一种治疗呼吸系统疾病的化合物及其制备方法和用途与流程

1.本发明属于制药领域，具体涉及一种治疗呼吸系统疾病的化合物及其制备方法和用途。


背景技术：

2.呼吸道黏液分泌是保护呼吸道粘膜表面不受外部病原体(细菌，病毒和真菌)和刺激的影响的重要先天性免疫反应。黏蛋白5ac(mucin 5ac，muc5ac)是呼吸道黏液中重要的黏蛋白，感染、炎症因子、环境污染物等多种因素可在转录、转录后和表观遗传等多水平实现对muc5ac表达的调控。然而，呼吸道黏液分泌过多和产生过剩，又会引起多种呼吸系统疾病，例如慢性阻塞性肺病(简称copd)、支气管哮喘、慢性喘息性支气管炎、支气管扩张、肺结核、尘肺、非典型分支杆菌病、肺炎、弥漫性支气管炎等。抑制呼吸道黏液的过度分泌是治疗呼吸道黏液高分泌的呼吸系统疾病的重要策略。
3.copd是一种有代表性的肺部疾病，copd以闭塞性细支气管炎和肺气肿(肺实质破坏)为特征，持续抑制和关闭肺组织气流，最终可导致患者死亡。慢性阻塞性肺病可由香烟烟雾、粉尘、化学物质、空气污染、细菌感染等各种原因引起。研究发现，muc5ac的表达受到引起copd的主要细胞因子tnf-α的调节，muc5ac在copd患者中的表达显著增加。muc5ac是治疗copd的重要靶向因子，因此开发出能够有效抑制copd过度分泌的药物对临床治疗copd等呼吸系统疾病具有重要意义。
[0004][0005]
福多司坦(fudosteine)是一种新型祛痰药，为l-半胱氨酸衍生物，临床广泛用于copd等呼吸系统疾病的祛痰治疗。据文献报道(中国实用内科杂志，2017年8月第37卷第8期，751-753页)，福多司坦可减少copd患者痰液中muc5ac，其作用机制可能是福多司坦通过抗氧化作用抑制ros导致的杯状细胞化生和erk1/2及p38mapk信号途径的活化，最终下调mcu5ac的基因表达。但是，福多司坦抑制mcu5ac分泌的效果还有待进一步提高。


技术实现要素：

[0006]
本发明的目的在于提供一种抑制mcu5ac分泌的新化合物，以及该化合物的制备方法和用途。
[0007]
本发明提供了式i所示化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体：
[0008][0009]
其中，ra、rb各自独立地选自氢、c
1-6
烷基、未被取代或被rc取代的以下基团：l1rd；或者ra、rb连接成环，所述环为未被取代或被re取代的5～6元饱和杂环基；
[0010]
rc选自c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、卤素；
[0011]
l1选自无或c
1-3
亚烷基；
[0012]
rd选自3～6元饱和环烷基、3～6元饱和杂环基、5～6元芳基、5～6元杂芳基、稠环烷基、杂稠环基；
[0013]
re选自c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、卤素。
[0014]
进一步地，所述化合物的结构如式ii所示：
[0015][0016]
其中，y选自o、s、ch2。
[0017]
进一步地，所述化合物的结构如式iii所示：
[0018][0019]
其中，ra选自c
1-3
烷基，rb选自c
1-3
烷基。
[0020]
进一步地，所述化合物的结构如式iv所示：
[0021][0022]
其中，r
c1
选自氢、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤素。
[0023]
进一步地，所述化合物的结构如式v所示：
[0024][0025]
其中，r
c2
选自c
1-3
烷基。
[0026]
进一步地，所述化合物为以下化合物之一：
[0027][0028]
本发明还提供了一种上述化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
[0029][0030]
(a)化合物i-1与苯甲醇和氯化亚砜反应，得到化合物i-2；
[0031]
(b)化合物i-2与氨基保护试剂反应，得到化合物i-3；
[0032]
(c)化合物i-3与甲基磺酰氯反应，得到化合物i-4；
[0033]
(d)化合物i-4与反应，得到化合物i-5；
[0034]
(e)化合物i-5与脱保护试剂反应，得到化合物i-6；
[0035]
(f)化合物i-6与钯碳催化剂在氢气氛围下反应，得到式i所示化合物；
[0036]
其中，ra、rb如上所述，r
x
为氨基保护基团。
[0037]
本发明还提供了一种抑制mcu5ac分泌的药物，它是以上述化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体为活性成分，加上药学上可接受的辅料制得的制剂。
[0038]
本发明还提供了上述化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体在制备抑制mcu5ac分泌的药物中的用途。
[0039]
进一步地，所述抑制mcu5ac分泌的药物为预防和/或治疗呼吸系统疾病的药物。
[0040]
进一步地，所述呼吸系统疾病为慢性阻塞性肺病、支气管哮喘、慢性喘息性支气管炎、支气管扩张、肺结核、尘肺、非典型分支杆菌病、肺炎、弥漫性支气管炎、肺癌。
[0041]
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
[0042]
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀c
a～b
烷基表示任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。例如，c
1-6
烷基是指包含1-6个碳原子的直链或支链的烷基。
[0043]“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于其它环状基团(包括饱和和不饱和环)，但不能含有杂原子如氮，氧，或硫，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上。芳基可以是取代的或未取代的。
[0044]“杂芳基”指包含一个到多个杂原子的杂芳族基团。这里所指的杂原子包括氧、硫
和氮。例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。
[0045]“稠环烷基”指多环的环烷基，且该多环的环烷基中有两个环共用两个相邻的碳原子。
[0046]“杂稠环基”指多环的杂环基，且该多环的杂环基中有两个环共用两个相邻的碳原子或杂原子。
[0047]
卤素为氟、氯、溴或碘。
[0048]
实验结果表明，本发明化合物能够有效抑制tnf-α诱导的nci-h292细胞模型的muc5ac分泌，特别是化合物7e、7f、7g、7h、7j，其抑制效果甚至优于阳性对照福多斯坦。本发明化合物能够用于制备抑制muc5ac分泌的药物，在制备预防和/或治疗copd等呼吸系统疾病的药物中具有广阔的应用前景。
[0049]
本发明化合物的制备方法简单，成本低廉，条件可控，适合工业化生产。
[0050]
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0051]
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
[0052]
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
[0053]
根据以下合成路线，分别合成本发明化合物7a-7n。
[0054][0055]
以下为中间产物的合成方法。
[0056]
化合物2的合成
[0057]
氩气保护下，将苯甲醇(43.00ml,413mmol，15eq.)加入三颈圆底烧瓶冷却至-10℃，在-10℃条件下向反应体系中缓慢逐滴加入氯化亚砜(6.00ml,82.60mmol，3eq.)，控制反应体系温度不超过0℃，滴加完毕后加入福多司坦(5.00g，27.90mmol，1eq.)，缓慢升温至60℃回流，反应2h。减压蒸馏除去过量氯化亚砜，得黄色油状液体。将黄色油状液体用柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇＝100：1)得黄色油状物2，收率51％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.39
–
7.30(m,5h),5.16(d,j＝4.1hz,2h),3.70(d,j＝7.1hz,1h),3.53(t,j＝6.1hz,2h),2.87(ddd,j＝20.6,13.4,5.8hz,2h),2.62(t,j＝7.2hz,2h),1.86(s,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ173.40(s),135.31(s),128.70
–
128.30(m),67.09(s),54.70(s),36.31(s),32.59(s),29.83(s).
[0058]
化合物3的合成
[0059]
取化合物2(5.00g，18.6mmol，1eq.)溶于二氯甲烷加入三颈圆底烧瓶置于0℃以下，缓慢滴加三乙胺(5.15ml、372mmol，2eq.)。滴加完毕，加入boc酸酐(6.49g、29.7mmol)。撤冰浴，室温搅拌至tlc检测反应完全。反应液分别用饱和碳酸钠溶液和饱和氯化钠各洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经硅胶色谱柱提纯(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得化合物3，产率50％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.61
–
7.06(m,5h),5.17(q,j＝12.2hz,2h),4.56(dd,j＝13.2,5.5hz,1h),3.74
–
3.55(m,2h),2.93(ddd,j＝19.8,13.9,5.4hz,2h),2.68
–
2.50(m,
2h),1.74(tq,j＝14.2,7.2hz,2h),1.42(s,9h).
[0060]
化合物4的合成
[0061]
在氩气保护下，将化合物3(6.00g，16.3mmol，1eq.)溶于二氯甲烷加入三颈圆底烧瓶置于0℃，缓慢滴加三乙胺(11.33ml，81mmol，5eq.)，滴加完毕，缓慢滴加甲基磺酰氯(5.00ml，65mmol，4eq.)，撤冰浴，25℃室温搅拌反应2.5小时，tlc法检测反应完全。过滤掉磺酸盐，经二氯甲烷溶解，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，最后硅胶色谱柱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得化合物4g，产率99％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.45
–
7.27(m,5h),5.26
–
5.11(m,2h),4.54(t,j＝16.7hz,1h),4.34
–
4.15(m,2h),3.08
–
2.85(m,5h),2.70
–
2.48(m,2h),2.03
–
1.85(m,2h),1.43(s,9h).
[0062]
化合物5a的合成
[0063]
将4(0.50g，1.10mmol)，碳酸钾(0.36g，2.60mmol.)，胡椒乙胺(0.75ml，5.60mmol)溶于乙腈加入三颈圆底烧瓶，80℃回流搅拌至tlc检测反应完全。经硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝3:1)分离提纯得到黄色油状物5a，产率94％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.45
–
7.25(m,5h),6.73
–
6.62(m,3h),5.90(d,j＝5.6hz,3h),5.22
–
5.06(m,2h),3.73
–
3.58(m,1h),2.97
–
2.38(m,12h),1.70(td,j＝14.5,7.3hz,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ173.4,147.9,146.6,135.3,130.4,128.7,128.3,121.7,109.0,108.5,101.0,67.1,54.7,49.6,46.4,36.3,32.6,29.8,25.9.
[0064]
化合物5b的合成
[0065]
将4(0.50g，1.10mmol)，碳酸钾(0.36g，2.60mmol)，呋喃甲胺(0.50ml，5.60mmol)溶于乙腈加入三颈圆底烧瓶，80℃回流搅拌至tlc检测反应完全。经硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝3:1)分离提纯得到黄色油状物5b,收率67％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.47
–
7.18(m,6h),6.33
–
6.25(m,1h),6.14(d,j＝3.0hz,1h),5.16(d,j＝8.7hz,2h),4.65
–
4.47(m,1h),3.73(s,2h),2.94(d,j＝4.8hz,2h),2.63(t,j＝6.1hz,2h),2.52(t,j＝7.2hz,2h),1.68(dt,j＝14.4,7.2hz,2h),1.42(s,9h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ171.1,155.3,153.8,141.8,135.2,128.7
–
128.3,110.2,106.9,80.1,67.4,53.6,47.4,46.0,34.5,30.5,29.5,28.4.
[0066]
化合物5c的合成
[0067]
将4(0.50g，1.10mmol)，碳酸钾(0.36g，2.60mmol)，n-甲基哌嗪(0.62ml，5.60mmol)溶于乙腈加入三颈圆底烧瓶，80℃回流搅拌至tlc检测反应完全。经硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝3:1)分离提纯得到黄色油状物5c,收率71％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.43
–
7.17(m,5h),5.14(q,j＝12.3hz,2h),4.53(d,j＝6.4hz,1h),2.90(d,j＝17.7hz,2h),2.66
–
2.07(m,15h),1.71
–
1.61(m,2h),1.40(s,9h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ171.0,155.2,135.2,128.8
–
128.2,80.1,67.4,57.1,55.1,53.5,53.2,46.1,34.6,30.6,28.4,26.8.
[0068]
化合物5d的合成
[0069]
将4(0.50g，1.10mmol)，碳酸钾(0.36g，2.60mmol)，环己甲胺(0.64ml，5.60mmol)溶于乙腈加入三颈圆底烧瓶，80℃回流搅拌至tlc检测反应完全。经硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝3:1)分离提纯得到黄色油状物5d,收率75％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.57
–
7.12(m,5h),5.17(q,j＝12.3hz,2h),4.55(s,1h),2.95(s,2h),2.58(dt,j＝48.9,7.0hz,
nmr(400mhz,cdcl3)δ7.31(d,j＝36.7hz,5h),6.84
–
6.48(m,4h),5.18(q,j＝12.3hz,2h),4.58(s,1h),3.74(s,3h),3.14(dd,j＝16.9,10.3hz,2h),3.04
–
2.89(m,2h),2.68
–
2.50(m,2h),1.89
–
1.74(m,2h),1.36(d,j＝63.6hz,9h).
[0082]
化合物5k的合成
[0083]
将4(0.50g，1.10mmol)，碳酸钾(0.36g，2.60mmol)，ki(0.56g，3.40mmol)，噻吩甲胺(0.57ml，5.60mmol)溶于乙腈加入三颈圆底烧瓶，80℃回流搅拌至tlc检测反应完全。经硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝3:1)分离提纯得到黄色油状物5k，收率77％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.30(d,j＝35.3hz,5h),7.19(d,j＝4.2hz,1h),6.91(dd,j＝18.6,11.4hz,2h),5.18(q,j＝12.2hz,2h),4.63
–
4.48(m,1h),3.95(s,2h),2.96(s,2h),2.76
–
2.47(m,4h),1.77
–
1.64(m,2h),1.44(s,9h).
[0084]
化合物5l的合成
[0085]
将4(0.50g，1.10mmol)，碳酸钾(0.36g，2.60mmol)，ki(0.56g，3.40mmol)，正丁胺(0.55ml，5.60mmol)溶于乙腈加入三颈圆底烧瓶，80℃回流搅拌至tlc检测反应完全。经硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝3:1)分离提纯得到黄色油状物5l，收率74％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.30(d,j＝34.2hz,4h),5.17(q,j＝12.3hz,2h),4.56(s,1h),2.95(s,2h),2.70
–
2.44(m,6h),1.70(dd,j＝13.8,6.8hz,2h),1.43(s,9h),1.34
–
1.22(m,2h),0.99
–
0.77(m,3h).
[0086]
化合物5m的合成
[0087]
将4(0.50g，1.10mmol)，碳酸钾(0.36g，2.60mmol)，ki(0.56g，3.40mmol)，萘胺(0.72ml，5.60mmol)溶于乙腈加入三颈圆底烧瓶，80℃回流搅拌至tlc检测反应完全。经硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝3:1)分离提纯得到黄色油状物5m，收率66％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.83(dd,j＝18.3,7.9hz,3h),7.52
–
7.21(m,8h),6.60(d,j＝7.4hz,1h),5.19(dd,j＝24.6,12.2hz,2h),4.64(s,1h),3.38(dd,j＝17.4,11.2hz,2h),3.01(dt,j＝13.3,7.6hz,2h),2.76
–
2.58(m,2h),1.98(dd,j＝12.9,6.4hz,2h),1.54(d,j＝62.3hz,9h).
[0088]
化合物5n的合成
[0089]
将4(0.50g，1.10mmol)，碳酸钾(0.36g，2.60mmol)，ki(0.56g，3.40mmol)，对氯苯胺(0.50ml，5.60mmol)溶于乙腈加入三颈圆底烧瓶，80℃回流搅拌至tlc检测反应完全。经硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝3:1)分离提纯得到黄色油状物5n，收率60％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.35(s,5h),7.10(d,j＝8.6hz,2h),6.51(d,j＝8.6hz,2h),5.18(q,j＝12.1hz,2h),4.57(s,1h),3.15(t,j＝6.5hz,2h),3.04
–
2.87(m,2h),2.57(d,j＝3.8hz,2h),1.80(dd,j＝12.2,6.2hz,2h),1.44(s,9h).
[0090]
化合物6a的合成
[0091]
将化合物5a(0.61g，1.20mmol)溶于二氯甲烷加入三颈圆底烧瓶置于零度搅拌，滴加三氟乙酸(5.00ml，65.2mmol)至反应体系中，室温搅拌至tlc检测反应完全，减压浓缩反应液，加入乙酸乙酯(30ml)溶解，用饱和碳酸氢钠(3
×
15ml)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色油状物6a，收率80％。
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ173.40,147.90,146.58,135.31,130.42,128.70
–
128.30,121.70,109.02,108.51,101.02,67.09,54.70,49.60,46.41,36.31,32.59,29.83,25.85.
[0092]
化合物6b的合成
[0093]
将化合物5b(0.60g，1.34mmol)溶于二氯甲烷加入三颈圆底烧瓶置于零度搅拌，滴加三氟乙酸(5.00ml，65.2mmol)至反应体系中，室温搅拌至tlc检测反应完全，减压浓缩反应液，加入乙酸乙酯(30ml)溶解，用饱和碳酸氢钠(3
×
15ml)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色油状物6b，收率89％，1h nmr(400mhz,dmso)δ7.52(s,1h),7.36(d,j＝5.1hz,4h),6.28(d,j＝55.4hz,2h),5.11(s,2h),3.70
–
3.51(m,3h),2.72(td,j＝13.2,6.7hz,6h),1.60(dt,j＝13.6,6.7hz,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ173.9,153.8,141.8,135.4,128.8
–
128.3,110.1,106.9,66.9,54.4,47.7,46.1,37.3,30.4,29.8.
[0094]
化合物6c的合成
[0095]
将化合物5c(0.60g，1.33mmol)溶于二氯甲烷加入三颈圆底烧瓶置于零度搅拌，滴加三氟乙酸(5.00ml，65.2mmol)至反应体系中，室温搅拌至tlc检测反应完全，减压浓缩反应液，加入乙酸乙酯(30ml)溶解，用饱和碳酸氢钠(3
×
15ml)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色油状物6c，收率90％，1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.52
–
7.14(m,5h),5.28
–
5.02(m,2h),3.73
–
3.56(m,1h),3.00
–
2.16(m,17h),1.77
–
1.62(m,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ173.9,135.5,128.7
–
128.2(m),66.9,57.0,55.0,54.3,53.0,45.9,37.3,30.5,26.9.
[0096]
化合物6d的合成
[0097]
将化合物5d(0.60g，1.37mmol)溶于二氯甲烷加入三颈圆底烧瓶置于零度搅拌，滴加三氟乙酸(5.00ml，65.2mmol)至反应体系中，室温搅拌至tlc检测反应完全，减压浓缩反应液，加入乙酸乙酯(30ml)溶解，用饱和碳酸氢钠(3
×
15ml)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色油状物6d，收率95％，1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.57
–
7.12(m,5h),5.17(q,j＝12.3hz,2h),4.55(s,1h),2.95(s,2h),2.58(dt,j＝48.9,7.0hz,4h),2.37(t,j＝10.3hz,1h),1.84(d,j＝11.5hz,2h),1.78
–
1.62(m,4h),1.29
–
0.92(m,6h).
[0098]
化合物6e的合成
[0099]
将化合物5e(0.60g，1.41mmol)溶于二氯甲烷加入三颈圆底烧瓶置于零度搅拌，滴加三氟乙酸(5.00ml，65.2mmol)至反应体系中，室温搅拌至tlc检测反应完全，减压浓缩反应液，加入乙酸乙酯(30ml)溶解，用饱和碳酸氢钠(3
×
15ml)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色油状物6e，收率91％，1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.42
–
7.20(m,5h),5.15(q,j＝12.3hz,2h),4.52(s,1h),3.75(s,4h),2.94(s,2h),2.65
–
2.32(m,8h),1.84
–
1.71(m,2h).
[0100]
化合物6f的合成
[0101]
将化合物5f(0.60g，1.42mmol)溶于二氯甲烷加入三颈圆底烧瓶置于零度搅拌，滴加三氟乙酸(5.00ml，65.2mmol)至反应体系中，室温搅拌至tlc检测反应完全，减压浓缩反应液，加入乙酸乙酯(30ml)溶解，用饱和碳酸氢钠(3
×
15ml)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色油状物6f，收率85％,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.45
–
7.23(m,5h),5.26
–
5.07(m,2h),4.55(d,j＝6.1hz,1h),2.97(t,j＝15.9hz,2h),2.56
–
2.18(m,8h),1.74
–
1.64(m,2h),1.59
–
1.35(m,6h).
[0102]
化合物6g的合成
[0103]
将化合物5g(0.60g，1.46mmol)溶于二氯甲烷加入三颈圆底烧瓶置于零度搅拌，滴
加三氟乙酸(5.00ml，65.2mmol)至反应体系中，室温搅拌至tlc检测反应完全，减压浓缩反应液，加入乙酸乙酯(30ml)溶解，用饱和碳酸氢钠(3
×
15ml)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色油状物6g，收率91％,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.30(d,j＝32.7hz,5h),5.17(q,j＝12.4hz,2h),4.56(s,1h),2.96(s,2h),2.60
–
2.20(m,8h),1.63(t,j＝14.1hz,2h),1.11
–
0.68(m,6h).
[0104]
化合物6h的合成
[0105]
将化合物5h(0.60g，1.47mmol)溶于二氯甲烷加入三颈圆底烧瓶置于零度搅拌，滴加三氟乙酸(5.00ml，65.2mmol)至反应体系中，室温搅拌至tlc检测反应完全，减压浓缩反应液，加入乙酸乙酯(30ml)溶解，用饱和碳酸氢钠(3
×
15ml)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色油状物6h，收率94％,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.52
–
7.21(m,5h),5.16(q,j＝12.3hz,2h),4.54(s,1h),2.91(t,j＝16.4hz,2h),2.70(t,j＝6.9hz,2h),2.53(dt,j＝14.3,6.9hz,2h),2.06(dd,j＝6.1,2.5hz,1h),1.68(dt,j＝14.0,7.0hz,2h),0.55
–
0.22(m,4h).
[0106]
化合物6i的合成
[0107]
将化合物5i(0.60g，1.31mmol)溶于二氯甲烷加入三颈圆底烧瓶置于零度搅拌，滴加三氟乙酸(5.00ml，65.2mmol)至反应体系中，室温搅拌至tlc检测反应完全，减压浓缩反应液，加入乙酸乙酯(30ml)溶解，用饱和碳酸氢钠(3
×
15ml)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色油状物6i，收率90％,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.31(d,j＝38.5hz,5h),6.99(d,j＝8.0hz,2h),6.54(d,j＝8.0hz,2h),5.19(q,j＝12.2hz,2h),4.58(s,1h),3.19(dt,j＝13.3,6.8hz,2h),3.04
–
2.88(m,2h),2.67
–
2.48(m,2h),2.24(s,3h),1.90
–
1.74(m,2h).
[0108]
化合物6j的合成
[0109]
将化合物5j(0.60g，1.27mmol)溶于二氯甲烷加入三颈圆底烧瓶置于零度搅拌，滴加三氟乙酸(5.00ml，65.2mmol)至反应体系中，室温搅拌至tlc检测反应完全，减压浓缩反应液，加入乙酸乙酯(30ml)溶解，用饱和碳酸氢钠(3
×
15ml)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色油状物6j，收率89％,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.31(d,j＝36.7hz,5h),6.84
–
6.48(m,4h),5.18(q,j＝12.3hz,2h),4.58(s,1h),3.74(s,3h),3.14(dd,j＝16.9,10.3hz,2h),3.04
–
2.89(m,2h),2.68
–
2.50(m,2h),1.89
–
1.74(m,2h),
[0110]
化合物6k的合成
[0111]
将化合物5k(0.60g，1.29mmol)溶于二氯甲烷加入三颈圆底烧瓶置于零度搅拌，滴加三氟乙酸(5.00ml，65.2mmol)至反应体系中，室温搅拌至tlc检测反应完全，减压浓缩反应液，加入乙酸乙酯(30ml)溶解，用饱和碳酸氢钠(3
×
15ml)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色油状物6k，收率89％,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.30(d,j＝35.3hz,5h),7.19(d,j＝4.2hz,1h),6.91(dd,j＝18.6,11.4hz,2h),5.18(q,j＝12.2hz,2h),4.63
–
4.48(m,1h),3.95(s,2h),2.96(s,2h),2.76
–
2.47(m,4h),1.77
–
1.64(m,2h).
[0112]
化合物6l的合成
[0113]
将化合物5l(0.60g，1.41mmol)溶于二氯甲烷加入三颈圆底烧瓶置于零度搅拌，滴加三氟乙酸(5.00ml，65.2mmol)至反应体系中，室温搅拌至tlc检测反应完全，减压浓缩反应液，加入乙酸乙酯(30ml)溶解，用饱和碳酸氢钠(3
×
15ml)洗涤，有机层用无水硫酸钠干
燥，减压浓缩得黄色油状物6l，收率87％,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.30(d,j＝34.2hz,4h),5.17(q,j＝12.3hz,2h),4.56(s,1h),2.95(s,2h),2.70
–
2.44(m,6h),1.70(dd,j＝13.8,6.8hz,2h),1.34
–
1.22(m,2h),0.99
–
0.77(m,3h).
[0114]
化合物6m的合成
[0115]
将化合物5m(0.60g，1.21mmol)溶于二氯甲烷加入三颈圆底烧瓶置于零度搅拌，滴加三氟乙酸(5.00ml，65.2mmol)至反应体系中，室温搅拌至tlc检测反应完全，减压浓缩反应液，加入乙酸乙酯(30ml)溶解，用饱和碳酸氢钠(3
×
15ml)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色油状物6m，收率89％,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.83(dd,j＝18.3,7.9hz,3h),7.52
–
7.21(m,8h),6.60(d,j＝7.4hz,1h),5.19(dd,j＝24.6,12.2hz,2h),4.64(s,1h),3.38(dd,j＝17.4,11.2hz,2h),3.01(dt,j＝13.3,7.6hz,2h),2.76
–
2.58(m,2h),1.98(dd,j＝12.9,6.4hz,2h).
[0116]
化合物6n的合成
[0117]
将化合物5n(0.60g，1.25mmol)溶于二氯甲烷加入三颈圆底烧瓶置于零度搅拌，滴加三氟乙酸(5.00ml，65.2mmol)至反应体系中，室温搅拌至tlc检测反应完全，减压浓缩反应液，加入乙酸乙酯(30ml)溶解，用饱和碳酸氢钠(3
×
15ml)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色油状物6n，收率85％,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.35(s,5h),7.10(d,j＝8.6hz,2h),6.51(d,j＝8.6hz,2h),5.18(q,j＝12.1hz,2h),4.57(s,1h),3.15(t,j＝6.5hz,2h),3.04
–
2.87(m,2h),2.57(d,j＝3.8hz,2h),1.80(dd,j＝12.2,6.2hz,2h),1.44(s,9h).
[0118]
以下为目标化合物7a-7n的合成方法。
[0119]
实施例1：化合物7a的合成
[0120]
将化合物6a(0.5g)、10％钯碳(0.66g)加入三颈圆底烧瓶中，用双排管置换反应瓶内的空气，使体系处于氩气气氛，再用氢气对其置换三次之后，加入甲醇通入氢气球在35℃下搅拌，反应体系在氢气环境下反应72小时后tlc检测反应完全，过滤除去钯碳，滤液减压蒸馏得无色晶状固体，经硅胶色谱柱(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1)分离提纯得化合物7a，收率66％。1h nmr(400mhz,dmso)δ6.78(d,j＝4.8hz,2h),6.63(d,j＝7.8hz,1h),5.93(s,2h),3.55(d,j＝42.6hz,4h),3.05
–
2.53(m,12h),1.67
–
1.52(m,2h).
13
c nmr(101mhz,dmso)δ174.60,147.15,145.35,133.96,121.39,109.03,108.06,100.62,54.48,51.60,50.92,47.69,36.34,35.15,29.54,29.12.hrms(esi)calcd for c
16h24
n2o4s[m h]

341.1530,found 341.1589.
[0121]
实施例2：化合物7b的合成
[0122]
将化合物6b(0.5g)、10％钯碳(0.66g)加入三颈圆底烧瓶中，用双排管置换反应瓶内的空气，使体系处于氩气气氛，再用氢气对其置换三次之后，加入甲醇通入氢气球在35℃下搅拌，反应体系在氢气环境下反应72小时后tlc检测反应完全，过滤除去钯碳，滤液减压蒸馏得无色晶状固体，经硅胶色谱柱(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1)分离提纯得化合物7b，收率49％,1h nmr(400mhz,dmso)δ7.52(s,1h),6.28(d,j＝55.4hz,2h),3.82
–
3.55(m,4h),3.61(s,2h),2.72(td,j＝13.2,6.7hz,6h),1.60(dot,j＝13.6,6.7hz,2h).
13
c nmr(101mhz,dmso)δ173.97,153.84,141.80,110.13,106.91,66.98,54.36,47.73,46.13,37.27,30.44,29.77.hrms(esi)calcd for c
12h21
n2o3s[m h]

273.1267,found 273.1251.
[0123]
实施例3：化合物7c的合成
[0124]
将化合物6c(0.5g)、10％钯碳(0.66g)加入三颈圆底烧瓶中，用双排管置换反应瓶内的空气，使体系处于氩气气氛，再用氢气对其置换三次之后，加入甲醇通入氢气球在35℃下搅拌，反应体系在氢气环境下反应72小时后tlc检测反应完全，过滤除去钯碳，滤液减压蒸馏得无色晶状固体，经硅胶色谱柱(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1)分离提纯得化合物7c，收率52％，1h nmr(400mhz,cd3od)δ3.74(s,3h),3.69(t,j＝6.0hz,1h),2.97
–
2.43(m,12h),2.37(s,3h),1.83
–
1.75(m,2h).
13
c nmr(101mhz,cd3od)δ175.29,57.81,55.31,54.89,53.25,52.76,45.60,37.23,30.99,27.34.hrms(esi)calcd for c
12h26
n3o2s[m h]

276.1740,found 276.1738.
[0125]
实施例4：化合物7d的合成
[0126]
将化合物6d(0.5g)、10％钯碳(0.66g)加入三颈圆底烧瓶中，用双排管置换反应瓶内的空气，使体系处于氩气气氛，再用氢气对其置换三次之后，加入甲醇通入氢气球在35℃下搅拌，反应体系在氢气环境下反应72小时后tlc检测反应完全，过滤除去钯碳，滤液减压蒸馏得无色晶状固体，经硅胶色谱柱(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1)分离提纯得化合物7d，收率55％，1h nmr(400mhz,cd3od)δ3.73(dd,j＝10.6,3.0hz,4h),3.16
–
2.79(m,5h),2.67(t,j＝6.8hz,2h),2.12(s,2h),1.93(dd,j＝23.8,16.4hz,4h),1.30(ddd,j＝33.0,20.5,10.8hz,6h).
13
c nmr(101mhz,cd3od)δδ174.56,57.06,54.31,53.55,43.09,39.17,35.44,33.35,29.00,28.76,28.62,26.02,25.78,24.84,24.69,24.29,24.06.hrms(esi)calcd for c
13h27
n2o2s[m h]

275.1788,found 275.1786.
[0127]
实施例5：化合物7e的合成
[0128]
将化合物6e(0.5g)、10％钯碳(0.66g)加入三颈圆底烧瓶中，用双排管置换反应瓶内的空气，使体系处于氩气气氛，再用氢气对其置换三次之后，加入甲醇通入氢气球在35℃下搅拌，反应体系在氢气环境下反应72小时后tlc检测反应完全，过滤除去钯碳，滤液减压蒸馏得无色晶状固体，经硅胶色谱柱(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1)分离提纯得化合物7e，收率75％，m.p.80-81℃.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ3.74(s,3h),3.65(t,j＝6.0hz,1h)3.55(s,4h),2.94(s,2h),2.65
–
2.32(m,8h),1.84
–
1.71(m,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.98,70.19,67.43,66.15,60.19,34.58,30.31,28.36,25.55.hrms(esi)calcd for c
11h23
n2o3s[m h]

263.1424,found 263.1420.
[0129]
实施例6：化合物7f的合成
[0130]
将化合物6f(0.5g)、10％钯碳(0.66g)加入三颈圆底烧瓶中，用双排管置换反应瓶内的空气，使体系处于氩气气氛，再用氢气对其置换三次之后，加入甲醇通入氢气球在35℃下搅拌，反应体系在氢气环境下反应72小时后tlc检测反应完全，过滤除去钯碳，滤液减压蒸馏得无色晶状固体，经硅胶色谱柱(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1)分离提纯得化合物7f，收率47％，1h nmr(400mhz,cdcl3)δ3.69(s,3h),3.60(dd,j＝7.3,4.7hz,1h),2.87(dd,j＝13.5,4.6hz,1h),2.71(dd,j＝13.5,7.5hz,1h),2.51(t,j＝7.3hz,2h),2.31(t,j＝7.2hz,6h),1.77
–
1.67(m,2h),1.57
–
1.47(m,4h),1.37(s,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ174.56,58.03,54.61,54.19,52.24,37.36,30.66,26.95,25.95,24.43.hrms(esi)calcd for c
11h23
n2o3s[m h]

261.1631,found 261.1634.
[0131]
实施例7：化合物7g的合成
[0132]
将化合物6g(0.5g)、10％钯碳(0.66g)加入三颈圆底烧瓶中，用双排管置换反应瓶内的空气，使体系处于氩气气氛，再用氢气对其置换三次之后，加入甲醇通入氢气球在35℃下搅拌，反应体系在氢气环境下反应72小时后tlc检测反应完全，过滤除去钯碳，滤液减压蒸馏得无色晶状固体，经硅胶色谱柱(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1)分离提纯得化合物7g，收率67％，1h nmr(400mhz,cd3od)δ3.83
–
3.58(m,4h),2.87(ddd,j＝20.1,13.6,6.0hz,2h),2.64(dq,j＝27.7,7.0hz,8h),1.79(dt,j＝14.7,7.2hz,2h),1.11(t,j＝7.2hz,6h).
13
c nmr(101mhz,cd3od)δ175.44,54.98,52.65,52.29,47.93,37.47,31.09,26.73,10.97.hrms(esi)calcd for c
11h25
n2o2s[m h]

249.1631,found 249.1634.
[0133]
实施例8：化合物7h的合成
[0134]
将化合物6h(0.5g)、10％钯碳(0.66g)加入三颈圆底烧瓶中，用双排管置换反应瓶内的空气，使体系处于氩气气氛，再用氢气对其置换三次之后，加入甲醇通入氢气球在35℃下搅拌，反应体系在氢气环境下反应72小时后tlc检测反应完全，过滤除去钯碳，滤液减压蒸馏得无色晶状固体，经硅胶色谱柱(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1)分离提纯得化合物7h，收率54％，1h nmr(400mhz,cd3od)δ3.74(s,3h),3.65(t,j＝6.0hz,1h),2.95
–
2.49(m,6h),2.15(ddd,j＝10.4,6.9,3.7hz,1h),1.83
–
1.73(m,2h),0.58
–
0.27(m,4h).
13
c nmr(101mhz,cd3od)δ175.49,54.94,52.63,37.44,31.15,30.17,5.98.hrms(esi)calcd for c
10h21
n2o2s[m h]

233.1318,found 233.1316.
[0135]
实施例9：化合物7i的合成
[0136]
将化合物6i(0.5g)、10％钯碳(0.66g)加入三颈圆底烧瓶中，用双排管置换反应瓶内的空气，使体系处于氩气气氛，再用氢气对其置换三次之后，加入甲醇通入氢气球在35℃下搅拌，反应体系在氢气环境下反应72小时后tlc检测反应完全，过滤除去钯碳，滤液减压蒸馏得无色晶状固体，经硅胶色谱柱(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1)分离提纯得化合物7i，收率69％，m.p.57-59℃.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.98(d,j＝8.2hz,2h),6.54(d,j＝8.2hz,2h),3.88
–
3.50(m,4h),3.31
–
3.11(m,2h),3.01
–
2.56(m,4h),2.23(s,3h),1.94
–
1.80(m,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ174.52,145.87,129.79,126.61,113.01,54.22,52.31,42.99,37.30,30.24,29.19,20.42.hrms(esi)calcd for c
14h23
n2o2s[m h]

283.1475,found 283.1473.
[0137]
实施例10：化合物7j的合成
[0138]
将化合物6j(0.5g)、10％钯碳(0.66g)加入三颈圆底烧瓶中，用双排管置换反应瓶内的空气，使体系处于氩气气氛，再用氢气对其置换三次之后，加入甲醇通入氢气球在35℃下搅拌，反应体系在氢气环境下反应72小时后tlc检测反应完全，过滤除去钯碳，滤液减压蒸馏得无色晶状固体，经硅胶色谱柱(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1)分离提纯得化合物7j，收率70％，m.p.59-61℃.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.67(dd,j＝77.4,8.7hz,4h),3.79
–
3.56(m,7h),3.26
–
3.06(m,2h),3.01
–
2.69(m,2h),2.73
–
2.55(m,2h),2.32(s,3h),1.86(p,j＝6.8hz,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ174.52,152.17,142.37,114.97,114.19,55.87,54.23,52.33,43.66,37.28,30.27,29.25.hrms(esi)calcd for c
14h23
n2o3s[m h]

299.1424,found 299.1425.
[0139]
实施例11:化合物7k的合成
[0140]
将化合物6k(0.5g)、10％钯碳(0.66g)加入三颈圆底烧瓶中，用双排管置换反应瓶
内的空气，使体系处于氩气气氛，再用氢气对其置换三次之后，加入甲醇通入氢气球在35℃下搅拌，反应体系在氢气环境下反应72小时后tlc检测反应完全，过滤除去钯碳，滤液减压蒸馏得无色晶状固体，经硅胶色谱柱(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1)分离提纯得化合物7k，收率72％，1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.19(d,j＝4.8hz,1h),6.98
–
6.85(m,2h),3.97(s,2h),3.82
–
3.55(m,4h),2.82(ddd,j＝23.4,13.4,5.3hz,4h),2.60(t,j＝7.1hz,2h),1.76(dd,j＝13.8,6.8hz,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ174.50,143.88,126.62,124.91,124.38,109.99,54.14,52.23,48.26,47.64,37.25,30.33,29.70.hrms(esi)calcd for c
12h21
n2o2s2[m h]

289.1039,found 289.1039.
[0141]
实施例12:化合物7l的合成
[0142]
将化合物6l(0.5g)、10％钯碳(0.66g)加入三颈圆底烧瓶中，用双排管置换反应瓶内的空气，使体系处于氩气气氛，再用氢气对其置换三次之后，加入甲醇通入氢气球在35℃下搅拌，反应体系在氢气环境下反应72小时后tlc检测反应完全，过滤除去钯碳，滤液减压蒸馏得无色晶状固体，经硅胶色谱柱(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1)分离提纯得化合物7l，收率65％，1h nmr(400mhz,cdcl3)δ3.72(s,4h),3.19
–
2.43(m,8h),2.09
–
1.88(m,2h),1.64(dd,j＝14.7,7.3hz,2h),1.36(dd,j＝14.6,7.3hz,2h),0.90(t,j＝7.2hz,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ173.87,172.33,162.31,145.89,118.13,115.52,115.22,113.13,54.36,52.46,47.87,46.33,36.17,29.64,27.95,25.47,19.90,13.51.hrms(esi)calcd for c
11h25
n2o2s[m h]

249.1631,found 249.1629.
[0143]
实施例13:化合物7m的合成
[0144]
将化合物6m(0.5g)、10％钯碳(0.66g)加入三颈圆底烧瓶中，用双排管置换反应瓶内的空气，使体系处于氩气气氛，再用氢气对其置换三次之后，加入甲醇通入氢气球在35℃下搅拌，反应体系在氢气环境下反应72小时后tlc检测反应完全，过滤除去钯碳，滤液减压蒸馏得无色晶状固体，经硅胶色谱柱(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1)分离提纯得化合物7m，收率59％，1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.80(t,j＝9.0hz,2h),7.54
–
7.14(m,4h),6.61(d,j＝7.4hz,1h),3.85
–
3.56(m,4h),3.40(t,j＝6.2hz,2h),3.05
–
2.62(m,4h),2.04(dd,j＝12.6,6.6hz,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ174.43,143.29,134.34,128.68,126.64,125.75,124.71,123.44,119.94,117.36,104.26,54.20,52.33,42.94,37.24,30.45,29.74,28.82.hrms(esi)calcd for c
17h23
n2o2s[m h]

319.1475,found 319.1473.
[0145]
实施例14:化合物7n的合成
[0146]
将化合物6n(0.5g)、10％钯碳(0.66g)加入三颈圆底烧瓶中，用双排管置换反应瓶内的空气，使体系处于氩气气氛，再用氢气对其置换三次之后，加入甲醇通入氢气球在35℃下搅拌，反应体系在氢气环境下反应72小时后tlc检测反应完全，过滤除去钯碳，滤液减压蒸馏得无色晶状固体，经硅胶色谱柱(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1)分离提纯得化合物7n，收率66％，1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.09(d,j＝8.8hz,2h),6.51(d,j＝8.8hz,2h),3.93
–
3.58(m,4h),3.31
–
3.12(m,2h),2.84(ddd,j＝20.6,13.5,6.0hz,2h),2.69
–
2.56(m,2h),1.92
–
1.79(m,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ174.53,146.72,121.87,113.85,54.28,52.37,42.70,37.30,30.20,28.93.hrms(esi)calcd for c
13h20
cln2o2s[m h]

303.0929,found 303.0927.
[0147]
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
[0148]
实验例1：测试化合物抑制muc5ac分泌的能力
[0149]
本实验例利用tnf-α刺激nci-292h细胞，构建copd细胞模型，用以测试各化合物抑制muc5ac分泌的能力。
[0150]
1.细胞来源
[0151]
nci-h292细胞购自上海信誉生物科技有限公司，进行str检测符合nci-h292细胞特征，确定没有病原体。
[0152]
2.tnf-α诱导的nci-h292细胞模型的建立
[0153]
(1)饲养nci-h292细胞，并按照2
×
104/孔点入96孔板。
[0154]
(2)待细胞稳定贴壁之后，按照实验计划向每个细胞孔中加入待测药物，孵育2小时。
[0155]
(3)将tnf-α点入每个细胞孔中，使得最终浓度为20ng/ml。
[0156]
(4)将细胞培养板放入细胞培养箱中，孵育24小时。
[0157]
(5)使用muc5ac试剂盒检测细胞上清液中muc5ac浓度。
[0158]
3.药物溶解及加入方法
[0159]
用超纯级dmso作为化合物母液溶液。化合物浓度采用0.5、1.0、3.0、9.0、20.0mg/ml，各浓度dmso最终浓度为0.5％、1.0％、3.0％、0.9％、2.0％。
[0160]
4.elisa法检测细胞上清液中的muc5ac
[0161]
(1)取各个细胞培养板上清液100μl，点入elisa板对应位置中，并在每孔中加入10μl的10
×
样本稀释液，于4℃下孵育24小时。
[0162]
(2)使用洗液清洗酶标板5次。
[0163]
(3)每孔中加入hrp偶联的二抗，室温孵育30分钟。
[0164]
(4)使用洗液清洗酶标板5次。
[0165]
(5)加入elisa显影液，显影5-15分钟。
[0166]
(6)加入终止液。
[0167]
(7)酶标仪读取数据。
[0168]
5.统计学分析
[0169]
使用prism 5.0和origin8.5软件进行统计分析。结果以平均值
±
标准差表示，两组数据利用student’s-test进行统计分析，多组数据采用one-way anova进行统计分析。*(p《0.05)或者**(p《0.01)认为具有显著性差异。
[0170]
6.结果
[0171]
本实验用重组tnf-α刺激nci-292细胞成功构建了muc5ac胞外分泌模型。根据测试结果计算出各化合物抑制muc5ac分泌的ic
50
值，结果如表1所示。
[0172]
表1.化合物抑制muc5ac分泌的能力测试结果
[0173]
[0174][0175]
可以看出，本发明化合物能够有效抑制tnf-α诱导的nci-h292细胞模型的muc5ac分泌，特别是化合物7e、7f、7g、7h、7j，其抑制效果甚至优于阳性对照福多斯坦。
[0176]
上述实验结果表明，本发明化合物能够用于制备抑制muc5ac分泌的药物，在制备预防和/或治疗copd等呼吸系统疾病的药物中具有广阔的应用前景。
[0177]
综上，本发明提供了一种抑制mcu5ac分泌的化合物及其制药用途。本发明化合物能够有效抑制muc5ac分泌，特别是化合物7e、7f、7g、7h、7j，其抑制效果甚至优于阳性对照福多斯坦。本发明化合物能够用于制备抑制muc5ac分泌的药物，在制备预防和/或治疗慢性阻塞性肺病等呼吸系统疾病的药物中具有广阔的应用前景。