含聚乙二醇接枝透明质酸钠的抗污高透氧接触镜及其制备方法与流程

1.本发明涉及含聚乙二醇接枝透明质酸钠的抗污高透氧接触镜及其制备方法，属于镜片制备技术领域。


背景技术：

2.目前，透明质酸钠是一种链状聚合物，由d-葡萄糖醛酸及n-乙酰葡糖胺组成的双糖单位(单体)。透明质酸广泛存在于结缔组织、上皮组织和神经组织中，细胞外基质的主要成分之一。透明质酸相对分子质量可达106量级。透明质酸具有极强的保湿性，作为保湿剂已广泛应用到眼可制剂中。
3.聚乙二醇(peg)为一链状聚合物，由(ch2ch2o)链节重复连接组成。聚乙二醇为一种中性且亲水的高分子。其拥有很好的生物兼容性，可以抵抗蛋白质的吸附。
4.当今接触镜重视高透氧性、高亲水性、及高透光度。目前市售软性亲水接触镜材料中加入聚硅氧有机材料是近年来的发展趋势，因为聚硅氧比传统接触镜材料更具高透氧性，所以可使配戴者延长穿戴时间，但由于聚硅氧本身为疏水性，会造成接触镜的疏水性部份与亲水性部份的相分离，使得接触镜的透光性以及亲水性变差。同时聚硅氧基团固有的疏水性导致表面润湿性降低，易造成眼睛的不舒适及眼液中的蛋白质与脂质沾黏到接触镜造成污染问题。
5.关于聚乙二醇接枝透明质酸钠作为软性亲水接触镜材料中保湿与抗污性物质的应用尚未见任何报道。
6.有鉴于上述的缺陷，本设计人，积极加以研究创新，以期创设一种含聚乙二醇接枝透明质酸钠的抗污高透氧接触镜及其制备方法，使其更具有产业上的利用价值。


技术实现要素：

7.为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种含聚乙二醇接枝透明质酸钠的抗污高透氧接触镜，包括共聚单体和聚乙二醇接枝透明质酸钠水溶液组成，按重量百分比计，共聚单体原料配方如下：
8.70～80％甲基丙烯酸羟乙酯；
9.1～2％n,n-二甲基丙酰胺；
10.2～5％甲基丙烯酸；
11.1～3％三甲基丙烯酸丙烷三甲醇酯；
12.0.05～0.2％二乙氧基苯乙酮；
13.8～12％三乙醇胺；
14.2～6％甲基丙烯酸-三(三甲基硅氧)硅丙酯；2～10％硅氧预聚合物；
15.3～15％聚乙二醇接枝透明质酸钠；
16.所述聚乙二醇接枝透明质酸钠的浓度为3～15％。
17.进一步的，所述聚乙二醇接枝透明质酸钠的分子结构式为：
[0018][0019]
其中聚乙二醇接枝取代度为1～10％。
[0020]
进一步的，所述硅氧预聚合物的分子结构式为：
[0021][0022]
其中a表示10-20，b表示2-10，c表示5-15，d表示5-10。
[0023]
一种制备含聚乙二醇接枝透明质酸钠的抗污高透氧接触镜的制备方法，包括如下步骤：
[0024]
(1)配制：将聚乙二醇接枝透明质酸钠加入纯水中，在5～10℃下搅拌过夜，配制成体积浓度为0.1～0.5％的透明水溶液；按配方重量百分比称取甲基丙烯酸羟乙酯、n,n-二甲基丙酰胺、甲基丙烯酸、三甲基丙烯酸丙烷三甲醇酯、二乙氧基苯乙酮、三乙醇胺、甲基丙烯酸-三(三甲基硅氧)硅丙酯、硅氧预聚合物，机械搅拌0.5～1h至各物料混合均匀；将聚乙二醇接枝透明质酸钠水溶液加入混合有机单体中，搅拌2～3h；
[0025]
(2)聚合：聚合反应使用紫外灯波长为365nm，光功率为2500w，在室温下以紫外光照射30～300秒，发生光聚合反应得到聚合物；
[0026]
(3)加工：将步骤(3)所得的聚合物进行车削加工，用有机溶剂进行清洗；
[0027]
(4)水合与清洗：将干片置于磷酸盐缓冲生理盐水中进行3小时以上的水合与清洗，即得含聚乙二醇接枝透明质酸钠的抗污高透氧接触镜。
[0028]
进一步的，所述聚乙二醇接枝透明质酸钠的制备步骤为：
[0029]
将聚乙二醇单甲基醚的羟基与甲苯中的琥珀酸酐在150℃下反应5h，将反应后的混合物冷却，倒入过量乙醚中，得到粗产物；将粗产物溶解在二氯甲0烷中并过滤去除不溶物，再加入过量的乙醚中反应得到羧基封端的聚乙二醇；
[0030]
将羧基封端的聚乙二醇在室温下与n-羟基琥珀酰亚胺、n,n'-二环己基碳二亚胺、1,4-二恶烷和二氯甲烷(1:1)进行混合反应12小时；
[0031]
将二环己基脲加入上述混合物中搅拌2h过滤，蒸发浓缩滤液，然后倒入过量乙醚中，得到n-羟基琥珀酰亚胺活化的聚乙二醇；然后将n-羟基琥珀酰亚胺活化的聚乙二醇在与水合联氨于甲醇中在室温下反应12小时，得到反应溶液；
[0032]
将上述得到的反应溶液蒸发浓缩，在过量乙醚中沉淀得到固体，即为水合联氨封端的聚乙二醇，真空干燥；
[0033]
将透明质酸钠和水合联氨封端的聚乙二醇溶解在纯水中得到溶液，使用0.1m hcl将溶液的ph值调节至4.75，再加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐得到反应溶液，并控制反应溶液的ph在2小时内保持在4.75，之后使用1m naoh将所得溶液的ph调节至7.0，最后用蒸馏水彻底透析，截留分子量为15000，即获得聚乙二醇接枝透明质酸钠。
[0034]
进一步的，所述硅氧预聚合物的制备步骤为：
[0035]
(1)取丙烯基甘油醚，加入三甲基氯硅烷，以二氯甲烷为溶剂，加入三乙基胺后产生白色烟状物，一直加至白色烟状物消失，反应时间为2天；反应后加入去离子水，再用萃取瓶萃取下层液；所得上层液再用二氯甲烷萃取三次，所得的下层液再加入上步骤的下层液，之后去除上层液；再用去离子水萃取所得溶液三次，所得下层液利用旋转浓缩器去除溶剂后即为三甲基硅保护单丙烯基甘油醚化合物；
[0036]
(2)取聚乙二醇甲醚，加入硫酸氢四丁铵，作为相转换催化剂，再加入丙烯基溴以及50wt％氢氧化钠并以二氯甲烷为溶剂搅拌反应8小时；
[0037]
利用萃取瓶萃取上层液，所得溶液再加入1m的hcl溶液搅拌中和1小时，再利用萃取瓶萃取下层液，所得溶液放于旋转浓缩器中去除ch2cl2溶剂，最后以真空烘箱去除残留的溶剂，得到含丙烯基的聚乙二醇醚化合物；
[0038]
(3)取聚二甲基硅氧、铂(0)-1,3-二乙烯-1,1,3,3-四甲基二硅氧烷的thf溶液、1,4-二恶烷20ml混合后并以甲苯为溶剂、，利用油浴加热搅拌至110℃，60min后降至室温；
[0039]
加入三甲基硅保护单丙烯基甘油醚化合物，及溶剂甲苯继续加热，利用回流装置保温至110℃，搅拌反应24小时，反应后的溶液再利用旋转浓缩器去除溶剂甲苯，最后以真空烘箱去除残留的溶剂，得到有保护基的丙烯基甘油醚的含si-h聚二甲基硅氧化合物；
[0040]
(4)取有保护基的丙烯基甘油醚的含si-h聚二甲基硅氧化合物、铂(0)-1,3-二乙烯-1,1,3,3-四甲基二硅氧烷的thf溶液、1,4-二恶烷混合并以甲苯为溶剂，利用油浴加热搅拌至110℃，60min后降温至室温；
[0041]
加入含丙烯基的聚乙二醇醚化合物及溶剂甲苯继续加热搅拌，且利用回流装置保温至110℃，反应6h；
[0042]
反应后的溶液再利用旋转浓缩器去除溶剂甲苯；
[0043]
所得产物加入体积比为：四氢夫喃/己烷＝1/20的溶液中，搅拌1h，萃取上层液，再去除溶剂，再以甲苯为溶剂，并利用回流装置加入活性碳以吸附未反应物，吸附反应温度为80℃，搅拌1h；过滤去除活性碳，并去除溶剂甲苯，得到产物预备化合物；
[0044]
(5)取预备化合物加入10％的hcl溶液，以二氯甲烷为溶剂，混合搅拌2～3h，再加入饱和碳酸氢钠溶液中和搅拌5～6min；
[0045]
利用分液漏斗取上层液，下层液再用以二氯甲烷萃取，重复三次，所得萃取有机相
加入上层液，最后上层液再以去离子水萃取一次；用旋转浓缩器去除溶剂二氯甲烷；最后放入真空烘箱，抽出残余溶剂，其烘箱温度为60℃，抽真空时间为90min，所得即为去保护化合物；
[0046]
(6)称取去保护化合加入三乙基胺中，将三乙基胺作为溶剂和催化剂先行搅拌10min；
[0047]
再加入甲基丙烯酰氯继续搅拌6h；
[0048]
加入二氯甲烷当溶剂以萃取产物，再加入去离子水溶除溶剂三乙基胺，萃取下层；
[0049]
利用旋转浓缩器蒸除溶剂二氯甲烷；放入真空烘箱干燥，所得化合物即为聚硅氧预聚合物。
[0050]
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：
[0051]
(1)本发明在软性亲水性接触镜材料中加入聚乙二醇接枝透明质酸钠，聚乙二醇接枝透明质酸钠是具有多个peg聚合物侧链连接到透明质酸聚钠合物主链上的接枝共聚物，透明质酸钠被聚乙二醇单甲醚聚合物官能化，具优良的水溶性；
[0052]
(2)本发明利用聚乙二醇接枝透明质酸钠添加到聚硅氧软性亲水性接触镜材料中，提高软性亲水性接触镜材料表面的润湿性、保湿性、以及抵抗蛋白质的吸附；
[0053]
(3)本发明利用聚乙二醇接枝透明质酸钠添加到聚硅氧软性亲水性接触镜材料中，让亲水性的侧链接枝聚乙二醇能在接触镜表面形成可以抵抗蛋白质与脂质吸附沾黏的抗污功能；
[0054]
(4)本发明利用了聚乙二醇接枝透明质酸钠具有超高分子量的特性，通过聚合物的网一网贯穿结构将聚乙二醇接枝透明质酸钠固定在聚硅氧软性亲水性接触镜材料共聚物的网络中。
[0055]
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例详细说明如后。
具体实施方式
[0056]
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
[0057]
1.聚乙二醇接枝透明质酸钠的制备
[0058]
(1)原料准备
[0059]
a.聚乙二醇单甲基醚(meo-peg-oh,分子量2,000)
[0060]
b.琥珀酸酐
[0061]
c.n,n'-二环己基碳二亚胺
[0062]
d.n-羟基琥珀酰亚胺
[0063]
e.水合联氨
[0064]
f.透明质酸钠(分子量90,000)
[0065]
g.1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
[0066]
(2)聚乙二醇接枝透明质酸钠的合成
[0067]
聚乙二醇单甲基醚的羟基与甲苯中的琥珀酸酐在150℃下反应5小时。将混合物冷却，然后倒入过量乙醚中，得到粗产物。
[0068]
将粗产物溶解在二氯甲烷中并除去不溶物；
[0069]
将溶质加入过量的乙醚中以获得羧基封端的聚乙二醇；
[0070]
羧基封端的聚乙二醇在室温下由n-羟基琥珀酰亚胺和n,n'-二环己基碳二亚胺在1,4-二恶烷和二氯甲烷(1:1)的混合物中活化12小时；
[0071]
将二环己基脲过滤后，蒸发浓缩滤液，然后倒入过量乙醚中，得到n-羟基琥珀酰亚胺活化的聚乙二醇；
[0072]
然后n-羟基琥珀酰亚胺活化的聚乙二醇在与水合联氨于甲醇中在室温下反应12小时；
[0073]
将获得的溶液蒸发浓缩，在过量乙醚中沉淀所得固体，即得水合联氨封端的聚乙二醇，真空干燥。
[0074]
将透明质酸钠和水合联氨封端的聚乙二醇溶解在纯水中。
[0075]
使用0.1n hcl将溶液的ph值调节至4.75，然后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。
[0076]
反应溶液的ph在反应2小时期间保持在4.75。
[0077]
之后使用1m naoh将所得溶液的ph调节至7.0。
[0078]
将溶液用蒸馏水彻底透析(截留分子量＝15000)，即获得聚乙二醇接枝透明质酸钠，分子式如下：
[0079][0080]
聚乙二醇接枝取代度为1-10％(由反应条件调整控制)。
[0081]
2.聚硅氧软性亲水性预聚物的制备
[0082]
(1)原料准备
[0083]
a.甲基丙烯酸-2羟基乙酯(2-hydroxyethyl methacrylate，简称hema)
[0084]
b.甲基丙烯酸(methacrylic acid，简称maa)
[0085]
c.二乙氧基苯乙酮(diethoxy acetophenone，简称deap)
[0086]
d.三甲基丙烯酸丙烷三甲醇酯(1,1,1-trimethylol propane trimethacrylate，简称tmptma)
[0087]
e.三乙醇胺(triethanol amine，简称tea)
[0088]
f.二甲基二氯硅烷(dimethyl dichlorosilane)
[0089]
g.三氯乙烷(1,1,1-trichloroethane)
[0090]
h.聚二甲基硅氧(pdms)
[0091]
i.丙烯基甘油醚(glycerolα-monoally ether)
[0092]
j.甲基丙烯酸氯酰(methacryloyl chloride)
[0093]
k.三甲基氯硅烷(chlorotrimethyl silane)
[0094]
l.碳酸氢钠(nahco3)
[0095]
m.乙醚
[0096]
n.盐酸
[0097]
o.二氯甲烷(dichloromethane)
[0098]
p.三乙基胺(triethylamine)
[0099]
q.四氢夫喃(tetrahydrofuran)
[0100]
r.n,n﹣二甲基丙酰胺，(n,n﹣dimethyl acrylamide，简称dma)
[0101]
s.硫酸氢四丁铵(tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate)
[0102]
t.丙烯基溴(allyl bromide)
[0103]
u.聚乙二醇甲醚(poly(ethylene)glycol(methyl)ether)
[0104]
v.活性碳
[0105]
w.己烷(hexane)
[0106]
x.铂(0)-1,3-二乙烯-1,1,3,3-四甲基二硅氧烷(platinum divinyltetramethyldisiloxane complex)
[0107]
y.甲基丙烯酸-三(三甲基硅氧)硅丙酯(methacry-oxypropyl tris(trimethylsiloxy)silane)，简称tris)
[0108]
(2)聚硅氧软性亲水性化合物的合成
[0109]
聚硅氧预聚合物(prepolymer)如式(ii)：
[0110][0111]
聚硅氧预聚合物(prepolymer)的合成方法如下说明：
[0112]
(1)三甲基硅保护单丙烯基甘油醚化合物的制备：取丙烯基甘油醚(glycerolα-monoally ether)5g，加入三甲基氯硅烷(chlorotrimethyl silane)8.84g，以二氯甲烷(dichloromethane)为溶剂，加入三乙基胺(triethylamine)起始会产生白色烟状物，一直加至白色烟状物消失，反应时间为2天；
[0113]
反应后加入去离子水，再用萃取瓶萃取下层；所得上层再用二氯甲烷(dichloromethane)萃取三次，所得之下层液再加入上步骤的下层溶液，之后上层液去除；再用去离子水萃取所得溶液三次，所得下层液利用旋转浓缩器去除溶剂后之溶液即为三甲基硅保护单丙烯基甘油醚化合物。
[0114]
(2)含丙烯基的聚乙二醇醚化合物的制备：取聚乙二醇甲醚-poly(ethylene)
glycol(methyl)ether(分子量＝350)10g，加入硫酸氢四丁铵(tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate)0.71g，作为相转换催化剂，再加入丙烯基溴(allylbromide)10.36g以及50wt％氢氧化钠(naoh)并以二氯甲烷(dichloromethane)为溶剂搅拌反应8小时。
[0115]
利用萃取瓶萃取上层液，所得溶液再加入1m的hcl溶液搅拌中和1小时。再利用萃取瓶萃取下层液，所得溶液放于旋转浓缩器中去除ch2cl2溶剂，最后以真空烘箱去除残留的溶剂，得到含丙烯基的聚乙二醇醚化合物。
[0116]
(3)有保护基的丙烯基甘油醚的含si-h聚二甲基硅氧化合物的制备：取聚二甲基硅氧(pdms)5g先与铂(0)-1,3-二乙烯-1,1,3,3-四甲基二硅氧烷(platinum divinyltetramethyldisiloxane complex)的thf溶液0.02ml及1,4-二恶烷(1,4-dioxane)20ml并以甲苯(toluene)20ml为溶剂，利用油浴加热搅拌至110℃，60min后使之降至室温。
[0117]
加入三甲基硅保护单丙烯基甘油醚化合物1.569g，及溶剂甲苯60ml继续加热，且利用回流装置至110℃，搅拌反应24小时。反应好之溶液再利用旋转浓缩器去除溶剂甲苯。最后以真空烘箱去除残留的溶剂，得到有保护基的丙烯基甘油醚的含si-h聚二甲基硅氧化合物。
[0118]
(4)预备化合物的制备：取有保护基的丙烯基甘油醚的含si-h聚二甲基硅氧化合物5g先与铂(0)-1,3-二乙烯-1,1,3,3-四甲基二硅氧烷(platinum divinyltetramethyldisiloxane complex)的thf溶液0.02ml及1,4-二恶烷(1,4-dioxane)20ml并以甲苯(toluene)20ml为溶剂，利用油浴加热搅拌至110℃，60min后使之降至室温。
[0119]
加入含丙烯基的聚乙二醇醚化合物8.72g及溶剂甲苯(toluene)60ml继续加热搅拌，且利用回流装置至110℃，反应6小时。
[0120]
反应后的溶液再利用旋转浓缩器去除溶剂甲苯(toluene)。
[0121]
所得产物加入四氢夫喃(thf)/己烷(hexane)＝1/20(体积比)的溶液中，搅拌1小时，萃取上层，再去除溶剂hexane。再以甲苯(toluene)为溶剂，并利用回流装置加入活性碳以吸附未反应物，其反应温度为80℃，搅拌1小时。过滤去除活性碳，并去除溶剂甲苯(toluene)，得到产物预备化合物。
[0122]
(5)去保护化合物的制备：取预备化合物5g加入10％的hcl溶液50ml，且以二氯甲烷(dichloromethane)为溶剂加以搅拌2～3小时。再加入50ml的饱和碳酸氢钠(nahco3)溶液中和搅拌5～6分钟。
[0123]
利用分液漏斗取上层，下层再用以二氯甲烷(dichloromethane)萃取，重复三次，所得加入上层，最后上层液再以去离子水萃取一次。用旋转浓缩器去除溶剂二氯甲烷(dichloromethane)。最后放入真空烘箱，抽出残余溶剂，其烘箱温度为60℃，抽真空时间约90分钟，所得即为去保护化合物。
[0124]
(6)聚硅氧预聚合物的制备：称取去保护化合5g加入三乙基胺(triethylamine)当溶剂及催化剂先行搅拌10min。
[0125]
再加入甲基丙烯酰氯(methacryloyl chloride)0.68g继续搅拌6小时。
[0126]
加入二氯甲烷(dichloromethane)当溶剂以萃取产物，再加入去离子水溶除溶剂三乙基胺(triethylamine)，萃取下层。
[0127]
利用旋转浓缩器蒸除溶剂二氯甲烷(dichloromethane)。放入真空烘箱干燥，所得化合物为最后成品-聚硅氧预聚合物(prepolymer)，结构式如式(iii)
[0128][0129]
3.含聚乙二醇接枝透明质酸钠的聚硅氧软性亲水性接触镜的制备
[0130]
将聚乙二醇接枝透明质酸钠(式i)、硅氧预聚合物(式ii)、高度亲水性离子单体甲基丙烯酸、架桥剂三甲基丙烯酸丙烷三甲醇酯、甲基丙烯酸-三(三甲基硅氧)硅丙酯、加入以甲基丙烯酸-2羟基乙酯及n,n﹣二甲基丙酰胺为主成分的软性隐形镜片配方中。聚合反应使用的紫外灯波长为365nm，光强度为2500w，以二乙氧基苯乙酮(diethoxy acetophenone，简称deap)做为吸收此波长的光起始剂，加在单体中在室温下以紫外光照射，进而发生光聚合反应。含聚乙二醇接枝透明质酸钠的聚硅氧软性亲水性接触镜的聚合过程是在一个与水可互溶的三乙醇胺溶剂中进行，如此可得到均匀且透明的软性亲水性接触镜薄膜。
[0131]
实施例具体配方组成和性能对比件下表
[0132][0133][0134]
以上4个实施例所得的成品均比相同含水量不含透明质酸钠的镜片在以下方面有明显的好处：受试者配戴镜片的结果表明加入透明质酸钠的镜片要比普通片更舒适；更无干燥感；长时间配戴更舒适。由此可见，含聚乙二醇接枝透明质酸钠作为软性亲水接触镜保湿润湿添加剂可提高镜片表面润湿性和保湿性，并有效抵抗蛋白质的吸附可提高镜片长时间配戴。
[0135]
这也证实了本发明水溶性的聚乙二醇接枝透明质酸钠混入聚硅氧软性亲水性化合物的合成过程，被具交联的聚硅氧软性亲水性化合物绊住，保持留在接
[0136]
触镜材料中。但其聚乙二醇与明质酸钠亲水基特性，在水性环境是聚集在水接触镜材料表面当中，使接触镜达到抗污性、高透氧、亲水性、柔软性，让长时间配戴更舒适。
[0137]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。