并环类己酮糖激酶抑制剂及其用途的制作方法

技术特征：
1.通式(i)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，其中，x、y分别独立地选自n或cr1，其中r1选自氰基或c
1-6
烷基；环a选自任选被一个或多个q2取代的4-8元环烷基、4-8元杂环基、苯基或5-8元杂芳基；每一r2分别独立地选自氢、羟基、羟基c
1-6
烷基或c
1-6
烷基；r3选自任选被一个或多个q3取代的-(l1)
m-6-12元芳基或-(l1)
m-5-12元杂芳基；每一q2、q3分别独立地选自氘，卤素，硝基，氰基，-(l)
m-or6，-(l)
m-nr6r7，-(l)
m-c(o)or6，-(l)
m-conr6r7，-(l)
m-conhso2r6，-(l)
m-so2nhcor6，-(l)
m-sr6，-(l)
m-oc(o)r6，-(l)
m-oc(o)or6，-(l)
m-oc(o)nr6r7，-(l)
m-nr6c(o)r7，-(l)
m-nr6c(o)or7，-(l)
m-os(o)r6，-(l)
m-os(o)or6，-(l)
m-os(o)nr6r7，-(l)
m-s(o)nr6r7，-(l)
m-nr6s(o)r7，-(l)
m-os(o)2r6，-(l)
m-s(o)2nr6r7，-(l)
m-nr6s(o)2r7，-(l)
m-p(o)r6r7，-(l)
m-sor6，-(l)
m-so2r6，-(l)
m-sonr6r7，-(l)
m-c(o)nr6r7，卤代c
1-6
烷基，卤代c
1-6
烷氧基，任选被一个或多个取代基q1取代的-(l1)
m-c
1-6
烷基、-(l1)
m-3-10元环烷基、-(l1)
m-3-10元杂环基、-(l1)
m-6-10元芳基和-(l1)
m-5-10元杂芳基，每一q1分别独立地选自羧基、羟基、氰基、硝基、氨基、c
1-6
烷基、羟基c
1-6
烷基、羧基c
1-6
烷基、氨基c
1-6
烷基、c
1-6
烷基氨基、二(c
1-6
烷基)氨基、-co-c
1-6
亚烷基-nh2、-co-c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、卤代c
1-6
烷基或卤代c
1-6
烷氧基；每一l分别独立地选自-co-、c
1-6
亚烷基或卤代c
1-6
亚烷基；每一l1分别独立地选自-co-、-o-、-s-、-so-、-nr
6-或-cr4r
5-；每一r4、r5、r6、r7分别独立地选自氢、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基氨基、二(c
1-6
烷基)氨基、卤代c
1-6
烷基、羟基c
1-6
烷基、氨基c
1-6
烷基、羧基c
1-6
烷基或卤代c
1-6
烷氧基；每一m、n分别独立地为0-6的整数。2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，其中，x、y分别独立地选自n；环a选自任选被1-4个q2取代的5-6元环烷基；每一r2分别独立地选自c
1-4
烷基；r3选自任选被1-4个q3取代的5-6元杂芳基，例如任选被1-4个q3取代的5-6元含氮杂芳基；每一q2、q3分别独立地选自氘，卤素，羧基，羟基，c
1-4
烷基，c
1-4
烷氧基，c
1-4
烷基氨基，二(c
1-4
烷基)氨基，卤代c
1-4
烷基，卤代c
1-4
烷氧基，羟基c
1-4
烷基，氨基c
1-4
烷基，羧基c
1-4
烷基，
c
1-4
烷基氨酰基，c
1-4
烷基酰氨基，c
1-4
烷基磺酰氨基，c
1-4
烷基氨基磺酰基，任选被1-4个取代基q1取代的-(l1)
m-c
1-4
烷基、-(l1)
m-3-6元环烷基或-(l1)
m-3-6元杂环基，每一q1分别独立地选自羧基、羟基、氰基、硝基、氨基、c
1-4
烷基、羟基c
1-4
烷基、羧基c
1-4
烷基、c
1-4
烷基氨基、二(c
1-4
烷基)氨基、-co-c
1-4
亚烷基-nh2、-co-c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、卤代c
1-4
烷基和卤代c
1-4
烷氧基；每一l1分别独立地选自-co-或-cr4r
5-；每一r4、r5分别独立地选自氢、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
烷基氨基、二(c
1-4
烷基)氨基、卤代c
1-4
烷基、羟基c
1-4
烷基、氨基c
1-4
烷基、羧基c
1-4
烷基和卤代c
1-4
烷氧基；每一m、n分别独立地为0-3的整数。3.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，其中，环a选自任选被1-3个q2取代的5-6元环烷基；每一r2分别独立地选自甲基或乙基，例如选自r-甲基、s-甲基；r3选自任选被1-3个q3取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；每一q2、q3分别独立地选自氘，氟，氯，溴，碘，羧基，羟基，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，甲基氨基，二甲氨基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，羟基甲基，羟基乙基，羟基丙基，羟基丁基，氨基甲基，羧基甲基，羧基乙基，三氟甲氧基，任选被1-3个取代基q1取代的-(l1)
m-c
1-4
烷基或-(l1)
m-3-6元杂环基，每一q1分别独立地选自羧基、羟基、氰基、硝基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、羟基甲基、羟基乙基、羧基甲基、羧基乙基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、-co-ch
2-nh2、-coch3、甲氧基、乙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；每一l1分别独立地选自-co-或亚甲基；每一m、n分别独立地为0、1、2。4.如权利要求1-3任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，其具有通式(ii)所示的结构：其中，x、y、q1、q2、q3、r1、r2、r4、r5、r6、r7、l、l1、m、n的定义如权利要求1-3任一项所述，p、s、t各自独立地选自0-4的整数。5.如权利要求1-4任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，其具有通式(iii)所示的结构：
其中，q3、q1、r4、r5、r6、r7、l、l1、m的定义如权利要求1-4任一项所述，s选自0-4的整数。6.如权利要求1-5任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，具有以下结构：有以下结构：7.一种药物制剂，其含有权利要求1-6中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，及一种或多种药用载体和/或稀释剂；所述药物制剂为临床上或药学上可接受的任一剂型。8.一种药物组合物，其含有权利要求1-6中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，及一种或多种第二治疗活性剂；任选地，所述药物组合物还包含一种或多种药用载体和/或稀释剂。9.权利要求1-6任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体、或权利要求7所述的药物制剂、或权利要求8所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防khk介导的疾病及相关疾病的药物中的用途。10.如权利要求9所述的用途，其中，所述khk介导的疾病及相关疾病选自内分泌失调病、泌尿类疾病、代谢类疾病、非酒精性脂肪肝炎、肝硬化、脂肪肝、肝炎、肝脏衰竭、遗传性
果糖不耐受症、非酒精性脂肪肝病、肝胆类疾病、纤维化疾病、心脑血管类疾病、免疫炎症类疾病、中枢神经类疾病、胃肠道类疾病和过度增殖性疾病诸如癌症。

技术总结
本发明涉及医药技术领域，具体涉及并环类己酮糖激酶抑制剂化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体在制备治疗和/或预防由KHK介导的疾病及相关疾病的药物中的用途。关疾病的药物中的用途。关疾病的药物中的用途。


技术研发人员：刘斌 陈博
受保护的技术使用者：山东轩竹医药科技有限公司
技术研发日：2021.03.02
技术公布日：2022/9/1