一种依匹哌唑新晶型及其制备方法与流程

一种依匹哌唑新晶型及其制备方法
1.本技术是申请日为2017年10月09日申请号为201780047454.6发明名称为“一种依匹哌唑新晶型及其制备方法”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
2.本发明涉及依匹哌唑(brexpiprazole)的新晶型及其制备方法。


背景技术：

3.依匹哌唑化学名为(7-(4-(4-苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1h-喹啉-2-酮)，结构式如下式ⅰ所示：
[0004][0005]
在多巴胺d2类受体中，d2受体部分激动剂对中脑边缘通路可产生功能性拮抗作用，能有效的改善精神分裂症因d2过度活动引起的阳性症状；对中脑皮层通路可产生功能性激动作用，可改善d2功能低下所引起的阴性症状、认知损害。灵北制药和大冢制药共同开发的依匹哌唑是一款实验性血清素-多巴胺活动调节剂(sdam)，是一种新型多靶点作用机制的用于精神障碍疾病的治疗药物。依匹哌唑除具备多巴胺d2受体部分激动作用之外，还具备多巴胺d3受体部分激动作用、5-ht1a部分受体激动作用和5-ht2a部分受体拮抗作用，是针对单胺类神经递质多靶点开发的同时具有抗精神分裂和抗抑郁作用的新药。
[0006]
近年来，药物分子的多晶型现象越来越引起人们的广泛关注。在专利文献cn104254530a和wo2013/162046中报道了依匹哌唑二水晶型和无水晶型的制备方法；cn104844586a中报道了无定形依匹哌唑的制备方法；但是在现有的已报道过的依匹哌唑各晶型中，稳定性还有待提高。


技术实现要素：

[0007]
本发明人经过深入地研究，意外地筛选得到了依匹哌唑的新晶型，在本文中将这种新晶型命名为晶型ⅱ，这种新晶型不同于无水和二水晶型，其稳定性更好，具有广泛的应用前景；并基于此，完成了本发明。
[0008]
本发明的目的在于提供一种稳定性好的依匹哌唑的新晶型ii及其制备方法，具体方案如下：
[0009]
本发明首先提提供了一种式i所示的依匹哌唑新晶型ii，
[0010][0011]
使用cu-kα辐射检测的x射线粉末衍射图中，其具有以下特征峰，其2θ角度值(
±
0.2
°
)及相对强度如下表1所示：
[0012]
表1
[0013]
2θ/(
°
)相对强度5.2100.07.454.49.858.710.553.214.334.614.874.618.645.519.745.623.632.3
[0014]
在本发明的一种具体实施方式中，本发明所述的依匹哌唑新晶型ii的差示扫描量热法分析谱图显示出在约80～91℃有结晶水吸热峰，在130～150℃处有溶剂吸热峰，和在176～186℃处有结晶放热峰，212～223℃处有熔融吸热峰。需要说明的是，在本文中，术语“约”其通常是指本领域允许的误差范围内，例如
±
10％，例如
±
5％，例如
±
2％，例如
±
1％。
[0015]
本发明同时提供一种制备依匹哌唑新晶型ii的方法，该方法包括：
[0016]
(a)室温下将依匹哌唑与乙醇水混合溶剂混合，配制成混悬液；
[0017]
(b)向步骤(a)中所述的混悬液加入有机酸，加热至完全溶解得澄清液；
[0018]
(c)将步骤(b)的澄清液冷却；
[0019]
(d)将步骤(c)冷却的澄清液用碱液调ph至碱性，析出固体；
[0020]
(e)将步骤(d)析出的固体保温继续搅拌0.5～2小时，优选1小时，过滤，水洗滤饼至洗涤液呈中性，干燥得到依匹哌唑新晶型ii。
[0021]
在本发明的一种具体实施方式中，步骤(a)使用的乙醇水混合溶剂中乙醇的体积百分数为10～50％，优选为20～40％，更优选为30％。在实际应用中，例如体积百分数为30％的乙醇水混合溶剂可以通过以3：7的体积比混合乙醇与水而得。
[0022]
在本发明的一种具体实施方式中，步骤(b)使用的有机酸选自甲酸、乙酸、和/或丙酸。在本发明的一种具体实施方式中，步骤(b)所述的有机酸与依匹哌唑的质量比为：1:(1.5～3)，优选为1:2。在本发明的另一种实施方式中，当有机酸为乙酸时，步骤(b)的乙酸与依匹哌唑的质量比可以为1:2。
[0023]
在本发明的一种具体实施方式中，步骤(c)的澄清液冷却温度为：-10～5℃。
[0024]
在本发明的一种具体实施方式中，步骤(d)所述的碱液可以为：一元强碱水溶液。在本发明的另一种具体实施方式中，一元强碱水溶液可以为氢氧化钠水溶液和/或氢氧化钾水溶液。在本发明的再一种具体实施方式中，所氢氧化钠水溶液中氢氧化钠的质量分数(基于氢氧化钠水溶液)为10～40％，优选为20～30％，更优选为25％。
[0025]
在本发明的一种具体实施方式中，步骤(d)所述的碱性具体为：ph范围为：10～11。
[0026]
在本发明的一种具体实施方式中，步骤(e)的保温温度为：0～5℃。
[0027]
在本发明的一种具体实施方式中，步骤(e)的呈中性可以为ph＝7。
[0028]
本发明所提供的依匹哌唑新晶型ii，稳定性好；制备依匹哌唑新晶型ii的方法，操作简单、重现性好，得产物纯度高，适于大规模工业化生产。
附图说明
[0029]
为了更清楚地说明本发明实施例和现有技术的技术方案，下面对实施例和现有技术中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0030]
图1根据本发明实施例1得到的依匹哌唑新晶型ii的x射线粉末衍射(xrpd)图谱。
[0031]
图2根据本发明实施例1得到的依匹哌唑新晶型ii的差示扫描量热法分析(dsc)图谱。
具体实施方式
[0032]
为使本发明的目的、技术方案、及优点更加清楚明白，以下参照附图并举实施例，对本发明进一步详细说明。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0033]
以下的实施例在于详细说明本发明，而非仅限制于本发明。
[0034]
本发明以下实施例的分析检测条件如下：
[0035]
1、x-射线粉末衍射数据是使用德国布鲁克公司的bruker d8 advance测定的，电压电流：40kv，40ma；测角仪：立式测角仪，半径280mm；狭缝：ds＝2
°
，ss＝1/2
°
，mask＝15mm，rs＝5.0mm；探测器：lynxeye检测器；扫描模式：连续扫描；扫描范围：3
°
～40
°
(2θ)；每步计数时间：0.2s；扫描总时间：390s。
[0036]
2、dsc是由德国耐驰公司的netzsch dsc 200f3 maia测定，测试条件为120ml/分钟n2，升温速度10℃/分钟。
[0037]
实施例1
[0038]
室温下，称取0.5g依匹哌唑加入到50ml的30％的乙醇水混合溶剂中，加入0.25g的乙酸，升温至70～75℃使之完全溶解，得到澄清液。将澄清液冷却至-10～5℃，向其滴加25％氢氧化钠水溶液调ph至11，析出固体。0～5℃保温搅拌1小时后抽滤，用水洗涤滤饼至洗涤液的ph为7。干燥滤饼，得到类白色的依匹哌唑新晶型ⅱ(纯度：98.7％、kf:0.89％，etoh《500ppm、hac《400ppm，ms:433)。
[0039]1h-nmr(dmso-d6，400m):1.57～1.64(m，2h)；1.73～1.82(m，2h)；2.39～2.43(t，2h)；2.58(m，4h)；3.03(m，4h)；4.01～4.04(t，2h)；6.25～6.28(d，1h)；6.76～6.78(m，2h)；6.84～6.86(d，1h)；7.22～7.26(t，1h)；7.36～7.37(d，1h)；7.51～7.53(d，1h)；7.57～7.59(d，1h)；7.65～7.67(d，1h)；7.76～7.78(d，1h)；11.55(s，1h))。
[0040]
对实施例1制备的依匹哌唑新晶型ⅱ进行x-射线粉末衍射，结果如图1所示。从图1中可以看出，实施例1制备的依匹哌唑新晶型ⅱ具有以下特征峰，其2θ角度值及相对强度如下表2所示：
[0041]
表2
[0042]
2θ/(
°
)相对强度5.2100.07.454.49.858.710.553.214.334.614.874.618.645.519.745.623.632.3
[0043]
对实施例1制备的依匹哌唑新晶型ⅱ进行dsc检测，结果如图2所示，从图2中可以看出，在约80～91℃有结晶水吸热峰，130～150℃处有溶剂吸热峰，176～186℃处有结晶放热峰，212～223℃处有熔融吸热峰。
[0044]
实施例2
[0045]
室温下，称取5g依匹哌唑加入到500ml的50％乙醇水混合溶剂中，加入2.5g的乙酸，升温至70～75℃使之完全溶解，得到澄清液。将澄清液冷却至-10～5℃，向其滴加25％氢氧化钠水溶液调ph至10，析出固体。0～5℃保温搅拌2小时后抽滤，用水洗涤滤饼至洗涤液ph为7。干燥滤饼，得到类白色的依匹哌唑新晶型ii。
[0046]
实施例3
[0047]
实施例3与实施例1的区别在于：实施例3乙醇水混合溶剂为10％的乙醇水混合溶剂。
[0048]
实施例4
[0049]
实施例4与实施例1的区别在于：实施例4的搅拌时间为0.5小时，所用的碱液为30％的氢氧化钾水溶液。
[0050]
实施例5
[0051]
实施例5与实施例1的区别在于：实施例5的有机酸为甲酸，其用量为0.17g。
[0052]
实施例6
[0053]
实施例6与实施例1的区别在于：实施例6的有机酸为丙酸，其用量为0.33g。
[0054]
实施例7
[0055]
实施例7与实施例1的区别在于：实施例7的乙酸用量为0.17g。
[0056]
实施例8
[0057]
实施例8与实施例1的区别在于：实施例8的乙酸用量为0.33g。
[0058]
需要说明的是，实施例2～8的表征结果与实施例1是一致的，证实了实施例2～8制备的物质与实施例1是一致的。因此，本发明在此不再对实施例2～8的表征结果进行赘述。
[0059]
稳定性及溶解度测试
[0060]
对采用实施例1的方法制备的依匹哌唑新晶型ⅱ，根据cn 104254530a中说明书实施例1制备的依匹哌唑二水晶型和对比例1制备的依匹哌唑无水晶型，以及根据cn104844586a中实施例1的方法制备的无定形依匹哌唑进行稳定性及溶解度测试，测试结果如表3及表4所示。测试条件如下：
[0061]
稳定性测试条件
[0062]
称取10.00g样品，在25℃，环境湿度60％的条件下进行测试。
[0063]
溶解度测试条件
[0064]
称取2.00g样品，加入100.00ml溶剂，加热搅拌至回流。回流状态下保持50～60分钟，固体未完全溶解，缓慢降温(降温速率10℃/小时)至20℃，降温完成保温5～6小时后静置取上清液送检溶解度。
[0065]
依匹哌唑的晶型ii、二水晶型、无水晶型和无定形依匹哌唑的稳定性结果比较如表3所示。
[0066]
表3
[0067][0068]
依匹哌唑的晶型ii、二水晶型、无水晶型和无定形依匹哌唑溶解性结果比较如表4所示。
[0069]
表4
[0070]
依匹哌唑结晶形态晶型ii二水晶型无水晶型无定形溶解性(水)0.001％0.001％0.001％0.001％溶解性(乙醇)0.192％0.197％0.200％0.186％
[0071]
从上述表3、表4中可以看出，本发明制备的依匹哌唑新晶型ⅱ，其在保持了优异的溶解性(例如水或乙醇作溶剂)的同时，稳定性要远好于其它晶型，例如依匹哌唑二水晶型、依匹哌唑无水晶型和无定形依匹哌唑。上述的实验结果是事先无法预料的，显然，本发明制备的依匹哌唑新晶型ⅱ更加优异的稳定性和溶解度使其具有更加广泛的应用前景。
[0072]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明保护的范围之内。