杂环化合物及其制备方法和用途与流程

1.在各种实施方案中，本公开总体上涉及新型的杂环化合物、其组合物、其制备方法和其使用方法，例如，用于抑制ras和/或用于治疗多种疾病或病症，例如胰腺癌、大肠癌和肺癌。


背景技术：

2.ras蛋白调节将从细胞膜受体接收的信号传递到对于细胞增殖和存活至关重要的下游分子(如raf、mek、erk和pi3k)的关键细胞的途径。ras在结合gdp的失活状态和结合gtp的活化状态之间循环。ras蛋白具有三种基因亚型：kras、nras和hras，并且在n端结构域(氨基酸1-165)具有高度的同源性(》90％)。ras是经常突变的癌症，其中kras占所有ras突变的80％。在大约60％的胰腺癌，40％的大肠癌，30％的肺癌和20％的子宫内膜癌中发生kras突变(f.mccormick，2017，clin cancer res 21：1797-1801)。ras热点突变发生在12、13和61号密码子上，其中75％的kras突变发生在12号密码子(甘氨酸)上(d.k.simanshu，d.v.nissley和f.mccormick，2017，cell，170：17-33)。
3.存在对具有ras突变(例如kras g12c突变)的癌症患者进行治疗性处理的医学需求。


技术实现要素：

4.2019年5月21日提交的国际申请pct/cn2019/087772和2019年7月15日提交的国际申请pct/cn2019/095947各自的全部内容都并入本文作为参考，它们描述了作为ras抑制剂，例如kras g12c抑制剂的化合物1和2，并且可用于治疗各种疾病或病症，例如与kras g12c突变相关的癌症。
[0005][0006]
在各种实施方案中，本公开涉及化合物1或化合物2，其可以例如是分离的形式，基本上纯的形式和/或固体的形式。还提供了包含化合物1或化合物2的药物组合物，及其制备方法和使用它们的方法。
[0007]
本公开的某些实施方案涉及化合物1，其可以是例如基本上纯的形式和/或固体形式。在一些实施方案中，化合物1可以是无定形形式。在一些实施方案中，化合物1可以是结晶形式，例如本文所述的晶型i、晶型ii、晶型iii或晶型iv。在一些实施方案中，化合物1可
以是基本上纯的。
[0008]
本公开的某些实施方案涉及化合物2，其可以是例如基本上纯的形式和/或固体形式。在一些实施方案中，化合物2可以是无定形形式。在一些实施方案中，化合物2可以是结晶形式，例如本文所述的晶型a、晶型b、晶型c或晶型d。在一些实施方案中，化合物2可以是基本上纯的。
[0009]
本公开的化合物可用于制备药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物可以包含一种或多种本公开的化合物(例如，晶型iv的化合物1、无定形的化合物1、晶型b的化合物2、无定形的化合物2或其任何组合)。
[0010]
本文描述的药物组合物可以配制成用于任何合适的给药途径。在一些实施方案中，可以将药物组合物配制成用于口服施用。例如，在一些实施方案中，药物组合物可以是片剂或胶囊剂。
[0011]
本公开的某些实施方案涉及使用本公开的化合物或组合物的方法。例如，在一些实施方案中，本公开提供了一种抑制细胞中的kras g12c突变蛋白的方法，其可以包括使细胞与化合物1或2接触。在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗受试者的癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本公开的化合物(例如，晶型iv的化合物1、无定形的化合物1、晶型b的化合物2、无定形的化合物2或其任意组合)，或本文所述的药物组合物。在某些实施方案中，癌症是血液系统恶性肿瘤，肺癌(例如非小细胞肺癌)，胰腺癌，子宫内膜癌，胆囊癌，甲状腺癌，胆管癌和/或结直肠癌。
[0012]
本公开的化合物可以用作单一疗法或组合疗法。例如，在一些实施方案中，本文的方法用于在有需要的受试者中治疗癌症，该方法包括向受试者施用有效量(例如，治疗有效量)的本公开的化合物。在一些实施方案中，该方法可以进一步包括用另外的抗癌疗法治疗受试者。在一些实施方案中，另外的抗癌疗法是化学治疗剂，治疗性抗体，放射疗法，细胞疗法或免疫疗法。
[0013]
应当理解，以上概述和以下详细描述对于本发明都仅是示例性和说明性的，而不是限制性的。
附图说明
[0014]
图1a显示了化合物1的晶型i的代表性x射线粉末衍射(xrpd)图谱。图1b显示了化合物1的晶型i的代表性热重分析(tga)和差示扫描量热法(dsc)分析。
[0015]
图2a显示了化合物1的晶型ii的代表性x射线粉末衍射(xrpd)图谱。图2b显示了化合物1的晶型ii的代表性热重分析(tga)和差示扫描量热法(dsc)分析。
[0016]
图3a显示了化合物1的晶型iii的代表性x射线粉末衍射(xrpd)图谱。图3b示出了化合物1的晶型iii的代表性热重分析(tga)和差示扫描量热法(dsc)分析。
[0017]
图4a显示了化合物1的晶型iv的代表性x射线粉末衍射(xrpd)图谱。图4b显示了化合物1的晶型iv的代表性热重分析(tga)和差示扫描量热法(dsc)分析。图4c显示了化合物1的晶型iv的代表性动态吸湿分析(dvs)。
[0018]
图5a显示了化合物2的晶型a的代表性x射线粉末衍射(xrpd)图谱。图5b显示了化合物2的晶型a的代表性热重分析(tga)和差示扫描量热法(dsc)分析。
[0019]
图6a显示了化合物2的晶型b的代表性x射线粉末衍射(xrpd)图谱。图6b显示了化
合物2的晶型b的代表性热重分析(tga)和差示扫描量热法(dsc)分析图。图6c显示了化合物2的晶型b的代表性动态吸湿分析(dvs)。图6d显示了xrpd图谱，表明dvs研究后晶型b保持不变。
[0020]
图7a显示了化合物2的晶型c的代表性x射线粉末衍射(xrpd)图谱。图7b显示了化合物2的晶型c的代表性热重分析(tga)和差示扫描量热法(dsc)分析。
[0021]
图8a显示了化合物2的晶型d的代表性x射线粉末衍射(xrpd)图谱。图8b显示了化合物2的晶型d的代表性热重分析(tga)和差示扫描量热法(dsc)分析。
[0022]
图9a显示了无定形的化合物1的代表性x射线粉末衍射(xrpd)图谱。图9b显示了无定形的化合物1的代表性热重分析(tga)和差示扫描量热法(dsc)分析图。图9c显示了对无定形的化合物1的差示扫描量热法(dsc)研究。
[0023]
图10显示了对于化合物1观察到的不同xrpd图谱的比较。
具体实施方式
[0024]
在各种实施方案中，本公开涉及ras抑制剂，例如kras抑制剂，更具体地为化合物1和2，其例如可以是分离的形式，基本上纯的形式和/或呈固体形式。化合物1和2的pka约为3，通常以游离碱形式存在。除非另有相反的明确说明，否则本文的化合物1或2应理解为以其游离碱形式存在，而不是与酸或碱形成的盐。如在实施例部分中举例说明的，发现了化合物1和2的各种多晶型物形式。在这些多晶型物中，发现化合物1的晶型iv和化合物2的晶型b是稳定的，并且与各自化合物的其他形式相比，更适合于各种药物用途。化合物1和2分别具有如下结构式：
[0025][0026]
如在2019年5月21日提交的国际申请pct/cn2019/087772和2019年7月15日提交的pct/cn2019/095947(其各自的内容通过引用整体并入本文)中所述，化合物1和2是ras抑制剂，例如kras g12c抑制剂，并且可用于治疗各种疾病或病症，例如与kras g12c突变相关的癌症。因此，本公开的一些实施方案还涉及包含本文所述的化合物1和/或化合物2的药物组合物。在一些实施方案中，还提供了治疗或预防与ras(例如kras g12c突变)相关的疾病或病症的方法，该方法包括向所需的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物1或本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，还提供了治疗或预防与ras(例如kras g12c突变)相关的疾病或病症的方法，其包括向所需的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物2或本文所述的药物组合物。
[0027]
化合物1
[0028]
在一些实施方案中，本公开涉及化合物1。化合物1及其合成已经在2019年5月21日提交的国际申请pct/cn2019/087772和/或在2019年7月15日提交的pct/cn2019/095947中说明，它们各自的全部内容通过引用整体并入本文。化合物1应理解为游离碱形式，以区别于与外部酸或碱形成的盐。除非从上下文明显看出，否则如所讨论的，化合物1应理解为其游离碱形式。
[0029]
在一些实施方案中，化合物1可以为固体形式，例如无定形形式，结晶形式或其组合。在一些实施方案中，化合物1可以是无定形形式。在一些实施方案中，化合物1可以是结晶形式(例如，如本文所述的晶型i、ii、iii和iv中的任何一种或多种)。如本文所采用的，当化合物(例如化合物1)描述为存在为或是一种特定的固体形式(例如，结晶形式)时，应理解为，在一些实施方案中，化合物可以主要以该特定形式存在。但是，在一些实施方案中，化合物也可以以在具有一种或多种其他固体形式(包括无定形形式)的混合物中的该特定形式存在。例如，当化合物1描述为存在为或是晶型iv时，化合物1可以主要以晶型iv存在，例如大于80重量％，大于90重量％或大于95重量％的化合物1为晶型iv，或者不含例如通过xrpd可辨别的其他任何固体形式；或者在一些实施方案中，化合物1可以以在具有一种或多种固体形式(例如无定形形式)的混合物中的晶型iv存在。
[0030]
本文的化合物1通常为基本上纯的形式。例如，在一些实施方案中，按重量计、按hplc面积计或两者兼备，化合物1可以具有大于70％，优选大于90％(例如，大于95％、大于97％、大于98％、大于98.5％)的纯度。在一些实施方案中，化合物1的特征可以在于，按重量和/或hplc面积计的纯度为约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约97％、约99％，或所述指定值之间的任何范围。例如，在一些实施方案中，化合物1的特征可以在于，按hplc面积计的纯度为约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约97％、约99％或所述指定值之间的任何范围。基本上纯的化合物1可以是固体形式(例如，本文描述的结晶形式、无定形形式或其组合)或溶液、悬浮液或另一种形式。在一些实施方案中，基本上纯的化合物1可以是晶型iv。为了避免疑惑，本文中包含基本上纯的化合物1和一种或多种其他成分的组合物应理解为本文中的基本上纯的化合物1和一种或多种其他成分的混合物，例如，将基本上纯的化合物1与一种或多种其他成分(例如溶剂、药学上可接受的赋形剂等)混合可以直接或间接地获得该组合物。
[0031]
在一些实施方案中，化合物1为结晶形式。在一些实施方案中，化合物1为晶型i。晶型i的特征包括本文所述的任何特征。在一些实施方案中，晶型i的特征可以在于：(1)具有一个或多个(例如，2、4、6、8或10个)以下峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱：6.9、11.4、11.5、13.0、14.8、17.4、17.8、18.1、19.4和22.8
°
的2θ，
±
0.2
°
；(2)具有一个或多个(例如6个以上，8个以上，12个以上或全部)以下峰的x射线粉末衍射(xrpd)图：6.9、11.4、11.5、13.0、13.9、14.8、16.8、17.1、17.4、17.8、18.1、19.4、21.0、22.8、23.7、24.7和26.2
°
的2θ，
±
0.2
°
；(3)与图1a所示基本相同的xrpd图谱；(4)与图1b所示基本相同的差示扫描量热法(dsc)图谱；或其任何组合(例如，(1)和(4)，(2)和(4)，(1)、(2)和(4)，或(3)和(4))。在一些实施方案中，晶型i的特征可以在于xrpd图谱具有图1a或如表1所示的主要峰(例如，相对强度为20％以上，30％以上，40％以上，50％上，60％以上，70％以上，80％以上，或90％以上的峰)，
°
2θ
±
0.2
°
。明确地说，当描述晶型i的xrpd图谱具有图1a或表1的主要峰或者与图1a基本相同时，根据情况，不需要xrpd图谱具有如图1a或表1所示对应的峰相同的相对强度。根
据情况，其满足xrpd图谱在与图1a或表1所示的峰对应的各个衍射角(
°
2θ
±
0.2
°
)具有峰即可，不论它们的相对强度如何。对本文其他结晶形式的相似表达应类似地理解。在一些实施方案中，晶型i的特征可以在于具有所有以下峰的xrpd图谱：6.9、11.4、11.5、13.0、14.8、17.4、17.8、18.1、19.4和22.8
°
的2θ，
±
0.2
°
。在一些实施方案中，晶型i的特征还可以在于dsc图谱具有起始温度为约238.7℃和/或峰值温度为约240.9℃的吸热峰。如实施例部分所示，确定晶型i为无水物。在一些实施方案中，晶型i与在本技术的实施例3中获得的晶型i基本相同。
[0032]
晶型i的化合物1可以通过本文所述的方法制备。例如，在一些实施方案中，可以通过以下方法制备晶型i的化合物1，该方法包括：1)将无定形化合物1悬浮在溶剂中，例如水、异丙醇、mtbe、thf/庚烷和ea/庚烷，优选异丙醇，形成悬浮液；和2)在室温(rt)或加热下(例如50℃)搅拌该悬浮液一段时间，例如1天、3天等，以形成晶型i的化合物1。在一些实施方案中，可以通过以下方法制备晶型i的化合物1，该方法包括：1)将化合物1溶解在第一溶剂中，例如乙酸乙酯(ea)或四氢呋喃(thf)，以形成溶液；然后2)向溶液中加入例如mtbe(甲基叔丁基醚)的反溶剂以沉淀化合物1。在本技术的实施例3中示出了制备晶型i的化合物1的示例性步骤。
[0033]
在一些实施方案中，化合物1为晶型ii。晶型ii的特征包括本文所述的任何特征。在一些实施方案中，晶型ii的特征可以在于：(1)具有一个或多个(例如1、2或3)以下峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱：8.1、15.6和18.8
°
的2θ，
±
0.2
°
；(2)具有一个或多个(例如6个以上，8个以上或全部)以下峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱：6.2、8.1、9.4、10.2、15.6、18.8、19.1、20.1、21.0、25.0和26.0
°
的2θ，
±
0.2
°
；(3)与图2a所示基本相同的xrpd图谱；(4)与图2b所示的图谱基本相同的差示扫描量热法(dsc)图谱；或其任何组合(例如(1)和(4)，(2)和(4)，(1)、(2)和(4)，或(3)和(4))。在一些实施方案中，晶型ii的特征可以在于xrpd图谱具有如图2a所示或如表2所示的主要峰(例如，相对强度为20％以上，30％以上，40％以上，50％以上，60％以上，70％以上，80％以上，或90％以上的峰)，
°
2θ
±
0.2
°
。在一些实施方案中，晶型ii的特征可以在于xrpd图谱具有所有以下峰：8.1、15.6和18.8
°
的2θ，
±
0.2
°
。在一些实施方案中，晶型ii的特征还可以在于dsc图谱具有起始温度为约171.2℃和/或峰值温度为约176.8℃的吸热峰；和起始温度为约111.2℃和/或峰值温度为约148.8℃的吸热峰。如实施例部分所示，确定晶型ii为一水合物。在一些实施方案中，晶型ii与在本技术的实施例3中获得的晶型ii基本相同。
[0034]
晶型ii的化合物1可以通过本文所述的方法制备。例如，在一些实施方案中，晶型ii的化合物1可以通过以下方法制备，该方法包括：1)将化合物1溶解在第一溶剂(例如丙酮)中，例如在室温下，以形成溶液；然后2)向溶液中加入反溶剂，例如水，以沉淀化合物1。在一些实施方案中，该方法还包括例如在室温下搅拌在第一溶剂和反溶剂中的化合物1的混合物一段时间(例如1-5天)，以形成悬浮液；任选地进行过滤并干燥沉淀的化合物1。在本技术的实施例3中示出了制备晶型ii的化合物1的示例性步骤。
[0035]
在一些实施方案中，化合物1为晶型iii。晶型iii的特征包括本文所述的任何特征。在一些实施方案中，晶型iii的特征可以在于：(1)具有一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)以下峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱：6.6、8.3、11.5、19.1、19.9和22.0
°
的2θ，
±
0.2
°
；(2)具有一个或多个(例如4个以上，8个以上或所有)以下峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱：
6.6、8.3、11.5、12.1、16.7、19.1、19.9、22.0、25.7和26.8
°
的2θ，
±
0.2
°
；(3)与图3a所示基本相同的xrpd图谱；(4)与图3b所示基本相同的差示扫描量热法(dsc)图谱；或其任何组合(例如，(1)和(4)，(2)和(4)，(1)、(2)和(4)，或(3)和(4))。在一些实施方案中，晶型iii的特征可以在于xrpd图谱具有如图3a或表3所示的主要峰(例如，相对强度为20％以上，30％以上，40％以上，50％以上，60％以上，70％以上，80％以上，或90％以上的峰)，
°
2θ
±
0.2
°
。在一些实施方案中，晶型iii的特征可以在于xrpd图谱具有所有以下峰：6.6、8.3、11.5、19.1、19.9和22.0
°
的2θ，
±
0.2
°
。在一些实施方案中，晶型iii的特征还可以在于dsc图谱具有起始温度为约95.1℃和/或峰值温度为约114.2℃的吸热峰。如实施例部分所示，确定晶型iii为二水合物。在一些实施方案中，晶型iii与在本技术的实施例3中获得的晶型iii基本相同。
[0036]
晶型iii的化合物1可以通过本文所述的方法制备。例如，在一些实施方案中，可以通过以下方法制备晶型iii的化合物1，该方法包括：1)将化合物1溶解在第一溶剂(例如甲醇)中，例如在室温下，以形成溶液；然后2)向溶液中加入反溶剂，例如水，以沉淀化合物1。在一些实施方案中，该方法还包括例如在室温下搅拌在第一溶剂和反溶剂中的化合物1的混合物一段时间(例如1小时至5天)，以形成悬浮液；并任选地进行过滤和干燥沉淀的化合物1。在本技术的实施例3中示出了制备晶型iii的化合物1的示例性步骤。
[0037]
在一些实施方案中，化合物1为晶型iv。晶型iv的特征包括本文所述的任何特征。在一些实施方案中，晶型iv的特征可以在于：(1)具有一个或多个(例如1、2、3、4或5个)以下峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱：6.7、8.6、16.6、18.9和19.2
°
的2θ，
±
0.2
°
；(2)具有一个或多个(例如4个以上，8个以上，12个以上或全部)以下峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱：6.3、6.7、8.6、14.6、14.8、15.7、16.6、17.6、18.9、19.2、20.8、21.2和23.2
°
的2θ，
±
0.2
°
；(3)与图4a所示基本相同的xrpd图谱；(4)与图4b所示基本相同的差示扫描量热法(dsc)图谱；或其任何组合(例如，(1)和(4)，(2)和(4)，(1)、(2)和(4)，或(3)和(4))。在一些实施方案中，晶型iv的特征可以在于xrpd图谱具有如图4a所示或如表4所示的主要峰(例如，相对强度为20％以上，30％以上，40％以上，50％以上，60％以上，70％以上，80％以上，或90％以上的峰)，
°
2θ
±
0.2
°
。在一些实施方案中，晶型iv的特征可以在于xrpd图谱具有所有以下峰：6.7、8.6、16.6、18.9和19.2
°
的2θ，
±
0.2
°
。在一些实施方案中，晶型iv的特征还可以在于dsc图谱具有起始温度为约273.0℃和/或峰值温度为约276.0℃的吸热峰。如实施例部分所示，确定晶型iv为无水物。在一些实施方案中，晶型iv与在本技术的实施例3中获得的晶型iv基本相同。
[0038]
晶型iv的化合物1可以通过本文所述的方法制备。例如，在一些实施方案中，晶型iv的化合物1可以通过以下方法制备：1)将化合物1溶解在第一溶剂(例如甲醇)中，在例如50℃下，以形成溶液；然后2)向溶液中加入反溶剂，例如庚烷，以沉淀化合物1。在一些实施方案中，所述方法还包括将在第一溶剂和反溶剂中的化合物1的混合物搅拌一段时间(例如0.2小时至2小时)；并任选地进行过滤并干燥沉淀的化合物1。在一些实施方案中，可以通过以下方法来制备晶型iv的化合物1，该方法包括：1)在加热(例如，直至溶剂的沸点)的条件下将化合物1溶解在合适的溶剂中，例如乙酸乙酯，以形成溶液；然后2)冷却溶液以沉淀出化合物1，例如冷却至室温或更低，例如0-10℃。在本技术的实施例3中示出了制备晶型iv的化合物1的示例性步骤。
[0039]
如在实施例部分中详述的，与各种其他晶型相比，晶型iv的化合物1可以更适合于各种药物用途。例如，基于相互转化研究，在无水的溶剂体系中所有晶型i、ii和iii在50℃或室温下转化为晶型iv，这表明晶型iv是稳定的形式。评估晶型iv在水溶液中的晶型稳定性，结果显示晶型iv在室温或50℃下3天是稳定的并且没有形成水合物。
[0040]
在一些实施方案中，化合物1可以是无定形形式。化合物1的无定形形式可以通过本文所述的各种方法制备。如本文所示，与各种其他晶型相比，无定形的化合物1可以更适合于某些药物用途，这是因为与测试的结晶形式相比，无定形的化合物1在生物相关液体中具有更优异的溶解性。
[0041]
本发明制备化合物1的各种晶型的方法通常使用一种或多种溶剂。合适的溶剂通常是已知的，包括但不限于thf、甲苯、meoh、乙醇、正丙醇、异丙醇、异丁醇、甲基叔丁基醚、乙醚、异戊醇、乙酸丁酯、甲酸乙酯、1,4-二氧六环、正丁醇、叔丁醇、正庚烷、环己烷、甲基异丁基酮、二甲苯、乙酸异丁酯、2-丁酮、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和水。溶剂可以单独使用或以多种组合使用。结晶技术是本领域公知的。例如，可以在室温或加热下将化合物1在一种或多种溶剂中打浆；化合物1可以在一种或多种溶剂中加热，然后冷却；可以将化合物1溶解在溶剂中，然后加入反溶剂；还可以使用其他技术，例如固/液扩散或液/液扩散。起始化合物1不受限制，其可以是无定形固体。在一些实施方案中，起始化合物1也可以是结晶形式，例如晶型i。在一些实施方案中，起始化合物1也可以是无定形固体和结晶形式的组合。
[0042]
在一些实施方案中，本公开还提供了可以通过实施例部分中描述的任何适用方法制备的化合物1的固体形式。
[0043]
化合物2
[0044]
在一些实施方案中，本公开涉及化合物2。化合物2及其合成描述于2019年5月21日提交的国际申请pct/cn2019/087772和/或2019年7月15日提交的pct/cn2019/095947中，它们各自的全部内容通过引用整体并入本文。化合物2应该理解为游离碱形式，以区别于与外部酸或碱形成的盐。除非从上下文明显看出，否则如所讨论的，化合物2应该理解为其游离碱形式。
[0045]
在一些实施方案中，化合物2可以是固体形式，例如无定形形式，结晶形式或其组合。在一些实施方案中，化合物2可以是无定形形式。在一些实施方案中，化合物2可以是结晶形式(例如，如本文所述的晶型a、b、c和d中的任何一种或多种)。如本文所用，当化合物2被描述为存在为或是一种特定的固体形式(例如，结晶形式)时，应理解为，在某些实施方案中，它可以主要以该特定形式存在。然而，在一些实施方案中，化合物2也可以以在具有一种或多种其他固体形式(包括无定形形式)的混合物中的该特定形式存在。例如，当化合物2被描述为存在为或是晶型b时，化合物2可以主要以晶型b存在，例如大于80重量％，大于90重量％或大于95重量％的化合物2为晶型b，或者没有通过xrpd可以鉴定的其他任何固体形式；或化合物2可以以在具有一种或多种固体形式(例如无定形形式)的混合物中的晶型b存在。
[0046]
本文的化合物2通常为基本上纯的形式。例如，在一些实施方案中，化合物2可具有按重量、按hplc面积或两者兼有计，大于70％，优选大于90％(例如，大于95％，大于97％，大于98％，大于98.5％)的纯度。在一些实施方案中，化合物2的特征可以在于按重量和/或按
hplc面积计的纯度为约70％，约75％，约80％，约85％，约90％，约95％，约97％，约99％，或所述指定值之间的任何范围。例如，在一些实施方案中，化合物2的特征可以在于按hplc面积计的纯度为约70％，约75％，约80％，约85％，约90％，约95％，约97％，约99％或所述指定值之间的任何范围。基本上纯的化合物2可以是固体形式(例如本文所述的结晶形式，无定形形式或其组合)或溶液，悬浮液或另外的形式。在一些实施方案中，基本上纯的化合物2可以是晶型b。为了避免疑惑，本文中包含基本上纯的化合物2和一种或多种其他成分的组合物应理解为本文中的基本上纯的化合物2和一种或多种其他成分的混合物，例如，将基本上纯的化合物2与一种或多种其他成分(例如水，药学上可接受的赋形剂等)混合可以直接或间接获得这种组合物。
[0047]
在一些实施方案中，化合物2为结晶形式。在一些实施方案中，化合物2为晶型a。晶型a的特征包括本文所述的任何特征。在一些实施方案中，晶型a的特征可以在于：(1)具有一个或多个(例如1、2、3或4个)以下峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱：6.2、12.6、14.8、和19.9
°
的2θ，
±
0.2
°
；(2)具有一个或多个(例如4个以上，6个以上或全部)以下峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱：6.2、12.6、13.8、14.8、15.1、18.0、19.6和19.9
°
的2θ，
±
0.2
°
；(3)与图5a所示基本相同的xrpd图谱；(4)与图5b所示基本相同的差示扫描量热法(dsc)图谱；或其任何组合(例如，(1)和(4)，(2)和(4)，(1)、(2)和(4)，或(3)和(4))。在一些实施方案中，晶型a的特征可以在于xrpd图谱具有如图5a所示或如表9所示的主要峰(例如，相对强度为20％以上，30％以上，40％以上，50％以上，60％以上，70％以上，80％以上，或90％以上的峰)，
°
2θ
±
0.2
°
。在一些实施方案中，晶型a的特征可以在于xrpd图谱具有所有以下峰：6.2、12.6、14.8和19.9
°
的2θ，
±
0.2
°
。在一些实施方案中，晶型a的特征可以在于xrpd图谱不具有以下峰：7.3、14.2、15.7和16.3
°
的2θ，
±
0.2
°
。在一些实施方案中，晶型a的特征可以在于xrpd图谱不具有两个以上，三个以上或所有以下峰：7.3、14.2、15.7和16.3
°
的2θ，
±
0.2
°
。在一些实施方案中，晶型a的特征可以在于xrpd图谱不具有以下峰：14.5、15.6、20.2和38.6
°
的2θ，
±
0.2
°
。在一些实施方案中，晶型a的特征可以在于xrpd图谱不具有两个以上，三个以上或所有以下峰：14.5、15.6、20.2和38.6
°
的2θ，
±
0.2
°
。在一些实施方案中，晶型a的特征还可以在于dsc图谱具有起始温度为约286.4℃和/或峰值温度为约289.2℃的吸热峰。在一些实施方案中，晶型a与在本技术的实施例5或6中获得的晶型a基本相同。
[0048]
晶型a的化合物2可以通过本文所述的方法制备。例如，在一些实施方案中，可以通过包括将化合物2在溶剂例如乙酸乙酯(ea或etoac)中打浆的方法；或通过包括1)将化合物2溶解在合适的溶剂(例如丙酮，thf，2-丁酮和/或二氯甲烷(dcm))中，然后2)加入反溶剂(例如正庚烷)以沉淀化合物2的方法来制备晶型a的化合物2。在本技术的实施例5和6中显示了制备晶型a的化合物2的示例性步骤。
[0049]
在一些实施方案中，化合物2为晶型b。晶型b的特征包括本文所述的任何特征。在一些实施方案中，晶型b的特征可以在于：(1)具有一个或多个(例如1、2、3、4或5个)以下峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱：6.2、12.6、14.8、19.0和19.8
°
的2θ，
±
0.2
°
；(2)具有一个或多个(例如4个以上，6个以上，8个以上，或全部)以下峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱：6.2、12.6、13.6、14.5、14.8、17.8、19.0、19.8、21.4、26.3、31.9和38.6
°
的2θ，
±
0.2
°
；(3)与图6a所示基本相同的xrpd图谱；(4)与图6b所示基本相同的差示扫描量热法(dsc)图谱；或其任何组合(例如，(1)和(4)，(2)和(4)，(1)、(2)和(4)，或(3)和(4))。在一些实施方案中，晶型b
的特征可以在于xrpd图谱具有如图6a所示或如表10所示的主要峰(例如，相对强度为20％以上，30％以上，40％以上，50％以上，60％以上，70％以上，80％以上，或90％以上的峰)，
°
2θ
±
0.2
°
。在一些实施方案中，晶型b的特征可以在于xrpd图谱具有所有以下峰：6.2、12.6、14.8、19.0和19.8
°
的2θ，
±
0.2
°
。在一些实施方案中，晶型b的特征可以在于xrpd图谱具有以下峰中的至少一个(例如1、2、3、4、5或6个)：14.5、17.8、21.4、26.3、31.9和38.6
°
的2θ，
±
0.2
°
。在一些实施方案中，晶型b的特征可以在于xrpd图谱具有所有以下峰：6.2、12.6、14.8、19.0和19.8
°
2θ
±
0.2
°
，以及以下峰中的至少一个(例如1、2、3、4、5或6个)以下峰14.5、17.8、21.4、26.3、31.9和38.6
°
2θ
±
0.2
°
。在一些实施方案中，晶型b的特征可以在于xrpd图谱具有所有以下峰：6.2、12.6、14.8、19.0和19.8
°
的2θ，
±
0.2
°
；具有两个以上，三个以上或所有以下峰：14.5、15.6、20.2和38.6
°
的2θ，
±
0.2
°
；并且在7.3和14.2
°
的2θ，
±
0.2
°
两处或之一没有峰。在一些实施方案中，晶型b的特征还可以在于dsc图谱具有起始温度为约289.0℃和/或峰值温度为约290.1℃的吸热峰。在一些实施方案中，晶型b与在本技术的实施例6中获得的晶型b基本相同。
[0050]
晶型b的化合物2可以通过本文所述的方法制备。例如，在一些实施方案中，晶型b的化合物2可以通过以下方法制备，包括：1)将化合物2溶解在第一溶剂(例如甲醇)中，例如在室温下，以形成溶液；然后2)向溶液中加入反溶剂，例如水，以沉淀化合物2。在一些实施方案中，所述方法还包括例如在室温下搅拌在第一溶剂和反溶剂中的化合物2的混合物一段时间(例如1-24小时)，以形成悬浮液；以及任选地进行过滤并干燥沉淀的化合物2。在一些实施方案中，可以以不同的结晶形式制备晶型b的化合物2。例如，在一些实施方案中，晶型b的化合物2可以通过以下方法制备，包括：1)将化合物2(例如，晶型a)悬浮在溶剂(例如甲醇)中，以形成悬浮液；2)在室温(rt)或加热下，例如在50℃，搅拌该悬浮液一段时间，例如1天、3天等，以形成晶型b的化合物2。具有溶剂的悬浮液的浓度范围可以是15-100mg/ml，例如约100mg/ml。在本技术的实施例6中示出了制备晶型b的化合物2的示例性步骤。
[0051]
在一些实施方案中，化合物2为晶型c。晶型c的特征包括本文所述的任何特征。在一些实施方案中，晶型c的特征可以在于：(1)具有一个或多个(例如1、2或3)以下峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱：6.2、12.5和19.9
°
的2θ，
±
0.2
°
；(2)具有一个或多个(例如4个以上，8个以上或所有)以下峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱：6.2、6.8、7.3、12.5、14.2、14.7、15.7，16.3、19.9、21.2、22.9和26.1
°
的2θ，
±
0.2
°
；(3)与图7a所示基本相同的xrpd图谱；(4)与图7b所示基本相同的差示扫描量热法(dsc)图谱；或其任何组合(例如，(1)和(4)，(2)和(4)，(1)、(2)和(4)，或(3)和(4))。在一些实施方案中，晶型c的特征可以在于xrpd图谱具有如图7a所示或如表11所示的主要峰(例如，相对强度为20％以上，30％以上，40％以上，50％以上，60％以上，70％以上，80％以上，或90％以上的峰)，
°
2θ
±
0.2
°
。在一些实施方案中，晶型c的特征可以在于xrpd图谱具有所有以下峰：6.2、12.5和19.9
°
的2θ，
±
0.2
°
。在一些实施方案中，晶型c的特征可以在于xrpd图谱具有以下峰中的至少一个(例如1、2、3、4、5、6、7、8个或全部)：7.3、14.2，14.7、15.7、16.3、19.9、21.2、22.9和26.1
°
的2θ，
±
0.2
°
。在一些实施方案中，晶型c的特征可以在于xrpd图谱具有所有以下峰：6.2、12.5和19.9
°
2θ
±
0.2
°
，以及以下峰中的至少一个(例如1、2、3或4个)：7.3、14.2、20.8和26.1
°
，2θ，
±
0.2
°
。在一些实施方案中，晶型c的特征可以在于xrpd图谱具有所有以下峰：6.2、12.5和19.9
°
的2θ，
±
0.2
°
；并具有在7.3和14.2
°
的2θ(
±
0.2
°
)之一或两处的峰。在一些实施方案中，晶型c的特征还可以
在于dsc图谱具有起始温度为约288.7℃和/或峰值温度为约289.4℃的吸热峰。在一些实施方案中，晶型c与在本技术的实施例6中获得的晶型c基本相同。
[0052]
晶型c的化合物2可以通过本文所述的方法制备。在本技术的实施例6中示出了制备晶型c的化合物2的示例性步骤。
[0053]
在一些实施方案中，化合物2为晶型d。晶型d的特征包括本文所述的任何特征。在一些实施方案中，晶型d的特征可以在于：(1)具有一个或多个(例如1、2、3或4个)以下峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱：5.6、11.2、16.9和22.6
°
的2θ，
±
0.2
°
；(2)具有一个或多个(例如，2个以上，4个以上，6个以上或全部)以下峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱：5.6、11.2、15.8、16.1、16.9，21.4、22.6和34.3
°
2θ
±
0.2
°
；(3)与图8a所示基本相同的xrpd图谱；(4)与图8b所示基本相同的差示扫描量热法(dsc)图谱；或其任何组合(例如(1)和(4)，(2)和(4)，(1)、(2)和(4)，或(3)和(4))。在一些实施方案中，晶型d的特征可以在于xrpd图谱具有如图8a所示或如表12所示的主要峰(例如，相对强度为20％以上，30％以上，40％以上，50％以上，60％以上，70％以上，80％以上，或90％以上的峰)，
°
2θ
±
0.2
°
。在一些实施方案中，晶型d的特征可以在于xrpd图谱具有所有以下峰：5.6、11.2、16.9和22.6
°
的2θ，
±
0.2
°
。在一些实施方案中，晶型d的特征可以在于xrpd图谱具有以下峰中的至少一个(例如1、2、3、4、5、6、7或8个)：5.6、11.2、15.8，16.1、16.9、21.4、22.6和34.3
°
的2θ，
±
0.2
°
。在一些实施方案中，晶型d的特征还可以在于dsc图谱具有起始温度为约286.9℃和/或峰值温度为约289.0℃的吸热峰，和起始温度为约133.7℃和/或峰值温度约为140.8℃的吸热峰。在一些实施方案中，晶型d与在本技术的实施例6中获得的晶型d基本相同。
[0054]
晶型d的化合物2可以通过本文所述的方法制备。例如，在一些实施方案中，可以通过以下方法制备晶型d的化合物2，该方法包括：1)将化合物2溶解在第一溶剂中，例如异丙醇或异丁醇，以形成例如饱和溶液的第一溶液；然后2)将化合物2溶解在第二溶剂中，例如2-丁酮、丙酮或thf，以形成例如饱和溶液的第二溶液；3)混合第一溶液和第二溶液；以及4)通过缓慢蒸发溶剂来沉淀化合物2。在一些实施方案中，第一和第二溶剂可以是异丙醇和2-丁酮，异丙醇和thf，异丙醇和丙酮，或者异丁醇和thf。在本技术的实施例6中示出了制备晶型d的化合物2的示例性步骤。
[0055]
如在实施例部分中详述的，与各种其他形式相比，晶型b的化合物2可以更适合于各种药物用途。固态稳定性结果表明，晶型b在40℃/75％rh(相对湿度)的条件下7天在物理和化学上均是稳定的，并且该晶型在92.5％rh下10天和60℃下7天保持不变。此外，根据相互转化研究，晶型b比晶型a和c更稳定。
[0056]
在一些实施方案中，化合物2可以为无定形形式。化合物2的无定形形式可以通过本文所述的各种方法制备。
[0057]
本发明制备化合物2的各种晶型的方法通常使用一种或多种溶剂。合适的溶剂通常是已知的，包括但不限于thf，甲苯，meoh，乙醇，正丙醇，异丙醇，异丁醇，甲基叔丁基醚，乙醚，异戊醇，乙酸丁酯，甲酸乙酯，1,4-二氧六环，正丁醇，叔丁醇，正庚烷，环己烷，甲基异丁基酮，二甲苯，乙酸异丁酯，2-丁酮，乙腈，丙酮，乙酸乙酯，乙酸异丙酯和水。溶剂可以单独使用或以多种组合使用。结晶技术是本领域公知的。例如，可以在室温或加热下将化合物2在一种或多种溶剂中打浆；化合物2可以在一种或多种溶剂中加热，然后冷却；可以将化合物2溶解在溶剂中，然后加入反溶剂；还可以使用其他技术，例如固/液扩散或液/液扩散。起
始化合物2不受限制，其可以是无定形固体或结晶形式，例如晶型a。在一些实施方案中，起始化合物2也可以是无定形固体和结晶形式的组合。
[0058]
在一些实施方案中，本公开还提供了可以通过实施例部分中描述的任何适用方法生产的化合物2的固体形式。
[0059]
在一些实施方案中，本公开还涉及通过本文的任何方法生产的任何产品，以及使用此类产品的方法。
[0060]
药物组合物
[0061]
在各种实施方案中，本公开还提供了药物组合物，其包含本公开的化合物，例如本文所述的化合物1(例如，晶型iv)或化合物2(例如，晶型b)，以及任选地药学上可接受的赋形剂。非限制性的合适的赋形剂包括，例如包封材料或添加剂，例如吸收促进剂，抗氧化剂，粘合剂，缓冲剂，载体，包衣剂，着色剂，稀释剂，崩解剂，乳化剂，增量剂，填充剂，调味剂，保湿剂，润滑剂，香料，防腐剂，推进剂，脱模剂，灭菌剂，甜味剂，增溶剂，润湿剂及其混合物。也可以参见remington's the science and practice of pharmacy，第21版，a.r.gennaro(lippincott，williams&wilkins，baltimore，md，2005；通过引用并入本文)，其公开了用于配制药物组合物的各种赋形剂及其制备的已知技术。
[0062]
在一些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含一种或多种本公开的化合物(例如，晶型iv的化合物1，无定形的化合物1，晶型b的化合物2，无定形的化合物2或其任意组合)。通常，药物组合物包含治疗有效量的一种或多种本公开的化合物(例如，晶型iv的化合物1，无定形的化合物1，晶型b的化合物2，无定形的化合物2或其任意组合)，以及任选的药学上可接受的赋形剂或载体。在一些实施方案中，药物组合物包含一种或多种本文所述的基本上纯的化合物(例如，化合物1和/或2)。在一些实施方案中，药物组合物包含一种或多种固体形式，其选自晶型i的化合物1，晶型ii的化合物1，晶型iii的化合物1，晶型iv的化合物1，无定形的化合物1，晶型a的化合物2，晶型b的化合物2，晶型c的化合物2，晶型d的化合物2和无定形的化合物2。
[0063]
在一些特定的实施方案中，药物组合物包含化合物1的晶型iv。在一些特定的实施方案中，药物组合物中的活性成分可以包含化合物1的晶型iv，基本上由其组成或者由其组成。在一些实施方案中，化合物1基本上以晶型iv存在于药物组合物中，例如，化合物1中至少80％(例如，占化合物1的总重量的至少85％，至少90％，至少95％)以晶型iv存在于药物组合物中。在一些实施方案中，药物组合物基本上不含任何其他固体形式(例如其他晶型)的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物不含或基本上不含除晶型iv以外的结晶形式的化合物1，例如，在一些实施方案中，药物组合物可包含，基于化合物1总重量，小于10％，小于5％，小于2％，小于1％或不可检测量的除晶型iv以外的结晶形式的化合物1。
[0064]
在一些具体的实施方案中，药物组合物中的活性成分可以包含晶型iv，无定形形式或其混合物形式的化合物1，由其组成或基本上由其组成。在一些实施方案中，化合物1可以以化合物1的晶型iv和无定形形式的混合物存在于药物组合物中，例如，至少80％(例如，按化合物1的总重量计，至少85％，至少90％，至少95％)的化合物1可以晶型iv或无定形形式存在于药物组合物中。
[0065]
在一些特定的实施方案中，药物组合物包含化合物2的晶型b。在一些特定的实施方案中，药物组合物中的活性成分可包含化合物2的晶型b，由其组成或基本上由其组成。在
一些实施方案中，化合物2基本上以晶型b存在于药物组合物中，例如，化合物2中至少80％(例如，基于化合物2总重量，至少85％，至少90％，至少95％)以晶型b存在于药物组合物中。在一些实施方案中，药物组合物基本上不含任何其他固体形式的化合物2，例如其他盐或其他晶型。在一些实施方案中，药物组合物不含或基本不含除晶型b以外的结晶形式的化合物2，例如，在一些实施方案中，药物组合物可包含，基于化合物2总重量，小于10％，小于5％，小于2％，小于1％或不可检测量的除晶型b以外的结晶形式的化合物2。
[0066]
在一些具体的实施方案中，药物组合物中的活性成分可以包含晶型b，无定形形式或其混合物的化合物2，由其组成或基本上由其组成。在一些实施方案中，化合物2可以以化合物2的晶型b和无定形形式的混合物存在于药物组合物中，例如，化合物2的至少80％(例如，基于化合物2的总重量，至少85％，至少90％，至少95％)可以以晶型b或无定形形式存在于药物组合物中。
[0067]
通常，在药物组合物中以有效量提供本公开的化合物。在某些实施方案中，有效量是治疗有效量(例如，在有需要的受试者中，用于治疗包含kras、hras和/或nras的g12c突变(例如kras g12c突变)的癌症的有效量)。如本文所采用的，本发明化合物的治疗有效量是有效治疗本文所述的疾病或病症的量，其可以取决于治疗的接受者，所治疗的疾病或病症及其严重性，包含该化合物的组合物，给药时间，给药途径，治疗持续时间，化合物药效(例如，抑制kras g12c的药效)，其清除率以及是否同时服用另一种药物。
[0068]
本文所述的药物组合物可以通过药理学领域已知的任何方法制备。通常，这样的制备方法包括使活性成分，例如本发明的盐，与载体或赋形剂和/或一种或多种其他辅助成分混合，然后如果必要和/或期望的话，将产品成形和/或包装成所需的单剂量或多剂量单位。
[0069]
药物组合物可以作为单个单位剂量和/或作为多个单个单位剂量整批制备、包装和/或出售。“单位剂量”是包含预定量的活性成分的离散量的药物组合物。活性成分的量通常等于将被施用于受试者的活性成分的剂量和/或该剂量的方便分数，例如该剂量的一半或三分之一。
[0070]
本文描述的药物组合物中的活性成分、药学上可接受的赋形剂和/或任何其他成分的相对量可以变化，这取决于所治疗对象的身份、尺寸和/或状况，并进一步取决于该组合物将被施用的途径。该组合物可以包含0.1％至100％(w/w)的活性成分。
[0071]
可用于制造本文药物组合物的药学上可接受的赋形剂包括，例如，惰性稀释剂，分散剂和/或制粒剂，表面活性剂和/或乳化剂，崩解剂，粘合剂，防腐剂，缓冲剂，润滑剂和/或油。组合物中还可以存在例如可可脂和栓剂蜡，着色剂，包衣剂，甜味剂，调味剂和加香剂的赋形剂。
[0072]
可以将药物组合物配制成用于任何给药途径，例如口服给药。通常，药物组合物是固体剂型。但是，在一些实施方案中，也可以使用其他剂型，例如液体，悬浮液或半固体剂型。
[0073]
用于口服的固体剂型包括例如胶囊剂，片剂，丸剂，散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，将活性成分与至少一种惰性的，药学上可接受的赋形剂或载体(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或(a)填充剂或增量剂(例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸)，(b)粘合剂(例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶)，(c)保湿剂(例如甘
油)，(d)崩解剂(例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠)，(e)溶解阻滞剂(如石蜡)，(f)吸收促进剂(如季铵化合物)，(g)润湿剂(如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯)，(h)吸收剂(例如高岭土和膨润土)，以及(i)润滑剂(例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物)。对于胶囊剂、片剂和丸剂，剂型可包含缓冲剂。
[0074]
相似类型的固体组合物可作为填料用在软和硬填充明胶胶囊中，所述胶囊使用例如乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂。片剂，糖衣丸，胶囊，丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳(如肠溶衣和药学领域众所周知的其他包衣)制备。它们可以任选地包含遮光剂，并且可以是仅或优选在肠道的某些部分中任选地以延迟的方式释放活性成分的组合物。可以使用的包封组合物的实例包括聚合物质和蜡。相似类型的固体组合物可作为填料用在软和硬填充明胶胶囊中，所述胶囊使用例如乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂。
[0075]
活性成分(例如，本公开的化合物)可以是具有一种或多种如上所述的赋形剂的微囊化形式。片剂，糖衣丸，胶囊剂，丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳(如肠溶衣，控释包衣和药物制剂领域众所周知的其他包衣)制备。在这种固体剂型中，可以将活性成分与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖，乳糖或淀粉)混合。此类剂型可以按照常规惯例包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如，压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型可包含缓冲剂。它们可以任选地包含遮光剂，并且可以是仅或优选在肠道的某些部分中任选地以延迟的方式释放活性成分的组合物。可以使用的包封剂的实例包括聚合物质和蜡。
[0076]
尽管本文提供的药物组合物的描述主要针对适合于对人给药的药物组合物，但是这种组合物通常适合于对各种动物给药。对适合于对人给药的药物组合物进行修改以使得该组合物适合于向各种动物给药是众所周知的，并且普通技术的兽医药理师可以通过普通实验来设计和/或进行这种修改。对于兽医用途，根据正常兽医实践，本公开的化合物可以作为适当可接受的制剂施用。兽医可以容易地确定最适合于特定动物的给药方案和给药途径。
[0077]
本公开的化合物通常以剂量单位形式配制，以易于给药和剂量均匀。然而，应理解，本文所述组合物的每日总用量将由医师在合理的医学判断范围内决定。对于任何特定受试者或生物体，具体的治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的疾病和病症的严重程度；使用的特定活性成分的活性；使用的具体组合物；受试者的年龄，体重，总体健康状况，性别和饮食；给药时间，给药途径和所用具体活性成分的排泄速率；治疗的持续时间；与所使用的具体活性成分组合或同时使用的药物；以及医学领域众所周知的类似因素。
[0078]
在一些实施方案中，用于单独或者与传统上用于治疗此类疾病的另一种药剂或干预措施组合使用本公开的化合物治疗kras相关病症的所有必要组分可以包装在试剂盒中。具体而言，在一些实施方案中，本发明提供了用于疾病的治疗干预的试剂盒，其包括：打包的一组药物，所述药物包括本文公开的化合物以及用于制备所述药物的可递送形式的缓冲液和其他组分；和/或用于递送该药物的装置；和/或与本公开的化合物联合治疗中使用的任何药剂，和/或与药物包装在一起的治疗疾病的说明书。所述说明书可以固定在任何有形介质中，例如印刷纸，或计算机可读磁性或光学介质，或指示参考远程计算机数据源，例如可通过互联网访问的万维网页面。
[0079]
治疗方法
[0080]
本公开的化合物和本文所述的药物组合物可用于治疗和/或预防与ras(例如kras g12c)相关的疾病或病症。
[0081]
在一些实施方案中，本公开提供了抑制ras介导的细胞信号传导的方法，该方法包括使细胞与有效量的一种或多种本公开的化合物(例如，化合物1和/或2)接触。ras介导的信号转导的抑制可以通过本领域已知的多种方式来评估和证明。非限制性实例包括显示(a)ras的gtp酶活性降低；(b)gtp结合亲和力降低或gdp结合亲和力提高；(c)gtp的k
off
提高或gdp的k
off
降低；(d)ras途径下游的信号转导分子水平降低，例如pmek、perk或pakt水平降低；和/或(e)ras复合物与下游信号传导分子(包括但不限于raf)的结合减少。试剂盒和可商购的测定法可用于确定上述一种或多种。
[0082]
在一些实施方案中，本公开提供了抑制细胞中的kras、hras和/或nras g12c的方法，该方法包括使细胞与有效量的一种或多种本公开的化合物(例如，化合物1和/或2)接触。
[0083]
在一些实施方案中，本公开提供了在有需要的受试者中治疗疾病或病症，例如与kras、hras和/或nras的g12c突变有关的癌症，例如与kras g12c有关的癌症的方法。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用治疗治疗有效量的本公开的化合物(例如，晶型iv的化合物1，无定形的化合物1，晶型b的化合物2，无定形的化合物2或其任意组合)或治疗有效量的本文所述药物组合物。
[0084]
在一些实施方案中，提供了一种用于治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的本公开的任何化合物(例如，晶型iv的化合物1，无定形的化合物1，晶型b的化合物2，无定形的化合物2或其任何组合)或包含本公开化合物的药物组合物。在一些实施方案中，癌症包括kras、hras和/或nras的g12c突变，例如kras g12c突变。确定肿瘤或癌症是否包含kras、hras和/或nras的g12c突变是本领域已知的，例如，如us2018/0334454中所述。在各种实施方案中，癌症可以是胰腺癌，子宫内膜癌，结肠直肠癌或肺癌(例如，非小细胞肺癌)。在一些实施方案中，癌症是血液系统癌症(例如，本文所述)。在一些实施方案中，癌症是myh相关的息肉病。在一些实施方案中，癌症是胆囊癌，甲状腺癌或胆管癌。癌症的非限制性实例还包括急性髓细胞性白血病，青少年癌症，儿童肾上腺皮质癌，与艾滋病有关的癌症(例如淋巴瘤和卡波济氏肉瘤)，肛门癌，阑尾癌，星形细胞瘤，非典型畸胎瘤，基底细胞癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌，脑干神经胶质瘤，脑肿瘤，乳腺癌，支气管肿瘤，伯基特淋巴瘤，类癌肿瘤，非典型畸胎瘤，胚胎肿瘤，生殖细胞肿瘤，原发性淋巴瘤，宫颈癌，儿童期癌症，脊索瘤，心脏肿瘤，慢性淋巴细胞性白血病(cll)，慢性骨髓性白血病(cml)，慢性骨髓增生性疾病，结肠癌，结肠直肠癌，颅咽管瘤，皮肤t细胞淋巴瘤，肝外导管原位癌(dcis)、胚胎性肿瘤、中枢神经系统癌、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、鼻腔神经母细胞瘤、尤文肉瘤、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、眼癌、骨纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(gist)、生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、肾癌、喉癌、唇和口腔癌、肝癌、原位小叶癌(lcis)、肺癌、淋巴瘤、转移性鳞状颈癌伴隐匿性原发性中线癌、口腔癌多发性内分泌瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样真菌病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、多发性骨髓瘤、默克尔细胞癌、恶性间皮
瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌(nsclc)、口腔癌、唇和口腔癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、乳头状瘤病、副神经节瘤、鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统(cns)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、移行细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌、胃癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、t细胞淋巴瘤、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管移行细胞癌、滋养细胞肿瘤、儿童异常癌症、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌或病毒诱发的癌症。
[0085]
在一些实施方案中，本公开提供了在有需要的受试者中治疗疾病或病症(例如本文所述的癌症)的方法，其中所述方法包括：确定所述受试者是否具有kras、hras和/或nras的g12c突变(例如，kras g12c突变)，并且如果确定该受试者具有kras、hras和/或nras g12c突变(例如kras g12c突变)，则向该受试者施用治疗有效剂量的至少一种本公开的化合物(例如，晶型iv的化合物1，无定形的化合物1，晶型b的化合物2，无定形的化合物2或其任意组合)或包含本公开的至少一种化合物的药物组合物。
[0086]
在血液系统恶性肿瘤(例如，影响血液，骨髓和/或淋巴结的癌症)中也已鉴定出kras、hras和/或nras的g12c突变。因此，某些实施方案涉及在有此需要的受试者中治疗血液系统恶性肿瘤的方法，该方法通常包括向受试者施用本公开的化合物(例如，以药物组合物的形式)。这类恶性肿瘤包括但不限于白血病和淋巴瘤，例如急性淋巴细胞白血病(all)，急性骨髓性白血病(aml)，慢性淋巴细胞性白血病(cll)，小淋巴细胞性淋巴瘤(sll)，慢性骨髓性白血病(cml)，急性单核细胞白血病(amol)和/或其他白血病。在一些实施方案中，血液系统恶性肿瘤还可包括淋巴瘤(例如霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤)、浆细胞恶性肿瘤(例如多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症)。
[0087]
本公开的化合物可以用作单一疗法或组合疗法。在一些实施方案中，组合疗法包括用化学治疗剂，治疗性抗体，放射疗法，细胞疗法或免疫疗法治疗受试者。在一些实施方案中，本公开的化合物还可以与其他药物活性化合物以任何顺序同时或顺序地共同施用于有需要的受试者(例如，患有与如本文所述的kras g12c突变相关的癌症的受试者)。在一些实施方案中，另外的药物活性化合物可以是化学治疗剂，治疗性抗体等。可以将任何已知的化学治疗剂与本公开的化合物组合使用。在一些实施方案中，本公开的化合物也可以与放射疗法，激素疗法，细胞疗法，手术和免疫疗法组合使用，这些疗法是本领域技术人员众所周知的。
[0088]
本文的施用不限于任何特定的施用途径。例如，在一些实施方案中，施用可以是口服，经鼻，经皮，经肺，经吸入，经颊，舌下，腹膜内，皮下，肌内，静脉内，直肠，胸膜内，鞘内或肠胃外。在一些实施方案中，口服给药。
[0089]
包括剂量在内的给药方案可以变化并可以调整，这取决于治疗的接受者，所治疗的疾病或病症及其严重性，包含该化合物的组合物，给药时间，给药途径，治疗持续时间，化合物的效力，清除率以及是否同时施用另一种药物。
[0090]
定义
[0091]
如本文所用，“本公开的(一种或多种)化合物”是指化合物1、化合物2、其分离形式、其基本上纯的形式、其固体形式(包括晶型、无定形形式、水合物和/或溶剂合物)。
[0092]
如本文所用，修饰与本发明有关的量的术语“约”是指可能发生的数值数量变化，
例如通过常规测试和处理；通过此类测试和处理中的无意错误；通过本发明所用成分的制造、来源或纯度上的差异等。如本文所使用的，“约”特定值还包括该特定值，例如，约10％包括10％。不论是否被术语“约”修饰，权利要求均包括所列举数量的等同形式。在一个实施方案中，术语“约”是指在所报告的数值的20％以内。
[0093]
如本文所用，术语“治疗(treat、treating、treatment等)”是指消除、减轻或缓解疾病或病症和/或与之相关的症状。尽管没有排除，但是治疗疾病或病症并不需要完全消除所述疾病、病症或与其相关的症状。如本文所用，术语“治疗(treat、treating、treatment等)”可以包括“预防性治疗”，其是指，对没有患病，但有风险或易于再发展疾病或病症或复发疾病或病症的受试者而言，降低疾病或病症的再发展或先前控制的复发的可能性。术语“治疗”和同义词理解为向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的本公开的化合物。
[0094]
本文所用的术语“治疗有效量”是指治疗剂(例如，本公开的化合物中的任何一种或多种)的量，该用量足以缓解疾病或病症(例如，与kras g12c突变相关的癌症)的一种或多种症状，或防止疾病或病症的出现或进展，或导致疾病或病症的消退或治愈。
[0095]
如本文所用，术语“受试者”(在本文中可替代地称为“患者”)是指已成为治疗、观察或实验对象的动物，优选为哺乳动物，最优选为人。在本文描述的任何实施方案中，所述受试者可以是人。
[0096]
实施例
[0097]
实施例1.通用方法
[0098]
材料：起始材料，试剂，溶剂等通常可以通过商业渠道获得。
[0099]1h nmr使用配备有自动取样器(b-acs 120)的bruker advance 300进行。
[0100]
粉末x射线衍射(xrpd)：使用x射线衍射仪(bruker d8 advance)检查固体样品。系统配备了lynxeye检测器。x射线波长为。从3到40
°
2θ扫描样品，步长为0.02
°
2θ。管电压和电流分别为40kv和40ma。
[0101]
偏光显微镜分析(plm)：使用偏光显微镜eclipse lv100pol(nikon，jpn)进行光学显微镜检查。
[0102]
tga分析：tga在tga q500或discovery tga 55(ta instruments,us)上进行。将样品放入开放的称重铝盘中，自动称重，然后插入tga炉中。从室温(rt)以10℃/min的速度将样品加热到最终温度。
[0103]
dsc分析：dsc使用dsc q200或discovery dsc 250(ta instruments,us)进行。将样品放入铝针孔密闭锅中，并精确记录重量。将样品以10℃/min的速度从25℃加热到最终温度。
[0104]
动态水分吸收分析(dvs)：
[0105]
方法1.用于化合物1固态的研究。在dvs intrinsic(sms,uk)上收集水分吸收/解吸数据。将样品放入称重样品室中并自动称重。将样品在40℃下干燥，直到dm/dt小于0.002％，然后冷却至25℃。如下设置仪器参数。
[0106][0107]
方法2.用于化合物2的固态研究。在igasorp动态水分吸附分析仪上收集水分吸附/解吸数据。样品被放入称重样品室中并自动称重。将样品在50℃干燥，直到湿度小于0.3％，然后冷却至25℃。仪器参数设置如下。
[0108][0109]
hplc分析：
[0110]
方法1.下面展示了代表性的hplc方法，该方法可用于例如分析本文化合物1的纯度、溶解度和稳定性。
[0111][0112]
方法2.用agilent hplc 1260系列仪器进行hplc分析。代表性的hplc方法用于化合物2分析的纯度、溶解度和稳定性研究。
[0113][0114]
实施例2.化合物1的制备和固态表征
[0115][0116]
化合物1-1按照wo2020233592a1的实施例1中化合物1-1的合成步骤制备。
[0117]
步骤1：3-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯胺(10g，42.18mmol)和二碳酸二叔丁酯(12.6g，57.73mmol)在甲苯(10ml)中的混合物80℃下加热5小时。将混合物浓缩并将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0/1至1/3)，得到1-a。
[0118]
步骤2：在室温下，向2,5,6-三氯烟酸(10g，44mmol)的二氯甲烷(100ml)悬浮液中加入草酰氯(11g，88mmol)和15滴干燥的dmf。30分钟后，将所得溶液浓缩，得到残余物，将其溶于1,4-二氧六环(40ml)中。0℃下滴加100ml氨水(28％的nh3水溶液)，并且将反应混合物再搅拌10分钟，过滤，并用水洗涤。收集滤饼并冷冻干燥，得到1-2。
[0119]
步骤3：用草酰氯(33.7g，265.52mmol)处理1-2(30g，133.07mmol)在dce(300ml)中的溶液。将混合物在80℃下搅拌45分钟，然后浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷(60ml)中并浓缩。将残余物溶解在thf(120ml)中并冷却至-10℃，并加入1-1(23.3g，139.96mmol)的thf(120ml)溶液。将得到的混合物在室温搅拌2小时。将混合物在etoac和水之间萃取。有机层用盐水洗涤并浓缩。将残余物在etoac/pe(1/10)中打浆并过滤。干燥滤饼得到1-3。
[0120]
步骤4：向搅拌的1-3(10g，25.63mmol)的dmf(60ml)溶液中加入k3po4(6.5g，30.62mmol)。然后将所得混合物在室温(rt)搅拌2小时。用hcl(1n)淬灭反应并过滤。用水洗
涤滤饼，然后在mecn中打浆。过滤，将滤饼干燥，得到1-4。
[0121]
步骤5：在室温下向1-4(10g，25.63mmol)和diea(8.3g，64.22mmol)的mecn(50ml)溶液中滴加pocl3(7.9g，51.53mmol)。将所得溶液在80℃搅拌45分钟，随后在-10℃下滴加diea(8.3g，64.22mmol)和(2r,5s)-叔丁基-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(6.6g，30.80mmol)的mecn(50ml)溶液。在室温下搅拌1小时后，用冰水淬灭反应，并将混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0/1至3/1)，得到1-5。
[0122]
步骤6：在80℃，氮气气氛下，将1-5(2g，3.41mmol)、1-a(1.38g，4.09mmol)、pd(dppf)cl2(250mg，0.34mmol)和k3po4(1.45g，6.83mmol)在甲苯(20ml)中的混合物搅拌2小时。将该混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水na2so4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0/1至3/1)，得到1-6。
[0123]
步骤7：将1-6(5g，6.57mmol)的dcm(25ml)溶液用tfa(9g)处理，并将该混合物在25℃搅拌3小时。用na2co3水溶液淬灭反应，并分离混合物。有机层用水洗涤两次，然后浓缩，得到1-7。
[0124]
步骤8：在-10℃下，向1-7(2g，3.56mmol)和dipea(550mg，4.26mmol)在thf(40ml)中的混合物中加入丙烯酰氯(322mg，3.56mmol)。混合物搅拌1小时，然后用柠檬酸水溶液淬灭。混合物用etoac萃取，有机层用水洗涤。浓缩有机层，残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0/1至3/1)，得到1。将化合物1在mecn/h2o中冻干以得到无定形形式。lcms(esi，m/z)：[m h]

＝615.3；hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm):δ8.74(s,1h),8.52-8.35(m,1h),7.16-7.07(m,1h),6.94-6.76(m,1h),6.51(d,j＝6.0hz,1h),6.38(t,j＝6.6hz,1h),6.20(dd,j＝12.6,1.8hz,1h),5.76(dd,j＝12.6,1.6hz,1h),4.91-4.80(m,2h),4.51-3.50(m,6h),1.91-1.65(m,1h),1.45-1.15(m,6h),1.10-0.70(m,8h).fnmr(376mhz,dmso-d6,ppm):δ-114.30(1f)。
[0125]
发现由此获得的化合物1为无定形固体。tga显示200℃之前的两个失重阶段，1.4％和随后的0.6％失重，通过dsc在35℃观察到一个宽的吸热峰。此外，由dsc观察到这种无定形固体的tg为约154℃。
[0126][0127][0128]
实施例3.化合物1的多晶型物筛选
[0129]
本实施例筛选了化合物1的多晶型物。
[0130]
蒸发结晶：将适量的化合物1加入2.5ml的13种溶剂(meoh、etoh、ipa(异丙醇)、iba(异丁醇)、mek(甲乙酮或2-丁酮)、thf(四氢呋喃)、acn(乙腈)、mtbe(甲基叔丁基醚)、丙酮、水、甲苯、ea(乙酸乙酯)、ipac(乙酸异丙酯))中分别制成悬浮液。搅拌后，将2ml的13种药物
悬浮液各自过滤。然后将滤液用于二元溶剂筛选或单溶剂蒸发研究。
[0131]
对于二元蒸发研究：将饱和药物溶液(滤液)分布在96孔板中。每个孔中装有两种不同的滤液，每种滤液的体积为100μl。该板被带有针孔的密封膜覆盖，并在环境条件下在运行中的实验室通风橱中蒸发。获得的所有样品均为玻璃态或无定形，并且没有制备结晶样品。
[0132]
对于单溶剂蒸发研究：将饱和药物溶液(滤液)用于慢速蒸发研究。干燥后，通过xrpd测试固体样品。仅获得2个晶体样品。在ipa中获得样品1，在异丁醇中获得晶型ii，其他样品均为玻璃状或无定形。
[0133]
打浆研究：将在ipa、水、mtbe和庚烷中制得的悬浮液在室温下打浆3天，然后在50℃下打浆1天。通过过滤收集固体样品，并在特定时间通过xrpd分析。如果鉴定出新的xrpd图谱，则通过dsc和tga对样品进行进一步分析。
[0134]
替代地，将无定形化合物1(约20mg)称重到小瓶中，然后加入0.5ml选定的混合溶剂。将悬浮液在室温下搅拌数天或在50℃下1天。通过过滤收集固体样品，并在特定时间通过xrpd分析。如果鉴定出新的xrpd图谱，则通过dsc和tga对样品进行进一步分析。
[0135]
反溶剂沉淀：将无定形化合物1(约20mg)在室温下溶解于0.1或0.2ml的溶剂中，然后缓慢加入反溶剂直至出现沉淀或至多1ml的反溶剂。如果发生沉淀，则对产物进行相应的表征。无定形的化合物1在大多数溶剂中具有高溶解度，而在mtbe、水和庚烷中具有低溶解度。
[0136]
在多晶型物筛选中，产生了五个xrpd图谱(图11)，并且鉴定出四种晶型，包括2种无水物和2种水合物。样品1是湿饼的xrpd图谱，并且不稳定。样品2到5分别鉴定为晶型i、ii、iii和iv。细节总结如下。
[0137]
样品1是通过在ipa中蒸发或打浆制备的样品的湿饼。图谱1在空气干燥过程中可以转化为晶型i，并且没有制备纯的样品1。因此，样品1是不稳定的溶剂化物/水合物，没有指定为晶型。
[0138]
通过在水、ipa、mtbe、thf/庚烷和ea/庚烷中打浆或从ea/mtbe和thf/mtbe中的反溶剂沉淀获得晶型i。只有在ipa中制备的晶型i具有一个尖锐的熔融峰，这可能归因于残留溶剂或晶体的品质。
[0139]
晶型i的放大试验：在室温下，将无定形化合物(约250mg)在1.5ml ipa中打浆3天。将样品通过过滤收集并在50℃下干燥5小时后表征。成功制备了晶型i(约180mg)，产率为72％。热曲线表明存在一个熔融峰，起始温度为239℃，在室温至200℃时失重为0.17％(图1b)，nmr显示没有残留溶剂，表明晶型i为无水形式。
[0140]
晶型i的代表性xrpd和dsc图谱显示在图1a-1b中。xrpd峰的列表如下表1所示。
[0141]
表1.晶型i的xrpd峰值表。
[0142]
角度强度强度d值角度强度强度d值2θ
°
％计数埃2θ
°
％计数埃6.85764.347012.8810319.41556.64144.568297.17926.919712.3041120.95242.13084.236519.34513.4989.4563221.84627.62024.0650510.56522.81678.3670522.82682.16003.8927
11.35166.84887.7892323.73638.42813.7455711.52568.55017.6717924.744.63263.6014412.9971007316.8060225.67113.4983.4674313.90337.32736.3648126.21333.12423.39714.49423.31706.1064126.95411.1813.3052514.83472.85325.9669828.06725.61873.1766515.27422.21625.7962129.32218.91383.0435116.53314.91095.3576630.70518.31342.9094516.83835.82625.2611431.20623.71732.8638517.09240.12935.1834932.31616.71222.76817.36853.53915.1017234.73312.4912.5807417.79250.93724.9812336.29211.9872.4733318.05690.76634.9089838.01213.3972.3652818.799261904.71647
ꢀꢀꢀꢀ
[0143]
在丙酮-庚烷或丙酮-水的混合溶剂中生成晶型ii，并且选择丙酮-水作为溶剂以制备晶型ii。
[0144]
晶型ii的放大试验：室温下，将无定形化合物1(约100mg)溶于0.2ml丙酮中。加入0.2ml水后立即出现粘性样品。但是，在室温搅拌3天后变为悬浮液。通过过滤收集样品并在50℃下干燥5小时后表征。成功制备了晶型ii(约65mg)，产率为63％。
[0145]
dsc结果表明存在两个吸热峰，起始温度分别为111℃和171℃。通过tga观察到150℃之前约3.1％的失重(图2b)，但是通过nmr仅检测到0.1％的残留丙酮。因此，失重归因于水，并且晶型ii是一水合物(一水合物的理论水含量为2.8％)。然而，它不是稳定的水合物，并且在低温下发生脱水。
[0146]
晶型ii的代表性xrpd和dsc图谱显示在图2a-2b中。xrpd峰的列表如下表2所示。
[0147]
表2.晶型ii的xrpd峰值表。
[0148]
角度强度强度d值角度强度强度d值2θ
°
％计数埃2θ
°
％计数埃3.80478.147423.2111319.609251524.523656.17549.430014.3024620.08932.92004.416528.13353.932710.8623921.00534.92124.22599.37643.52649.4248821.46422.11344.1365510.21330.61868.6546422.37729.71803.9698611.64928.81757.590423.06620.81263.8527713.05526.91636.7762524.53218.81143.6258313.52319.41186.5427324.98434.42093.5612114.955442675.9191725.25625.21533.5234915.57871.84365.6838126.04335.32143.4186916.24616.1985.4516827.35825.91573.2573116.72721.41305.2959427.9920.11223.18524
17.67914855.0128528.68417.31053.1097318.34329.81814.8328730.06418.11102.9699818.8171006074.7121830.64614.2862.9149419.13134.62104.6355935.51313.5822.52581
[0149]
通过在meoh/水中沉淀获得晶型iii。按照以下步骤成功制备了晶型iii(115mg)，产率为73％。
[0150]
晶型iii的放大试验：在室温下，将无定形化合物1(约100mg)溶于0.3ml meoh，然后缓慢加入0.2ml水。立即出现粘性样品，搅拌2小时后出现固体。再搅拌2小时后，通过过滤收集固体样品，然后在室温下干燥过夜。
[0151]
热曲线表明存在一个吸热峰，其具有95℃的起始温度和150℃之前5％的失重(图3b)。通过nmr未检测到残留溶剂。因此，晶型iii应为二水合物(二水合物的理论水含量为5.5％)，其仍然不稳定并且在低温下发生脱水，并且在脱水后转化为无定形形式。
[0152]
晶型iii的代表性xrpd和dsc图谱显示在图3a-3b中。xrpd峰的列表如下表3所示。
[0153]
表3.晶型iii的xrpd峰值表。
[0154][0155][0156]
用晶型i为起始原料在ea中通过冷却结晶或者用无定形化合物1作为起始原料在
50℃下在丙酮/庚烷中通过反溶剂沉淀，得到晶型iv。最后，在丙酮-庚烷中制备晶型iv。
[0157]
晶型iv的放大试验：在50℃将无定形化合物1(约100mg)溶于0.2ml丙酮中，然后加入0.4ml庚烷。50℃搅拌0.5小时后出现固体。搅拌1个小时后通过过滤收集样品并且在50℃下真空干燥3小时后表征。成功制备了晶型iv(约80mg)，产率为80％。
[0158]
通过dsc和tga分别观察到一个起始温度为273℃的熔融峰和200℃之前的0.33％的失重(图4b)。通过nmr检测到约0.22％的残留丙酮。晶型iv应为无水形式但含有残留溶剂。dvs结果(图4c)显示，晶型iv具有轻微吸湿性，在80％rh下吸水约1.37％，并且在dvs测试后晶型保持不变。
[0159]
晶型iv的代表性xrpd和dsc图谱显示在图4a-4b中。xrpd峰的列表如下表4所示。
[0160]
表4.晶型iv的xrpd峰值表。
[0161][0162][0163]
首先，如表5中总结的，获得并表征了四种晶型。晶型i和iv为无水物。晶型ii(一水合物)和晶型iii(二水合物)两种水合物均不稳定，并且在低温下发生脱水。
[0164]
表5.不同晶型的表征结果
[0165][0166]
实施例4.化合物1的固体形式的相互转化和溶解度研究
[0167]
相互转化研究：将等量(约7mg)的晶型i、ii和iii混合在一起，然后在室温或50℃下分别悬浮于0.5ml的不同溶剂中。通过过滤收集残余固体，并在适当的时间进行表征。此外，晶型iv(约12mg)于0.5ml水或meoh/水(1/4)的溶液中在室温或50℃下打浆3天。通过过滤收集残余固体，并通过xrpd分析。
[0168]
结果表明，除了在ipa和meoh/水(1/4)中外，晶型i、ii和iii的混合物在室温下转化为晶型iv(表6)。在ipa中，湿饼仍为图谱1，很可能是ipa溶剂化物，并且在室温下在含水的溶剂体系中获得了晶型ii。因此，晶型iv在高温下的溶剂体系和室温下无水的溶剂体系中是稳定形式。
[0169]
表6.相互转化研究
[0170][0171]
将晶型iv在含有水的溶剂体系中打浆，以确认其是否在水中为稳定形式。结果表明，晶型iv在室温和50℃的水或甲醇/水中打浆3天保持不变，并没有形成水合物。因此，晶型iv在没有水合物晶种的含水体系中3天是稳定的。
[0172]
溶解度研究：在三种生物相关介质(模拟胃液(sgf)，禁食状态模拟肠液(fassif)和进食状态模拟肠液(fessif))和水中测试了晶型iv的溶解度。还在fassif中测试了无定形化合物1的溶解度。将晶型iv(约10mg)称量到2ml的四种介质中以分别制成悬浮液，并将大约10mg的无定形原料也添加到2ml的fassif中。然后将所有悬浮液在37℃下以200rpm的速度振摇24小时。在0.5、2和24小时，将约0.7ml每种悬浮液过滤。通过hplc和ph计分析滤液，并在24小时通过xrpd检查残留的固体。
[0173]
如表7所示，晶型iv在fassif中的溶解度低于无定形原料，并且溶解度从0.3mg/ml降低至0.02mg/ml。在其他介质中，晶型iv也具有较低的溶解度，《0.07mg/ml。
[0174]
表7.溶解度结果
[0175][0176]
稳定性研究：将适量的晶型iv置于40℃/75％rh，60℃和25
±
2℃/92.5％rh条件下14天。然后通过hplc和xrpd测试样品以确定化学和物理稳定性。结果示于表8。
[0177]
表8.稳定性评估结果
[0178][0179]
将晶型iv在60℃下保存2周后，检测到新的杂质，杂质随时间增加。另一方面，原料晶型iv的纯度仅为约98.3％。对于物理稳定性测试，在测试条件下14天后xrpd保持不变，在测试期间，晶型iv在3个测试条件下均具有物理稳定性。
[0180]
还测试了晶型iv的机械稳定性。在这种情况中，将适量的晶型iv研磨2和5分钟，然后通过xrpd测试以检查其晶型。结果表明，没有产生新的晶型，并且在研磨时结晶度降低。
[0181]
实施例5.化合物2的制备和固态表征
[0182][0183]
步骤1：向2,6-二氯-5-氟烟酸(23g，0.11mol)在二氯甲烷(300ml)中的混合物中加入二甲基甲酰胺(0.2ml)。在室温下30分钟内缓慢加入草酰氯(33g，0.26mol)。将混合物在
室温搅拌1小时，然后浓缩，得到油状物，将其溶于1,4-二氧六环(50ml)中。0℃下30分钟内向该溶液中加入氨水(150ml)。将得到的混合物在0℃搅拌30分钟，然后过滤。滤饼用冷水(50ml)洗涤并干燥以得到2-1。
[0184]
步骤2：用草酰氯(8.68g，68.4mmol)处理2-1(11g，52.6mmol)在1,2-二氯乙烷(80ml)中的溶液。80℃下混合物搅拌45分钟，浓缩反应物。将残余物溶解在乙腈(100ml)中，冷却至-10℃，并加入1-1(9.6g，55.2mmol)的thf(30ml)溶液。将得到的混合物在室温搅拌2小时。用饱和nahco3水溶液稀释该溶液并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到2-2。
[0185]
步骤3：在20-30℃下向搅拌的2-2(14g，34.13mmol)的dmf(84ml)溶液中加入k3po4(8.7g，40.99mmol)。将得到的混合物在室温搅拌16小时。用hcl(1n)淬灭反应并过滤。固体用水洗涤，然后在mecn中打浆。将混合物过滤，并干燥滤饼，得到2-3。
[0186]
步骤4：在室温下，向2-3(16.6g，44.41mmol)和diea(8.6g，66.54mmol)的mecn(83ml)溶液中滴加pocl3(8.2g，53.48mmol)。将得到的混合物在80℃搅拌45分钟，随后在-10℃下，滴加diea(8.6g，66.54mmol)和(2r,5s)-叔丁基-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(9.5g，约44.33mmol)的mecn(33ml)溶液。在室温下搅拌1小时后，用na2co3水溶液淬灭反应并过滤该混合物。将固体在水中打浆，然后过滤。干燥固体，得到2-4。
[0187]
步骤5：2-4(50g，87.71mmol)，3-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯胺(25g，105.45mmol)，pd(dppf)cl2(1.3g，0.18mmol)，醋酸钾(koac)(17.2g，175.26mmol)和水(1.6g)在1,4-二氧六环(500ml)中的混合物在氮气气氛下在80℃搅拌2小时。混合物冷却并过滤。将滤液加入水中以沉淀，然后过滤。将固体溶解在dmc中，并用na2co3水溶液洗涤。通过蒸馏几次将有机相进行溶剂交换成甲苯。将混合物在甲苯中在80℃加热，然后冷却至20℃以结晶。过滤，并干燥滤饼，得到2-5。
[0188]
步骤6：用tfa(21.2g)处理2-5(10g，15.51mmol)在dcm(50ml)中的混合物，并将该混合物在25℃搅拌3小时。用na2co3水溶液淬灭反应，并分离混合物。有机层用水洗涤两次，然后浓缩。将残余物溶解在etoh中，并加入富马酸的etoh溶液。将混合物过滤并将固体用etoh洗涤。将固体加入到na2co3水溶液中，用dcm萃取混合物。有机层用水洗涤，然后浓缩。通过蒸馏几次将残余物进行溶剂交换成庚烷，并过滤。滤饼用庚烷洗涤并干燥，得到2-6。
[0189]
步骤7：在-10℃下向2-6(10g，18.36mmol)和dipea(2.6g，20.12mmol)在thf(100ml)中的混合物中加入3-氯丙酰氯(2.28g，17.96mmol)的thf(100ml)溶液。混合物搅拌1小时，然后用柠檬酸水溶液淬灭。混合物用etoac萃取，有机层用水洗涤。通过蒸馏几次将有机层进行溶剂交换成庚烷，然后过滤。滤饼用庚烷洗涤并干燥，得到2-7。
[0190]
步骤8：2-7(10g，15.75mmol)和dbu(4.79g，31.26mmol)在thf(70ml)和dmso(30ml)中的混合物在20℃下搅拌1小时。加入etoac和柠檬酸水溶液。分离混合物，有机层用水洗涤。通过蒸馏几次将有机层进行溶剂交换成异丙醇，并过滤。滤饼用水洗涤并干燥，得到2。lcms(esi，m/z)：[m h]

＝599.1。hnmr(400mhz，甲醇-d4，ppm)：δ8.73(s,1h),8.26-8.22(m,1h),7.15-7.09(m,1h),6.84-6.74(m,1h),6.53(d,j＝8.4hz,1h),6.42-6.38(m,1h),6.30-6.24(m,1h),5.83-5.78(m,1h),5.01(brs,1h),4.91-4.83(m,1h),4.53-4.29(m,2h),3.96-3.89(m,1.5h),3.54-3.50(m,0.5h),1.82-1.75(m,1h),1.73-1.66(m,1h),1.47(d,j＝6.8hz,3h),1.37-1.27(m,3h),1.16-1.05(m,4h),1.03-0.97(m,2h),0.88-0.83(m,2h)。
fnmr(376mhz，甲醇-d4，ppm)：δ-114.9(1f)，-125.6(1f)。
[0191]
通过上述过程制备的化合物2在etoac中打浆并过滤，以得到晶型a的化合物2。由1h-nmr检测到约1.1％的残余etoac，对应于在tga(图5b)中120-290℃的失重。通过dsc(图5b)观察到两个重叠的吸热峰。将晶型a的化合物2加热至250℃，残留固体的dsc曲线不变，表明重叠的峰是由于伴随晶型转变的熔化导致的。因此，起始原料是无水物。
[0192]
晶型a在dcm中非常易溶(》92mg/ml)，在甲醇、丁酮、thf、acn和丙酮中可溶(20-33mg/ml)。在其他溶剂中，晶型a实际上是不溶的。
[0193]
晶型a的代表性xrpd和dsc图谱显示在图5a-5b中。xrpd峰的列表如下表9所示。
[0194]
表9.晶型a的xrpd峰值表
[0195]
角度强度强度d值角度强度强度d值2θ
°
％计数埃2θ
°
％计数埃6.236100197814.162321.2416.73314.179787.95111.723211.110121.9137.91564.0528510.2417.21438.6305822.5587.21433.9384911.6366.61307.5989423.0615.43053.8538512.22616.33227.233723.4288.91773.7940712.61430.86107.0120524.58911.72313.6175313.75920.84116.430825.3610.52073.5092214.76131.96315.9965826.3910.12003.3745815.12819.63875.8518927.4477.21433.2470117.7417.63484.9956129.9584.9962.9803318.03320.54064.9152130.6665.81142.9130518.9757.81554.6732931.2334.2842.8614919.64622.84504.5151831.9994.7922.7946719.88242.78444.4620333.195.11002.6970620.6127.61504.30569
ꢀꢀꢀꢀ
[0196]
实施例6.化合物2的多晶型物筛选
[0197]
本实施例筛选化合物2的多晶型物。按照与实施例3相似的步骤，通过化合物2的晶型a作为起始点，以通常使用的溶剂和溶剂混合物通过打浆、冷却、蒸发结晶、反溶剂沉淀和机械处理方法，进行多晶型物筛选。
[0198]
在单一溶剂中打浆：将15至20mg的晶型a的化合物2加入不同的溶剂(meoh、etoh、ipa(异丙醇)、iba(异丁醇)、mek(甲基乙基酮或2-丁酮)、thf(四氢呋喃)、acn(乙腈)、mtbe(甲基叔丁基醚)、丙酮、水、甲苯、ea(乙酸乙酯)或ipac(乙酸异丙酯))制成浓度为15至100mg/ml的悬浮液。将悬浮液分别在50℃下搅拌1天或在室温下搅拌3天。通过过滤收集固体样品，并通过xrpd分析。如果鉴定出新的xrpd图谱，则将样品在50℃下真空干燥过夜，然后通过dsc和tga进行进一步分析。
[0199]
通过xrpd鉴定出五个新图谱，并将其指定为图谱2、3、4、5和6，从大多数溶剂中获得图谱2。将在etoh中通过在50℃下打浆1天获得的湿饼鉴定为图谱3，干燥后其转化为图谱4。将在ipa中通过在室温或50℃下打浆得到的湿饼鉴定为图谱5，干燥后其转化为图谱6。
[0200]
在室温和50℃的混合溶剂(有机溶剂/水)中打浆：将约20mg晶型a的化合物2分别加入1ml meoh/h2o(1/9)和acn/h2o(1/9)混合溶剂中，制成浓度为20mg/ml的悬浮液。将悬浮液分别在50℃或室温下搅拌。通过过滤收集固体样品，并通过xrpd分析。如果鉴定出新的xrpd图谱，则将样品在50℃的真空下干燥过夜，并通过dsc和tga进行进一步分析。在所有实验中均获得了图谱1(晶型a)，没有获得新的图谱。
[0201]
在二元溶剂中的蒸发结晶：在meoh、etoh、ipa(异丙醇)、iba(异丁醇)、mek(甲基乙基酮或2-丁酮)、thf(四氢呋喃)、acn(乙腈)、mtbe(甲基叔丁基醚)、丙酮、水、甲苯、ea(乙酸乙酯)或ipac(乙酸异丙酯)中的13种饱和药物溶液(滤液)分布在96孔板中。每个孔中包含两种不同的滤液，每种滤液的体积为100μl。该板用带有针孔的密封膜覆盖，并在环境条件下在运行中的实验室通风橱中蒸发。通过xrpd分析所有具有足够量的固体。
[0202]
确定了三个新的图谱并将其分别指定为图谱7、9和图谱10。通过在etoh中蒸发获得了图谱7，其与图谱4类似。通过在ipa/2-丁酮，ipa/thf，ipa/丙酮和异丁醇/thf中的96孔板获得了图谱9。通过在丙酮/iproac中蒸发获得图谱10，并在干燥后转化为图谱2(晶型b)。在96孔板上获得的其他样品均为玻璃状。
[0203]
在单一溶剂中的蒸发结晶：在meoh、etoh、ipa(异丙醇)、iba(异丁醇)、mek(甲基乙基酮或2-丁酮)、thf(四氢呋喃)、acn(乙腈)、mtbe(甲基叔丁基醚)、丙酮、水、甲苯、ea(乙酸乙酯)或ipac(乙酸异丙酯)的约0.5ml的13种饱和药物溶液(滤液)在环境条件下，在运行中的实验室通风橱中打开盖子蒸发。通过xrpd分析所有具有足够量的固体。
[0204]
冷却结晶：将15-20mg晶型a的化合物2加入小瓶中。在50℃搅拌下添加不同的溶剂(meoh、thf、丙酮、acn、2-丁酮、乙酸乙酯或etoh)，每次100至500μl，直到溶液澄清为止。在50℃过滤后，将滤液冷却至室温或5℃。通过过滤收集固体样品，并通过xrpd分析。分别从在meoh和etoh中进行的实验中发现图谱2和图谱6。
[0205]
反溶剂沉淀：根据估计的溶解度结果，在室温下使用六种选定的良溶剂(丙酮、meoh、thf、acn、2-丁酮和dcm)和五种反溶剂(甲苯、iproac、mebe、水和正庚烷)进行反溶剂沉淀。在良溶剂中制备饱和药物溶液。随后，逐渐加入反溶剂，直到在室温下浑浊或15v。除了在meoh/mtbe、meoh/水和2-丁酮/水中以外(其中获得了图谱2(晶型b))，从大多数沉淀实验中生成了图谱1(晶型a)。从丙酮/水和thf/水鉴定出了新的图谱。将其指定为图谱8，并在干燥后转换为图谱1(晶型a)。
[0206]
共找到10个xrpd图谱。所有xrpd图谱都相似，具有约6
°
2θ的主峰，但图谱9表现出峰位移。有趣的是，结晶样品显示出非常相似的xrpd图谱，表明它们具有同构结构。根据表征数据，确定了包括初始晶型在内的三种无水形式，并将其指定为晶型a(图谱1)、b(图谱2)和晶型c(图谱6)；还发现了溶剂化物，并将其指定为晶型d(图谱9)。其他样式是不纯相的或是不稳定的，因而没有指定晶型。
[0207]
使用在50℃下由在meoh中打浆(约100mg/ml)获得的晶型b(图谱2)进行表征。通过tga在60-280℃下未观察到失重，dsc的熔融吸热峰在289-290℃，并且焓为95j/g(图6b)。样品为无水物，并指定为晶型b。
[0208]
晶型b是最稳定的晶型，对其进行了小规模放大试验，用于dvs分析、溶解度和稳定性研究。在室温下将103.02mg晶型a的化合物2溶于5ml meoh(48v)。过滤后，将10ml水加入滤液中。很快发生沉淀。将悬浮液在室温下搅拌约2小时。通过过滤收集固体样品，在50℃下
真空干燥过夜。得到94.16mg固体，产率为91％。
[0209]
晶型b具有轻微的吸湿性，在0-80％rh时吸收约0.84％的水(图6c)，在dvs测试后晶型未改变(图6d)。
[0210]
晶型b的代表性xrpd和dsc图谱显示在图6a-6b中。xrpd峰的列表如下表10所示。
[0211]
表10.晶型b的xrpd峰值表。
[0212][0213][0214]
从50℃的etoh中的打浆实验中鉴定出图谱3。于50℃下真空干燥过夜后，其转化为图谱4，并且在脱溶剂或脱水后最终转化为晶型b(图谱2)。
[0215]
图谱4是板状结晶。通过tga在110-240℃观察到1.76％的失重，这对应于通过dsc观察到的由于脱溶剂或脱水而产生的小的宽吸热峰。脱溶剂后，其转变为晶型b，熔点为288-290℃，焓为85j/g。图谱4可能是溶剂化物或水合物，但与图谱6比较后，发现它是图谱6和另一个图谱的混合物。
[0216]
从50℃下ipa中的打浆实验中获得图谱5。于50℃下真空干燥过夜后，其转化为图谱6，最后在加热期间转化为晶型b。
[0217]
晶型c(图谱6)：通过tga在112-232℃观察到0.9％的失重，这可能是由于溶剂损失造成的。在dsc中观察到一个在206-221℃的放热峰，然后是在288.7-289.4℃的熔融峰(图7b)，表明在加热过程中有潜在的晶体转变。图谱6可能是无水物，并被指定为晶型c(图7a)。晶型c的xrpd图谱和图谱4相似，但通过xrpd观察到图谱4的其它峰，表明图谱4是晶型c和溶剂化物或水合物的混合物。
[0218]
晶型c的代表性xrpd和dsc图谱显示在图7a-7b中。xrpd峰的列表如下表11所示。
[0219]
表11.晶型c的xrpd峰值表。
[0220][0221][0222]
由在etoh中蒸发获得图谱7，其与图谱4类似。通过dsc加热至250℃后，其转化为晶型b(图谱2)。通过1h-nmr检测到约1.3％的残留etoh，对应于tga中在102-210℃的失重。通过dsc观察到由于脱溶剂和熔化而产生的两个吸热峰。图谱7可能是混合形式，类似于图谱4。
[0223]
图谱8是从丙酮和水中的反溶剂沉淀获得的。于50℃真空干燥过夜后，它转化为晶型a。图谱8可能是晶型a和不稳定的溶剂化物的混合形式。没有进行进一步的分析。
[0224]
通过在96孔板中在ipa/2-丁酮、ipa/thf、ipa/丙酮和异丁醇/thf中蒸发获得晶型d(图谱9)。于50℃真空干燥过夜后，晶型不变，但结晶度下降。在通过dsc加热至250℃之后，其转化为晶型b。在tga中在107-223℃观察到约4％的失重(图8b)。通过nmr观察到4.8％(约0.5mol)的溶剂，这表明在tga中的失重可能是源于溶剂的损失。通过dsc观察到由于脱溶剂和熔化导致的两个吸热峰(图8b)。图谱9是溶剂化物，指定为晶型d。
[0225]
晶型d的代表性xrpd和dsc图谱显示在图8a-8b中。xrpd峰的列表如下表12所示。
[0226]
表12.晶型d的xrpd峰值表。
[0227][0228][0229]
通过在96孔板中在丙酮/iproac和丙酮/水中蒸发获得图谱10。于50℃真空干燥过夜后，转化为晶型b。图谱10为不稳定晶型，没有进行进一步分析。
[0230]
总共鉴定出十种xprd图谱，包括三种无水物，一种溶剂化物，两种混合晶型和四种不稳定图谱。晶型a和晶型b的xrpd图谱非常相似，并且与晶型c明显不同，晶型c的特征峰为7.3
°
，14.2
°
，15.7
°
，16.3
°
，20.8
°
和26.1
°
2θ。与晶型a不同的晶型b的特征峰主要位于14.5
°
，15.6
°
，17.5
°
，20.2
°
，31.9
°
和38.6
°
2θ。表13总结了化合物2的无水晶型。
[0231]
表13.化合物2的无水晶型汇总
[0232][0233]
实施例7.化合物2的固体形式的相互转化和溶解性研究
[0234]
相互转化研究：晶型a、晶型b和晶型c的竞争性打浆在丙酮和丙酮/水(1/4)中于室
温或50℃下进行，详细信息如下。
[0235][0236]
晶型a、晶型b和晶型c在丙酮和丙酮/水(1/4)中的竞争性打浆。不同晶型的混合物在1天后在非水溶剂中完全转化为晶型b，并在7天后在溶剂-水溶液中显示出转化为晶型b的趋势，在14.5
°
和17.5
°
2θ处的峰逐渐增大。剩余固体的dsc显示晶型a的吸热峰变得非常弱，表明混合物具有转化为晶型b的趋势。这些结果表明，晶型b比晶型a和晶型c更稳定。
[0237]
在生物相关介质中的溶解度：将晶型a和晶型b分别添加到sgf、fessif、fassif和水中。将悬浮液在37℃下以200rpm保持摇动24小时。在0.5h、2h和24h，过滤悬浮液，并通过hplc分析滤液的药物浓度。在每个时间点测量滤液的ph。通过xrpd表征24小时后剩余的固体。
[0238]
两种晶型均显示出依赖ph的溶解度曲线，在低ph下溶解度略高。在24小时时，晶型a在sgf中的溶解度高于晶型b。在其他介质中，这两种晶型的溶解度相似。24小时后剩余固体的xrpd图谱没有变化。结果示于表14。
[0239]
表14.生物相关介质中晶型a(图谱1)和晶型b(图谱2)的溶解度结果
[0240][0241]
晶型b的固态稳定性：约10mg晶型b分别于40℃/75％rh和60℃敞口放置7天和25℃/92.5％rh敞口放置10天。每个条件准备样品一式两份(n＝2)。通过xrpd和hplc(仅针对40℃/75％rh和60℃条件)分析固体。
[0242]
固体稳定性检测分别在40℃/75％rh和60℃下进行7天，在25℃/92.5％rh下进行10天。结果总结在表15中。晶型b在测试条件下是物理稳定的；晶型不变。晶型b在40℃/75％rh下7天是化学稳定的，但是，在60℃下7天观察到轻微降解，纯度降低0.16％，并且检测到两种新的杂质(rrt 0.86和rrt 0.93)。
[0243]
表15.稳定性评估结果
[0244][0245]
分别将约10-20mg晶型a和晶型b的化合物2手工研磨5分钟。研磨后晶型a保持不变，而晶型b的结晶度变弱。研磨5分钟后晶型b的dsc表明，研磨后晶型a出现，表明在机械处理过程中有潜在的晶型变化。
[0246]
总之，晶型a和晶型b的溶解度均显示ph依赖性。晶型b的最高溶解度是在sgf中，为0.056mg/ml，最低的是在fassif中，为0.018mg/ml。在sgf中，晶型a的溶解度略高于晶型b，在其他介质中相似。固态稳定性结果表明，晶型b在40℃/75％rh的条件下7天物理和化学上均稳定，并且该晶型在92.5％rh的条件下10天和在60℃下7天保持不变。
[0247]
应当理解，“具体实施方式”部分，而不是“发明内容”和“摘要”部分，旨在用于解释权利要求。发明内容和摘要部分可以阐述发明人所设想的本发明的一个或多个但不是全部示例性实施方案，因此，无意于以任何方式限制本发明和所附权利要求。
[0248]
上面已经借助于说明特定功能的实现及其关系的功能构造块描述了本发明。为了描述的方便，在本文中已经任意定义了这些功能构件的边界。只要适当执行特定的功能及其关系，就可以定义其他边界。
[0249]
关于被描述为属的本发明的方面，所有单独的种类被单独地视为本发明的单独的方面。如果本发明的各方面被描述为“包括”特征，则还可以想到“由特征构成”或“基本上由特征构成”的实施方案。
[0250]
前面对特定实施方案的描述将如此充分地揭示本发明的一般性质，从而使得在不脱离本发明的一般概念的情况下，其他人可以通过应用本领域技术知识容易地修改和/或适应诸如这些特定实施方案的各种应用，而无需过度实验。因此，基于本文提出的教导和指导，这样的适应和修改也包含在所公开的实施方案的等同形式的含义和范围内。应当理解，本文中的措词或术语是出于描述而非限制的目的，因而本说明书的术语或措辞将由技术人员根据教导和指导来解释。
[0251]
本发明的广度和范围不应受到任何上述示例性实施方案的限制。
[0252]
本文描述的所有各种方面、实施方案和选项可以以任何和所有变型进行组合。
[0253]
本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请都以引用的方式并入本文，如同每个单独的出版物、专利或专利申请被明确地并单独地指出通过引用并入一样。如果本文档中某个术语的任何含义或定义与通过引用并入的文档中同一术语的任何含义或定义冲突，则以本文档中分配给该术语的含义或定义为准。