一种酪氨酸激酶药物中间体的制备方法与流程

1.本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种重要酪氨酸激酶抑制剂药物中间体4-氨基-3-氯-2-氟苯酚的制备方法。


背景技术：

2.蛋白酪氨酸激酶（ptk）与作为底物的atp一起，将肽和蛋白质中的酪氨酸残基磷酸化。这些酶在细胞信号传导调控中起关键作用，如细胞增殖，分化等。ptk还包括受体酪氨酸激酶，它包括肝细胞生长因子（hgf），血小板衍生生长因子（pdgf）和在血管形成过程中起作用的激酶（fgf和vegf）；此外还包括非受体酪氨酸激酶，包括lck，abl等。
3.上述的几个靶点在肝癌、结肠癌、胃癌、食道癌等癌种中高表达；在对肿瘤细胞的治疗过程中，从分子作用机制上来看，靶点间能够协同互补，减少肿瘤细胞的逃逸，减少药物耐药性，提高治疗效果，因此，同时作用于这些靶点的药物是非常值得令人期待的。
4.目前上市的酪氨酸激酶药物乐伐替尼，能够同时具有上述多靶点的活性，在临床治疗效果中非常优异，患者应答率高；乐伐替尼也是继2007年索拉菲尼上市后十年时间内，唯一获得美国fda针对hcc肝癌批准的一线推荐治疗药物，2019年全球销售超过50亿人民币，中国境内上市第一年销售超过10亿人民币。
5.cn109134365a公开一类喹啉衍生物，及其在制备治疗与酪氨酸激酶抑制剂相关疾病的药物中的应用。其中有一种有机小分子化合物，本文拟命名为氟伐替尼，其结构与仑伐替尼相近，其化学结构如下。
6.氟伐替尼具有很高的成药潜力，相比于乐伐替尼，不但具有相同的多靶点作用，并且针对abl，tnik, fgfr1, fgfr3, fgfr4等靶点的活性提高了5到10倍，同时引入了新的c-met活性，ic
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为100nm, 极有可能作为仑伐替尼的me better 类新药，为癌症患者提供更好的治疗选择。cn109134365a公开了一种氟伐替尼的合成方法，其反应式如下：
该方法是以4-氨基-3-氯-2-氟苯酚为起始物料或重要中间体而完成制备。因此，4-氨基-3-氯-2-氟苯酚是制备氟伐替尼的重要中间体。
7.wo2015/057963公开了一种4-氨基-3-氯-2-氟苯酚的制备方法，该制备方法如下反应式进行：显然，该制备方法存许多的缺陷和缺点，如涉及两步合成反应，中间体涉及有高爆炸风险的偶氮苯类化合物，反应过程涉及难控制的低温反应，两步反应总收率很低，仅为30%，目标产物hplc色谱纯度仅为85%，且反应过程中易生成目标产物掉氯杂质（副产物1）和目标产物二聚杂质（副产物2）。因此，需要开发更为简便，绿色，温和，高效的合成方法来制备酪氨酸激酶抑制剂药物中间体4-氨基-3-氯-2-氟苯酚。


技术实现要素：

8.本发明的目的在于提供一种重要酪氨酸激酶抑制剂药物氟伐替尼中间体4-氨基-3-氯-2-氟苯酚的制备方法，该方法克服了上述现有技术中存在的缺陷和缺点，并提供一种全新的、条件温和、环境友好、操作简便、收率高、目标产物纯度高且可实现公斤级放大生产的优化合成工艺，达到了高效低成本的目标。
9.为实现本发明的目的提供如下实施方案：在一实施方案中，本发明的一种激酶药物中间体4-氨基-3-氯-2-氟苯酚的制备方法，包含将4-羟基-2-氯-3-氟硝基苯在质子类极性溶剂中，以无机金属路易斯酸催化剂和催化剂负载物为反应载体，在还原剂的存在下经还原反应得到。
10.上述本发明的制备方法，进一步包括将反应产物4-氨基-3-氯-2-氟苯酚分离，得到粗品，再用有机溶剂溶解和盐洗。所述盐洗介质为饱和生理盐水。
11.优选的，上述本发明的方法，所述还原反应，其反应温度为65~100℃，优选为所选质子类极性溶剂回流温度，反应时间以反应完全为止，优选反应时间1~5小时，更优选为1.5~4小时。
12.优选的，上述本发明的制备方法，质子类极性溶剂与4-羟基-2-氯-3-氟硝基苯的体积/质量比为6:1~12:1，所述质子类极性溶剂更优选为无水乙醇；路易斯酸催化剂与4-羟
基-2-氯-3-氟硝基苯的投料摩尔比为1:10~1:100，优选为1:20，所述无机金属路易斯酸催化剂为三氯化铁，优选为六合水三氯化铁；催化剂负载物与4-羟基-2-氯-3-氟硝基苯的质量比范围为1:2~1:10，所述催化剂负载物为活性炭；还原剂中所包含水合肼与4-羟基-2-氯-3-氟硝基苯的摩尔比为2:1~8:1，优选为2:1~4:1，更优选为4:1，所述还原剂为水合肼。
13.在一具体实施方案中，本发明的一种激酶药物中间体4-氨基-3-氯-2-氟苯酚的制备方法，该方法可以通过如下合成技术实现的：将4-羟基-2-氯-3-氟硝基苯为原料溶于质子类极性溶剂中，在一定温度下，以无机金属路易斯酸催化剂和催化剂负载物为反应载体，经还原剂还原得到中间体4-氨基-3-氯-2-氟苯酚粗品；4-氨基-3-氯-2-氟苯酚粗品经有机溶剂再溶解，经盐洗，获得高品质的4-氨基-3-氯-2-氟苯酚。
14.上述具体实施例中，反应温度范围为65~100℃，优选为所选质子类极性溶剂回流温度，反应为有机溶剂溶解条件下的回流反应，反应时间约为1~5h。
15.上述具体实施例中，质子类极性溶剂为无水乙醇，甲醇， 正丙醇，异丙醇；反应溶剂与原料4-羟基-2-氯-3-氟硝基苯的投料比为体积/质量比6:1~12:1。
16.上述具体实施例中，所述无机金属路易斯酸催化剂为六水合三氯化铁，路易斯酸催化剂与原料4-羟基-2-氯-3-氟硝基苯的投料比为摩尔比1:10~1:100；所述催化剂负载物为活性炭，催化剂负载物与原料4-羟基-2-氯-3-氟硝基苯的投料比为质量比1:2~1:10。
17.上述具体实施例中，还原剂为含量80%的水合肼，还原剂中所包含水合肼与原料4-羟基-2-氯-3-氟硝基苯的摩尔比为2:1~8:1，优选为2:1~4:1。
18.上述具体实施例中，再溶解粗品使用的有机溶剂优选为乙酸乙酯，盐洗所用介质为饱和食盐水。
19.本发明的制备方法的主要优点：1. 本合成技术通过便宜易得市售原料4-羟基-2-氯-3-氟硝基苯经过一步质子还原所得，反应路线段短，反应为均相反应体系，原子利用率高。
20.2. 相比于现有发明专利（wo2015/057963）报道的技术路线需要合成易爆中间体偶氮苯，本发明的方法的反应条件符合安全生产需求，反应条件温和。
21.3. 相比于采用其他贵金属催化还原技术（如pto2, pd/c, zn, fe），不仅还原剂价格高昂，在后处理过程中贵金属呈粘稠状，很难与目标产物分离，所涉及固废处理成本高，风险大，且要达到药物中间体质量要求非常困难。而本发明的方法则采用廉价易得的水合肼作为还原剂，无机盐六水合三氯化铁作为催化剂，反应完成后仅需过滤旋蒸即可实现产物分离提纯。
22.4. 产率高，本发明的方法产率可达90.0%以上；目标产物质量高，副产物少，hplc色谱纯度可达98.0%以上，满足重要药物中间体的质量标准；反应可操作性强，易于实现工业化生产。现已在gmp生产条件下完成公斤级别的放大生产。
23.5. 环境友好，本发明的方法避免了反应过程中涉及强酸强碱体系，反应产生的少量氨气通过碱液吸收装置吸收；资源节约，反应采用常规质子溶剂无水乙醇，反应完成后旋蒸即可循环使用。
24.具体实施形式以下实施例仅是代表性和典型性的，用于进一步理解和阐明本发明的精神实质，
但不以任何形式限制本发明的范围。
25.实施例14-氨基-3-氯-2-氟苯酚的制备：在10~25℃将60ml无水乙醇加入250ml容积的三口反应烧瓶中，开启机械搅拌，转速设置300r/min；将起始原料4-羟基-2-氯-3-氟硝基苯10.0g (0.052mol)和活性炭4.5g一次性加入到反应瓶中，反应加热至内温78℃（根据所选溶剂回流温度设定）；搅拌下将六水合三氯化铁0.7g一次性加入到反应瓶中；搅拌下将水合肼（质量分数80%）12.7ml（含水合肼0.21mol）缓慢滴入上述反应体系中，在此温度范围继续搅拌反应；取反应液送hplc检测直至反应完全，反应时间为1.5~4.0h。将反应液减压过滤得到滤液；滤液减压浓缩，得明黄色固体；将所得固体转移至500ml容积的三口反应瓶中，加入适量的乙酸乙酯，开启机械搅拌，室温下溶解至溶清，无肉眼可见固体悬浮物；配制适量饱和食盐水，将所得滤液萃取两次，保留有机相；有机相用无水硫酸钠干燥；有机相减压浓缩，得黄色固体8.4g， 收率98.5%，目标产物色谱纯度99.8%（hplc面积归一化法）。lcms: m/z 161.8 [m h]

; 1
h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ ppm 9.04 (s, 1 h), 6.68 (t, j=8.0 hz, 1 h), 6.47-6.44 (m, 1 h), 4.94 (s, 2 h)。
[0026]
实施例2在同实施例1的操作过程中，将所用有机溶剂无水乙醇改为等当量甲醇， 同实施例1操作；反应现象相似，得黄色固体7.6g，收率90.6%，目标产物色谱纯度99.4%（hplc面积归一化法）。
[0027]
实施例3在同实施例1的操作过程中，将所用有机溶剂无水乙醇改为等当量异丙醇， 同实施例1操作；反应现象相似，得黄色固体7.7g，收率91.4%，目标产物色谱纯度99.4%（hplc面积归一化法）。
[0028]
实施例4在同实施例1的操作过程中，将所用有机溶剂60ml无水乙醇改为120ml无水乙醇， 同实施例1操作；反应现象相似，得棕色固体8.3g， 收率98.3%，目标产物色谱纯度93.2%（hplc面积归一化法）。
[0029]
实施例5在同实施例1的操作过程中，将反应所用还原剂水合肼（80%质量分数）投料量由12.7ml改为8.9ml(含水合肼0.15mol)；反应现象相似，得黄色固体8.2g，收率97.1%， 目标产物色谱纯度92.25%（hplc面积归一化法）。
[0030]
实施例6在同实施例1的操作过程中，将反应所用还原剂水合肼（80%质量分数）投料量由12.7ml改为6.2ml(含水合肼0.104mol)；反应现象相似，得黄色固体8.0g，收率95.0%， 目标产物色谱纯度90.1%（hplc面积归一化法）。
[0031]
实施例7在同实施例1的操作过程中，将催化剂负载物活性炭投料量由4.5g改为2.0g；反应现象相似，得黄色固体8.1g，收率96.4%，目标产物色谱纯度98.4%（hplc面积归一化法）。
[0032]
实施例8
在同实施例1的操作过程中，将催化剂负载物活性炭投料量由4.5g改为1.0g；反应现象相似，得黄色固体7.9g, 收率93.2%, 目标产物色谱纯度97.4%（hplc面积归一化法）。
[0033]
实施例9在同实施例1的操作过程中，将催化剂六水合三氯化铁投料量由0.7g改为0.15g； 反应现象相似，得黄色固体8.1g， 收率96.0%， 目标产物色谱纯度97.6%（hplc面积归一化法）。
[0034]
实施例10在同实施例1的操作过程中，将催化剂六水合三氯化铁投料量由0.7g改为1.0g； 反应现象相似，得黄色固体8.0g， 收率95.3%， 目标产物色谱纯度97.7%（hplc面积归一化法）。
[0035]
本发明所列举各种投料比例和溶剂都能够实现本发明，收率在90.0%以上，目标产物色谱纯度都在90.0%（hplc面积归一化法）以上，在此不再一一列举实施例。任何在本发明的精神实质下进行的变通都属于本发明的范围。