合物的总重量，所述重量百分比介于10％w/w与20％w/w之间。在另一个实施例中，相对于组合物的总重量，所述重量百分比为1％w/w或3％w/w。每种可能性都表示本发明的单独实施例。在另一个实施例中，所述包合化合物是环糊精。
24.根据本发明的一些实施例，所述至少一种水溶性稳定剂和/或增溶剂是水溶性线性聚合物。在另一个实施例中，所述线性聚合物是离子的或非离子的。在一些实施例中，非离子水溶性线性聚合物包括聚(乙烯醇)、聚丙烯酰胺、聚乙二醇(聚环氧乙烷)(peg)、聚环氧乙烷(peo)或聚氧乙烯(poe)、包括聚氧丙烯(聚(环氧丙烷))和两个聚氧乙烯(聚(环氧乙烷))的三嵌段共聚物(泊洛沙姆)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、其衍生物或其任何组合。在一些实施例中，离子水溶性线性聚合物包括以下的离子衍生物：聚(乙烯醇)、聚丙烯酰胺、聚乙二醇(聚环氧乙烷)(peg)、聚环氧乙烷(peo)或聚氧乙烯(poe)、包括聚氧丙烯(聚(环氧丙烷))和两个聚氧乙烯(聚(环氧乙烷))的三嵌段共聚物(泊洛沙姆)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚天冬氨酸(paa)、聚琥珀酰亚胺(psi)、聚苯乙烯磺酸、聚磺苯乙烯、其衍生物或其任何组合。。
25.在另一个实施例中，所述至少一种水溶性线性聚合物是泊洛沙姆。在另一个实施例中，所述至少一种水溶性线性聚合物是泊洛沙姆和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)的组合。每种可能性都表示本发明的单独实施例。
26.在另一个实施例中，本发明的组合物包括天冬阿糖胞苷和泊洛沙姆。在另一个实施例中，所述组合物包括天冬阿糖胞苷以及泊洛沙姆和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)的组合。在另一个实施例中，所述组合物包括天冬阿糖胞苷和环糊精。每种可能性都表示本发明的单独实施例。
27.根据本发明的一些实施例，所述至少一种水溶性稳定剂和/或增溶剂是包合化合物。术语“包合化合物”是指充当“主体(host)”的化合物，所述化合物具有空腔，在所述空腔中天冬阿糖胞苷作为“客体(guest)”被容纳。在一些实施例中，所述包合化合物是杯芳烃、环糊精或其组合。在另一个实施例中，所述包合化合物是杯芳烃。在另一个实施例中，所述包合化合物是环糊精。在另一个实施例中，所述至少一种水溶性稳定剂和/或增溶剂是环糊精。在另一个实施例中，环糊精(cd)的非限制性实例包含α-cd、β-cd、γ-cd、hp-β-cd(羟丙基化)、sbe-β-cd(磺丁基-醚改性的)、rm-β-cd(随机甲基化)或其任何组合。
28.根据本发明的一些实施例，所述组合物在-80℃与30℃之间的温度下储存至少一个月或作为水溶液在所述温度下储存至少24小时时在化学和物理上是稳定的。
[0029]“化学稳定性”在本文中定义为由于组合物中的天冬阿糖胞苷化合物的惰性引起的稳定性。因此，高化学稳定性意指天冬阿糖胞苷化合物随时间推移反应/分解/降解的倾向性降低。
[0030]“物理稳定性”在本文中定义为由于组合物的物理、宏观(可见)结构变化的可能性降低引起的组合物的稳定性。因此，“高物理稳定性”意指例如本发明组合物的澄清水溶液，随后随时间悬浮。
[0031]
术语“水溶性稳定剂”是指水溶性的化学成分，所述化学成分稳定天冬阿糖胞苷游离碱化合物或其药学上可接受的盐并且防止其分解/降解并且保持组合物和活性成分的化
学和物理稳定性。在一些实施例中，所述水溶性稳定剂也是增溶剂。在一些实施例中，所述水溶性稳定剂选自水溶性线性聚合物、包合化合物或其组合。在另一个实施例中，所述包合化合物是环糊精。
[0032]
术语“水溶性增溶剂”是指可溶于水并且使天冬阿糖胞苷“游离碱化合物”或其药学上可接受的盐在水相中增溶的化学成分。在一些实施例中，所述水溶性增溶剂也是稳定剂。在一些实施例中，所述水溶性增溶剂选自水溶性线性聚合物、包合化合物或其组合。在另一个实施例中，所述包合化合物是环糊精。
[0033]
在一个实施例中，本发明的组合物或包括其的水溶液的储存温度范围介于-80℃与30℃之间。在另一个实施例中，本发明的组合物或包括其的水溶液的储存温度范围介于15℃与30℃之间。在另一个实施例中，本发明的组合物或包括其的水溶液的储存温度范围介于25℃与30℃之间。在另一个实施例中，本发明的组合物或包括其的水溶液的储存温度范围介于2℃与8℃之间。在另一个实施例中，本发明的组合物或包括其的水溶液的储存温度范围介于8℃与15℃之间。在另一个实施例中，本发明的组合物或包括其的水溶液的储存温度范围介于0℃与15℃之间。在另一个实施例中，本发明的组合物或包括其的水溶液的储存温度范围介于0℃与10℃之间。在另一个实施例中，本发明的组合物或包括其的水溶液的储存温度范围介于0℃与20℃之间。在另一个实施例中，本发明的组合物或包括其的水溶液的储存温度范围介于0℃与30℃之间。在另一个实施例中，本发明的组合物或包括其的水溶液的储存温度范围介于-80℃与10℃之间。每种可能性都表示本发明的单独实施例。
[0034]
在一个实施例中，所述组合物在上文讨论的温度范围(即，-80℃到30℃)下稳定至少1个月。在另一个实施例中，所述组合物稳定至少2个月。在另一个实施例中，所述组合物稳定至少3个月。在另一个实施例中，所述组合物稳定至少4个月。在另一个实施例中，所述组合物稳定至少5个月。在另一个实施例中，所述组合物稳定至少6个月。在另一个实施例中，所述组合物稳定至少7个月。在另一个实施例中，所述组合物稳定至少8个月。在另一个实施例中，所述组合物稳定至少9个月。在另一个实施例中，所述组合物稳定至少10个月。在另一个实施例中，所述组合物稳定至少11个月。在另一个实施例中，所述组合物稳定至少一年。在另一个实施例中，所述组合物稳定1到3个月。在另一个实施例中，所述组合物稳定3到6个月。在另一个实施例中，所述组合物稳定6到9个月。在另一个实施例中，所述组合物稳定6到24个月。在另一个实施例中，所述组合物稳定12到24个月。在另一个实施例中，所述组合物是干燥组合物。在另一个实施例中，所述组合物是水溶液。每种可能性都表示本发明的单独实施例。
[0035]
在一个实施例中，所述组合物被调配为水溶液并且作为水溶液在-80℃到30℃下稳定至少24小时。在另一个实施例中，所述水溶液在-80℃到30℃下稳定24小时到36小时。在另一个实施例中，所述水溶液在-80℃到30℃下稳定24小时到48小时。在另一个实施例中，所述水溶液在80℃到30℃下稳定24小时到72小时。在另一个实施例中，所述水溶液在80℃到30℃下稳定24小时到一周。
[0036]
根据本发明的一些实施例，如本文所述的药物组合物内的天冬阿糖胞苷在水溶液中的溶解度为至少20mg/ml。根据本发明的一些实施例，如本文所述的药物组合物内的天冬阿糖胞苷在水溶液中的溶解度介于20mg/ml与1000mg/ml之间。在一个实施例中，所述溶解度介于20mg/ml与200mg/ml之间。在一个实施例中，所述溶解度介于20mg/ml与500mg/ml之
间。在一个实施例中，所述溶解度介于20mg/ml与200mg/ml之间。在一个实施例中，所述溶解度介于20mg/ml与50mg/ml之间。在另一个实施例中，所述溶解度介于50mg/ml与75mg/ml之间。在另一个实施例中，所述溶解度介于75mg/ml与100mg/ml之间。在另一个实施例中，所述溶解度介于100mg/ml与125mg/ml之间。在另一个实施例中，所述溶解度介于125mg/ml与150mg/ml之间。在另一个实施例中，所述溶解度介于150mg/ml与200mg/ml之间。在另一个实施例中，所述溶解度介于150mg/ml与300mg/ml之间。在另一个实施例中，所述溶解度介于250mg/ml与500mg/ml之间。每种可能性都表示本发明的单独实施例。在另一个实施例中，所述溶解度介于150mg/ml与500mg/ml之间。在另一个实施例中，所述溶解度介于200mg/ml与750mg/ml之间。在另一个实施例中，所述溶解度介于500mg/ml与1000mg/ml之间。在另一个实施例中，所述溶解度介于150mg/ml与1000mg/ml之间。每种可能性都表示本发明的单独实施例。
[0037]
根据本发明的一些实施例，如本文所述的药物组合物内的天冬阿糖胞苷在水溶液中的浓度为至少20mg/ml。根据本发明的一些实施例，如本文所述的药物组合物内的天冬阿糖胞苷在水溶液中的浓度介于20mg/ml与1000mg/ml之间。在一个实施例中，所述浓度介于20mg/ml与200mg/ml之间。在一个实施例中，所述浓度介于20mg/ml与500mg/ml之间。在一个实施例中，所述浓度介于20mg/ml与200mg/ml之间。在一个实施例中，所述浓度介于20mg/ml与50mg/ml之间。在另一个实施例中，所述浓度介于50mg/ml与75mg/ml之间。在另一个实施例中，所述浓度介于75mg/ml与100mg/ml之间。在另一个实施例中，所述浓度介于100mg/ml与125mg/ml之间。在另一个实施例中，所述浓度介于125mg/ml与150mg/ml之间。在另一个实施例中，所述浓度介于150mg/ml与200mg/ml之间。在另一个实施例中，所述浓度介于150mg/ml与300mg/ml之间。在另一个实施例中，所述浓度介于250mg/ml与500mg/ml之间。在另一个实施例中，所述浓度介于150mg/ml与500mg/ml之间。在另一个实施例中，所述浓度介于200mg/ml与750mg/ml之间。在另一个实施例中，所述浓度介于500mg/ml与1000mg/ml之间。在另一个实施例中，所述浓度介于150mg/ml与1000mg/ml之间。每种可能性都表示本发明的单独实施例。
[0038]
根据本发明的一些实施例，所述组合物被调配为肠胃外组合物、口服组合物、鼻内组合物或吸入组合物。在一个实施例中，所述肠胃外组合物选自溶液、悬浮液、注射或输注用乳剂、注射或输注用颗粒、作为可注射递送系统的脂质体、注射或输注用粉末和注射用凝胶。在另一个实施例中，所述肠胃外组合物通过静脉内、动脉内、肌内、皮下、腹膜内、大脑内、脑室内、鞘内或皮内施用途径施用。在另一个实施例中，所述口服组合物选自片剂、丸剂、胶囊、糖衣丸、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液、粉末或液体形式。每种可能性都表示本发明的单独实施例。
[0039]
根据本发明的一些实施例，所述组合物进一步包括药学上可接受的载体。在一个实施例中，所述载体是水、盐水溶液、等渗溶液、葡聚糖水溶液、多电解质注射液或甘油水溶液。每种可能性都表示本发明的单独实施例。
[0040]
根据本发明的一些实施例，所述组合物被调配成用于在药学上可接受的载体中输注或注射，其中所述载体选自水、盐水溶液、等渗溶液、适于输注的溶液、葡聚糖水溶液或甘油水溶液，其中所述组合物的ph范围介于2.2与8之间。在一个实施例中，所述ph范围介于4与8之间。在另一个实施例中，所述ph范围介于7与8之间。在另一个实施例中，所述ph范围介
于4到5之间。在另一个实施例中，所述ph是生理学的。在另一个实施例中，使用缓冲剂以维持和/或调节所需的ph范围。在另一个实施例中，所述缓冲剂可以是药学上可接受的单离子缓冲系统或离子化pk在2.2到8的范围内的多离子缓冲系统。在另一个实施例中，可以使用各种缓冲剂，例如，aces(n-(乙酰胺基)-2-氨基乙磺酸)；乙酸盐；n-(2-乙酰胺基)-2-亚氨基二乙酸；bes(n,n-双[2-羟乙基]-2-氨基乙磺酸)；bicine(2-(双(2-羟乙基)氨基)乙酸)；bis-tris甲烷(2-[双(2-羟乙基)氨基]-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇)；bis-tris丙烷(1,3-双(三(羟甲基)甲氨基)丙烷)；碳酸盐；柠檬酸盐；3,3-戊二酸二甲酯；dipso(3-[n,n-双(2-羟乙基)氨基]-2-羟基丙磺酸)；n-乙基吗啉；甘油-2-磷酸盐；甘氨酸；甘氨酸-酰胺；hepbs(n-(2-羟乙基)哌嗪-n'-4-丁磺酸)；hepes(n-(2-羟乙基)哌嗪-n'-2-乙磺酸)；hepps(n-(2-羟乙基)哌嗪-n'-(3-丙磺酸))；heppso(n-(2-羟乙基)哌嗪-n'-(2-羟基丙磺酸))；组氨酸；肼；咪唑；马来酸盐；2-甲基咪唑；mes(2-(n-吗啉代)乙磺酸)；mobs(4-(n-吗啉代)-丁磺酸)；mops(3-(n-吗啉代)-丙磺酸)；mopso(3-(n-吗啉代)-2-羟基丙磺酸)；草酸盐；磷酸盐；哌嗪；pipes(1,4-哌嗪-二乙磺酸)；popso(哌嗪-n,n'-双(2-羟基丙磺酸))；琥珀酸盐；亚硫酸盐；taps(3-[[1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基]氨基]丙烷-1-磺酸)；tapso(3-[[1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基]氨基]-2-羟基丙烷-1-磺酸)；酒石酸；tes(2-[[1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基]氨基]乙磺酸)；tham(tris)(2-氨基-2-羟甲基-丙烷-1,3-二醇)；以及tricine(n-(2-羟基-1,1-双(羟甲基)乙基)甘氨酸)；羧酸衍生物缓冲剂，包含但不限于乙酸盐、n-(2-乙酰胺基)-2-亚氨基二乙酸、2-(双(2-羟乙基)氨基)乙酸、碳酸盐、柠檬酸盐、3,3-戊二酸二甲酯、乳酸盐、马来酸盐、草酸盐、琥珀酸盐和酒石酸缓冲剂；氨基酸衍生物缓冲剂，包含但不限于bicine、甘氨酸、甘氨酸-酰胺、组氨酸和tricine缓冲剂；磷酸衍生物缓冲剂，包含但不限于甘油-2-磷酸盐和磷酸盐缓冲剂；以及其它缓冲系统，如：汉克氏平衡盐溶液(hank's balanced salt solution)、厄尔氏平衡盐溶液(earle's balanced salt solution)、格氏平衡盐溶液(gey's balanced salt solution)、hepes缓冲盐水、磷酸盐缓冲盐水、血浆-裂解物(plasma-lyte)、林格氏溶液(ringer's solution)、林格氏乙酸盐(ringer acetate)、林格氏乳酸盐(ringer lactate)、柠檬酸盐(saline citrate)、tris缓冲盐水、酸-柠檬酸盐-葡聚糖溶液和艾略特氏b溶液(elliott's b solution)；以及其任何组合。每种可能性都表示本发明的单独实施例。
[0041]
在其它实施例中，用于肠胃外施用的药物组合物包含水溶性形式的活性成分的水溶液。另外，活性化合物的悬浮液可以制备成适当的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒剂包含如芝麻油等脂肪油或如油酸乙酯、甘油三酯等合成脂肪酸酯或脂质体。
[0042]
在其它实施例中，本发明的组合物可以调配成液体调配物。在另一个实施例中，所述组合物是干燥组合物。
[0043]
不希望受任何理论或作用机制的束缚，天冬阿糖胞苷(本发明的组合物的氨基酸-阿糖胞苷缀合物)被转运到癌细胞中，并且在细胞内这些缀合物被切割以释放阿糖胞苷，所述阿糖胞苷阻止细胞生长或杀死细胞。当在癌细胞中检测到游离阿糖胞苷和游离阿糖胞苷代谢物时，本发明的缀合物充当前药。由于在本文中本发明的组合物中所采用的所述至少一种水溶性线性聚合物、包合化合物或其组合，这些前药被稳定和/或溶解。在另一个实施例中，所述包合化合物是环糊精。
[0044]
组合物可以调配成溶液、悬浮液、乳剂、片剂、丸剂、胶囊、粉末、缓释调配物等。可
以用如甘油三酯、微晶纤维素、黄蓍胶或明胶等传统的粘合剂和载体将组合物调配成栓剂。每种可能性都表示本发明的单独实施例。
[0045]
组合物可以进一步包括赋形剂，包含但不限于氯化钠、氯化钾、氯化镁、葡萄糖酸钠、乙酸钠、氯化钙、乳酸钠等。如果期望的话，组合物还可以含有少量的糖醇、润湿剂或乳化剂以及ph调节剂。抗菌剂，如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；并且还设想了用于调节张力的药剂，如氯化钠或葡聚糖。每种可能性都表示本发明的单独实施例。
[0046]
对于口服施用，本发明的组合物可以通过将天冬阿糖胞苷或其药学上可接受的盐以及至少一种水溶性稳定剂和/或增溶剂与本领域已知的另外的组分组合来容易地调配，所述至少一种水溶性稳定剂和/或增溶剂选自线性聚合物、包合化合物或其组合。此类组分使得本发明的组合物能够被调配成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等，以供受试者口服摄取。用于口服使用的药物制剂可以通过以下方式来制备：使用固体组分，任选地研磨所得混合物并且如果期望的话，在添加合适的助剂之后对颗粒进行加工，以获得片剂或糖衣丸核。合适的组分具体地是如糖等填充剂，包含乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠。如果期望的话，可以添加如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸等崩解剂或如海藻酸钠等其盐。在另一个实施例中，所述包合化合物是环糊精。
[0047]
另外，如果期望防止本发明的化合物暴露于胃环境，肠溶包衣可能是有用的。
[0048]
可以口服使用的药物组合物包含由明胶制成的推合式(push-fit)胶囊以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的软的密封胶囊。推合式胶囊可以含有活性成分，所述活性成分与如乳糖等填充剂、如淀粉等粘合剂、如滑石或硬脂酸镁等润滑剂以及任选地稳定剂混合。
[0049]
在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮于合适的液体中，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外，可以添加稳定剂。
[0050]
对于经颊施用，组合物可以采用片剂或锭剂的形式，以常规方式调配。
[0051]
对于通过吸入施用，根据本发明使用的活性化合物方便地使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳从加压包或喷雾器以气雾剂喷雾的形式递送。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供用于递送计量的量的阀门来确定。可以调配用于吸入器或吹入器的例如明胶的胶囊和药筒，其含有肽和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
[0052]
鼻内组合物可以调配成粉末、水溶液或非水溶液。施用本发明的溶液的优选方法是使用喷雾装置。喷雾装置可以是单(“单位”)剂量或多剂量系统。粉末调配物优选地以雾化形式施用于患者，由此来自患者吸入(嗅探)的能量用于将粉末雾化到鼻腔中，或者其中装置本身提供雾化能量，如通过压缩空气。
[0053]
制备天冬阿糖胞苷组合物的方法
[0054]
根据一个另外的方面，本发明提供了一种制备如上文所述的组合物的方法，所述组合物包括天冬阿糖胞苷或其药学上可接受的盐以及至少一种水溶性稳定剂和/或增溶剂，所述方法包括：
[0055]
●
将天冬阿糖胞苷或其药学上可接受的盐以及至少一种水溶性稳定剂和/或增溶剂以介于99:1与1:10之间的天冬阿糖胞苷或其药学上可接受的盐以及所述至少一种水溶性稳定剂和/或增溶剂的比率在水性或有机溶剂或其混合物中混合；
[0056]
●
如果使用水性混合物，则将混合物的ph值调节到ph介于2.2与8之间；以及
[0057]
●
任选地干燥组合物，以获得干燥组合物。
[0058]
在另一个实施例中，将干燥组合物进一步调配成肠胃外组合物、口服组合物、鼻内组合物或吸入组合物。
[0059]
在一个实施例中，有机溶剂包括乙醇、甲醇、丙二醇、二甲基乙酰胺(dma)、聚乙二醇(peg)。
[0060]
根据本发明的一些实施例，混合步骤是在2℃到30℃的温度下进行的。在一个实施例中，所述温度介于2℃与8℃之间。在另一个实施例中，所述温度介于2℃与15℃之间。在另一个实施例中，所述温度介于8℃与15℃之间。在另一个实施例中，所述温度介于8℃与25℃之间。在另一个实施例中，所述温度介于15℃与25℃之间。每种可能性都表示本发明的单独实施例。
[0061]
根据本发明的一些实施例，在制备天冬阿糖胞苷组合物的方法中，将ph调节到介于2.2与8之间。在本发明的一个实施例中，将ph调节到介于4与8之间。在另一个实施例中，将ph调节到介于4与5之间。在另一个实施例中，所述ph是生理学的。每种可能性都表示本发明的单独实施例。
[0062]
根据本发明的一些实施例，使用本领域已知的任何方法，例如冻干、真空干燥、加热和其任何组合进行调节后的ph溶液的干燥。
[0063]
治疗用途
[0064]
根据一个另外的方面，本发明提供了一种治疗肿瘤疾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用如上文所述的组合物。
[0065]
在一个实施例中，所述受试者是不适于用高剂量或标准剂量的抗癌剂，例如阿糖胞苷进行治疗的医学上受损的受试者。所述医学上受损的受试者可以选自由以下组成的组：老年受试者、患有肝功能障碍的受试者、患有肾功能障碍的受试者、患有胰腺功能障碍的受试者、患有骨髓功能障碍的受试者、患有小脑功能障碍的受试者、患有免疫病症的受试者、患有难治性或复发性血液癌症和其任何组合。
[0066]
根据本发明的一些实施例，所述肿瘤疾病选自由血液癌症和非血液癌症组成的组。在另一个实施例中，所述血液癌症选自由以下组成的组：白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和骨髓增生异常综合征(mds)。在一个实施例中，白血病选自由以下组成的组：急性髓性白血病(aml)、急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，all)、慢性髓性白血病(cml)和慢性淋巴细胞白血病(cll)。在另一个实施例中，所述aml选自由以下组成的组：新诊断的aml、继发性aml和复发性/难治性aml。在另一个实施例中，所述淋巴瘤选自由霍奇金氏淋巴瘤(hodgkin's lymphoma)和非霍奇氏金淋巴瘤(non-hodgkin's lymphoma)组成的组。每种可能性都表示本发明的单独实施例。
[0067]
根据本发明的一些实施例，所述组合物肠胃外施用、口服施用或通过吸入施用。在一个实施例中，所述组合物通过静脉内(i.v.)、动脉内、肌内、皮下、腹膜内(i.p.)、大脑内、脑室内、鞘内或皮内施用途径施用。在另一个实施例中，所述组合物以每日剂量施用，其中
天冬阿糖胞苷剂量在约0.3g/m2所述受试者的表面积到约10g/m2所述受试者的表面积的范围内，持续至少3天的时间段。在另一个实施例中，所述剂量在约0.3g/m2到约1g/m2的范围内。在另一个实施例中，所述剂量在约1g/m2到约2g/m2的范围内。在另一个实施例中，所述剂量在约2g/m2到约5g/m2的范围内。在另一个实施例中，所述剂量在约2.5g/m2到约10g/m2的范围内。在另一个实施例中，所述剂量在约3g/m2到约10g/m2的范围内。在另一个实施例中，所述剂量在约5g/m2到约10g/m2的范围内。在另一个实施例中，所述时间段为至少4天。在另一个实施例中，所述时间段为至少5天。在另一个实施例中，所述时间段为至少6天。在另一个实施例中，所述时间段为至少7天。在另一个实施例中，所述时间段为至少10天。在另一个实施例中，所述组合物通过静脉内输注施用，持续15分钟到24小时的时间段。在另一个实施例中，所述组合物通过静脉内输注施用，持续15分钟到0.5小时的时间段。在另一个实施例中，所述组合物通过静脉内输注施用，持续0.5小时到1小时的时间段。在另一个实施例中，所述组合物通过静脉内输注施用，持续1小时到3小时的时间段。每种可能性都表示本发明的单独实施例。
[0068]
根据某个实施例，所述药物组合物通过静脉内输注施用，持续30分钟到24小时。本发明的组合物可以局部施用并且可以进一步包括另外的活性剂和/或赋形剂。
[0069]
根据另外的实施例，本发明的化合物以为阿糖胞苷的标准护理剂量的至少1.5倍、2倍、3倍、5倍、10倍、15倍、20倍或至少30倍的每日剂量施用。每种可能性都表示本发明的单独实施例。
[0070]
根据一些实施例，本发明的组合物至少每月一次施用，直到受试者达到缓解。根据另外的实施例，所述组合物至少每月两次施用，直到受试者达到缓解。根据另外的实施例，所述组合物至少每周一次施用，直到受试者达到缓解。根据又另外的实施例，所述组合物至少每周两次施用，直到受试者达到缓解。根据仍另外的实施例，所述组合物每天一次施用，持续至少一周或直到受试者达到缓解。根据另外的实施例，所述组合物至少每天一次施用，持续至少一周或直到受试者达到缓解。
[0071]
根据一些实施例，所述组合物每天一次施用，持续至少连续2天、3天、4天、5天、6天、8天、10天、12天或至少14天，每月一次。可替代地，所述组合物每天一次施用，持续至少2天、3天、4天、5天、6天或12天，或进一步可替代地，所述组合物每天施用或每周两次施用，直到患者达到缓解。
[0072]
所述组合物还可以通过缓释递送系统、泵以及其它已知的用于连续输注的递送系统来递送。可以改变给药方案，以提供基于特定化合物的药代动力学的特定化合物的期望循环水平。因此，计算剂量以便维持治疗剂的期望循环水平。
[0073]
通常，有效剂量由化合物的活性和功效以及受试者的病状以及待治疗受试者的体重或表面积确定。剂量和给药方案还由特定受试者中伴随化合物的施用的任何不良副作用的存在、性质和程度确定。
[0074]
定义
[0075]
如本文所使用的，“药物组合物”是指本文所述的化合物中的一种或多种化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂与如生理学上合适的载体和赋形剂等其它化学组分的制剂。药物组合物的目的是促进将化合物施用于受试者。
[0076]
术语“干燥组合物”在本文中是指不在水溶液中的本发明的组合物。在另一个实施
例中，“干燥组合物”是指包括在干燥步骤后的天冬阿糖胞苷以及至少一种水溶性稳定剂和/或增溶剂的组合物。“干燥组合物”可以进一步用于制备任何调配物(液体、水溶液、肠胃外组合物、口服组合物、鼻内组合物或吸入组合物)。
[0077]
术语“肾功能障碍”、“肝功能障碍”、“胰腺功能障碍”、“骨髓功能障碍”和“小脑功能障碍”是指器官/组织功能，例如肾、肝、胰腺、骨髓和小脑相对于正常状态降低的状态。通常，器官/组织功能障碍是特征在于器官功能的检查项目的任何一个或多个测量值偏离正常值(参考值)的范围的状态。
[0078]
术语阿糖胞苷的“标准护理剂量”和“推荐最大剂量”在本文中可互换地使用，并且是指由美国fda批准的用于施用于人受试者的阿糖胞苷的剂量，例如每日剂量，所述剂量不会引起不可接受的不良作用并且取决于受试者的年龄和身体状况，使得70岁或以下年龄的合适受试者通常可以用高达3g/m2(标准剂量介于100mg/m2到400mg/m2之间)的每日剂量的阿糖胞苷进行治疗，75岁或以上年龄的受试者可以用高达20mg/m2受试者表面积的每日剂量的阿糖胞苷进行治疗。然而，应注意的是，由于阿糖胞苷具有严重不良作用，因此75岁或以上年龄的受试者中的大多数受试者根本无法用阿糖胞苷进行治疗。
[0079]
术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”、“治疗(treating)”等意指包含减缓、阻止或逆转疾病的进展。这些术语还包含减轻、改善、减弱、消除或减少疾病的一种或多种症状，即使所述疾病实际上没有被消除并且即使所述疾病的进展本身没有被减缓或逆转。受试者是指哺乳动物，优选地人类。
[0080]
关于本文所述的数值的术语“约”应理解为所述值 /-10％。
[0081]
术语药物的“药学上可接受的盐”是指根据iupac惯例的盐。药学上可接受的盐是与药物组合的盐形式的非活性成分。典型的药学上可接受的盐包含通过本发明的化合物与药学上可接受的矿物质、碱、酸或盐反应制备的那些盐。酸式盐也称为酸加成盐(参见下文)。药学上可接受的盐是本领域已知的(stahl和wermuth,2011,《药用盐手册(handbook of pharmaceutical salts)》,第二版)。所述酸选自由以下组成的组：乙酸、盐酸、氢溴酸、甲磺酸、磷酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、酒石酸、硼酸、苯甲酸、甲苯磺酸、苯磺酸、抗坏血酸、硫酸、双硫酸、马来酸、甲酸、丙二酸、烟酸、草酸和三氟乙酸。在一个实施例中，所述盐是盐酸盐。每种可能性都表示本发明的单独实施例。
[0082]
术语“药学上可接受的”意指由联邦政府或州政府的监管机构批准的或在美国药典或其它公认的药典中列出的用于动物并且特别用于人。
[0083]
术语“载体”是指治疗化合物与之一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒剂。此类药物载体可以是无菌液体，如水和油，包含石油、动物、植物或合成来源的那些油，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等，聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂。
[0084]
以下实例应被认为在本质上仅是说明性的而非限制性的。对于本发明所属领域的技术人员显而易见的是，可以在不脱离本发明的范围的情况下进行许多修改、置换和变化。
[0085]
实例1
[0086]
天冬阿糖胞苷溶解尝试
[0087]
将天冬阿糖胞苷或其盐酸盐与各种成分在各种条件(针对每种组分/条件的单独实验)下搅拌以制备其组合物。许多组合物显示出不足的化学稳定性(显示出例如低纯度或高分解百分比)或物理稳定性(组合物呈不稳定的悬浮液、混浊溶液、含沉淀的溶液等形
式)。所测试的组分包括有机溶剂(例如，甘油、乙醇、聚乙二醇(peg，例如peg400)、二甲基乙酰胺和丙二醇)和聚合物(例如，聚氧乙基化12-羟基硬脂酸、聚乙二醇、山梨醇单月桂酸酯、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚乙烯/环氧丙烷(泊洛沙姆)的三嵌段共聚物和环糊精和/或其衍生物)。所测试的条件包含：各种温度(4℃到30℃)、ph范围、搅拌持续时间。发现泊洛沙姆、环糊精(和其衍生物)、pvp、聚乙二醇或其组合可以成功地稳定和/或溶解天冬阿糖胞苷。参见图1和表1中的比较结果：
[0088]
表1：天冬阿糖胞苷在不同增溶剂/稳定剂中的溶解度。
[0089]
增溶剂/稳定剂浓度(mg/ml)peg40050.49泊洛沙姆1％95.26泊洛沙姆2％94.94泊洛沙姆1％ 5％pvp90.9吐温2014.33solutol hs1516.15kolliphor elp17.8
[0090]
实例2
[0091]
本发明的组合物
[0092]
包括天冬阿糖胞苷和泊洛沙姆188的组合物(组合物1)
[0093]
干燥组合物，其由以下组成：
[0094]
10％w/w天冬阿糖胞苷或其药学上可接受的盐；
[0095]
0.5％w/w到5％w/w泊洛沙姆188
[0096]
0.1m naoh以调节ph。
[0097]
干燥组合物稳定至少12个月。干燥组合物可以进一步溶解在生理水溶液中用于注射或输注。
[0098]
包括天冬阿糖胞苷和环状糊精的组合物
[0099]
组合物2a：
[0100]
水溶液的组合物，所述组合物由以下组成：
[0101]
10％w/w天冬阿糖胞苷或其药学上可接受的盐；
[0102]
20％w/w到30％w/w captisol(sbeβcd)；以及
[0103]
0.1m naoh以调节ph。
[0104]
组合物2b：
[0105]
水溶液的组合物，所述组合物由以下组成：
[0106]
10％w/w天冬阿糖胞苷或其药学上可接受的盐；
[0107]
20％w/w到30％w/w kleptose hp(k-hp)；以及
[0108]
0.1m naoh以调节ph。
[0109]
组合物2c：
[0110]
水溶液的组合物，所述组合物由以下组成：
[0111]
10％w/w天冬阿糖胞苷或其药学上可接受的盐；
[0112]
20％w/w到30％w/w kleptose hpb(k-hpb)；以及
[0113]
0.1m naoh以调节ph。
[0114]
组合物2d：
[0115]
水溶液的组合物，所述组合物由以下组成：
[0116]
10％w/w天冬阿糖胞苷或其药学上可接受的盐；
[0117]
20％w/w到30％w/w kleptose hpb lb(k-hpb lb)；以及
[0118]
0.1m naoh以调节ph。
[0119]
包括天冬阿糖胞苷和泊洛沙姆188以及pvp的组合物(组合物3)
[0120]
组合物，其由以下组成：
[0121]
10％w/w天冬阿糖胞苷或其药学上可接受的盐；
[0122]
5％w/w pvp；
[0123]
1％w/w泊洛沙姆188；以及
[0124]
0.1m naoh以调节ph。
[0125]
包括天冬阿糖胞苷和peg400的组合物(组合物4)
[0126]
组合物，其由以下组成：
[0127]
10％w/w天冬阿糖胞苷或其药学上可接受的盐；
[0128]
90％w/w peg 400。
[0129]
实例3
[0130]
本发明的组合物的稳定性和溶解度
[0131]
将实例2中所述的组合物1、2a-2d、3在室温下溶解在水溶液中。组合物4是纯peg400中的天冬阿糖胞苷。在24小时后测量天冬阿糖胞苷的溶解度，并且所示结果如图1所呈现。可以看出，包括泊洛沙姆188、peg以及泊洛沙姆和pvp的组合的组合物的溶解度表现出高溶解度。
[0132]
在另一项研究中，将天冬阿糖胞苷盐酸盐添加到ph为约5的3％的不同稳定剂/增溶剂(参见表2)的水溶液中。在室温下24小时后测试溶液的溶解度和稳定性，如表1所示。
[0133]
表2：天冬阿糖胞苷在不同稳定剂中的稳定性
[0134][0135]
因此，包括天冬阿糖胞苷或其药学上可接受的盐和泊洛沙姆、peg、pvp或其组合的本发明的组合物提供溶解度高于50mg/ml的稳定溶液。
[0136]
在第三项研究中，将天冬阿糖胞苷或药学上可接受的盐与泊洛沙姆188以77:23(a)或10:1(b)的重量比进行混合，将ph调节到4.5，并且将所得溶液冷冻干燥。测试干燥组合物随时间推移的稳定性，如图2a(77:23比率)到2b(10:1比率)中所展示的。
[0137]
在最终研究中，在存在20％w/w的不同环糊精的情况下，在ph 4.5下在室温下24小时后，测量天冬阿糖胞苷的溶解度，并且结果如图3所示。
[0138]
鉴于所呈现的结果，结果表明本发明的组合物在天冬阿糖胞苷浓度(溶解度)和纯度以及溶液外观方面随时间推移是稳定的。本发明的组合物内的天冬阿糖胞苷的这种稳定性和溶解度是由于使用至少一种水溶性线性聚合物、环糊精或其组合(参见例如表2和图1-3)而产生的。
[0139]
本领域的技术人员应理解，本发明不受上文已经具体示出和描述的内容限制。相反，本发明的范围包含上文描述的各种特征的组合和子组合以及变型和修改。因此，本发明不应被解释为限于具体描述的实施例，并且本发明的范围和概念将通过参考下面的权利要求而更容易理解。