新型化合物及其制备方法和用途与流程

1.本发明涉及一种用于预防或治疗癌症、炎症性疾病或代谢性疾病的药物组合物，尤其是涉及一种包含抑制pin1(肽基脯氨酰顺反式异构酶nima相互作用蛋白1)的化合物作为活性成分的用于预防或治疗癌症、炎症性疾病或代谢性疾病的药物组合物。


背景技术：

2.pin1(肽基脯氨酰顺反式异构酶nima相互作用蛋白1)，一种脯氨酰基异构酶，是一种通过结合到磷酸化ser/thr-pro位点催化脯氨酸残基酰胺的顺/反异构化的酶(lu，等人，science 1999,283(5406)：1325-8)。在胞内信号传导过程中，蛋白质的丝氨酸(ser)、苏氨酸(thr)和酪氨酸(tyr)残基被磷酸化。该磷酸化后，pin1通过脯氨酸残基酰胺的顺/反异构化改变了各种蛋白质的结构，允许这些蛋白质在细胞中启动其功能。
3.根据迄今为止的研究，已知pin1酶参与炎症性疾病、代谢疾病和癌症的发作和进展。具体地，已经报道了pin1酶会激活涉及肿瘤形成的56种癌基因，如β-连环蛋白、akt、ar、cyclind1、plk、nf-kb、stat3、myc、c-jun、c-fos、c-myb、raf-1、hif-1、nanog、notch1、oct4等，并抑制26种肿瘤抑制基因如atr、bax、btk、fadd、fbw7、pml等的活性，从而在整个癌症发展机制中诱导癌症转移和癌症血管生成。因此，pin1蛋白作为癌症诊断试剂、预后因子和有用的新型抗癌药物的开发靶点正在进行大量研究(nature reviews cancer 2016，16:463-478；cell detation and disease 2018，9:883)。
4.如通过对手术切除样品的研究所报道的，已知pin1在各种类型的癌症中高度表达，如结肠癌、宫颈癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、肝癌等。事实上，已经报道过表达pin1的转基因小鼠显示出致癌表型。此外，已知使用特异性抑制剂或sirna可诱导有丝分裂停滞和凋亡，并且在敲除pin1的癌细胞中可抑制癌症的干细胞性质。具体地，所述pin1酶具有诱导乳腺癌干细胞自我更新、转移和肿瘤形成的功能。
5.当pin1过表达时，人乳腺上皮细胞分化为假干细胞，并发生上皮向间质转化。换句话说，当癌细胞在侵袭性地生长并转移时，为了破坏与周围细胞的粘附，并穿过血管或淋巴管，细胞之间的结合变松，细胞骨架会发生变化，从而获得运动能力。pin1酶被认为是干细胞自我更新的重要因子，其会维持nanog、oct4和myc蛋白的稳定性。
6.尽管如上所述，pin1在活体内参与许多机制，但是已知pin1基因敲除小鼠生长良好，没有重大问题。因此，预期抑制pin1对人体不会产生显著影响。然而，尽管有报道指出pin1可帮助治疗大脑中的阿尔茨海默病，但是有报道指出其在帕金森病中起相反的作用，并且还有许多部分尚未确认。总之，pin1在整个癌症发生中起着非常重要的作用，在大脑以外的区域抑制pin1对有效和安全地治疗癌症非常有用。
7.此外，已有报道指出，当pin1被抑制或pin1基因表达被敲除时，脂多糖(lps)和尼古丁刺激的前列腺素e2和一氧化氮的产生减弱，环氧合酶-2(cox-2)和可诱导的一氧化氮合酶(inos)的表达也减弱，产生抗炎作用(journal of dental research,2015,94(2):371-380)。众所周知，当pin1连接至crtc2时，促进糖异生的cbp-crtc2-creb复合物的产生
受到抑制，从而crtc2可根据pin1的表达水平进行调节，因此可能参与葡萄糖代谢的调节(j.biol.chem.,2010,285(43):33018-27)。因此，影响pin1表达或活性的药物可用作炎症性疾病或代谢性疾病如糖尿病的治疗剂。
8.因此，本发明人进行了药物化学合成和合成化合物的生物学和药理学评价，发现了抑制pin1活性的化合物。由此，本发明人发现了通过强烈抑制pin1而显示出优异抗癌作用的化合物，并完成了本发明。此外，基于pin1在炎性和代谢疾病中作用，相信本发明化合物可用作疾病的治疗剂。


技术实现要素：

9.技术问题
10.本发明的目的是提供一种抑制pin1(肽基脯氨酰顺反式异构酶nima相互作用蛋白1)、其异构体或其药学可接受的盐的新化合物。
11.本发明的另一个目的是提供该化合物的制备方法。
12.本发明的另一个目的是提供一种用于预防或治疗癌症、炎症性疾病或代谢性疾病的药物组合物，其包含作为活性成分的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。
13.本发明的另一个目的是提供一种用于预防或改善癌症、炎症性疾病或代谢性疾病的健康功能性食品组合物，其包含作为活性成分的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。
14.技术方案
15.为了实现上述目的，在本发明的一方面中，本发明提供一种由式1表示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐：
16.[式1]
[0017][0018]
(在式1中，
[0019]
ar是6-10元芳基或含有一个或多个选自n、s和o的杂原子的5-10元杂芳基；
[0020]
r1和r2独立地为氢、卤素或含有至少一个n的5-8元杂环烷基c
1-5
烷氧基；
[0021]
r3为氢、卤素、未取代或取代的直链或支链c
1-8
烷氧基、未取代或取代的直链或支链c
1-8
烷基、nr
a1ra2
或or
a3
，其中r
a1
、r
a2
和r
a3
独立地为氢、未取代或取代的直链或支链c
1-8
烷基、未取代或取代的苯基或含有一个或多个选自n、s和o的杂原子的5-8元未取代或取代的杂芳基，
[0022]
此时，所述取代的烷氧基、所述取代的烷基、所述取代的苯基和所述取代的杂芳基独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：含有一个或多个选自n、s和o的杂原子的4-8元未取代或取代的杂环烷基、含有一个或多个选自n、s和o的杂原子的4-8元未取代或取代的杂芳基、nr
b1rb2
、3-6元环烷基、卤素、羟基和磺酰基，或者所述取代的烷氧基和所述取代
的烷基可以进一步被取代以与各自独立取代的碳形成3-6元环烷基，
[0023]
所述取代的杂环烷基和所述取代的杂芳基被一个或多个选自以下的取代基取代：未取代的或被一个或多个卤素取代的直链或支链c
1-5
烷基、直链或支链c
1-5
烷基羰基、nr
b1rb2
、卤素、羟基和氧代，
[0024]rb1
和r
b2
独立地为氢，或直链或支链c
1-6
烷基；
[0025]
l1为其中rc为氢或和l2与它们连接的氮形成含有n的5-8元杂环亚烷基；
[0026]
l2为单键、直链或支链c
1-8
亚烷基、c
3-8
亚环烷基或未被取代或被羟基和氧代中之一取代的亚苯基；
[0027]
z是未取代或取代的c
6-10
芳基，未取代或与含有一个或多个选自n、s和o的杂原子的5-9元未取代或取代的杂芳基稠合的c
3-8
环烷基，含有一个或多个选自n、s和o的杂原子的4-8元未取代或取代的杂环烷基，含有一个或多个选自n、s和o的杂原子的5-9元未取代或取代的杂芳基，或含有一个或多个选自n、s和o的杂原子的5-9元未取代或取代的杂芳基c
1-5
烷基，
[0028]
所述取代的芳基被卤素、苯基、羧基、含有一个或多个选自n、s和o的杂原子的4-8元未取代或取代的杂环烷基、或直链或支链c
1-8
烷氧基羰基取代，
[0029]
此时，所述取代的杂环烷基、所述取代的杂芳基和所述取代的杂芳基烷基独立地被一个或多个选自直链或支链c
1-5
烷基、直链或支链c
1-8
烷氧基、苯基、苄基、卤素、羟基或氧代的取代基取代。)
[0030]
在本发明的另一方面，一种由式1表示的化合物的制备方法，该方法包括如以下反应式1所示的通过使由式2表示的化合物与由式3表示的化合物反应来制备由式1表示的化合物的步骤：
[0031]
[反应式1]
[0032][0033]
(在反应式1中，ar、r1、r2、r3、l1、l2和z如权利要求1的式1中所定义，
[0034]
j1是氯砜或羧基；以及
[0035]
j2是胺或哌啶。)
[0036]
在本发明的另一个方面，本发明提供一种用于预防或治疗癌症、炎症性疾病或代谢性疾病的药物组合物，其包含作为活性成分的由式1表示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。
[0037]
在本发明的另一个方面，本发明提供一种用于预防或改善癌症、炎症性疾病或代谢性疾病的健康功能性食品组合物，其包含作为活性成分的由式1表示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。
8元杂环亚烷基；
[0055]
l2为单键、直链或支链c
1-8
亚烷基、c
3-8
亚环烷基或未被取代或被羟基和氧代中之一取代的亚苯基；
[0056]
z是未取代或取代的c
6-10
芳基，未取代或与含有一个或多个选自n、s和o的杂原子的5-9元未取代或取代的杂芳基稠合的c
3-8
环烷基，含有一个或多个选自n、s和o的杂原子的4-8元未取代或取代的杂环烷基，含有一个或多个选自n、s和o的杂原子的5-9元未取代或取代的杂芳基，或含有一个或多个选自n、s和o的杂原子的5-9元未取代或取代的杂芳基c
1-5
烷基，
[0057]
所述取代的芳基被卤素、苯基、羧基、含有一个或多个选自n、s和o的杂原子的4-8元未取代或取代的杂环烷基、或直链或支链c
1-8
烷氧基羰基取代，
[0058]
此时，所述取代的杂环烷基、所述取代的杂芳基和所述取代的杂芳基烷基独立地被一个或多个选自直链或支链c
1-5
烷基、直链或支链c
1-8
烷氧基、苯基、苄基、卤素、羟基或氧代的取代基取代。)
[0059]
根据权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中：
[0060]
ar是6-10元芳基或含有一个或多个选自n、s和o的杂原子的5-6元杂芳基；
[0061]
r1和r2独立地为氢或氟；
[0062]
r3为氢、溴、未取代或取代的直链或支链c
1-6
烷氧基、未取代或取代的直链或支链c
1-6
烷基、nr
a1ra2
或or
a3
，其中r
a1
、r
a2
和r
a3
独立地为氢、未取代或取代的直链或支链c
1-6
烷基、未取代或取代的苯基或含有一个或多个选自n、s和o的杂原子的5-7元未取代或取代的杂芳基，
[0063]
此时，所述取代的烷氧基、所述取代的烷基、所述取代的苯基和所述取代的杂芳基独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：含有一个或多个选自n、s和o的杂原子的4-7元未取代或取代的杂环烷基、含有一个或多个选自n、s和o的杂原子的4-7元未取代或取代的杂芳基、nr
b1rb2
、3-5元环烷基、氟、溴、羟基和磺酰基，或者所述取代的烷氧基和所述取代的烷基可以进一步被取代以与各自独立取代的碳形成3-5元环烷基，
[0064]
所述取代的杂环烷基和所述取代的杂芳基被一个或多个选自以下的取代基取代：未取代的或被一个或多个卤素取代的直链或支链c
1-4
烷基、直链或支链c
1-4
烷基羰基、nr
b1rb2
、氯、氟、溴、羟基和氧代，
[0065]rb1
和r
b2
独立地为氢，或直链或支链c
1-3
烷基；
[0066]
l1为其中rc为氢或和l2与它们所连接的氮一起形成亚哌啶基；
[0067]
l2为单键、直链或支链c
1-6
亚烷基、c
4-6
亚环烷基或或未被取代或被羟基和氧代中的之一取代的亚苯基；
[0068]
z是未取代或取代的c
6-9
芳基，未取代或与含有一个或多个选自n、s和o的杂原子的5-9元未取代或取代的杂芳基稠合的c
4-7
环烷基，含有一个或多个选自n、s和o的杂原子的5-6元未取代或取代的杂环烷基，含有一个或多个选自n、s和o的杂原子的6-9元未取代或取代的杂芳基，或含有一个或多个选自n、s和o的杂原子的6-9元未取代或取代的杂芳基c
1-4
烷
基，
[0069]
所述取代的芳基被氯、苯基、羧基、吗啉基或直链或支链c
1-3
烷氧基羰基取代，
[0070]
此时，所述取代的杂环烷基、所述取代的杂芳基和所述取代的杂芳基烷基独立地被一个或多个选自直链或支链c
1-4
烷基、直链或支链c
1-4
烷氧基、苄基、苯基、氟、氯、溴、羟基或氧代的取代基取代。
[0071]
根据权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中：
[0072]
ar为苯基、萘基、吡啶或噻唑；
[0073]
r1和r2独立地为氢或氟；
[0074]
r3为氢、溴、未取代或取代的直链或支链c
1-5
烷氧基、未取代或取代的直链或支链c
1-5
烷基、nr
a1ra2
或or
a3
，其中r
a1
、r
a2
和r
a3
独立地为氢、未取代或取代的直链或支链c
1-5
烷基、未取代或取代的苯基或含有一个或多个选自n、s和o的杂原子的5-6元未取代或取代的杂芳基，
[0075]
此时，所述取代的烷氧基、所述取代的烷基、所述取代的苯基和所述取代的杂芳基独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：含有一个或多个选自n、s和o的杂原子的4-7元未取代或取代的杂环烷基、含有一个或多个选自n、s和o的杂原子的5-7元未取代或取代的杂芳基、nr
b1rb2
、3-4元环烷基、氟、溴、羟基和磺酰基，或者所述取代的烷氧基和所述取代的烷基可以进一步被取代以与各自独立取代的碳形成环丙基，
[0076]
所述取代的杂环烷基和所述取代的杂芳基被一个或多个选自以下的取代基取代：未取代的或被一个或多个氟取代的直链或支链c
1-3
烷基、直链或支链c
1-4
烷基羰基、nr
b1rb2
、氯、氟、溴、羟基和氧代，
[0077]rb1
和r
b2
独立地为氢、甲基或乙基；
[0078]
l1为其中rc为氢或和l2与它们所连接的氮一起形成亚哌啶基；
[0079]
l2为单键、未取代的或被羟基和氧代之一取代的直链或支链c
1-4
亚烷基、亚环己基或亚苯基；
[0080]
z是未取代或取代的苯基、环己基、萘基、与含有一个或多个选自n、s和o的杂原子的5-9元未取代或取代的杂芳基稠合的c
5-6
环烷基、含有一个或多个选自n、s和o的杂原子的5-6元未取代或取代的杂环烷基、含有一个或多个选自n、s和o的杂原子的6-9元未取代或取代的杂芳基或含有一个或多个选自n、s和o的杂原子的6-9元未取代或取代的杂芳基c
1-3
烷基，
[0081]
所述取代的苯基被氯、苯基、羧基、吗啉基或甲氧羰基取代，
[0082]
此时，所述取代的杂环烷基、所述取代的杂芳基和所述取代的杂芳基烷基独立地被一个或多个选自直链或支链c
1-3
烷基、甲氧基、苄基、苯基、氟、氯、溴、羟基或氧代的取代基取代。
[0083]
根据权利要求1的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中：
[0084]
ar为苯基、萘基、吡啶或噻唑；
[0085]
r1和r2独立地为氢或氟；
[0086]
r3为氢、溴、
[0087]
[0088]
[0089]
[0090]
[0091]
[0092]
[0093]
[0094][0095]
l1为
[0096]
l2为单键、
[0097][0098]
z为
[0099]
[0100]
[0101][0102]
根据权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中所述由式1表示的化合物选自下列化合物：
[0103]
《1》n-(3-([1，1'-联苯]-4-基)丙基)-4-丁氧基苯磺酰胺；
[0104]
《2》4-丁氧基-n-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)丙基)苯磺酰胺；
[0105]
《3》4-丁氧基-n-(3-(4-氯苯基)丙基)苯磺酰胺；
[0106]
《4》4-丁氧基-n-(3-环己基丙基)苯磺酰胺；
[0107]
《5》4-丁氧基-n-(3-(吡啶-3-基)丙基)苯磺酰胺；
[0108]
《6》4-丁氧基-n-(3-吗啉丙基)苯磺酰胺；
[0109]
《7》4-丁氧基-n-(4-吗啉苯乙基)苯磺酰胺；
[0110]
《8》4-(2-(4-丁氧基苯基磺酰胺基)乙基)苯甲酸；
[0111]
《9》4-(2-(4-丁氧基苯基磺酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯；
[0112]
《10》n-(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基)-4-丁氧基苯磺酰胺；
[0113]
《11》4-丁氧基-n-(3-羟基-3-苯基丙基)苯磺酰胺；
[0114]
《12》4-丁氧基-n-(3-氧代-3-苯基丙基)苯磺酰胺；
[0115]
《13》4-丁氧基-n-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)苯磺酰胺；
[0116]
《14》4-(3-(二甲氨基)丙氧基)-n-苯乙基苯磺酰胺；
[0117]
《15》4-(3-(二甲氨基)丙氧基)-n-(3-苯基丙基)苯磺酰胺；
[0118]
《16》4-(2-(4-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基磺酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯16；
[0119]
《17》4-(2-(4-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基磺酰氨基)乙基)苯甲酸；
[0120]
《18》4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-n-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)苯磺酰胺；
[0121]
《19》4-丁氧基-n-(3-(萘-1-基)丙基)苯磺酰胺；
[0122]
《20》n-(3-(1h-吲哚-3-基)丙基)-4-丁氧基苯磺酰胺；
[0123]
《21》n-(3-(1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯磺酰胺；
[0124]
《22》n-(3-(1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0125]
《23》n-(2-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-4-丁氧基苯磺酰胺；
[0126]
《24》n-(2-(1h-吲哚-3-基)乙基)-4-丁氧基苯磺酰胺；
[0127]
《25》n-(2-(1h-吲哚-2-基)乙基)-4-丁氧基苯磺酰胺；
[0128]
《26》n-(3-(1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(异戊氧基)苯磺酰胺；
[0129]
《27》n-(3-(1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(戊氧基)苯磺酰胺；
[0130]
《28》n-(3-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)丙基)-4-丁氧基苯磺酰胺；
[0131]
《29》4-丁氧基-n-(2-(5-羟基-1h-吲哚-3-基)乙基)苯磺酰胺；
[0132]
《30》n-(3-(1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-吗啉丙氧基)苯磺酰胺；
[0133]
《31》n-(3-(1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0134]
《32》n-(3-(1h-吲哚-1-基)丙基)-4-丁氧基苯磺酰胺；
[0135]
《33》n-(3-(1h-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-4-丁氧基苯磺酰胺；
[0136]
《34》n-(3-(1h-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-4-丁氧基苯磺酰胺；
[0137]
《35》n-(3-(1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(二乙基氨基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0138]
《36》n-(3-(1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0139]
《37》n-(2-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-4-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0140]
《38》n-(2-(1h-吲哚-2-基)乙基)-4-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0141]
《39》n-(3-(1h-吲哚-1-基)丙基)-4-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0142]
《40》n-(3-(1h-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-4-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0143]
《41》n-(3-(1h-吲哚-1-基)丙基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0144]
《42》n-(3-(1h-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0145]
《43》n-(3-(1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0146]
《44》n-(3-(1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0147]
《45》n-(3-(1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0148]
《46》4-(3-(二甲氨基)丙氧基)-n-(3-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)丙基)苯磺酰胺；
[0149]
《47》n-(3-(1h-吲哚-3-基)丙基)-4-溴苯磺酰胺；
[0150]
《48》n-(3-(1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0151]
《49》n-(2-(5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0152]
《50》n-(2-(1h-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0153]
《51》n-(2-(1h-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0154]
《52》n-(3-(1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯磺酰胺；
[0155]
《53》n-(3-(1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基)苯磺酰胺；
[0156]
《54》n-(2-(2-甲基-1h-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0157]
《55》n-(3-(1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)苯磺酰胺；
[0158]
《56》n-(3-(5-氟-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0159]
《57》3-(1-((4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-1h-吲哚；
[0160]
《58》n-(3-(2-甲基-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0161]
《59》n-(3-(5-氟-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(1-甲基哌啶-4-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0162]
《60》n-(3-(1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(1-甲基哌啶-4-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0163]
《61》n-(3-(5-氟-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0164]
《62》n-(3-(1h-吲哚-3-基)丙基)-3-氟-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0165]
《63》4-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)-n-(3-(5-氟-1h-吲哚-3-基)丙基)苯磺酰胺；
[0166]
《64》5-甲氧基-3-(1-((4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-1h-吲哚；
[0167]
《65》5-甲基-3-(1-((4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-1h-吲哚；
[0168]
《66》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0169]
《67》n-(3-(5-甲基-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0170]
《68》n-(3-(5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0171]
《69》n-(3-(1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0172]
《70》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0173]
《71》5-氟-3-(1-((4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-1h-吲哚；
[0174]
《72》4-(3-((3s，5r)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-n-(3-(5-氟-1h-吲哚-3-基)丙基)苯磺酰胺；
[0175]
《73》n-(3-(5-氟-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0176]
《74》n-(3-(5-氟-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0177]
《75》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0178]
《76》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0179]
《77》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0180]
《78》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(4-氯哌啶-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0181]
《79》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-6-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)吡啶-3-磺酰胺；
[0182]
《80》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0183]
《81》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0184]
《82》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(4，4-二氟哌啶-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0185]
《83》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0186]
《84》n-(3-(5-氟-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0187]
《85》n-(3-(1h-吲哚-3-基)环己基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0188]
《86》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)萘-1-磺酰胺；
[0189]
《87》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0190]
《88》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-((3-(哌啶-4-基)丙基)氨基)苯磺酰胺；
[0191]
《89》n-(3-(1h-吲哚-3-基)苯基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0192]
《90》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(4-(哌啶-1-基)丁基)苯磺酰胺；
[0193]
《91》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(4-(哌嗪-1-基)丁基)苯磺酰胺；
[0194]
《92》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(1-甲基哌啶-4-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0195]
《93》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(哌啶-4-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0196]
《94》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-3-(3-(哌啶-4-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0197]
《95》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-3-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0198]
《96》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-3-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0199]
《97》n-(3-(5-氟-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(哌啶-4-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0200]
《98》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)苯磺酰胺；
[0201]
《99》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(4-(哌啶-4-基)丁基)苯磺酰胺；
[0202]
《100》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0203]
《101》4-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙氧基)-n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)苯磺酰胺；
[0204]
《102》4-(3-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙氧基)-n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)苯磺酰胺；
[0205]
《103》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-3-氟-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0206]
《104》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-3-氟-4-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0207]
《105》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-3-氟-4-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0208]
《106》4-(3-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙氧基)-n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-3-氟苯磺酰胺；
[0209]
《107》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(3-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0210]
《108》(r)-n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(3-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0211]
《109》(s)-n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(3-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0212]
《110》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-((3s，5r)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0213]
《111》(s)-n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0214]
《112》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基)苯磺酰胺；
[0215]
《113》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-((3-(哌嗪-1-基)丙基)氨基)苯磺酰胺；
[0216]
《114》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-((3-(哌啶-1-基)丙基)氨基)苯磺酰胺；
[0217]
《115》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)丁基)苯磺酰胺；
[0218]
《116》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-((1-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)苯磺酰胺；
[0219]
《117》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-((1-(哌嗪-1-基甲基)环丙基)甲氧基)苯磺酰胺；
[0220]
《118》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基)苯磺
酰胺；
[0221]
《119》4-(3-溴苯氧基)-n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)苯磺酰胺；
[0222]
《120》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(哌啶-1-基)苯氧基)苯磺酰胺；
[0223]
《121》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(哌嗪-1-基)苯氧基)苯磺酰胺；
[0224]
《122》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯氧基)苯磺酰胺；
[0225]
《123》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)苯磺酰胺；
[0226]
《124》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-((3-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)苯磺酰胺；
[0227]
《125》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯磺酰胺；
[0228]
《126》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-((3-吗啉代苯基)氨基)苯磺酰胺；
[0229]
《127》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-((4-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯磺酰胺；
[0230]
《128》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-吗啉代苯氧基)苯磺酰胺；
[0231]
《129》4-(3-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯氧基)-n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)苯磺酰胺；
[0232]
《130》4-(3，5-双(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基)-n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)苯磺酰胺；
[0233]
《131》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-((6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)苯磺酰胺；
[0234]
《132》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-((6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)苯磺酰胺；
[0235]
《133》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)苯磺酰胺；
[0236]
《134》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-((4-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)苯磺酰胺；
[0237]
《135》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(吡咯烷-1-基)苯氧基)苯磺酰胺；
[0238]
《136》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(4-羟基哌啶-1-基)苯氧基)苯磺酰胺；
[0239]
《137》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基)苯磺酰胺；
[0240]
《138》4-(3-溴-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基)-n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)苯磺酰胺；
[0241]
《139》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-((3-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)苯磺酰胺；
[0242]
《140》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-((6-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)苯磺酰胺；
[0243]
《141》4-((4，6-双(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)苯磺酰胺；
[0244]
《142》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)苯磺酰胺；
[0245]
《143》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯甲酰胺；
[0246]
《144》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)苯甲酰胺；
[0247]
《145》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0248]
《146》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-2-((3-(哌嗪-1-基)丙基)氨基)噻唑-5-磺酰胺；
[0249]
《147》n-(3-(5-氯-2-甲基-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0250]
《148》4-(4-(1h-咪唑-1-基)丁基)-n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)苯磺酰胺；
[0251]
《149》n-(2-((5-氯-1h-吲哚-3-基)甲基)苯基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0252]
《150》n-(2-((5-氯-1h-吲哚-3-基)甲基)苯基)-4-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0253]
《151》n-(4-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丁-2-基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0254]
《152》n-(4-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丁-2-基)-4-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0255]
《153》n-(3-(5-溴-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0256]
《154》n-(3-(5-溴-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0257]
《155》n-(3-(5-苯基-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0258]
《156》4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-n-(3-(5-苯基-1h-吲哚-3-基)丙基)苯磺酰胺；
[0259]
《157》n-(3-(5-氯-2-甲基-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0260]
《158》n-(2-(5-氯-1h-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0261]
《159》n-(2-(5-氯-1h-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0262]
《160》4-(3-(1h-1，2，4-三唑-1-基)丙氧基)-n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)苯磺酰胺；
[0263]
《161》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(2-甲基-1h-咪唑-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0264]
《162》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0265]
《163》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺
酰胺；
[0266]
《164》n-(3-(5，7-二氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0267]
《165》n-(3-(5，7-二氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0268]
《166》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(4，5-二氯-1h-咪唑-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0269]
《167》n-(3-(5-氯-1h-吲唑-3-基)丙基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0270]
《168》n-(3-(5-氯-1h-吲唑-3-基)丙基)-4-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0271]
《169》n-(3-(5-氯-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丙基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0272]
《170》n-(3-(5-氯-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丙基)-4-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0273]
《171》(r)-n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0274]
《172》(r)-n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(2-羟基-3-(哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0275]
《173》(s)-n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0276]
《174》(s)-n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(2-羟基-3-(哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0277]
《175》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(4，5-二甲基-1h-咪唑-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0278]
《176》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(2，4，5-三甲基-1h-咪唑-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0279]
《177》n-((6-氯-2，3，4，9-四氢-1h-咔唑-3-基)甲基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0280]
《178》n-((6-氯-2，3，4，9-四氢-1h-咔唑-3-基)甲基)-4-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0281]
《179》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)环己基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0282]
《180》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)环己基)-4-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0283]
《181》n-(2-(2-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙-2-基)苯基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0284]
《182》n-(2-(2-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙-2-基)苯基)-4-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0285]
《183》n-(3-(5，6-二氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0286]
《184》n-(3-(5，6-二氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0287]
《185》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(吡啶-4-基氧基)丙基)苯磺酰胺；
[0288]
《186》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)苯磺酰胺；
[0289]
《187》n-((6-氟-2，3，4，9-四氢-1h-咔唑-3-基)甲基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0290]
《188》n-((6-氟-2，3，4，9-四氢-1h-咔唑-3-基)甲基)-4-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺；
[0291]
《189》4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-n-((2，3，4，9-四氢-1h-咔唑-3-基)甲基)苯磺酰胺；
[0292]
《190》4-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)-n-((2，3，4，9-四氢-1h-咔唑-3-基)甲基)苯磺酰胺。
[0293]
本发明的式1表示的化合物可以以药学上可接受的盐的形式使用，其中所述盐优选为由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐。本文中的酸加成盐可以从无机酸、无毒有机酸或有机酸获得，所述无机酸例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝酸和亚磷酸；所述无毒有机酸例如脂族单/二羧酸酯、苯基取代的链烷酸酯、羟基链烷酸酯、烷二酸酯、芳族酸和脂族/芳族磺酸；所述有机酸如乙酸、苯甲酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、葡糖酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、酒石酸和富马酸。药学上无毒的盐的例子为硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、卡巴酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己烷-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、羟基丁酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐。
[0294]
本发明的酸加成盐可通过本领域技术人员已知的常规方法制备。例如，将式1表示的衍生物溶解在有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷和乙腈中，向其中加入有机酸或无机酸以诱导沉淀。然后，过滤沉淀并干燥，以得到盐。或者将溶剂和过量的酸减压蒸馏，干燥，以得到盐。或者在有机溶剂中结晶沉淀物，以得到相同的产物。
[0295]
使用碱可制备药学上可接受的金属盐。通过以下方法获得碱金属或碱土金属盐：将化合物溶于过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中；过滤不溶性复合盐；蒸发剩余溶液并干燥。此时，优选将金属盐制备成药学上合适的钠盐、钾盐或钙盐形式。通过碱金属或碱土金属盐与适当的银盐(例如硝酸银)反应制备相应的银盐。
[0296]
而且，本发明不仅包括由式1表示的化合物及其药学上可接受的盐，而且包括可由其制备的溶剂化物、异构体、水合物等。
[0297]
术语“异构体”是指具有相同化学式或分子式，但结构或空间上不同的本发明化合物或其盐。这样的异构体包括结构异构体如互变异构体，具有不对称碳中心的r或s异构体；
立体异构体如几何异构体(反式，顺式)；和光学异构体。所有这些异构体及其混合物也包括在本发明的范围内。
[0298]
本发明式1表示的化合物可以根据以下实施例中所示的制备方法制备，但这仅是实例，并不限于此，并且可以使用本领域技术人员公知的方法执行每个制备步骤。
[0299]
在本发明的另一方面，本发明提供一种由式1表示的化合物的制备方法，所述方法包括通过使由式2表示的化合物与由式3表示的化合物反应来制备由式1表示的化合物的步骤，如以下反应式1所示。
[0300]
[反应式1]
[0301][0302]
在反应式1中，ar、r1、r2、r3、l1、l2和z如上文式1中所定义，
[0303]
j1是氯砜或羧基；以及
[0304]
j2是胺或哌啶。
[0305]
在下文中，详细描述反应式1所示的制备方法。
[0306]
在本发明的式1表示的化合物的制备方法中，反应式1的步骤是通过使式2表示的化合物与式3表示的化合物反应制备式1表示的化合物的步骤。具体而言，这是其中通过使式2表示的化合物的氯砜或羧基与式3表示的化合物的胺反应形成式1表示的化合物的步骤。
[0307]
此时，只要该步骤是制备由式1表示的化合物的方法，并且包括在本发明的范围内，则该步骤不受特别限制。由式2表示的化合物可以理解为具有易于接受电子的基团(如砜)和易于反应的离去基团(如氯)的化合物，或具有可以与胺反应形成酰胺的羧基的化合物，并且由式3表示的化合物可以理解为能够亲核取代或能够进行酰胺形成反应的胺，但并不总是限于此。具有易于接受电子的基团和离去基团的化合物与具有足够亲核性的胺进行亲核取代以相互反应，或者羧基与胺进行酰胺形成反应，从而制备最终化合物。
[0308]
更详细地，参考本发明的实施例化合物的制备方法可以理解，但是可以改变各反应条件(有机合成领域的技术人员可以考虑的反应条件，例如反应温度、时间、大气条件、压力条件等)。可以理解，本发明不限于此，并且在每个步骤中使用的化合物及其衍生物包括除了本发明所公开的外，可以通过简单地修饰、改变或去除取代基而修饰的修饰衍生物。
[0309]
作为制备方法的优选实施方案，可以举例说明下面实施例1-190中公开的制备方法，但本发明不限于此。
[0310]
在本发明的另一个方面，本发明提供一种用于预防或治疗癌症、炎症性疾病或代谢性疾病的药物组合物，其包含作为活性成分的由式1表示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。
[0311]
根据本发明的由式1表示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐可以抑制pin1(肽基脯氨酰顺反式异构酶nima相互作用蛋白1)。
[0312]
pin1，一种脯氨酰基异构酶，是一种通过结合到磷酸化ser/thr-pro位点催化脯氨
酸残基酰胺的顺/反异构化的酶。根据迄今为止的研究，已知pin1酶参与炎症性疾病、代谢性疾病和癌症的发作和进展。
[0313]
具体地，已经报道了pin1酶会激活涉及肿瘤形成的56种癌基因并抑制26种肿瘤抑制基因的活性，从而在整个癌症发展机制中诱导癌症转移和癌症血管生成。
[0314]
此外，已有报道指出，当pin1被抑制或pin1基因表达被敲除时，脂多糖(lps)和尼古丁刺激的前列腺素e2和一氧化氮的产生减弱，环氧合酶-2(cox-2)和可诱导的一氧化氮合酶(inos)的表达也减弱，产生抗炎作用。
[0315]
众所周知，当pin1连接至crtc2时，促进糖异生的cbp-crtc2-creb复合物的产生受到抑制，从而crtc2可根据pin1的表达水平进行调节，因此可能参与葡萄糖代谢的调节。
[0316]
因此，影响pin1表达或活性的药物可用作癌症、炎症性疾病或代谢性疾病如糖尿病的治疗剂。
[0317]
因此，本发明的式1表示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐可有效地用作包含其作为活性成分的预防或治疗癌症、炎症性疾病或代谢性疾病的药物组合物，或用于预防或改善癌症、炎症性疾病或代谢性疾病的保健功能性食品。
[0318]
所述癌症可以是选自以下的至少一种：假粘液瘤、肝内胆管癌、肝母细胞瘤、肝癌、甲状腺癌、结肠癌、睾丸癌、骨髓增生异常综合征、成胶质细胞瘤、口腔癌、唇癌、蕈样肉芽肿、急性骨髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、基底细胞癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞癌、男性乳腺癌、脑癌、垂体腺瘤、多发性骨髓瘤、胆囊癌、胆道癌、结肠直肠癌、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、壶腹癌、膀胱癌、腹膜癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、鼻腔癌、非小细胞肺癌、舌癌、星形细胞瘤、小细胞肺癌、小儿脑癌、小儿淋巴瘤、小儿白血病、小肠癌、脑膜瘤、食道癌、神经胶质瘤、肾癌(renal cancer)、肾脏癌(kidney cancer)、心脏癌、十二指肠癌、恶性软组织癌、恶性骨癌、恶性淋巴瘤、恶性间皮瘤、恶性黑素瘤、眼癌、外阴癌、输尿管癌、尿道癌、原发部位不明癌、胃淋巴瘤、胃癌、残胃部癌、胃肠道间质癌、wilms癌、乳腺癌、肉瘤、阴茎癌、咽癌、妊娠绒毛疾病、宫颈癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、前列腺癌、转移性骨癌、转移性脑癌、纵隔癌、直肠癌、类直肠癌、阴道癌、脊髓癌、前庭神经鞘瘤、胰腺癌、唾液腺癌、卡波西肉瘤、佩吉特氏病、扁桃体癌、鳞状细胞癌、肺腺癌、肺癌、肺鳞状细胞癌、皮肤癌、肛门癌、横纹肌肉瘤、喉癌、胸膜癌、血癌和胸腺癌。
[0319]
所述炎症性疾病可以是选自以下中的一种：关节炎、脑脊髓炎、脑膜炎、腹膜炎、骨髓炎、脑炎、强直性脊柱炎、血管炎、葡萄膜炎、回肠炎、动脉粥样硬化、肌炎、白细胞损伤、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、视网膜脱离、色素性视网膜炎、黄斑变性、胰腺炎、特应性皮炎、痛风、血管炎、非酒精性脂肪性肝炎、原发性硬化性胆管炎、肾炎、腹膜内疾病、脓毒症、全身性炎症性反应综合征、心肌梗死、变应性疾病、哮喘、特应性皮炎、韦格纳肉芽肿病、肺结节病、贝切特氏病、慢性阻塞性肺病和牙周炎。
[0320]
所述代谢性疾病可以是选自以下中的至少一种：肥胖症、糖尿病、高血压、高脂血症、高胆固醇血症、动脉硬化、脂肪肝、痛风、中风和心脏病。
[0321]
在本发明的另一个方面，本发明提供一种用于预防或改善癌症、炎症性疾病或代谢性疾病的健康功能性食品，其包含由式1表示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分，。
[0322]
本发明中使用的术语“预防”是指通过向受试者施用根据本发明的药物组合物来抑制或延迟神经障碍发作的任何作用。
[0323]
本发明中使用的术语“治疗”是指通过向受试者施用根据本发明的药物组合物来改善或有益于神经障碍的症状的任何作用。
[0324]
当本发明的组合物用作药物时，包含式1所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物可以在临床给药时如下配制和以各种口服或肠胃外形式给药，但并不总是限于此。
[0325]
用于口服给药的制剂的例子有片剂、丸剂、硬/软胶囊、溶液、悬浮液、乳剂、糖浆、颗粒、酏剂和锭剂等。这些制剂除了活性成分之外还可以包括稀释剂(例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸)和润滑剂(例如，二氧化硅、滑石、硬脂酸盐及其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇)。片剂可以包括粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，并且如果需要，还可以包括崩解剂，例如淀粉、琼脂糖、藻酸或其钠盐或共沸混合物和/或吸收剂、着色剂、香料和甜味剂。
[0326]
当式1表示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐用作预防或治疗癌症、炎症性疾病或代谢性疾病的药物组合物时，其可以作为单独的治疗剂给药或可以与其它治疗剂组合使用。
[0327]
包含式1所示化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物可以通过肠胃外给药，肠胃外给药包括皮下注射、静脉内注射、肌肉内注射或胸腔内注射。
[0328]
为了制备式1表示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐作为肠胃外给药的制剂，将式1表示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐与稳定剂或缓冲剂在水中混合，以制备溶液或悬浮液，然后将其配制为安瓿或小瓶。本文的组合物可以是无菌的，并且另外含有防腐剂、稳定剂、可湿性粉剂或乳化剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂和其它治疗上有用的物质，并且该组合物可以根据常规方法如分散和凝胶化来配制。
[0329]
可以根据配制方法、年龄、体重、性别、给药方法、健康状况和疾病的严重程度来确定包含式1所示的化合物作为活性成分的药物组合物对人体的剂量。本发明组合物的优选剂量为每天0.001～1000
㎎
/
㎏
，根据医生或药剂师的判断，每天口服或肠胃外给药几次，或优选每天1～3次。
[0330]
本发明的药物组合物可以作为单一制剂使用。本发明的药物组合物还可以制备并用作进一步包括一种或多种其它治疗剂的组合制剂。
[0331]
在本发明的另一方面，本发明提供一种用于治疗癌症、炎症性疾病或代谢性疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用所述药物组合物的步骤。所述药物组合物是指用于预防或治疗癌症、炎症性疾病或代谢性疾病的药物组合物，其包含式1所示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分。
[0332]
在本发明的另一方面，本发明提供包含式1所示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物或保健功能性食品组合物在预防或治疗癌症、炎症性疾病或代谢性疾病中的用途。
具体实施方式
[0333]
以下，通过实施例和实验例对本发明进行详细说明。
[0334]
然而，以下实施例和实验例仅用于说明本发明，本发明的内容并不限于此。
[0335]
《实施例1》n-(3-([1，1'-联苯]-4-基)丙基)-4-丁氧基苯磺酰胺的制备
[0336][0337]
步骤1：(e)-4-(2-异氰基乙烯基)-1，1'-联苯的制备
[0338][0339]
将氢化钠(60％wt，0.263g，6.59mmol)溶于无水四氢呋喃(13ml)中，0℃下向其中滴加(氰基甲基)膦酸二乙酯(0.977ml，6.04mmol)。向反应液中滴加[1，1'-联苯基]-4-甲醛(1g，5.49mmol)，然后在室温下搅拌30分钟。反应完成后，用二氯甲烷萃取反应混合物，依次用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。结果得到白色固体(e)-4-(2-异氰基乙烯基)-1，1'-联苯，无需进一步纯化。
[0340]
步骤2：3-([1，1'-联苯]-4-基)丙腈的制备
[0341][0342]
将上面步骤1中制备的化合物(1.126g，5.49mmol)溶于乙酸乙酯：甲醇(1:1)(24ml)中，在0℃下向其中滴加pd/c(10％wt)，然后在氢气气氛中在室温下搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物用硅藻土过滤，并减压除去溶剂。结果，得到白色固体3-([1，1'-联苯]-4-基)丙腈，无需进一步纯化。
[0343]
步骤3：3-([1，1'-联苯]-4-基)丙-1-胺的制备
[0344][0345]
将上述步骤2合成的化合物3-([1，1'-联苯]-4-基)丙腈(1.137g，5.49mmol)溶于无水四氢呋喃(10ml)，在0℃下向其中滴加1m氢化铝锂(10.97ml，10.97mmol)，然后在室温下搅拌2小时。通过滴加水终止反应，用过滤器过滤反应混合物，并在减压下除去溶剂。结果，得到粘性黄色化合物3-([1，1'-联苯]-4-基)丙烷-1-胺，无需进一步纯化。
[0346]
步骤4：n-(3-([1，1'-联苯]-4-基)丙基)-4-丁氧基苯磺酰胺的制备
[0347][0348]
将4-丁氧基苯磺酰氯(40μl，0.200mmol)溶于二氯甲烷(1ml)中，向其中加入上面
步骤3中合成的3-([1，1'-联苯]-4-基)丙烷-1-胺(127mg，0.601mmol)，然后在室温下搅拌1小时。反应完成后，用二氯甲烷萃取反应混合物，依次用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。然后，分离反应混合物并通过mplc纯化，得到目标化合物(14.4mg，16％，白色固体)。
[0349]
以类似于实施例1的步骤4中所述的方法制备实施例2至7的化合物。
[0350]
《实施例8》4-(2-(4-丁氧基苯磺酰胺基)乙基)苯甲酸的制备
[0351][0352]
步骤1：4-(2-((4-丁氧基苯基)磺酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯的制备
[0353][0354]
按照与实施例1步骤4类似的方式，获得目标化合物(6.7mg，28％，白色固体)。
[0355]
步骤2：4-(2-(4-丁氧基苯磺酰胺基)乙基)苯甲酸的制备
[0356][0357]
将上述步骤1中制备的化合物4-(2-((4-丁氧基苯基)磺酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯(23mg，0.059mmol)溶解在甲醇(0.5ml)中，向其中滴加4m氢氧化钾水溶液(0.147ml，0.588mmol)，然后在室温下搅拌3小时。反应完成后，用1m hcl水溶液中和反应混合物。用二氯甲烷萃取反应混合物，依次用水和盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。然后，分离反应混合物并通过mplc纯化，得到目标化合物(3.4g，15％，白色固体)。
[0358]
通过与实施例8的步骤1中所述相同的方式制备实施例9的化合物。
[0359]
《实施例10》n-(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基)-4-丁氧基苯磺酰胺的制备
[0360][0361]
步骤1：(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
[0362][0363]
将4-苄基哌啶(8g，45.6mmol)和碳酸钾(k2co3)(9.46g，68.5mmol)溶于dmf(228ml)中，然后在室温下搅拌5分钟。将(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(12.27g，54.8mmol)滴加到反应混合物中，然后在60℃搅拌12小时。将(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(12.27g，54.8mmol)再
次滴加到反应产物中，然后在60℃搅拌12小时。反应结束后，滴加1m hcl水溶液，用二氯甲烷萃取。将有机层依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。然后，分离反应混合物并通过mplc纯化，得到(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(12.9g，89％，白色固体)。
[0364]
步骤2：2-(4-苄基哌啶-1-基)乙胺2hcl盐的制备
[0365][0366]
将上述步骤1中制备的(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(12.9g，40.5mmol)直接用4m hcl二恶烷溶液(10.13ml，40.5mmol)处理，在室温下搅拌2小时。反应完成后，减压除去过量hcl。结果得到2-(4-苄基哌啶-1-基)乙胺2hcl盐(8.9g，75％，白色固体)。
[0367]
步骤3：n-(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基)-4-丁氧基苯磺酰胺的制备
[0368][0369]
使用上述步骤2制备的化合物，按照与实施例1的步骤4所述方法类似的方式，得到目标化合物(7.6mg，14％，透明油状物)。
[0370]
实施例11的化合物以类似于实施例1步骤4中所述的方法制备。
[0371]
《实施例12》4-丁氧基-n-(3-氧代-3-苯基丙基)苯磺酰胺的制备
[0372][0373]
步骤1：(4-丁氧基-n-(3-羟基-3-苯基丙基)苯磺酰胺的制备
[0374][0375]
按照与实施例1步骤4中描述的方法类似的方式获得目标化合物。
[0376]
步骤2：4-丁氧基-n-(3-氧代-3-苯基丙基)苯磺酰胺的制备
[0377][0378]
将上述步骤1制备的化合物(30mg，0.121mmol)溶于二氯甲烷(0.5ml)中，向其中滴加氧化锰(iv)(31.1mg，0.358mmol)，然后在室温下搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物用硅藻土过滤，并减压除去溶剂。然后，分离反应混合物并通过mplc纯化，得到目标化合物(9.2mg，71％，白色固体)。
[0379]
实施例13的化合物以与实施例1的步骤4中所述的方法类似的方式制备。
[0380]
《实施例14》4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-n-苯乙基苯磺酰胺的制备
[0381][0382]
步骤1：n，n-二甲基-3-苯氧基丙烷-1-胺的制备方法
[0383][0384]
在0℃下，将苯酚(600mg，6.38mmol)、3-(二甲基氨基)丙烷-1-醇(0.88ml，7.44mmol)和三苯基膦(2.508g，9.56mmol)溶解在四氢呋喃(12ml)中，向其中滴加偶氮二甲酸二乙酯溶液(dead)(4.34ml，9.56mmol)，然后在氮气气氛中在室温下搅拌12小时。反应完成后，减压除去溶剂。反应混合物用二氯甲烷萃取，有机层依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂。然后，分离反应混合物并通过mplc纯化，得到n，n-二甲基-3-苯氧基丙烷-1-胺(922mg，81％，黄色油)。
[0385]
步骤2：4-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯-1-磺酰氯的制备
[0386][0387]
将上面步骤1中制备的n，n-二甲基-3-苯氧基丙烷-1-胺(922mg，5.14mmol)溶解在二氯甲烷(6ml)中，向其中滴加氯磺酸(1.37ml，20.57mmol)，然后在室温下搅拌3小时。反应完成后，向其中加入冰。用二氯甲烷萃取反应混合物，并用过饱和碳酸钠水溶液中和。将有机层依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂。结果，得到4-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯-1-磺酰氯(451mg，32％，黄色固体)，无需进一步纯化。
[0388]
步骤3：4-(3-(二甲氨基)丙氧基)-n-苯乙基苯磺酰胺的制备
[0389][0390]
将上述步骤2中制备的4-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯-1-磺酰氯(100mg，0.318mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)中，向其中滴加2-苯基乙胺(116mg，0.955mmol)和碳酸钾(k2co3)(48.4mg，0.35mmol)，然后在室温下搅拌1小时。反应完成后，用二氯甲烷萃取反应混合物，并将有机层依次用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂。然后，分离反应混合物并通过mplc纯化，得到目标化合物(88mg，75％，透明油状物)。
[0391]
实施例15和16的化合物以与实施例14的步骤3中所述的方法类似的方式制备。
[0392]
《实施例17》4-(2-(4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苯磺酰胺基)乙基)苯甲酸的制备
[0393][0394]
步骤1：4-(2-(4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苯磺酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯的制备
[0395][0396]
目标化合物用类似于实施例14步骤3的方法制备。
[0397]
步骤2：4-(2-(4-(3-(二甲基氨基)丙氧基苯磺酰胺基)乙基)苯甲酸的制备
[0398][0399]
将上面步骤1中制备的化合物(58mg，0.138mmol)溶于甲醇(1ml)中，向其中滴加4m氢氧化钾水溶液(0.69ml，2.76mmol)，然后在室温下搅拌1小时。反应结束后，用1m hcl水溶液中和反应液，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂。然后，分离反应混合物，并通过制备tlc纯化，得到目标化合物(1.7mg，3％，白色固体)。
[0400]
实施例18的化合物以与实施例14的步骤3中所述的方法类似的方式制备。
[0401]
《实施例19》4-丁氧基-n-(3-(萘-1-基)丙基)苯磺酰胺的制备
[0402][0403]
步骤1：(3-(萘-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
[0404][0405]
将烯丙基氨基甲酸叔丁酯(1g，6.36mmol)溶解于四氢呋喃(6ml)，向其中滴加溶于0.5m四氢呋喃的9-bbn(10mmol)，在室温下搅拌2.5小时。向反应混合物中滴加1-碘代萘(0.925ml，6.36mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(308mg，0.377mmol)和1m氢氧化钠水溶液(10ml)，然后在室温下搅拌3小时。向其中滴加pdcl2(dppf)-ch2cl2(55mg，0.07mmol)，然后在室温下搅拌14小时。反应完成后，向其中滴加饱和氯化铵水溶液，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，并减压除去溶剂。然后，在0℃下，将通过mplc分离和纯化反应混合物得到的化合物(1.6g)滴加到四氢呋喃(20ml)、15％氢氧化钠水溶液(5ml)和30％过氧
化氢(10ml)的混合物中，然后在相同温度下搅拌2小时。反应结束后，向其中滴加乙酸乙酯，用过饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，然后减压除去溶剂。然后，分离反应混合物并通过mplc纯化，得到(3-(萘-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g，77％)。
[0406]
步骤2：3-(萘-1-基)丙烷-1-胺的制备
[0407][0408]
将上述步骤1制备的(3-(萘-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g，4.9mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中，向其中滴加三氟乙酸(10ml，130mmol)，然后在室温下搅拌3小时。反应完成后，通过滴加10％氢氧化钠水溶液中和反应混合物。将反应混合物用二氯甲烷萃取，将有机层依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压除去溶剂，得到3-(萘-1-基)丙烷-1-胺(925mg，100％)。
[0409]
步骤3：4-丁氧基-n-(3-(萘-1-基)丙基)苯磺酰胺的制备
[0410][0411]
使用上述步骤2制备的化合物，按照与实施例1的步骤4相似的方式，得到目标化合物(66mg，82％，透明固体)。
[0412]
实施例20的化合物以类似于实施例1步骤4中所述的方法制备。
[0413]
《实施例21》n-(3-(1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯磺酰胺的制备
[0414][0415]
步骤1：n，n-二甲基-2-苯氧基乙烷-1-胺的制备方法
[0416][0417]
在0℃下，将苯酚(500mg，5.31mmol)、2-(二甲基氨基)乙烷-1-醇(521mg，5.84mmol)和三苯基膦(2.089g，797mmol)溶解在四氢呋喃(20ml)中，向其中滴加偶氮二甲酸二乙酯溶液(dead)(3.61ml，7.97mmol)，然后在氮气气氛中在室温下搅拌12小时。反应完成后，减压除去溶剂。反应混合物用二氯甲烷萃取，有机层依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂。然后，分离反应混合物并通过mplc纯化，得到n，n-二甲基-2-苯氧基乙烷-1-胺(870mg，99％，黄色固体)。
[0418]
步骤2：4-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯磺酰氯的制备
[0419][0420]
将上面步骤1制备的n，n-二甲基-3-苯氧基乙烷-1-胺(533mg，3.23mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，在0℃下向其中滴加氯磺酸(0.858ml，12.90mmol)，然后在室温下搅拌3小时。反应完成后，向其中加入冰。用二氯甲烷萃取反应混合物，并用过饱和碳酸钠水溶液中和。将有机层依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂。结果，得到4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯磺酰氯(622mg，73％，黄色油状物)，无需进一步纯化。
[0421]
步骤3：n-(3-(1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯磺酰胺的制备
[0422][0423]
将上述步骤2制备的4-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯磺酰氯(45mg，0.171mmol)溶解在二氯甲烷中，向其中滴加3-(1h-吲哚-3-基)丙烷-1-胺(131mg，0.751mmol)，然后在室温下搅拌1小时。反应完成后，用二氯甲烷萃取反应混合物，并将有机层依次用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂。然后，分离反应混合物并通过mplc纯化，得到目标化合物(11mg，17％，黄色固体)。
[0424]
实施例22的化合物以与实施例14中所述的方法类似的方式制备。
[0425]
实施例23至25的化合物以与实施例1步骤4中所述的方法类似的方式制备。
[0426]
《实施例26》n-(3-(1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(异戊基氧基)苯磺酰胺的制备
[0427][0428]
将4-(异戊氧基)苯磺酰氯(20mg，0.076mmol)溶解于二氯甲烷(1.5ml)中，向其中滴加3-(1h-吲哚-3-基)丙烷-1-胺(30mg，0.172mmol)，然后在室温下搅拌1小时。反应完成后，用二氯甲烷萃取反应混合物，并将有机层依次用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂。然后，分离反应混合物并通过mplc纯化，得到目标化合物(26mg，85％，黄色固体)。
[0429]
《实施例27》n-(3-(1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(戊氧基)苯磺酰胺的制备
[0430][0431]
将4-(戊氧基)苯磺酰氯(20mg，0.076mmol)溶解在二氯甲烷中，向其中滴加3-(1h-吲哚-3-基)丙烷-1-胺(30mg，0.172mmol)，然后在室温下搅拌1小时。反应完成后，用二氯甲烷萃取反应混合物，并将有机层依次用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂。然后，分离反应混合物并通过mplc纯化，得到目标化合物(25mg，81％，白色固体)。
[0432]
实施例28的化合物以与实施例1的步骤4中所述的方法类似的方式制备。
[0433]
《实施例29》4-丁氧基-n-(2-(5-羟基-1h-吲哚-3-基)乙基)苯磺酰胺的制备
[0434][0435][0436]
将4-丁氧基苯磺酰氯(50mg，0.201mmol)溶解于二氯甲烷(1ml)中，向其中滴加3-(2-氨基乙基)-1h-吲哚-5-醇盐酸盐(128mg，0.603mmol)和三乙胺(0.084ml，0.603mmol)，在室温下搅拌1小时。反应完成后，用二氯甲烷萃取反应混合物，并将有机层依次用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂。然后，分离反应混合物并通过mplc纯化，得到目标化合物(10.2mg，13％，白色固体)。
[0437]
《实施例30》n-(3-(1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-吗啉丙氧基)苯磺酰胺的制备
[0438][0439]
步骤1：4-(3-苯氧基丙基)吗啉的制备
[0440][0441]
在0℃下，将苯酚(600mg，6.38mmol)、4-(3-羟丙基)吗啉(1.11g，7.65mmol)和三苯
基膦(2.5g，9.56mmol)溶解在四氢呋喃(16ml)中，向其中滴加偶氮二甲酸二乙酯溶液(dead)(4.34ml，9.56mmol)，然后在氮气气氛中在室温下搅拌12小时。反应完成后，减压除去溶剂。反应混合物用二氯甲烷萃取，有机层依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂。然后，分离反应混合物并通过mplc纯化，得到4-(3-苯氧基丙基)吗啉(1.41g，100％，透明油状物)。
[0442]
步骤2：4-(3-吗啉丙氧基)苯-1-磺酰氯的制备
[0443][0444]
将上述步骤1中制备的4-(3-苯氧基丙基)吗啉(1.41g，6.38mmol)溶解在二氯甲烷(12ml)中，在0℃下向其中加入氯磺酸(1.69ml，25.5mmol)，然后在室温下搅拌3小时。反应完成后，向其中加入冰。用二氯甲烷萃取反应混合物，并用过饱和碳酸钠水溶液中和。将有机层依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂。结果，得到4-(3-吗啉代丙氧基)苯-1-磺酰氯(2.22g，67％，黄色固体)，无需进一步纯化。
[0445]
步骤3：n-(3-(1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-吗啉丙氧基)苯磺酰胺的制备
[0446][0447]
将上述步骤2中制备的4-(3-吗啉丙氧基)苯-1-磺酰氯(150mg，0.469mmol)溶解在二氯甲烷(1.5ml)中，向其中滴加3-(1h-吲哚-3-基)丙烷-1-胺(245mg，1.407mmol)和碳酸钾(194mg，1.407mmol)，然后在室温下搅拌1小时。反应完成后，用二氯甲烷萃取反应混合物，并将有机层依次用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂。然后，分离反应混合物并通过mplc纯化，得到目标化合物(10.6mg，5％，黄色固体)。
[0448]
《实施例31》n-(3-(1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺的制备
[0449][0450]
步骤1：4-(3-溴丙氧基)苯-1-磺酰氯的制备
[0451][0452]
将(3-溴丙氧基)苯(1g，4.65mmol)溶解于二氯甲烷(15ml)中，在0℃下向其中滴加氯磺酸(1.236ml，18.60mmol)，然后在室温下搅拌1小时。反应完成后，向其中加入冰。用二氯甲烷萃取反应混合物，并用过饱和碳酸钠水溶液中和。将有机层依次用水和盐水洗涤，用
无水硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂。结果，得到4-(3-溴丙氧基)苯-1-磺酰氯(1.1g，38％，黄色固体)，无需进一步纯化。
[0453]
步骤2：n-(3-(1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-溴丙氧基)苯磺酰胺的制备
[0454][0455]
将上述步骤1中制备的4-(3-溴丙氧基)苯-1-磺酰氯(538mg，1.716mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，向其中滴加3-(1h-吲哚-3-基)丙烷-1-胺(897mg，5.15mmol)和碳酸钾(k2co3)(711mg，5.15mmol)，然后在室温下搅拌1小时。反应完成后，用二氯甲烷萃取反应混合物，并将有机层依次用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂。然后，分离反应混合物，并通过mplc纯化，得到n-(3-(1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-溴丙氧基)苯磺酰胺(230mg，29％，白色固体)。
[0456]
步骤3：n-(3-(1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺的制备
[0457][0458]
将上述步骤2中制备的n-(3-(1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-溴丙氧基)苯磺酰胺(175mg，0.388mmol)溶于乙醇(1.5ml)中，向其中滴加1-甲基哌嗪(0.172ml，1.551mmol)和碳酸钾(k2co3)(80mg，0.582mmol)，然后在70℃下搅拌12小时。反应完成后，用二氯甲烷萃取反应混合物，并将有机层依次用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂。然后，分离反应混合物并通过mplc纯化，得到目标化合物(66mg，36％，白色固体)。
[0459]
实施例23至25的化合物以类似于实施例1步骤4中所述的方法制备。
[0460]
实施例34和35的化合物以类似于实施例30中所述的方法制备。
[0461]
实施例36的化合物以类似于实施例31中所述的方法制备。
[0462]
实施例37至40的化合物以类似于实施例14中所述的方法制备。
[0463]
实施例41和42的化合物以类似于实施例30中所述的方法制备。
[0464]
实施例43至45的化合物以类似于实施例31中所述的方法制备。
[0465]
《实施例46》4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-n-(3-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)丙基)苯磺酰胺的制备
[0466][0467]
步骤1：n-(3-(1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苯磺酰胺的制备
[0468]
按照与实施例14中所述的方法类似的方式制备n-(3-(1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苯磺酰胺。
[0469]
步骤2：4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-n-(3-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)丙基)苯磺酰
胺的制备
[0470][0471]
将上述步骤1中制备的n-(3-(1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苯磺酰胺(150mg，0.981mmol)溶解于dmf(1ml)中，在-20℃下向其中滴加氢化钠(60％)(51.5mg，1.287mmol)，随后搅拌30分钟。在相同温度下向其中缓慢滴加溶解在dmf(0.1ml)中的碘甲烷(23μl，0.368mmol)，然后在室温下搅拌12小时。反应完成后，用乙酸乙酯萃取反应混合物，并用过饱和氯化铵水溶液中和。将有机层依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂。然后，分离反应混合物并通过mplc纯化，得到目标化合物(13.7mg，8％，透明油)。
[0472]
《实施例47》n-(3-(1h-吲哚-3-基)丙基)-4-溴苯磺酰胺的制备
[0473][0474]
步骤1：4-溴代苯-1-磺酰氯的制备
[0475][0476]
将溴苯(0.067毫升，0.637毫摩尔)溶解于二氯甲烷(2毫升)中，在0℃下向其中逐滴添加氯磺酸(0.169毫升，2.55毫摩尔)，接着在室温下搅拌3小时。反应完成后，向其中加入冰。用二氯甲烷萃取反应混合物，并用过饱和碳酸钠水溶液中和。将有机层依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂。结果，得到4-溴苯-1-磺酰氯(74mg，45％，白色固体)，无需进一步纯化。
[0477]
步骤2：n-(3-(1h-吲哚-3-基)丙基)-4-溴苯磺酰胺的制备
[0478][0479]
将上述步骤1中制备的4-溴苯-1-磺酰氯(74mg，0.29mmol)溶解在二氯甲烷(1ml)中，向其中滴加3-(1h-吲哚-3-基)丙烷-1-胺(151mg，0.869mmol)和碳酸钾(k2co3)(120mg，0.869mmol)，然后在室温下搅拌1小时。反应完成后，用二氯甲烷萃取反应混合物，并将有机层依次用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂。然后，分离反应混合物并通过mplc纯化，得到目标化合物(71mg，62％，白色固体)。
[0480]
实施例48至54的化合物以类似于实施例31中所述的方法制备。
[0481]
实施例55的化合物以类似于实施例30中所述的方法制备。
[0482]
实施例56至58的化合物以类似于实施例31中所述的方法制备。
基)丙氧基)苯磺酰胺的制备
[0500][0501]
使用上述步骤1中制备的氮杂环丁烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯，将(1-(3-(4-(n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)氨磺酰基)苯氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(38mg，0.064mmol)溶解在二氯甲烷(0.5ml)中，在室温下向其中滴加三氟乙酸(0.2ml，2.61mmol)，然后在室温下搅拌2小时。反应完成后，向其中加入冰。用乙酸乙酯萃取反应混合物，并用过饱和碳酸钠水溶液中和。将有机层依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。然后，分离反应混合物并通过mplc纯化，得到目标化合物(7mg，22％，黄色固体)。
[0502]
实施例78的化合物以类似于实施例31中所述的方法的制备。
[0503]
《实施例79》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-6-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)吡啶-3-磺酰胺的制备
[0504][0505]
步骤1：4-(3-((5-溴吡啶-2-基)氧基)丙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
[0506][0507]
将5-溴-2-氟吡啶(0.326ml，2.84mmol)溶解于dmf(12ml)中，在0℃下向其中滴加60％wt氢化钠(0.159g，3.98mmol)，然后搅拌5分钟。向其中滴加4-(3-羟丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，在70℃下搅拌6小时。反应完成后，向其中加入冰。用二氯甲烷萃取反应混合物，并用过饱和碳酸钠水溶液中和。将有机层依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。结果，得到4-(3-((5-溴吡啶-2-基)氧基)丙基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.35g，110％)，无需进一步纯化。
[0508]
步骤2：4-(3-((5-((4-甲氧基苄基)硫代)吡啶-2-基)氧基)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
[0509][0510]
将上述步骤1制备的4-(3-((5-溴吡啶-2-基)氧基)丙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.52g，1.3mmol)溶解于1.4-二恶烷(12ml)中，向其中滴加(4-甲氧基苯基)甲硫醇
(0.199ml，1.23mmol)和n-乙基-n-异丙基丙烷-2-胺(0.681ml，3.90mmol)，然后在氮气气氛中反应5分钟，向其中滴加pd2(dba)3(9.91mg，0.032mmol)、xantphos(0.038g，0.065mmol)和4-(3-羟丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，然后在biotage微波中在150℃反应30分钟。反应完成后，用二氯甲烷萃取反应混合物，并用过饱和碳酸钠水溶液中和，依次用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。结果，得到4-((5-甲氧基)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(51g)，得到3-((5-甲氧基苄基)甲酸叔丁酯，无需进一步纯化。
[0511]
步骤3：4-(3-((5-(氯磺酰基)吡啶-2-基)氧基)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
[0512][0513]
将上述步骤2中制备的4-(3-((5-((4-甲氧基苄基)硫代)吡啶-2-基)氧基)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.469g，0.99mmol)溶于乙酸(8ml)和水(2ml)中，向其中滴加n-氯代琥珀酰亚胺(0.529g，3.96mmol)，然后在室温下反应1小时。反应完成后，用二氯甲烷萃取反应混合物，并用过饱和碳酸钠水溶液中和。将有机层依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。结果，得到4-(3-((5-(氯磺酰基)吡啶-2-基)氧基)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.25g，60％)，无需经进一步纯化。
[0514]
步骤4：4-(3-((5-(n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)氨磺酰基)吡啶-2-基)氧基)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
[0515][0516]
将上述步骤3中制备的4-(3-((5-(氯磺酰基)吡啶-2-基)氧基)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.1g，0.238mmol)溶解于dmf(2ml)中，向其中滴加3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙烷-1-胺(0.055g，0.262mmol)和碳酸钾(0.066g，0.476mmol)，然后在室温下搅拌2小时。反应完成后，用二氯甲烷萃取反应混合物，并用过饱和碳酸钠水溶液中和。将有机层依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。然后，分离反应混合物，并通过制备型tlc纯化，得到4-(3-((5-(n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)氨磺酰基)吡啶-2-基)氧基)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(18mg，12.8％)。
[0517]
步骤5：n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-6-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)吡啶-3-磺酰胺的制备
[0518][0519]
将上述步骤4中制备的4-(3-((5-(n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)氨磺酰基)吡啶-2-基)氧基)丙基)哌嗪-1-甲酸酯(18mg，0.034mmol)溶于四氢呋喃(1ml)中，在室温下向其中滴加三氟乙酸(0.5ml，6.49mmol)，然后在室温下搅拌2小时。反应完成后，向其中加入冰。用乙酸乙酯萃取反应混合物，并用过饱和碳酸钠水溶液中和。将有机层依次用水和盐水
洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂。然后，分离反应混合物，并通过制备型tlc纯化，得到目标化合物(4.5mg，30％)。
[0520]
实施例80至84的化合物以类似于实施例31中所述的方法制备。
[0521]
《实施例85》n-(3-(1h-吲哚-3-基)环己基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺的制备
[0522][0523]
步骤1：3-(1h-吲哚-3-基)环己烷-1-酮的制备
[0524][0525]
将1h-吲哚(1g，8.54mmol)和环己-2-烯酮(1.64g，17.1mmol)溶解于ch3cn(30ml)中，加入sc(otf)3(0.42g，0.854mmol)，在n2气氛中于30℃搅拌3小时。反应完成后，反应溶液减压浓缩，通过制备型hplc纯化，得到目标化合物(805mg，44％)。
[0526]
步骤2：3-(1h-吲哚-3-基)环己烷-1-胺的制备
[0527][0528]
将上述步骤1制备的3-(1h-吲哚-3-基)环己烷-1-酮(800mg，3.75mmol)溶解在二氯乙烷(10ml)和乙酸(0.5ml)中，在室温下向其中加入乙酸铵(8.67g，113mmol)，随后搅拌2小时。然后，在室温下加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.18g，15.0mmol)，随后搅拌5小时。反应完成后，分离通过减压下浓缩混合物获得的反应混合物，并通过mplc纯化，得到目标化合物(250mg，31％，黄色固体)。
[0529]
步骤3：n-(3-(1h-吲哚-3-基)环己基)-4-(3-溴丙氧基)苯磺酰胺的制备
[0530][0531]
按照类似于实施例31步骤2所述的方法，使用上面步骤2制备的3-(1h-吲哚-3-基)环己烷-1-胺(105mg，0.491mmol)和按照类似于实施例31步骤2所述的方法获得的4-(3-溴丙氧基)苯磺酰氯(140mg，0.446mmol)来获得目标化合物(100mg，46％，白色固体)。
[0532]
步骤4：n-(3-(1h-吲哚-3-基)环己基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰
胺的制备
[0533][0534]
使用上述步骤3中得到的n-(3-(1h-吲哚-3-基)环己基)-4-(3-溴丙氧基)苯磺酰胺(30mg，0.061mmol)和1-甲基哌嗪(24.5mg，0.244mmol)，以与实施例31的步骤3中记载的方法类似的方式，得到目标化合物(21.6mg，69％收率)，为白色固体。
[0535]
《实施例86》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)萘-1-磺酰胺的制备
[0536][0537]
步骤1：4-(3-溴丙氧基)萘-1-磺酸钠(i)盐的制备
[0538][0539]
将4-羟基萘-1-磺酸钠(i)盐(0.3g，1.218mmol)溶解在乙醇(2.5ml)中，向其中加入1，3-二溴丙烷(0.211ml，2.071mmol)、四丁基硫酸铵(0.033g，0.097mmol)和氢氧化钾水溶液(1.56ml，1.218mmol)，然后加热回流3小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，再次溶解于乙醇中，再次浓缩。在反应溶液中加入热甲醇后，过滤不溶物，并浓缩滤液。将所得固体用二氯甲烷洗涤并过滤，得到目标化合物(0.4g，99％，白色固体)。
[0540]
步骤2：4-(3-溴丙氧基)萘-1-磺酰氯的制备
[0541][0542]
将亚硫酰氯(0.286ml，3.92mmol)和二甲基甲酰胺(1.91μl)加入到上述步骤1中制备的化合物(0.2g，0.545mmol)中，然后加热回流4小时。反应完成后，将温度降低至室温，并将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。有机层残留物经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，不经进一步纯化用于下一步骤。
[0543]
步骤3：4-(3-溴丙氧基)-n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)萘-1-磺酰胺的制备
[0544][0545]
目标化合物用类似于实施例31步骤2的方法制备。
[0546]
步骤4：n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)萘-1-磺酰胺的制备
[0547][0548]
目标化合物用类似于实施例31步骤3的方法制备。
[0549]
实施例87的化合物以类似于实施例31中所述的方法制备。
[0550]
《实施例88》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-((3-(哌啶-4-基)丙基)氨基)苯磺酰胺的制备
[0551][0552]
步骤1：4-(3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
[0553][0554]
将4-(3-羟丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.3g，1.233mmol)溶解于二氯甲烷(6ml)中，在0℃下向其中加入戴斯-马丁过碘烷(dess-martin periodiane)(0.680g，1.603mmol)，然后在室温下搅拌4小时。反应完成后，过滤反应溶液，并用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤滤液。有机层残留物经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过mplc纯化浓缩物，得到目标化合物(0.24g，79％，透明油)。
[0555]
步骤2：n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-硝基苯磺酰胺的制备
[0556][0557]
目标化合物用类似于实施例31步骤2的方法制备。
[0558]
步骤3：4-氨基-n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)苯磺酰胺的制备
[0559][0560]
将上面步骤2制备的化合物(0.72g，1.840mmol)溶于乙酸乙酯(12ml)，向其中加入氯化锡(ii)和二水合物(4.15g，18.40mmol)，随后在60℃加热5小时。反应结束后，向反应溶液中加入氨水使ph为5，加入碳酸钠使ph为7，反应溶液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，其不经进一步纯化用于下一步骤。
[0561]
步骤4：4-(3-((4-(n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)氨磺酰基)苯基)氨基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
[0562][0563]
将上面步骤3中制备的化合物(0.05g，0.137mmol)溶于二氯乙烷(1ml)，向其中加入上面步骤1中制备的化合物(0.046g，0.192mmol)和乙酸(0.024ml，0.412mmol)，随后在室温下搅拌1小时。向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.087g，0.412mmol)，在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水和盐水洗涤。有机层残留物用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，用制备型hplc纯化，加入碳酸氢钠水溶液中，得到目标化合物(0.017g，5％，黄色固体)。
[0564]
步骤5：n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-((3-(哌啶-4-基)丙基)氨基)苯磺酰胺的制备
[0565][0566]
目标化合物用类似于实施例79步骤5中所述方法制备。
[0567]
《实施例89》n-(3-(1h-吲哚-3-基)苯基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺的制备
[0568][0569]
步骤1：3-(3-硝基苯基)-1h-吲哚的制备
[0570][0571]
将n-(2-乙炔基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺和1-碘-3-硝基苯溶解在dmso中，在催化量的pd2(dba)3存在下，用过量的k2co3处理，得到目标化合物3-(3-硝基苯基-1h-吲哚)。
[0572]
步骤2：3-(1h-吲哚-3-基)苯胺的制备
[0573][0574]
将上面步骤1制备的化合物(0.047g，0.197mmol)溶于甲醇(2ml)中，向其中加入pd/c(0.004g，3.76μmol)，然后在氢气中于室温搅拌3小时。反应完成后，将反应溶液用硅藻土过滤，并用甲醇洗涤。将滤液减压浓缩，不经进一步纯化直接用于下一步骤。
[0575]
步骤3：n-(3-(1h-吲哚-3-基)苯基)-4-(3-溴丙氧基)苯磺酰胺的制备
[0576][0577]
将上面步骤2中制备的化合物(0.041g，0.197mmol)溶于吡啶(1ml)中，在0℃下向其中加入实施例31步骤1中制备的化合物(0.068g，0.217mmol)，随后在室温下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。有机层的残留物经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经mplc纯化，得到目标化合物(0.047g，49％，黄色固体)。
[0578]
步骤4：n-(3-(1h-吲哚-3-基)苯基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺的制备
[0579][0580]
目标化合物用类似于实施例31步骤3的方法制备。
[0581]
《实施例90》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(4-(哌啶-1-基)丁基)苯磺酰胺的制备
[0582][0583]
步骤1：4-(4-溴丁基)苯-1-磺酰氯的制备
[0584][0585]
用类似于实施例31步骤1中描述的方法，使用(4-溴丁基)苯(1.0g，4.69mmol)和氯磺酸(0.936ml，14.1mmol)制得目标化合物(1.4g，96％，白色固体)。
[0586]
步骤2：4-(4-溴丁基)-n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)苯磺酰胺的制备
[0587][0588]
将上述步骤1中制备的4-(4-溴丁基)苯-1-磺酰氯(300mg，0.963mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，在室温下向其中加入3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙烷-1-胺(211mg，1.01mmol)和三乙胺(0.268ml，1.93mmol)，然后搅拌3小时。反应完成后，将混合物减压浓缩，并通过mplc纯化，得到目标化合物(330mg，71％，白色固体)。
[0589]
步骤3：n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(4-(哌啶-1-基)丁基)苯磺酰胺的制备
[0590][0591]
用类似于实施例31步骤3所述方法的方法，使用上面步骤2制备的4-(4-溴丁基)-n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)苯磺酰胺(30mg，0.062mmol)、哌啶(15.9mg，0.186mmol)和碳酸钾(12.9mg，0.093mmol)，获得目标化合物(16mg，53％，白色固体)。
[0592]
实施例91的化合物以类似于实施例90中所述的方法制备。
[0593]
《实施例92》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(1-甲基哌啶-4-基)丙氧基)苯磺酰胺的制备
[0594][0595]
步骤1：n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-羟基苯磺酰胺的制备
[0596][0597]
将4-羟基苯-1-磺酰氯(0.5g，2.60mmol)溶于二氯甲烷(8.7ml)中，向其中加入3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙烷-1-胺(0.596g，2.86mmol)和三乙胺(0.724ml，5.19mmol)，然后在室温下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。有机层的残留物经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，然后通过mplc纯化，得到目标化合物(0.19g，21％，白色固体)。
[0598]
步骤2：n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(1-甲基哌啶-4-基)丙氧基)苯磺酰胺的制备
[0599][0600]
在0℃氮气下，将上述步骤1制备的化合物(0.05g，0.137mmol)溶于四氢呋喃(1.5ml)中，向其中加入3-(1-甲基哌啶-4-基)丙烷-1-醇(0.026g，0.164mmol)、pph3(0.054g，0.206mmol)和dead(0.093ml，0.206mmol)，随后搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水和盐水洗涤。有机层的残留物在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，通过制备型hplc纯化，并通过加入碳酸氢钠水溶液中，得到目标化合物(0.004g，7％，白色固体)。
[0601]
《实施例93》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(哌啶-4-基)丙氧基)苯磺酰胺的制备
[0602][0603]
将按照与实施例92中所述方法类似的方式制备的化合物(0.035g，0.061mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)中，向其中加入三氟乙酸(1ml，12.98mmol)，随后在室温下搅拌1小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，用制备型hplc精制，加入碳酸氢钠水溶液中，得到目标化合物(0.01g，37％，白色固体)。
[0604]
实施例94的化合物以类似于实施例93中所述的方法制备。
[0605]
实施例95和96的化合物以类似于实施例94中所述的方法制备。
[0606]
实施例97的化合物以类似于实施例31中所述的方法制备。
[0607]
《实施例98》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)苯磺酰胺的制备
[0608][0609]
将按照与实施例47步骤2中所述方法类似的方式制备的化合物(0.05g，0.136mmol)溶解在二甲基甲酰胺(1ml)中，向其中加入3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-1-胺(0.043g，0.273mmol)和碳酸钾(0.021g，0.150mmol)，然后在100℃搅拌3天。反应结束后，将反应液减压浓缩，用制备型hplc纯化，通过加入碳酸氢钠水溶液中和，得到目标化合物(0.01g，16％，白色固体)。
[0610]
《实施例99》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(4-(哌啶-4-基)丁基)苯磺酰胺的制备
[0611][0612]
步骤1：4-(丁-3-烯-1-基)哌啶-1-甲基叔丁酯的制备
[0613][0614]
将甲基三苯基溴化鏻(1.184g，3.32mmol)溶于无水四氢呋喃(2ml)中，在0℃下向其中缓慢加入双三甲基甲硅烷基氨基锂(3.32ml，3.32mmol)。将实施例88步骤1制备的4-(3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.4g，1.66mmol)溶于无水四氢呋喃(2ml)后，在0℃下缓慢滴加。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌20小时。反应完成后，将反应混合物减压浓缩，用盐水洗涤，并用乙酸乙酯萃取。将萃取的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，并通过mplc纯化，得到目标化合物(0.2g，50％，透明油)。
[0615]
步骤2：4-(4-(n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)氨磺酰基)苯基)丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
[0616]
[0617]
将以上步骤2中制备的4-(丁-3-烯-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.209mmol)溶于无水四氢呋喃(1.5ml)中，在室温下向其中加入9-硼双环[3.3.1]壬烷(0.796ml，0.398mmol)。将反应混合物逐渐加热并在回流下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将得到的残渣溶解于1，4-二恶烷(1.5ml)中，向其中加入以类似于实施例90步骤2的方法制备的4-溴-n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3)-基)丙基)苯磺酰胺(85mg，0.199mmol)和1m碳酸钠水溶液(0.597ml，0.597mmol)。在反应混合物中加入pd(pph3)4(23mg，0.02mmol)，将混合物逐渐加热并在90℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，用硅藻土过滤，减压浓缩，并通过制备型hplc纯化，得到目标化合物(15mg，13％，黄色固体)。
[0618]
步骤3：n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(4-(哌啶-4-基)丁基)苯磺酰胺的制备
[0619][0620]
将上述步骤2中制备的4-(4-(4-(n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)氨磺酰基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(15mg，0.013mmol)溶解于二氯甲烷(2ml)中，在室温下向其中加入三氟乙酸(1ml，13.1mmol)，然后搅拌1小时。反应结束后，将浓缩混合物而得到的残渣用过饱和碳酸氢钠水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取的有机层用蒸馏水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩，得到目标化合物(5mg，56％，白色固体)。
[0621]
实施例100至102的化合物以类似于实施例31中所述的方法制备。
[0622]
《实施例103》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-3-氟-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺的制备
[0623][0624]
步骤1：1-(3-溴丙氧基)-2-氟苯的制备
[0625][0626]
将2-氟苯酚(5g，44.6mmol)溶解在乙腈(74ml)中，向其中加入1，3-二溴丙烷(90g，446mmol)和碳酸钾(6.16g，44.6mmol)，然后在80℃下搅拌16小时。反应完成后，过滤反应溶液，减压浓缩，其不经进一步纯化用于下一步骤。
[0627]
步骤2：4-(3-溴丙氧基)-3-氟苯磺酰氯的制备
[0628][0629]
将上述步骤1中制备的化合物(5g，19.31mmol)溶解在二氯甲烷(38ml)中，向其中
加入氯磺酸(5.13ml，77mmol)，随后在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，并在0℃下用碳酸钠水溶液中和。有机层的残余物经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，其不经进一步纯化而用于下一步骤。
[0630]
步骤3：4-(3-溴丙氧基)-n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-3-氟苯磺酰胺的制备
[0631][0632]
将上述步骤2中制备的化合物(1g，3.02mmol)溶解在二氯甲烷(6ml)中，向其中加入3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙烷-1-胺(0.818g，3.92mmol)和碳酸钾(0.542g，3.92mmol)，然后在室温下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水和盐水洗涤。有机层的残留物经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，然后通过mplc纯化，得到目标化合物(1.1g，77％，白色固体)。
[0633]
步骤4：n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-3-氟-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺的制备
[0634][0635]
将上述步骤3中制备的化合物(0.05g，0.099mmol)溶于乙醇(1ml)，向其中加入碳酸钾(0.021g，0.149mmol)和1-甲基哌嗪(0.020g，0.198mmol)，然后在70℃搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水和盐水洗涤。有机层的残留物在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，通过制备型hplc纯化，然后通过加入碳酸氢钠水溶液中和，得到目标化合物(0.011g，22％，白色固体)。
[0636]
实施例104至106的化合物以类似于实施例103中所述的方法制备。
[0637]
《实施例107》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(3-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺的制备
[0638][0639]
按照与实施例99步骤4所述方法相似的方法，使用与实施例31所述方法相似的方法获得的4-(3-(4-(n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)氨磺酰基)苯氧基)丙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(25mg，0.041mmol)和三氟乙酸(1ml，13.1mmol)，得到目标化合物(15mg，
72％)，为浅黄色固体。
[0640]
实施例108至111的化合物以与实施例107中所述的方法类似的方式制备。
[0641]
实施例112化合物以与实施例90中所述的方法类似的方式制备。
[0642]
《实施例113》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-((3-(哌嗪-1-基)丙基)氨基)苯磺酰胺的制备
[0643][0644]
将按照与实施例98所述方法类似的方式制备的化合物(0.0142g，0.024mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)中，向其中加入三氟乙酸(1ml，12.98mmol)，然后在室温下搅拌1小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，用制备型hplc纯化，通过加入碳酸氢钠水溶液中和，得到目标化合物(0.005g，50％，白色固体)。
[0645]
实施例114化合物以与实施例98类似的方式制备。
[0646]
实施例115的化合物以与实施例99的步骤1至3中类似的方法制备。
[0647]
《实施例116》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-((1-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)苯磺酰胺的制备
[0648][0649]
步骤1：(1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲醇的制备
[0650][0651]
将环丙烷-1，1-二甲醇(5g，49.0mmol)溶解于二氯甲烷(130ml)中，向其中加入咪唑(5g，73.4mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(7.75g，51.4mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌16小时。反应结束后，用过饱和碳酸氢钠水溶液中和反应混合物，用乙酸乙酯萃取。将萃取的有机层用蒸馏水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。反应混合物通过mplc纯化，得到目标化合物(4.7g，44％，透明油)。
[0652]
步骤2：((1-(溴甲基)环丙基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷的制备
[0653][0654]
将上述步骤1中制备的(1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲醇(1.1g，5.08mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，向其中加入四溴化碳(1.85g，5.59mmol)和三苯基膦(1.47g，5.59mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌16小时。
反应完成后，反应混合物减压浓缩，并通过mplc纯化，得到目标化合物(1g，70％，透明油)。
[0655]
步骤3：(1-(溴甲基)环丙基)甲醇的制备
[0656][0657]
将上述步骤2中制备的((1-(溴甲基)环丙基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1g，3.58mmol)溶解在乙酸/四氢呋喃/蒸馏水(12ml/4ml/4ml)中，然后在室温下搅拌3小时。反应完成后，用过饱和碳酸氢钠水溶液中和反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。将萃取的有机层用蒸馏水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。所得反应混合物通过mplc纯化，得到目标化合物(0.3g，51％，黄色油)。
[0658]
步骤4：4-((1-(溴甲基)环丙基)甲氧基)-n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)苯磺酰胺的制备
[0659][0660]
按照类似于实施例92的步骤2所述的方法，使用上面步骤3制备的(1-(溴甲基)环丙基)甲醇(30mg，0.182mmol)、n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-羟基苯磺酰胺(66mg，0.182mmol)、三苯基膦(72mg，0.273mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(0.124ml，0.273mmol)获得目标化合物(45mg，48％，黄色固体)。
[0661]
步骤5：n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-((1-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)苯磺酰胺的制备
[0662][0663]
按照类似于实施例31步骤3中描述的方法，使用上面步骤4中制备的4-((1-(溴甲基)环丙基)甲氧基)-n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)苯磺酰胺(20mg，0.039mmol)、1-甲基哌嗪(0.013ml，0.117mmol)和碳酸钾(8.1mg，0.059mmol)，获得目标化合物(12.3mg，59％，黄色固体)。
[0664]
实施例117的化合物以与实施例116中所述的方法类似的方式制备。
[0665]
《实施例118》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基)苯磺酰胺的制备
[0666][0667]
步骤1：4-(3-溴苯氧基)苯磺酸的制备
[0668][0669]
将1-溴-3-苯氧基苯(300mg，1.20mmol)溶解在二氯甲烷中，在0℃下向其中缓慢加入氯磺酸(0.088ml，1.33mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物减压浓缩，得到目标化合物(395mg，100％，黄色油)。
[0670]
步骤2：4-(3-溴苯氧基)苯磺酰氯的制备
[0671][0672]
在0℃下，将上述步骤1中制备的4-(3-溴苯氧基)苯磺酸(395mg，1.20mmol)溶解于sncl2·
h2o(3ml，41.4mmol)中，然后搅拌。然后，在0℃下向其中加入两滴二甲酰胺，将反应混合物逐渐加热并在回流下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，减压浓缩，并通过mplc纯化，得到目标化合物(380mg，91％，黄色油)。
[0673]
步骤3：4-(3-溴苯氧基)-n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)苯磺酰胺的制备
[0674][0675]
按照类似于实施例90的步骤2中描述的方法，使用在上述步骤2中制备的4-(3-溴苯氧基)苯磺酰氯(150mg，0.432mmol)、3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙烷-1-胺(90mg，0.432mmol)和三乙胺(0.090ml，0.647mmol)，得到目标化合物(170mg，76％，黄色固体)。
[0676]
步骤4：n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基)苯磺酰胺的制备
[0677][0678]
将上述步骤3制备的4-(3-溴苯氧基)-n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)苯磺酰胺(90mg，0.173mmol)溶解于1，4-二恶烷(1.5ml)中，在室温下向其中加入t-buok(29.1mg，0.260mmol)和1-甲基哌嗪(0.03ml，0.260mmol)。将反应混合物在70℃加热并搅拌，用氮气气囊脱气5分钟，向其中加入pd(t-bu3p)2(8mg，0.016mmol)，然后回流搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，过滤并用硅藻土浓缩，并通过制备型hplc纯化。通过添加过饱和碳酸氢钠水溶液中和获得的三氟乙酸化合物，并用10％甲醇/二氯甲烷溶液萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩，得到目标化合物(6.5mg，53％，白色固体)。
[0679]
实施例119的化合物以与实施例118的步骤1至3中所述的方法类似的方式制备。
[0680]
实施例120至122的化合物以与实施例118中所述的方法类似的方式制备。
[0681]
《实施例123》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)苯磺酰胺的制备
[0682][0683][0684]
将按照与实施例47步骤2中所述方法类似的方式制备的化合物(0.05g，0.117mmol)溶解在2-丁醇(1.5ml)中，向其中加入3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(0.02g，0.117mmol)和碳酸钾(0.08g，0.584mmol)，然后脱气1分钟。然后，在80℃下向其中加入pd2(dba)3(0.01g，0.012mmol)和xphos(0.005g，0.012mmol)，然后在100℃下搅拌1小时。反应结束后，将反应溶液用硅藻土过滤，用乙酸乙酯和二氯甲烷洗涤。将滤液减压浓缩，用制备型hplc纯化，并通过添加碳酸氢钠水溶液中和，得到目标化合物(0.023g，37％，黄色固体)。
[0685]
实施例124至127的化合物以与实施例123中所述的方法类似的方式制备。
[0686]
实施例128和129的化合物以与实施例119中所述的方法类似的方式制备。
[0687]
《实施例130》4-(3，5-双(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基)-n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)苯磺酰胺的制备
[0688][0689]
步骤1：1，3-二溴-5-苯氧基苯的制备方法
[0690][0691]
将苯酚(100mg，1.06mmol)溶解于n-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)中，在室温下向其中加入碳酸铯(173mg，0.531mmol)、1，3-二溴-5-氟苯(0.201ml，1.59mmol)、tmdda(0.057ml，0.266mmol)和cucl(52.6mg，0.531mmol)。将反应混合物在室温下使用氮气气囊脱气，然后搅拌20分钟。将反应混合物逐渐加热并在120℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，用硅藻土过滤，用乙酸乙酯萃取，并减压浓缩。所得反应混合物通过mplc纯化，得到目标化合物(220mg，63％，黄色固体)。
[0692]
步骤2：4-(3，5-二溴苯氧基)苯磺酸的制备
[0693][0694]
按照与实施例118步骤1所述方法相似的方式，使用上述步骤1中制备的1，3-二溴-5-苯氧基苯(220mg，0.671mmol)和氯磺酸(0.049ml，0.738mmol)制得目标化合物(274mg，100％，黄色固体)。
[0695]
步骤3：4-(3，5-二溴苯氧基)苯磺酰氯的制备
[0696][0697]
采用与实施例118步骤2相似的方式，使用上述步骤2制备的4-(3，5-二溴苯氧基)苯磺酸(274mg，0.671mmol)和亚硫酰氯(4ml，55.1mmol)，获得目标化合物(230mg，80％，黄色固体)。
[0698]
步骤4：n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3，5-二溴苯氧基)苯磺酰胺的制备
[0699][0700]
采用与实施例90步骤2相似的方法，使用上述步骤3制备的4-(3，5-二溴苯氧基)苯磺酰氯(230mg，0.539mmol)、3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙烷-1-胺(118mg，0.566mmol)和三乙胺(0.113ml，0.809mmol)，获得目标化合物(300mg，93％，白色固体)。
[0701]
步骤5：4-(3，5-双(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基)-n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)苯磺酰胺的制备
[0702][0703]
采用与实施例118步骤4相似的方法，使用上述步骤4制备的n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3，5-二溴苯氧基)苯磺酰胺(50mg，0.084mmol)、1-甲基哌嗪(0.037ml，0.334mmol)、叔丁醇钾(37.5mg，0.334mmol)和pd(t-bu3p)2(8.54mg，0.017mmol)，获得目标化合物(5mg，9％，黄色固体)。
[0704]
实施例131至134的化合物以与实施例123中所述的方法类似的方式制备。
[0705]
实施例135和136的化合物以与实施例118中所述的方法类似的方式制备。
[0706]
实施例137的化合物以与实施例138中所述方法类似的方式制备。
[0707]
《实施例138》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-溴-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基)苯磺酰胺的制备
[0708][0709]
步骤1：1-溴-3-氟-5-苯氧基苯的制备
[0710][0711]
按照与实施例130的步骤1中描述的方法相似的方式，使用苯酚(0.5g，5.31mmol)、碳酸铯(0.866g，2.66mmol)、1-溴-3，5-二氟苯(1.54g，7.97mmol)、tmhda(0.284ml，1.33mmol)和cucl(0.263mg，2.66mmol)制得目标化合物(0.45g，32％，透明油)。
[0712]
步骤2：4-(3-溴-5-氟苯氧基)苯-1-磺酰氯的制备
[0713][0714]
按类似于步骤1中描述的方法，利用实施例31步骤1中制备的1-溴-3-氟-5-苯氧基苯(0.45g，1.685mmol)和氯磺酸(0.123ml，1.853mmol)，得到目标化合物(0.44g，71％，黄色油)。
[0715]
步骤3：4-(3-溴5-氟苯氧基)-n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)苯磺酰胺的制备
[0716][0717]
按照与实施例90步骤2所述方法相似的方式，使用上面步骤2制备的4-(3-溴-5-氟苯氧基)苯-1-磺酰氯(200mg，0.547mmol)、3-(5-氯-1h-吲哚-3-基))丙烷-1-胺(115mg，0.553mmol)和三乙胺(0.114ml，0.821mmol)获得目标化合物(300mg，93％，黄色固体)。
[0718]
步骤4：4-(3-溴-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基)-n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)苯磺酰胺的制备
[0719][0720]
将上述步骤3中制备的4-(3-溴-5-氟苯氧基)-n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)苯磺酰胺(30mg，0.056mmol)溶解于二甲基亚砜(1ml)中，在室温下向其中加入1-甲基哌嗪(0.025ml，0.223mmol)和碳酸钾(30.8mg，0.223mmol)。然后，将反应混合物在120℃下加热，并搅拌16小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，用蒸馏水和盐水洗涤，并用乙酸乙酯萃取。将萃取的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，并通过制备型hplc纯化。通过向得到的三氟乙酸盐化合物中加入过饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，然后用10％甲醇/二氯甲
烷溶液萃取。将萃取的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩，得到目标化合物(6.2mg，22％，乳白色固体)。
[0721]
实施例139-142的化合物以与实施例123中所述方法类似的方式制备。
[0722]
《实施例143》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯甲酰胺的制备
[0723][0724]
步骤1：4-(3-溴丙氧基)苯甲酸甲酯的制备
[0725][0726]
将4-羟基苯甲酸甲酯(0.5g，3.29mmol)溶于乙腈(10ml)中，向其中加入1，3-二溴丙烷(0.995g，4.93mmol)和碳酸钾(0.681g，4.93mmol)。将反应混合物在80℃下加热，并搅拌5小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，用硅藻土过滤，并减压浓缩。所得残余物通过mplc纯化，得到目标化合物(0.7g，78％，透明油)。
[0727]
步骤2：4-(3-溴丙氧基)苯甲酸的制备
[0728][0729]
将上述步骤1制备的4-(3-溴丙氧基)苯甲酸甲酯(0.7g，2.56mmol)溶于四氢呋喃/甲醇/蒸馏水(6.0ml/3ml/3ml)，在室温下向其中加入lioh
·
h2o(0.323g，7.69mmol)。然后，将反应混合物在50℃下加热，并搅拌2小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，缓慢滴加1n盐酸水溶液，将ph调节至2，所得固体用蒸馏水洗涤，然后真空干燥，得到目标化合物(0.35g，53％，白色固体)。
[0730]
步骤3：4-(3-溴丙氧基)-n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)苯甲酰胺的制备
[0731][0732]
将上述步骤2中制备的4-(3-溴丙氧基)苯甲酸(0.1g，0.386mmol)溶解于二氯甲烷(2ml)中，在室温下向其中加入3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙烷-1-胺(0.081g，0.390mmol)、hatu(0.294g，0.772mmol)和n，n-二异丙基乙胺(0.15g，1.158mmol)，然后在室温下搅拌16小时。反应完成后，将混合物用蒸馏水洗涤，并用二氯甲烷萃取。将萃取的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，并通过mplc纯化，得到目标化合物(0.1g，58％，乳白色固体)。
[0733]
步骤4：n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯甲酰胺的制备
[0734][0735]
以与实施例31的步骤3中所述的方法相似的方式，使用上述步骤3中制备的4-(3-溴丙氧基)-n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)苯甲酰胺(20mg，0.044mmol)、1-甲基哌嗪(0.02ml，0.178mmol)和碳酸钾(12.3mg，0.089mmol)，得到目标化合物(8mg，38％，乳白色固体)。
[0736]
实施例144的化合物以类似于实施例143中所述的方法制备。
[0737]
实施例145化合物以类似于实施例92中所述的方法制备。
[0738]
《实施例146》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-2-((3-(哌嗪-1-基)丙基)氨基)噻唑-5-磺酰胺的制备
[0739][0740]
步骤1：2-氯-n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)噻唑-5-磺酰胺的制备
[0741][0742]
目标化合物用类似于实施例31步骤2的方法制备。
[0743]
步骤2：4-(3-((5-(n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)氨磺酰基)噻唑-2-基)氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
[0744][0745]
将上面步骤1制备的2-氯-n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)噻唑-5-磺酰胺(30mg，0.077mmol)溶于二甲基甲酰胺，向其中加入4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(28mg，0.115mmol)和dipea(0.022ml，0.154mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，减压除去溶剂，然后分离反应混合物并通过mplc纯化，得到目标化合物(37mg，81％，黄色固体)。
[0746]
步骤3：n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-2-((3-(哌嗪-1-基)丙基)氨基)噻唑-5-磺酰胺的制备
[0747][0748]
按照与实施例99步骤3所述方法类似的方式，获得目标化合物(30mg，97％，浅黄色固体)。
[0749]
《实施例147》n-(3-(5-氯-2-甲基-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺的制备
[0750][0751]
步骤1：3-(5-氯-2-甲基-1h-吲哚-3-基)丙烷-1-胺盐酸盐的制备
[0752][0753]
将氯苯肼(1.40g，9.81mmol)和6-氯己烯-2-酮(1.10g，8.17mmol)溶于乙醇(30ml)中，然后回流搅拌20小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，减压除去溶剂，得到3-(5-氯-2-甲基-1h-吲哚-3-基)丙烷-1-胺盐酸盐(2.114g，定量，浅黄色固体)。
[0754]
步骤2：4-(3-溴丙氧基)-n-(3-(5-氯-2-甲基-1h-吲哚-3-基)丙基)苯磺酰胺的制备
[0755][0756]
将上述步骤1中制备的3-(5-氯-2-甲基-1h-吲哚-3-基)丙烷-1-胺盐酸盐(0.413g，1.59mmol)溶解在氯化乙烯(6ml)中，向其中滴加三乙胺(0.444ml，3.19mmol)，然后搅拌5分钟。向其中滴加4-(3-溴丙氧基)苯-1-磺酰氯(0.200g，0.638mmol)，然后在室温下搅拌1小时。向其中逐滴添加水以终止反应，然后用二氯甲烷萃取。将萃取的有机层用无水硫酸钠干燥并过滤，并减压除去溶剂。然后，分离混合物并通过mplc纯化，得到目标化合物(177mg，56％，棕色固体)。
[0757]
步骤3：n-(3-(5-氯-2-甲基-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺的制备
[0758]
[0759]
按照与实施例31的步骤3中描述的方法类似的方式，获得目标化合物(19.8mg，64％，浅黄色固体)。
[0760]
《实施例148》n-(3-(5-氯-2-甲基-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺的制备
[0761][0762]
将实施例90步骤2中制备的4-(4-溴丁基)-n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)苯磺酰胺(30mg，0.062mmol)溶解于乙腈中，在室温下加入碳酸钾(25.7mg，0.186mmol)和1h-咪唑(8.44mg，0.124mmol)，在60℃下搅拌4小时。反应完成后，将混合物用硅藻土过滤。滤液减压浓缩，然后分离并通过mplc纯化，得到目标化合物(13mg，45％，白色固体)。
[0763]
《实施例149》n-(2-((5-氯-1h-吲哚-3-基)甲基)苯基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺的制备
[0764][0765]
步骤1：2-((5-氯-1h-吲哚-3-基)甲基)苯胺的制备
[0766][0767]
将5-氯-1h-吲哚(1g，6.60mmol)和(2-氨基苯基)甲醇(0.812g，6.60mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(20ml)中，在室温下向其中加入三氟乙酸(0.151ml，1.979mmol)，然后在50℃搅拌16小时。将混合物冷却至室温后，滴加过饱和碳酸钠水溶液，以终止反应，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，然后分离并通过mplc纯化，得到目标化合物(0.55g，33％，黄色固体)。
[0768]
步骤2：4-(3-溴丙氧基)-n-(2-((5-氯-1h-吲哚-3-基)甲基)苯基)苯磺酰胺的制备
[0769][0770]
目标化合物用类似于实施例31步骤2的方法制备。
[0771]
步骤3：n-(2-((5-氯-1h-吲哚-3-基)甲基)苯基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺的制备
[0772][0773]
按照与实施例148中描述的方法类似的方式，获得目标化合物(13.2mg，64％，浅黄色固体)。
[0774]
实施例150的化合物以与实施例149中所述的方法类似的方式制备。
[0775]
《实施例151》n-(2-((5-氯-1h-吲哚-3-基)甲基)苯基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺的制备
[0776][0777]
步骤1：4-((5-氯-1h-吲哚-3-基)丁-2-酮的制备
[0778][0779]
将5-氯-1h-吲哚(1g，6.60mmol)溶解于蒸馏水(20ml)中，在室温下向其中加入3-丁烯-2-酮(1.387g，19.79mmol)和三氟甲磺酸(10mg，0.066mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，用过饱和碳酸钠水溶液洗涤混合物，然后用乙酸乙酯萃取。萃取的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，然后分离并通过mplc纯化，得到目标化合物(0.64g，44％，浅黄色固体)。
[0780]
步骤2：4-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丁烷-2-胺的制备
[0781][0782]
将上述步骤1制备的4-((5-氯-1h-吲哚-3-基)丁烷-2-酮(200mg，0.902mmol)溶于甲醇(8ml)中，室温下向其中加入乙酸铵(695mg，9.02mmol)和氰基硼氢化钠(283mg，4.51mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将混合物用过饱和碳酸钠水溶液洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，将萃取的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，分离并通过mplc纯化，得到目标化合物(0.2g，100％，淡黄色油)。
[0783]
步骤3：4-(3-溴丙氧基)-n-(4-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丁烷-2-基)苯磺酰胺的制备
[0784][0785]
目标化合物用类似于实施例31步骤2的方法制备。
[0786]
步骤4：n-(2-((5-氯-1h-吲哚-3-基)甲基)苯基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺的制备
[0787][0788]
按照与实施例149类似的方式，制备目标化合物(16mg，77％，白色固体)。
[0789]
按照与实施例151类似的方式制备实施例152的化合物。
[0790]
《实施例153》n-(3-(5-溴-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺的制备
[0791][0792]
步骤1：3-(5-溴-1h-吲哚-3-基)丙烷-1-醇的制备
[0793][0794]
将(4-溴苯基)肼盐酸盐(1g，4.47mmol)溶解在乙腈(10ml)中，向其中加入4％硫酸水溶液(10ml)。在100℃下向其中缓慢加入3，4-二氢-2h-吡喃(0.40ml，4.47mmol)2分钟，然后在100℃下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。有机层的残留物经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，然后通过mplc纯化，得到目标化合物
(0.61g，54％)。
[0795]
步骤2：5-溴-3-(3-溴丙基)-1h-吲哚的制备
[0796][0797]
将上述步骤1中制备的化合物(0.31g，1.231mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，在0℃下向其中加入四溴化碳(0.49g，1.477mmol)和三苯基膦(0.38g，1.477mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，然后在室温下搅拌4小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，然后通过mplc纯化，得到目标化合物(0.29g，77％)。
[0798]
步骤3：3-(3-叠氮丙基)-5-溴-1h-吲哚的制备
[0799][0800]
将上面步骤2中制备的化合物(0.99g，3.25mmol)溶于二甲基甲酰胺(11ml)，向其中加入叠氮化钠(1.05g，16.24mmol)，然后在室温下搅拌4小时。反应完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。有机层的残留物经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，然后通过mplc纯化，得到目标化合物(0.54g，62％)。
[0801]
步骤4：3-(5-溴-1h-吲哚-3-基)丙烷-1-胺的制备
[0802][0803]
将上面步骤3中制备的化合物(0.1g，0.358mmol)溶于四氢呋喃(3ml)和水(0.2ml)，向其中加入三苯基膦(0.47g，1.791mmol)，随后在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水和盐水洗涤。有机层的残留物在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，然后通过mplc纯化，得到目标化合物(0.075g，83％)。
[0804]
步骤5：n-(3-(5-溴-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-溴丙氧基)苯磺酰胺的制备
[0805][0806]
将实施例31步骤1中制得的化合物(0.094克，0.299毫摩尔)溶解于二氯甲烷(1毫升)中，向其中加入上述步骤4中制得的化合物(0.075克，0.299毫摩尔)和碳酸钾(0.124克，0.896毫摩尔)，然后在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水和盐水洗涤。有机层的残留物经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，然后通过mplc纯化，得到目标化合物(0.12g，80％)。
[0807]
步骤6：n-(3-(5-溴-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺的制备
[0808][0809]
将上述步骤5中制备的化合物(0.06g，0.113mmol)溶于乙醇(1.5ml)中，向其中加入碳酸钾(0.031g，0.226mmol)和哌嗪(0.02g，0.339mmol)，然后在70℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应溶液减压浓缩，用二氯甲烷稀释，并用水和盐水洗涤。有机层的残留物在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，通过制备hplc纯化，通过加入碳酸氢钠水溶液中，得到目标化合物(0.032g，53％，黄色固体)。
[0810]
实施例154至156的化合物以与实施例153中所述的方法类似的方式制备。
[0811]
实施例147的化合物以与实施例147中所述的方法类似的方式制备。
[0812]
实施例158和159的化合物以与实施例31中所述的方法类似的方式制备。
[0813]
实施例160和161的化合物以与实施例148中所述的方法类似的方式制备。
[0814]
实施例162和163的化合物以与实施例31中所述的方法类似的方式制备。
[0815]
实施例164和165的化合物以与实施例153中所述的方法类似的方式制备。
[0816]
实施例148的化合物以与实施例148中所述的方法类似的方式制备。
[0817]
《实施例167》n-(3-(5-氯-1h-吲唑-3-基)丙基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺的制备
[0818][0819]
步骤1：(氰基甲基)三苯基鏻的制备
[0820][0821]
将2-溴乙腈(1.328ml，19.06mmol)溶解于二氯甲烷(80ml)中，在室温下向其中加入三苯基膦(5g，19.06mmol)，然后搅拌6小时。反应完成后，混合物用乙醚洗涤，无需进一步纯化，得到目标化合物(7g，96％，白色固体)。
[0822]
步骤2：(e)-3-(5-氯-1h-吲唑-3-基)丙烯腈的制备
[0823][0824]
将上述步骤1制备的(氰基甲基)三苯基鏻(3.17g，8.31mmol)溶解在无水四氢呋喃(10ml)中，在-78℃下向其中加入叔丁醇钠(0.8g，8.31mmol)，然后搅拌30分钟。在-78℃下，将5-氯-1h-吲唑-3-甲醛(1.0g，5.44mmol)溶解于无水四氢呋喃中，并添加到其中。将反应混合物的温度缓慢升高至室温，随后搅拌1小时。反应完成后，将混合物用过饱和氯化铵水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取。萃取的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，然后分离并通过mplc纯化，得到目标化合物(0.3g，27％，浅黄色固体)。
[0825]
步骤3：3-(5-氯-1h-吲唑-3-基)丙烷-1-胺的制备
[0826][0827]
将上述步骤2制备的(e)-3-(5-氯-1h-吲唑-3-基)丙烯腈(300mg，1.473mmol)溶于乙醚(5ml)中，在-78℃下向其中加入lah(168mg，4.42mmol)。将反应混合物的温度缓慢升高至室温，随后搅拌2小时。通过另外添加lah(112mg，2.95mmol)终止反应。反应完成后，将混合物用硅藻土过滤。滤液减压浓缩，然后分离并通过mplc纯化，得到目标化合物(200mg，65％，黄色油)。
[0828]
步骤4：4-(-溴丙氧基)-n-(3-(5-氯-1h-吲唑-3-基)丙基)苯磺酰胺的制备
[0829][0830]
按照与实施例31步骤2类似的方式，制备目标化合物(75mg，18％，白色固体)。
[0831]
步骤5：n-(3-(5-氯-1h-吲唑-3-基)丙基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺的制备
[0832][0833]
按照与实施例148类似的方式制备目标化合物(13.3mg，85％，浅黄色固体)。
[0834]
按照与实施例167中类似的方式制备实施例168至170的化合物。
[0835]
《实施例171》制备(r)-n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺
[0836][0837]
步骤1：(r)-n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯磺酰胺的制备
[0838][0839]
将实施例92步骤1中制备的化合物(0.41g，1.026mmol)溶解于二甲基甲酰胺(3.4ml)，向其中加入(r)-2-(氯甲基)环氧乙烷(0.095g，1.026mmol)和碳酸钾(0.21g，1.539mmol)，在60℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水和
盐水洗涤。有机层的残留物经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，然后通过mplc纯化，得到目标化合物(0.16g，37％)。
[0840]
步骤2：(r)-n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺的制备
[0841][0842]
将上述步骤1中制备的化合物(0.083g，0.198mmol)溶解在丙酮(1ml)中，向其中加入1-甲基哌嗪(0.19g，1.981mmol)和碳酸钾(0.274g，1.981mmol)，然后在80℃搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水和盐水洗涤。有机层的残留物在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，通过制备型hplc纯化，加入碳酸氢钠水溶液中，得到目标化合物(0.030g，30％，黄色固体)。
[0843]
实施例172至174的化合物以与实施例171中所述的方法类似的方式制备。
[0844]
实施例175和176的化合物以与实施例148中所述的方法类似的方式制备。
[0845]
《实施例177》n-((6-氯-2，3，4，9-四氢-1h-咔唑-3-基)甲基)4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺的制备
[0846][0847]
步骤1：4-(3-溴丙氧基)-n-(3-(5-氯-1h-吲唑-3-基)丙基)苯磺酰胺的制备
[0848][0849]
使用以类似于参考文献[wo2006/89053]中描述的方法制备的(6-氯-2，3，4，9-四氢-1h-咔唑-3-基)甲胺，按照与类似于实施例31的步骤2中描述的方法获得目标化合物。
[0850]
步骤2：n-((6-氯-2，3，4，9-四氢-1h-咔唑-3-基)甲基)4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺的制备
[0851]
[0852]
以类似于实施例148中描述的方法获得目标化合物(6.3mg，20％，浅黄色固体)。
[0853]
以类似于实施例177中描述的方法制备实施例178的化合物。
[0854]
以类似于实施例85中所述的方法制备实施例179和180的化合物。
[0855]
《实施例181》n-(2-(2-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙烷-2-基)苯基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺的制备
[0856][0857]
步骤1：n-(2-(2-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙烷-2-基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺的制备
[0858][0859]
将5-氯-1h-吲哚(0.400g，5.28mmol)和n-(2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺(0.967g，3.17mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(40ml)中，向其中加入pdcl2·
(ch3cn)2(0.0340g，0.132mmol)，然后在氮气气氛中搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂，分离并通过mplc纯化，得到目标化合物(1.02g，88％，白色固体)。
[0860]
步骤2：2-(2-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙烷-2-基)苯胺的制备
[0861][0862]
将上述步骤1中制备的n-(2-(2-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙烷-2-基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺(0.540g，1.23mmol)溶解在硫酸(6ml)中，然后在室温下搅拌40分钟。在反应产物中加入冰终止反应后，滴加2n氢氧化钠水溶液以中和。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥，并过滤。滤液减压浓缩，然后分离并通过mplc纯化，得到目标化合物(0.175g，50％，浅黄色固体)。
[0863]
步骤3：4-(3-溴丙氧基)-n-(2-(2-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙烷-2-基)苯基)苯磺酰胺的制备
[0864][0865]
以类似于实施例31的步骤2中描述的方法获得目标化合物。
[0866]
步骤4：n-(2-(2-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙烷-2-基)苯基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯磺酰胺的制备
[0867][0868]
以类似于实施例148中描述的方法获得目标化合物(17.2mg，33％，浅黄色固体)。
[0869]
以类似于实施例181中所述的方法制备实施例182的化合物。
[0870]
以类似于实施例153中所述的方法制备实施例183和184的化合物。
[0871]
《实施例185》n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(吡啶-4-基氧基)丙基)苯磺酰胺的制备
[0872][0873]
按照与实施例148中描述的方法类似的方式，使用按照与实施例90的步骤1和2中描述的方法类似的方式制备的4-(3-溴丙基)-n-(3-(5-氯-1h-吲哚-3-基)丙基)苯磺酰胺，获得目标化合物(18.5mg，60％，白色固体)。
[0874]
实施例186的化合物以与实施例185中所述的方法类似的方式制备。
[0875]
实施例187至190的化合物以与实施例177中所述的方法类似的方式制备。
[0876]
下表1总结了实施例1至190的化合物的化合物名称、结构式和1h nmr和ms分析结果。
[0877]
【表1】
[0878]
[0879]
[0880]
[0881]
[0882]
[0883]
[0884]
[0885]
[0886]
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[1070]
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[1072]
[1073]
[1074]
[1075]
[1076]
[1077]
[1078]
[1079]
[1080]
[1081]
[1082]
[1083]
[1084]
[1085]
[1086][1087][1088]
《分析和纯化条件》
[1089]
[lc-ms分析条件]
[1090]
设备名称：岛津lcms-2020
[1091]
柱：ace excel2 c18，75
×
2.1mm
[1092]
流动相：乙腈/h2o 0.1％tfa
[1093]
流量：0.5ml/min
[1094]
uv检测器：254nm
[1095]
[mplc纯化条件]
[1096]
设备名称：rf
[1097]
uv检测器：254nm
[1098]
[制备型hplc纯化条件]
[1099]
设备名称：gilson gx-281，321泵，uv/vis-155
[1100]
柱：10νm c18(2)250x21.2mm
[1101]
流动相：乙腈/0.1％tfa h2o
[1102]
流量：18ml/min
[1103]
uv检测器：254nm
[1104]
[1h nmr]
[1105]
设备名称：bruker avance(400mhz)
[1106]
《实验例1》pin1酶抑制活性的评价
[1107]
为了评价本发明的式1所示化合物的pin1酶的抑制活性，进行了以下实验，结果示于下表2中。
[1108]
使用anaspec的sensolyte green pin1测定试剂盒测量pin1蛋白的酶活性。将底物在缓冲液中以1:100的比例稀释以制备1μm的浓度，并将蛋白质在缓冲液中以1:20的比例稀释以制备50μg/ml的浓度。另外，通过在缓冲液中以1:100的比例稀释来制备显影液。
[1109]
将各实施例中制备的化合物用dmso稀释，用缓冲液制备成100μm、10μm、1μm或0.1μm的浓度。向黑色96孔板的每个孔中依次加入10μl根据上述方法稀释到四个浓度的各实施例制备的化合物、10μl pin 1蛋白和30μl显影液后，最后加入50μl的底物。最后，将50μl底物加入该板的每个孔中，并且在振荡该板10秒后进行酶反应。
[1110]
然后，将该板在无光环境中于室温温育2小时，并使用synergy neo公司(tecan)的装置测量490nm/520nm波长下的荧光值。通过对pin1酶活性被抑制的每个浓度(μm)划分等级a至d，结果如下表2所示。
[1111]
[表2]
[1112]
[1113]
[1114][1115]
*a《1μm、1μm《b《10μm、10μm《c《100μm、100μm《d
[1116]
如表2所示，可以确认，当用实施例56、61、66、70、75、77、79、83、86、87、88、90、91、92、93、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、112、113、114、115、116、117、118、121、123、124、125、127、130、133、134、137、138、140、141、143、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、158、159、160、161、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、183、184、185、186、187、188、189或190的化合物处理时，在小于1μm的浓度下显示pin1抑制活性。
[1117]
上述结果表明，本发明实施例的化合物在抑制pin1酶方面是优异的，因此，可以看出，根据本发明的苯磺酰胺衍生物化合物可有效地用作预防或治疗癌症的药物组合物。
[1118]
《实验例2》mda-mb 231三阴性乳腺癌细胞系蛋白表达抑制能力的评价
[1119]
为了证实本发明式1所示化合物抑制mda-mb 231三阴性乳腺癌细胞系蛋白表达的
能力，进行了以下实验，结果如下表3所示。
[1120]
mda-mb-231细胞在37℃、5％co2培养箱中使用添加10％fbs和1％青霉素/链霉素的rpmi培养基培养。
[1121]
每天用pbs洗涤细胞一次，然后用新的培养基替换。在用胰蛋白酶/edta分离实验的前1天，细胞以至少90％的密度生长，然后以100,000/孔的密度铺在6孔板中。
[1122]
在培养的第二天，各实施例中制备的化合物处理为10μm的浓度，并将dmso处理为总量的0.1％的浓度，作为对照，随后温育72小时。72小时后，用pbs洗涤细胞两次，通过刮擦收集，并以13,000rpm离心3分钟以除去所有上清液，仅取出细胞。
[1123]
将ripa缓冲液(含有1х蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂)加入到制备的细胞中(80μl/孔)，每5分钟振荡平板一次以破碎细胞，共15分钟。将破碎的细胞以13,000rpm离心15分钟，以仅收集上清液蛋白。使用bca蛋白定量试剂盒(pierce，ma，usa)定量获得的蛋白，将总共10μg蛋白用于蛋白质印迹。
[1124]
通过10％sds-page分离蛋白质样品，并转移到pvdf膜上。将抗人细胞周期素d1抗体(细胞信号)和抗纽蛋白抗体结合到蛋白质样品，并通过使用ecl试剂和las4000设备测量蛋白质的表达。使用imagej对测量结果进行定量和归纳。通过根据与dmso处理的对照组相比的蛋白质的量划分等级a至d，结果示于下表3中。
[1125]
[表3]
[1126]
[1127]
*0《a《35％，35％《b《50％，50％《c《70％，70％《d《100％。
[1128]
如表3所示，当用实施例35、61、66、70、75、77、78、79、81、83、91、92、93、98、99或121的化合物处理时，发现mda-mb 231三阴性乳腺癌细胞系蛋白的表达水平与dmso处理的对照组相比低于35％。
[1129]
上述结果表明，本发明实施例的化合物具有优异的抑制mda-mb 231三阴性乳腺癌细胞系蛋白表达的能力，因此，可以看出，本发明的苯磺酰胺衍生物化合物可以有效地用作预防或治疗癌症的药物组合物。
[1130]
《实验例3》mcf7、mcf7-sp、a2780或a2780-sp细胞的细胞存活率的评价
[1131]
为了证实本发明的式1化合物对mcf7、mcf7-sp、a2780或a2780-sp细胞生长的抑制作用，进行了以下实验，结果示于下表4和5中。
[1132]
将mcf7细胞(乳腺癌细胞)以3000个活细胞/孔的密度接种在96孔板中，并在补充有10％fbs和1％青霉素/链霉素的dmem/高葡萄糖培养基中培养。
[1133]
在培养的第二天，用实施例71、76、80、84、92、99、100或119的化合物处理细胞，然后培养3天。通过细胞滴度glo(promega，wc，usa)评价细胞存活率，并使用tecan读板仪(biocompare，usa)检测荧光素酶活性。
[1134]
另一方面，将mcf7-sp细胞(乳腺癌干细胞)以1,500个活细胞/孔的密度铺在超低吸附圆底96孔板(corning)中，并在癌干细胞培养基中培养。癌干细胞培养基由补充有20ng/ml bfgf、10ng/ml egf、2.5ng/ml两性霉素b、hepes、glutamax和b27的神经细胞基础培养基组成。
[1135]
在培养的第二天，用实施例71、76、80、84、92、99、100或119的化合物处理细胞，然后培养8天。在第4天再次向其中加入含有该化合物的培养基。通过cell-titer glo(promega，wc，usa)评估球细胞存活率，并且使用tecan读板仪(biocompare，usa)检测萤光素酶活性。
[1136]
另外，将a2780细胞(卵巢癌细胞)以3000个活细胞/孔的密度接种在96孔板中，并在补充有10％fbs和1％青霉素/链霉素的rpmi-1640培养基中培养。
[1137]
在培养的第二天，用实施例57和69至144的化合物处理细胞，然后培养3天。通过cell-titer glo(promega，wc，usa)评价细胞存活率，并使用tecan读板仪(biocompare，usa)检测荧光素酶活性。
[1138]
另一方面，将a2780-sp细胞(卵巢癌干细胞)以1,500个活细胞/孔的密度接种在超低吸附圆底96孔板(corning)中，并在癌干细胞培养基中培养。癌干细胞培养基由补充有20ng/ml bfgf、10ng/ml egf、2.5ng/ml两性霉素b、hepes、glutamax和b27的神经细胞基础培养基组成。
[1139]
在培养的第二天，用实施例57和69至144的化合物处理细胞，然后培养8天。在第4天再次向其中加入含有该化合物的培养基。通过cell-titer glo(promega，wc，usa)评估球细胞存活率，并且使用tecan读板仪(biocompare，usa)检测萤光素酶活性。
[1140]
[表4]
[1141]
实施例mcf7mcf7-sp70bb75bc
79cc83bb91bb98cc99bb118bb
[1142]
*a《1μm,1μm《b《10μm,10μm《c.
[1143]
[表5]
[1144]
[1145][1146]
*a 《1μm，1μm《b《10μm，10μm《c，-：未检测。
[1147]
如表4所示，当用实施例70、75、83、91、99或118的化合物处理时，mcf7细胞浓度小于10μm，当用实施例70、83、91、99或118的化合物处理时，mcf7-sp细胞浓度小于10μm。
[1148]
如表5所示，当用实施例56、59、61、66、70、75、83、93、98、99、100、106、108、109、121、123、124、130、153、154、164、165、167、169、170、173、175、176、177或178的化合物处理时，a2780细胞浓度小于10μm，当用实施例56、59、61、66、70、79、83、88、90、91、92、93、99、100、103、104、105、106、108、109、110、111、112、115、118、121、134、150、151、152、153、154、157、158、159、161、164、165、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、183、184、189、187、188或190的化合物处理时，浓度小于1μm。
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上述结果表明，本发明实施例化合物对mcf7、mcf7-sp、a2780或a2780-sp细胞的生长具有优异的抑制作用，因此，可以看出，本发明的苯磺酰胺衍生物化合物可有效地用作预防或治疗癌症的药物组合物。