一种沙库巴曲关键中间体的合成方法与流程

1.本发明涉及化合物合成技术领域，具体指一种沙库巴曲关键中间体的合成方法。


背景技术：

2.沙库巴曲缬沙坦钠片，又名诺欣妥，由诺华开发，用于治疗射血分数降低的慢性心力衰竭成人患者，能降低心血管死亡和心力衰竭住院的风险。沙库巴曲缬沙坦钠由沙库巴曲和缬沙坦组合而成，其中沙库巴曲的结构式如式1所示，其化学名为4-(((2s,4r)-1-([1,1
’‑
二苯基]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代-2-戊基)-氨基)-4-氧代丁酸。
[0003][0004]
在沙库巴曲合成过程中，(r,e)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸是关键的中间体之一，结构式如式ⅳ所示。
[0005][0006]
现有专利cn106431993b公开了化合物式ⅳ的合成路线，如图1所示，醋酸异丙酯、化合物式ⅰ溴化钠依次加入到反应釜中，20-35℃下搅拌20-40min，加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(以下称为tempo)，向其中快速滴加nahco
3-naclo水溶液，恒温在10-35℃反应1-5h得到化合物式ⅱ，滴加硫代硫酸钠终止反应，用nahco3水溶液和nacl水溶液洗涤得到化合物式ⅱ的醋酸异丙酯溶液；向其中加入磷叶立德，30-35℃反应1h，加入一水柠檬酸终止反应，得到化合物式ⅲ的有机溶液；加入氢氧化锂，78-82℃保温反应1h，降温析晶，抽滤得到化合物式ⅳ。
[0007]
在上述工艺中，得到的化合物式ⅳ的纯度较低，且在分离过程中抽滤困难，这是由于体系存在大量的副产物三苯基氧膦(即化合物式ⅱ到化合物式ⅲ的wittig反应的副产物)，与化合物式ⅳ共同析出，造成滤饼粘稠，不利于生产操作，直接影响了产物的纯度。


技术实现要素：

[0008]
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种通过控制反应过程中三苯基氧膦的量从而提高产物纯度的沙库巴曲关键中间体的合成方法。
[0009]
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：
[0010]
一种沙库巴曲关键中间体的合成方法，包括以下步骤：
[0011]
(1)在室温下，将水、溴化钠、碳酸氢钠加入反应器中，搅拌溶解；
[0012]
在室温下，向上述溶液中加入醋酸异丙酯、n-[(1r)-2-[1,1'-联苯]-4-基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯，搅拌；
[0013]
在低温下，向上述溶液中2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、次氯酸钠溶液，保温反应；
[0014]
(2)反应完毕后，加入硫代硫酸钠溶液淬灭反应，降至室温下，分层，取有机层进行下一步反应；
[0015]
(3)在室温下，向有机层中加入2-(三苯基膦亚基)丙酸乙酯，在室温下反应；
[0016]
反应完毕后，加入氯化锌，保温搅拌，过滤，收集滤液，减压蒸馏，所得固体进行下一步反应；
[0017]
(4)所得固体加入乙醇中溶解，升温，加入氢氧化钠溶液，保温反应；
[0018]
反应完毕后过滤，滤液用醋酸溶液调ph至弱酸性，降温析晶，过滤，洗涤干燥得到目前产物，即(r,e)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸。
[0019]
步骤(4)中，保温反应的反应温度为30～50℃，反应完毕后过滤，滤液用醋酸溶液调ph至5～7，降温析晶，用水洗涤干燥得到化合物式ⅳ。
[0020]
优选地，步骤(1)中所述的低温为-10～10℃。
[0021]
优选地，步骤(3)中，2-(三苯基膦亚基)丙酸乙酯与氯化锌的当量比为1:(0.3～1.0)进一步优选为1:0.4。
[0022]
本发明将碳酸氢钠与次氯酸钠分开添加，且碳酸氢钠是在室温下添加，次氯酸钠是在低温下添加，一方面可以防止产业化过程中热量积累而温度飙升的风险，另一方面也可以抑制过氧化副产物的生成。
[0023]
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明使用一锅三步法，大大节省了反应时间，简化了操作工艺；步骤(3)中反应完毕后加入氯化锌，将大部分三苯基氧膦络合成盐，通过简单的过滤可以有效除去三苯基氧膦杂质，使得合成反应可操作性强，易于产业化，且产物为类白色粉末，无需精制，有效提高了产物纯度。
附图说明
[0024]
图1为本发明背景技术的合成路线图；
[0025]
图2为本发明实施例1所得产物的hplc图谱；
[0026]
图3为本发明实施例2所得产物的hplc图谱。
具体实施方式
[0027]
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
[0028]
实施例1：
[0029]
本实施例中沙库巴曲关键中间体的合成方法，包括以下步骤：
[0030]
室温下向反应瓶中加入10g水、2.35g溴化钠、1.54g碳酸氢钠，搅拌10min；
[0031]
加入54.4g醋酸异丙酯、5g n-[(1r)-2-[1,1'-联苯]-4-基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯，搅拌10min；
[0032]
降温至-5～5℃，滴加次氯酸钠溶液(浓度为3.8％，65g)，反应1h；
[0033]
反应完毕后，加入硫代硫酸钠溶液(浓度为33％，9g)淬灭反应；静置分层，取有机层进行下一步反应；
[0034]
室温下向有机层中加入5.8g 2-(三苯基膦亚基)丙酸乙酯，反应3h；
[0035]
反应完毕后，加入1g氯化锌搅拌1h，过滤后的滤液减压蒸馏，得到固体用于下一步反应；
[0036]
所得固体加入乙醇溶解，加热至45℃，滴加氢氧化钠溶液(浓度为17.6％，24g)反应3h；
[0037]
反应完毕后过滤，用乙醇洗涤，45℃下滴加冰醋酸(浓度为12％)调ph至5～7；降温至0℃搅拌1h过滤，水洗，滤饼真空干燥得到目标产物(r,e)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸，收率82.7％；如图2所示，色谱纯度98.92％。
[0038]
实施例2：
[0039]
本实施例中沙库巴曲关键中间体的合成方法，包括以下步骤：
[0040]
室温下向反应瓶中加入10g水、2.35g溴化钠、1.54g碳酸氢钠，搅拌10min；
[0041]
加入54.4g醋酸异丙酯、5g n-[(1r)-2-[1,1'-联苯]-4-基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯，搅拌10min；
[0042]
降温至-5～5℃，滴加次氯酸钠溶液(浓度为3.8％，65g，反应1h；
[0043]
反应完毕后，加入硫代硫酸钠溶液(浓度为33％，9g)淬灭反应；静置分层，取有机层进行下一步反应；
[0044]
室温下向有机层中加入5.8g 2-(三苯基膦亚基)丙酸乙酯，反应3h；
[0045]
反应完毕后，加入2g氯化锌搅拌1h，过滤后的滤液减压蒸馏，得到固体用于下一步反应；
[0046]
所得固体加入乙醇溶解，加热至45℃，滴加氢氧化钠溶液(浓度为17.6％，24g)反应3h；
[0047]
反应完毕后过滤，用乙醇洗涤，45℃下滴加冰醋酸(浓度为12％)调ph至5～7；降温至0℃搅拌1h过滤，水洗，滤饼真空干燥得到目标产物(r,e)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸，收率82.7％；如图3所示，色谱纯度99.05％。
[0048]
对比本发明的实施例1与实施例2，可以看出，氯化锌的添加量对于目标产物纯度的提高来说非常关键，当2-(三苯基膦亚基)丙酸乙酯与氯化锌的当量比为1:0.4时，可获得非常理想的纯度，高达99.05％。