一种索托拉西布中间体的合成方法与流程

1.本发明属于化学技术领域，具体涉及一种索托拉西布中间体的合成方法。


背景技术：

2.amg 510是美国安进（amgen）公司研发的针对kras g12c突变的小分子靶向药抑制剂，是有效治疗治愈癌症患者kras突变的新药。安进公布了针对kras突变的非小细胞肺癌患者的一期临床数据，是当前世界医药领域最受关注的临床项目之一。具备临床治愈测试较高的有效率(有效率50%，经得起考验)和良好的安全性。
3.amg510的结构式下:。
4.索托拉西布中间体的结构式如下:。
5.关于amg510的合成，安进公司开发了一条合成路径。但是其在2,6-二氯-5-氟烟酰胺、2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺、1-（2,6-二氯-5-氟吡啶-3-羰基）-3-（2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基）-尿素即索托拉西布中间体的合成上，仍存在较为严重的环保、成本、以及效率等方面的问题。具体表现在：1）2,6-二氯-5-氟烟酰胺的合成需要三步反应，效率非常低，不仅造成资源浪费，而且对环保带来很大的压力；2）2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺的合成需要从溴代物出发，因此成本较高，同时产生的溴化副产物对环保处理的要求非常高；3）合成1-（2,6-二氯-5-氟吡啶-3-羰基）-3-（2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基）-尿素需要用到草酰氯，该试剂会产生氯化氢气体，对设备的损害较大，此外，该反应还会产生一氧化碳气体，会带来严重的安全隐患。针对这些问题，如何开发新的具有市场竞争力的绿色合成工艺，已受到医药界的广泛关注。


技术实现要素：

6.针对上述所述的问题，本发明提供了一种索托拉西布中间体的合成方法。
7.本发明采取的技术方案具体如下：一种索托拉西布中间体的合成方法，该合成方法包括如下步骤：（1）在反应器中加入二氯甲烷、氯仿，再加入2,6-二氯-5-氟烟酰胺、2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺，氮气保护，搅拌；（2）加入三乙胺继续搅拌，降温至5-10℃，加入碳酸二氯甲基酯的氯仿溶液，缓慢升温至15-25℃保温；（3）在保温结束后，加入水，静置分层，将有机相层进行洗涤，分出水层，干燥，浓缩，得1-（2,6-二氯-5-氟吡啶-3-羰基）-3-（2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基）-尿素，即得索托拉西布中间体；该合成的化学方程式为：。
8.本发明还提供了2,6-二氯-5-氟烟酰胺合成方法为：（1）在反应釜中加入浓硫酸，搅拌，升温至50℃，加入氟氯烟腈，保温反应，得反应液；（2）在另一个反应釜加入水，降温至0℃，将上述反应液加入有水反应釜，进行水解、降温、抽滤、离心，烘干得酰胺料，用乙酸乙酯进行重结晶后，烘干得2,6-二氯-5-氟烟酰胺；。
9.本发明还提供了2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺的合成方法为：将2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶加入thf，搅拌溶解，设定温度为20-25℃，加入锌试剂、钯催化剂，升温至30-35℃，保温，反应，即得2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺；。
10.所述锌试剂的制备方法为：在反应器中加入thf，搅拌，加入锌粉和锌粒，然后氮气保护下搅拌溶解，降温至5-10℃，加入格氏试剂，保温10 min，升温至15-25℃，保温1h，即得锌试剂。
11.所述格氏试剂的制备方法为：在反应器中加入thf、镁屑、碘，搅拌，再加入2-氯丙烷，升温至35-36℃，搅拌反应，并氮气保护，再加入2-氯丙烷四氢呋喃溶液，搅拌下观察升温情况，如升温则继续滴加，然后继续滴加2-氯丙烷，体系自然升温至55度，控制温度55-65度，再滴加2-氯丙烷溶液，滴加结束保温反应1 h，后氮气保护下降温至35度，保温，即得格氏试剂。
12.本发明较现有技术相比，有益效果为：本发明的方法有效解决效率低、成本高、污染重等问题，提高产能，增加效益，以及减少环境污染作出重要的贡献。使用硫酸水解法，一步生成2,6-二氯-5-氟烟酰胺，将原方法中的三步反应合成法缩短简化为为一步合成法，从而大大节省成本，提高了效率，并减轻环保压力；用2-氯代物代替原方法中2-溴代物作为起始原料，一方面可以降低成本，另一方面可以减少使用溴元素的污染；使用无毒的固体光气代替原方法的草酰氯，成本会进一步降低，并且操作简单，对设备无影响，不会产生有毒气体，安全因素高。
具体实施方式
13.实施例12,6-二氯-5-氟烟酰胺合成方法为：（1）在反应釜中加入10g浓硫酸，搅拌，升温至50℃，加入3g氟氯烟腈，保温反应3h，得反应液；（2）在另一个反应釜加入50g水，降温至0℃，将上述反应液加入有水反应釜，进行水解、降温、抽滤、离心，烘干得酰胺料，用乙酸乙酯进行重结晶后，烘干得2,6-二氯-5-氟烟酰胺，收率为96％，纯度为99.7％。
14.实施例2在反应器中加入160mlthf、10g镁屑、8g碘，搅拌，再加入16g2-氯丙烷，升温至35-36℃，搅拌反应2h，并氮气保护，再加入30ml2-氯丙烷四氢呋喃溶液，搅拌下观察升温情况，如升温则继续滴加，然后继续滴加2-氯丙烷，体系自然升温至55℃，控制温度55-65℃，再9ml滴加2-氯丙烷溶液，滴加结束保温反应1 h，后氮气保护下降温至35度，保温1h，即得格氏试剂。
15.锌试剂的制备方法为：在反应器中加入150mlthf，搅拌，加入10g锌粉和10g锌粒，然后氮气保护下搅拌溶解，降温至5-10℃，加入13g格氏试剂，保温10 min，升温至15-25℃，保温1h，即得锌试剂。
16.格氏试剂的制备方法为：2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺的合成方法为：将6g2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶加入100mlthf，搅拌溶解，设定温度为20-25℃，加入3g锌试剂、0.5g钯催化剂，升温至30-35℃，保温，反应5h，将反应完的体系缓慢加入搅拌下的氯化铵水溶液（氯化铵，水），控温温度20-35度，加入结束搅拌5 min，然后控制温度缓慢加入氨水，静置，分液，水相用乙酸乙酯萃取一次，然后检测水相无产物。合并乙酸乙酯和第一次分出的thf，用饱和盐水洗涤一次，干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，浓缩温度70度以下。粗品纯化即得成品，即得2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺，收率为89.7％，纯度为99.6％。
17.实施例3
其中2,6-二氯-5-氟烟酰胺、2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺采用实施例1、实施例2制备得到的产品。
18.一种索托拉西布中间体的合成方法，该合成方法包括如下步骤：（1）在反应器中加入100ml二氯甲烷、60ml氯仿，再加入13g2,6-二氯-5-氟烟酰胺、15g2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺，氮气保护，搅拌1h；（2）加入20ml三乙胺继续搅拌，降温至5-10℃，加入19g碳酸二氯甲基酯的氯仿溶液，缓慢升温至15-25℃，保温2h；（3）在保温结束后，加入水，静置分层，将有机相层用碳酸氢钠水溶液和水分别进行洗涤，分出水层，干燥，浓缩，分出水层，干燥，浓缩，得1-（2,6-二氯-5-氟吡啶-3-羰基）-3-（2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基）-尿素，即得索托拉西布中间体，收率为92.4％，纯度为99.8％。