1.本发明涉及具有nlrp3炎性小体抑制活性的酰基磺酰胺化合物或其制药上允许的盐、含有其的药物组合物、及其医药用途等。
背景技术：
2.nlrp3(nod-,lrr
‑ꢀ
and pyrin domain-containing protein 3，含有nod、lrr和pyrin结构域的蛋白3)是属于nlr(nod样受体)家族的模式识别受体，不仅在巨噬细胞、小胶质细胞等的吞噬细胞中表达，也在肾小球上皮细胞、肾小管上皮细胞等非免疫细胞中表达。
3.nlrp3识别作为细胞伤害因子(atp、hmgb1、s100、尿酸结晶、二氧化硅等)特异性分子模式的damps(danger associated molecular patterns，危险相关分子模式)、作为病原微生物(病毒、细菌、真菌等)特异性分子模式的pamps(pathogen associated molecular patterns，病原体相关分子模式)，与这些分子结合而活化。
4.活化了的nlrp3与作为衔接蛋白的asc(apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain)和作为半胱氨酸蛋白酶的caspase1通过蛋白质-蛋白质相互作用缔合，形成作为细胞内蛋白质复合体的nlrp3炎性小体。通过形成nlrp3炎性小体，复合体内的caspase1转化为活性型，活性型caspase1分别将作为促炎细胞因子的il-1β的前体即proil1β转化为活性型il-1β，将il-18的前体proil-18转化为活性型il-18。分泌到细胞外的活性型il-1β通过诱导周围细胞的炎性细胞因子
･
趋化因子产生、活化t细胞等免疫细胞而引起炎症反应。
5.发现多发性硬化患者的脑和脑脊髓液中damps量增加(非专利文献1)、病灶部的caspase1表达量、脑脊髓液中的il-1β量增加(非专利文献2)。另外，该疾病的慢性进行期的病灶中存在活化小胶质细胞(非专利文献3)、受到damps的刺激的活化小胶质细胞产生il-1β等炎性细胞因子诱发神经炎症、神经障碍(非专利文献4)。因此，认为nlrp3炎性小体与多发性硬化病态表现相关。
6.用髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(mog； myelin oligodendrocyte glycoprotein)将小鼠致敏而制作的mog 35-55
eae小鼠模型中，表现出类似多发性硬化的运动机能障碍。但是，nlrp3敲除小鼠中，mog 35-55
eae模型中运动机能障碍的发病被抑制(非专利文献5)。另外，将作为铜螯合物的双环己酮草酰二腙施与小鼠制作的双环己酮草酰二腙模型小鼠中，表现出类似多发性硬化的中枢神经的脱髓鞘，nlrp3敲除小鼠中双环己酮草酰二腙模型中脱髓鞘的发展延迟(非专利文献6)。作为nlpr3炎性小体抑制药的jc-171在mog 35-55
eae模型中，在发病后施与时抑制运动机能障碍(非专利文献7)。因此，认为nlrp3炎性小体抑制药为多发性硬化的治疗药。
7.报告了慢性肾病患者的肾脏中nlrp3炎性小体相关基因的表达上升(非专利文献8，9)。另外，报告了作为非临床慢性肾病模型的5/6肾脏摘除模型中通过nlrp3敲除抑制蛋白尿和肾小管间质纤维化的效果(非专利文献10)。由以上的结果可以认为，nlrp3炎性小体抑制药为慢性肾病的治疗药。
8.报告了炎症性肠疾病(例如溃疡性大肠炎和克罗恩病)患者的肠中，nlrp3炎性小体相关基因的表达上升(非专利文献11)。报告了发现由nlrp3的活化产生的il-1β在ibd患者的肠粘膜中增加，来自大肠部位的il-1β分泌量增加与病态的恶化正相关(非专利文献11)。另外，由于将炎性小体活性控制为负的card8的功能不全，对克罗恩病的感受性提高，nlrp3炎性小体活化，来自单核细胞的il-1β产生亢进(非专利文献12)。报告了作为大肠炎模型的tnbs诱导的大肠炎模型中，nlrp3缺损抑制肠病态(非专利文献13)。由以上的结果可以认为，nlrp3炎性小体抑制药可以作为炎症性肠病的治疗药。
9.心肌梗塞患者的冠状动脉的动脉硬化部位中，报告了nlrp3炎性小体相关基因的表达上升(非专利文献14)。另外，报告了作为动脉硬化症模型的高脂肪食物负荷low-density lipoprotein receptor (ldl)受体缺损小鼠中，通过nlrp3敲除抑制形成病变的效果(非专利文献15)。由以上的结果可以认为，nlrp3炎性小体抑制药为动脉硬化症的治疗药。
10.cryopyrin相关周期性热综合征(caps： cryopyrin-associated periodic syndrome)是由nlrp3基因的活化变异引起的自身炎症性疾病的总称，分为轻症型的家族性寒冷诱导性自身炎症综合征(fcas： familial cold autoinflammatorysyndrome)、中等症的muckle-wells综合症(muckle-wells syndrome mws)、重症型的慢性婴儿神经皮肤和关节综合征(cinca： chronic infantile neurologic cutaneous， and articular syndrome)/新生儿发病的多系统炎症性疾病(nomid：neonatal onset multisystem inflammatory disease)的3种类型(非专利文献16)。caps中，报告了nlrp3基因的200种以上的突变(非专利文献17)。这些nlrp3基因变异在不存在活化信号的状态下也发生nlrp3炎性小体的形成和活化。表达caps相关nlrp3变异的小鼠中，表现出依存于作为nlrp3炎性小体和下游信号传导分子的il-1β和il-18的全身性致死炎症(非专利文献18)。caps相关nlrp3变异表达小鼠系统中，作为nlrp3炎性小体抑制药的cy-09抑制全身性致死炎症，改善了生存率(非专利文献19)。由以上的结果可以认为，nlrp3炎性小体抑制药为caps的治疗药。
11.报告了非酒精性脂肪性肝炎(nash： nonalcoholic steato-hepatitis)患者的肝脏组织中nlrp3炎性小体相关基因的表达上升(非专利文献20)。另外，报告了作为nash模型的胆碱缺损氨基酸置换饮食负荷模型中，通过nlrp3敲除抑制肝纤维化的效果(非专利文献20)。由以上的结果可以认为，nlrp3炎性小体抑制药为nash的治疗药。
12.痛风
･
痛风性关节炎中，沉淀于关节和关节周围组织中的尿酸结晶引起炎症(非专利文献21)。尿酸结晶活化巨噬细胞的nlrp3，产生il-1β和il-18(非专利文献22)。关节内尿酸注入关节炎模型中作为nlrp3炎性小体抑制药的olt1177抑制关节炎(非专利文献23)。由以上的结果可以认为，nlrp3炎性小体抑制药为痛风
･
痛风性关节炎的治疗药。
13.报告了类风湿关节炎患者的关节滑膜、末梢血单核细胞中，nlrp3炎性小体相关基因的表达上升(非专利文献24)。另外，作为类风湿关节炎模型的胶原诱导性关节炎中，也报告了滑膜中的nlrp3炎性小体相关基因的表达上升(非专利文献25)。由以上的结果可以认为，nlrp3炎性小体抑制药为类风湿关节炎的治疗药。
14.诱发接触性皮炎的trinitrochlorobenzene通过nlrp3活化使来自人皮肤角化细胞的il-1β产生增加，作为接触性皮炎模型的trinitrochlorobenzene诱发皮肤炎模型中，
circulation. 2011 feb 15；123(6)：594-604. doi： 10.1161/circulationaha.110.982777. epub 2011 jan 31. pmid： 21282498.非专利文献30 ： sandanger o et al.,the nlrp3 inflammasome is up-regulated in cardiac fibroblasts and mediates myocardial ischaemia-reperfusion injury. cardiovasc res. 2013 jul 1；99(1)：164-74. doi： 10.1093/cvr/cvt091. epub 2013 apr 10. pmid： 23580606.非专利文献31 ： dellalibera-joviliano r et al.,kinins and cytokines in plasma and cerebrospinal fluid of patients with neuropsychiatric lupus. j rheumatol. 2003 mar；30(3)：485-92. pmid： 12610806.非专利文献32 ： tucci m et al.， glomerular accumulation of plasmacytoid dendritic cells in active lupus nephritis： role of interleukin-18. arthritis rheum. 2008 jan；58(1)：251-62. doi： 10.1002/art.23186. pmid： 18163476.非专利文献33 ： yang ca et al.,sex-dependent differential activation of nlrp3 and aim2 inflammasomes in sle macrophages. rheumatology (oxford). 2015 feb；54(2)：324-31. doi： 10.1093/rheumatology/keu318. epub 2014 aug 25. pmid： 25161312.非专利文献34 ： lu a et al.,hyperactivation of the nlrp3 inflammasome in myeloid cells leads to severe organ damage in experimental lupus. j immunol. 2017 feb 1；198(3)：1119-1129. doi： 10.4049/jimmunol.1600659. epub 2016 dec 30. pmid： 28039299。
技术实现要素：
19.本发明提供具有nlrp3炎性小体抑制活性的酰基磺酰胺化合物或其制药上允许的盐、含有其的药物组合物、以及其医药用途等。即，本发明包含以下例示的方式。
具体实施方式
20.[项1]式[i]的化合物或其制药上允许的盐。
[0021]
[化1][式中，部分结构：
[化2]为式：[化3]；环cy为含有1~3个氮原子的5~6元杂芳基或苯基(在此，该杂芳基或该苯基上直接键合于前述部分结构的nh基的α位的原子的一个被rf取代，且可以被1~4个rg取代)；rd和re分别独立地为(1) 氢、(2) c
1-6
烷基(在此，该烷基可以被1~3个r
d1
取代)、(3) c
1-4
卤代烷基、(4) c
3-6
环烷基(在此，该环烷基可以被相同或不同的1~3个卤素取代)、(5) 含有1~3个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的4~7元杂环烷基(在此，该杂环烷基可以被1~3个r
d2
取代)、或(6) 含有1~3个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~6元杂芳基(在此，该杂芳基可以被c
1-6
烷基或c
1-4
卤代烷基取代)，或者，rd和re可以与它们所键合的氮原子一起形成(a)含有1或2个独立地选自氮、氧和硫原子中的杂原子的4~7元杂环烷基{在此，该杂环烷基可以被1~3个r
s1
取代，可以与含有1~3个氮原子的5~6元杂芳香环(在此，该杂芳香环可以被1或2个r
d3
取代)稠合}、(b)含有1~3个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的7~11元螺杂环烷基(在此，该螺杂环烷基可以被1~3个r
d4
取代，可以与苯环稠合)、(c)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的6~10元稠合杂环烷基(在此，该稠合杂环烷基可以被1~3个r
d5
取代)、或(d)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~9元桥连杂环烷基(在此，该桥连杂环烷基可以被1~3个r
d6
取代)；rf为(1)卤素、(2)c
1-4
烷基、(3)c
1-4
卤代烷基、(4)c
1-6
烷氧基(在此，该烷氧基可以被相同或不同的1~3个卤素取代)、或(5)c
3-5
环烷基，rg分别独立地为选自(1)卤素、
(2)c
1-6
烷基(在此，该烷基可以被(a)c
1-4
烷氧基、(b)氰基、(c)苯基、或(d)含有1或2个独立地选自氮、氧和硫原子中的杂原子的5~6元杂芳基取代)、(3)c
1-4
卤代烷基、(4)c
1-6
烷氧基(在此，该烷氧基可以被相同或不同的1~3个卤素取代)、(5)氰基、(6)conr
g1rg2
(在此r
g1
和r
g2
分别独立地为(a)氢、(b)c
1-6
烷基、或(c)c
1-4
卤代烷基)、(7)三烷基甲硅烷基、(8)五氟硫基、(9)c
3-7
环烷基(在此，该环烷基可以被1~3个r
s2
取代)、(10)c
5-13
螺环烷基(在此，该螺环烷基可以被1~3个r
s3
取代)、(11)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的4~7元杂环烷基(在此，该杂环烷基可以被1~3个r
s4
取代)、(12)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的7~11元螺杂环烷基(在此，该螺杂环烷基可以被1~3个r
s5
取代)、(13)苯基(在此，该苯基可以被1~3个r
s6
取代)、和(14)含有1~3个独立地选自氮、氧和硫原子中的杂原子的5~6元杂芳基(在此，该杂芳基可以被1~3个r
s7
取代)中的取代基，或者，rf和rg或者2个rg取代在相邻原子上的情况下，该rf和rg和/或该2个rg可以与它们所键合的原子一起形成(a)c
5-6
环烯烃环(在此，该环烯烃环可以被1~3个r
c1
取代)、(b)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~7元杂环烯烃环(在此，该杂环烯烃环可以被1~3个r
c2
取代)、(c)苯环(在此，该苯环可以被1~3个r
c3
取代)、或(d)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~7元杂芳香环(在此，该杂芳香环可以被1~3个r
c4
取代)，环cy形成2或3环式的稠合环基；r
c1
、r
c2
、r
c3
和r
c4
分别独立地为选自(1)卤素、(2)c
1-6
烷基、(3)c
1-4
卤代烷基、和(4)氧代基中的取代基；r
d1
分别独立地为选自(1)卤素、(2)羟基、
(3)c
1-6
烷氧基(在此，该烷氧基可以被相同或不同的1~3个卤素取代)、(4)氰基(5)coor
e1
(在此，r
e1
为羟基或c
1-6
烷基)、(6)conr
e2re3
{在此，r
e2
和r
e3
独立地为(a)氢、(b)c
1-6
烷基、或(c)c
1-4
卤代烷基，或者r
e2
和r
e3
可以与它们所键合的氮原子一起形成含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~6元杂环烷基(在此，该杂环烷基可以被相同或不同的1或2个卤素取代)}、(7)cor
e4
(在此，r
e4
为c
1-6
烷基)、(8)so2r
e5
(在此，r
e5
为c
1-6
烷基)(9)nr
e6re7
{在此，r
e6
为(a)氢、(b)c
1-6
烷基、或(c)c
1-4
卤代烷基，r
e7
为(a)氢、(b)c
1-6
烷基、(c)c
1-4
卤代烷基、(d)cor
e8
(在此，r
e8
为c
1-6
烷基，该烷基可以被独立地选自(i)卤素、(ii)羟基、(iii)c
1-6
烷氧基、和(iv)氰基中的1~3个取代基取代)、或(e)so2r
e9
(在此，r
e9
为c
1-6
烷基或c
1-4
卤代烷基)}、(10)so2nr
f1rf2
(在此，r
f1
和r
f2
独立地为(a)氢、(b)c
1-6
烷基、或(c)c
1-4
卤代烷基)、(11)c
3-6
环烷基(在此，该环烷基可以被羟基或c
1-6
烷氧基取代)、(12)含有1或2个独立地选自氮、氧和硫原子中的杂原子的4~6元杂环烷基(在此，该杂环烷基可以被独立地选自卤素和氧代基中的1或2个取代基取代)、(13)苯基、和(14)含有1或2个独立地选自氮、氧和硫原子中的杂原子的5~6元杂芳基(在此，该杂芳基可以被c
1-6
烷基或c
1-4
卤代烷基取代)中的取代基；r
d2
分别独立地为选自(1)c
1-6
烷基、(2)c
1-4
卤代烷基、(3)氧代基、和
(4)cor
g1
(在此，r
g1
为c
1-6
烷基，该烷基可以被(a)羟基、(b)c
1-6
烷氧基、和(c)氰基取代)中的取代基；r
d3
分别独立地为选自(1)c
1-6
烷基、和(2)coor
g2
(在此，r
g2
为羟基或c
1-6
烷基)中的取代基；r
d4
、r
d5
和r
d6
分别独立地为选自(1)卤素、(2)羟基、(3)氧代基、(4)氰基、(5)c
1-6
烷基、(6)c
1-4
卤代烷基、(7)c
1-6
烷氧基(在此，该烷氧基可以被相同或不同的1~3个卤素取代)、(8)nr
g3rg4
(在此，r
g3
和r
g4
独立地为(a)氢、(b)c
1-6
烷基、或(c)c
1-4
卤代烷基)、和(9)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的4~7元杂环烷基{在此，该杂环烷基可以被独立地选自(a)卤素、(b)羟基、(c)c
1-6
烷基、(d)c
1-6
烷氧基(在此，该烷氧基可以被相同或不同的1~3个卤素取代)、和(e)氧代基中的1或2个取代基取代}中的取代基；r
s1
、r
s2
、r
s3
、r
s4
、r
s5
、r
s6
和r
s7
分别独立地为选自(1)卤素、(2)羟基、(3)c
1-6
烷基(在此，该烷基可以被1~3个r
11
取代)、(4)c
1-6
烷氧基(在此，该烷氧基可以被相同或不同的1~3个卤素取代)、(5)氰基、(6)or
t1
(在此，r
t1
为c
3-6
环烷基)、(7)cor
12
、(8)so2r
13
、(9)nr
t2rt3
{在此，r
t2
为(a)氢、(b)c
1-6
烷基、或(c)c
1-4
卤代烷基，rt3
为(a)氢、(b)c
1-6
烷基、(c)c
1-4
卤代烷基、(d)cor
14
、或(e)so2r
15
}、(10)conr
t4rt5
{在此，r
t4
和r
t5
独立地为(a)氢、(b)c
1-6
烷基、或(c)c
1-4
卤代烷基，或者r
t4
和r
t5
可以与它们所键合的氮原子一起形成含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的4~6元杂环烷基(在此，该杂环烷基可以被相同或不同的1或2个卤素或羟基取代)、(11)so2nr
t6rt7
(在此，r
t6
和r
t7
独立地为(a)氢、(b)c
1-6
烷基、或(c)c
1-4
卤代烷基)、(12)coor
t8
(在此，r
t8
为羟基或c
1-6
烷基)、(13)氧代基、(14)c
3-6
环烷基、(15)苯基、(16)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的4~7元杂环烷基(在此，该杂环烷基可以被1~3个r
16
取代)、和(17)含有1~3个独立地选自氮、氧和硫原子中的杂原子的5~6元杂芳基(在此，该杂芳基可以被1~3个r
17
取代)中的取代基；r
11
分别独立地为选自(1)卤素、(2)羟基、(3)c
1-6
烷氧基(在此，该烷氧基可以被相同或不同的1~3个卤素取代)、(4)氰基、(5)nr
21r22
(在此，r
21
为(a)氢、(b)c
1-6
烷基、或(c)c
1-4
卤代烷基，r
22
为(a)氢、(b)c
1-6
烷基、(c)c
1-4
卤代烷基、(d)cor
1a
、或(e)so2r
1b
)、
(6)cor
23
(在此，r
23
为c
1-6
烷基或c
1-4
卤代烷基)、(7)so2r
24
(在此，r
24
为c
1-6
烷基或c
1-4
卤代烷基)、(8)coor
25
(在此，r
25
为羟基或c
1-6
烷基)、(9)conr
26r27
{在此，r
26
和r
27
独立地为(a)氢、(b)c
1-6
烷基、或(c)c
1-4
卤代烷基，或者r
26
和r
27
可以与它们所键合的氮原子一起形成含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~6元杂环烷基(在此，该杂环烷基可以被相同或不同的1或2个卤素取代)}、(10)so2nr
28r29
{在此，r
28
和r
29
独立地为(a)氢、(b)c
1-6
烷基、或(c)c
1-4
卤代烷基，或者r
28
和r
29
可以与它们所键合的氮原子一起形成含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的4~7元杂环烷基(在此，该杂环烷基可以被相同或不同的1或2个卤素取代)}、(11)c
3-6
环烷基、(12)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的4~6元杂环烷基(在此，该杂环烷基可以被1~3个r
1c
取代)、(13)苯基、和(14)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~6元杂芳基中的取代基；r
17
分别独立地为选自(1)卤素、(2)c
1-6
烷基、(3)c
1-4
卤代烷基、(4)c
1-6
烷氧基、(5)氰基、(6)c
3-6
环烷基、和(7)含有氧原子的4~6元杂环烷基中的取代基；r
12
、r
13
、r
14
、r
15
、r
1a
和r
1b
分别独立地为选自(1)c
1-6
烷基、(2)c
1-4
卤代烷基、(3)c
3-6
环烷基、(4)含有氧原子的4~6元杂环烷基、(5)苯基、和(6)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~6元杂芳基中的取代基；r
16
和r
1c
分别独立地为选自(1)卤素、(2)羟基、(3)c
1-6
烷基、
(4)c
1-4
卤代烷基、(5)c
1-6
烷氧基(在此，该烷氧基可以被相同或不同的1~3个卤素取代)、和(6)氧代基中的取代基。][项2]项1所述的化合物或其制药上允许的盐环，其中，环cy为：[化4]
[式中，m1为0~4的整数，m2分别独立地为0~3的整数，m3为0~2的整数，m4为0或1的整数，rf、rg、r
c1
、r
c2
、r
c3
和r
c4
与项1同义] 。
[0022]
[项3]项1或2所述的化合物或其制药上允许的盐，其中，环cy为[化5]
[式中，m2分别独立地为0~3的整数，m3为0~2的整数，m4为0或1，rf、rg、r
c1
、r
c2
、r
c3
和r
c4
与项1同义] 。
[0023]
[项4]项1~3中任一项所述的化合物或其制药上允许的盐，其中，部分结构：[化6]为式：[化7]。
[0024]
[项5]项1~3中任一项所述的化合物或其制药上允许的盐，其中，部分结构：[化8]为式：[化9]。
[0025]
[项6]项1~5中任一项所述的化合物或其制药上允许的盐，其中，rd和re分别独立地为(1)氢、(2)c
1-6
烷基(在此，该烷基可以被1~3个r
d1
取代)、(3)c
1-4
卤代烷基、(4)c
3-6
环烷基(在此，该环烷基可以被相同或不同的1~3个卤素取代)、(5)含有1~3个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的4~7元杂环烷基(在此，该杂环烷基可以被1~3个r
d2
取代)、或(6)含有1~3个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~6元杂芳基(在此，该杂芳基
可以被c
1-6
烷基或c
1-4
卤代烷基取代)。
[0026]
[项7]项1~5中任一项所述的化合物或其制药上允许的盐，其中，rd和re与它们所键合的氮原子一起形成(1)含有1或2个独立地选自氮、氧和硫原子中的杂原子的4~7元杂环烷基{在此，该杂环烷基可以被1~3个r
s1
取代，可以与含有1~3个氮原子的5~6元杂芳香环(在此，该杂芳香环可以被1或2个r
d3
取代)稠合}、(2)含有1~3个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的7~11元螺杂环烷基(在此，该螺杂环烷基可以被1~3个r
d4
取代，可以与苯环稠合)、(3)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的6~10元稠合杂环烷基(在此，该稠合杂环烷基可以被1~3个r
d5
取代)、或(4)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~9元桥连杂环烷基(在此，该桥连杂环烷基可以被1~3个r
d6
取代)。
[0027]
[项8]药物组合物，其含有项1~7中任一项所述的化合物或其制药上允许的盐和制药上允许的载体。
[0028]
[项9]nlrp3炎性小体抑制剂，其含有项1~7中任一项所述的化合物或其制药上允许的盐。
[0029]
[项10]选自多发性硬化和慢性肾病中的疾病的治疗剂或预防剂，其含有项1~7中任一项所述的化合物或其制药上允许的盐。
[0030]
[项11]抑制nlrp3炎性小体的方法，其包括将治疗上有效量的项1~7中任一项所述的化合物或其制药上允许的盐施与哺乳动物。
[0031]
[项12]治疗或预防选自多发性硬化和慢性肾病中的疾病的方法，其包括将治疗上有效量的项1~7中任一项所述的化合物或其制药上允许的盐施与哺乳动物。
[0032]
[项13]项1~7中任一项所述的化合物或其制药上允许的盐在制造nlrp3炎性小体抑制剂中的用途。
[0033]
[项14]项1~7中任一项所述的化合物或其制药上允许的盐在制造选自多发性硬化和慢性肾病中的疾病的治疗剂或预防剂中的用途。
[0034]
[项15]项1~7中任一项所述的化合物或其制药上允许的盐，其用于抑制nlrp3炎性小体。
[0035]
[项16]项1~7中任一项所述的化合物或其制药上允许的盐，其用于选自多发性硬化和慢性肾病中的疾病的治疗或预防。
[0036]
[项17]式[ia]的化合物或其制药上允许的盐，[化10][式中，部分结构：[化11]为式：[化12]；环cy为含有1~3个氮原子的5~6元杂芳基、或苯基(在此，该杂芳基或该苯基的与直接键合于前述部分结构的nh基键合的cy环原子的α位原子的一个被rf取代，且可以被相同或不同的1~4个rg取代)；r
dy
和r
ey
分别独立地为(1)氢、(2)c
1-6
烷基(在此，该烷基可以被相同或不同的1~3个r
d1
取代)、(3)c
1-4
卤代烷基、(4)c
3-6
环烷基(在此，该环烷基可以被相同或不同的1~3个卤素取代)、(5)含有1~3个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的4~7元杂环烷基(在此，该杂环烷基可以被相同或不同的1~3个r
d2
取代)、或(6)含有1~3个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~6元杂芳基(在此，该杂芳基可以被c
1-6
烷基或c
1-4
卤代烷基取代)，或者，r
dy
和r
ey
可以与它们所键合的氮原子一起形成(a)含有1或2个独立地选自氮、氧和硫原子中的杂原子的4~7元杂环烷基{在此，该杂环烷基可以被相同或不同的1~3个r
s1y
取代、和/或可以与含有1~3个氮原子的5~6元杂芳香环(在此，该杂芳香环可以被相同或不同的1或2个r
d3
取代)稠合}、(b)含有1~3个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的7~11元螺杂环烷基(在此，该
螺杂环烷基可以被相同或不同的1~3个r
d4
取代、和/或可以与苯环稠合)、(c)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的6~10元稠合杂环烷基(在此，该稠合杂环烷基可以被相同或不同的1~3个r
d5
取代)、或(d)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~9元桥连杂环烷基(在此，该桥连杂环烷基可以被相同或不同的1~3个r
d6
取代)；rf为(1)卤素、(2)c
1-4
烷基、(3)c
1-4
卤代烷基、(4)c
1-6
烷氧基(在此，该烷氧基可以被相同或不同的1~3个卤素取代)、或(5)c
3-5
环烷基，rg分别独立地为选自(1)卤素、(2)c
1-6
烷基(在此，该烷基可以被(a)c
1-4
烷氧基、(b)氰基、(c)苯基、或(d)含有1或2个独立地选自氮、氧和硫原子中的杂原子的5~6元杂芳基取代)、(3)c
1-4
卤代烷基、(4)c
1-6
烷氧基(在此，该烷氧基可以被相同或不同的1~3个卤素取代)、(5)氰基、(6)conr
g1rg2
(在此r
g1
和r
g2
分别独立地为(a)氢、(b)c
1-6
烷基、或(c)c
1-4
卤代烷基)、(7)三烷基甲硅烷基、(8)五氟硫基、(9)c
3-7
环烷基(在此，该环烷基可以被相同或不同的1~3个r
s2
取代)、(10)c
5-13
螺环烷基(在此，该螺环烷基可以被相同或不同的1~3个r
s3
取代)、(11)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的4~7元杂环烷基(在此，该杂环烷基可以被相同或不同的1~3个r
s4
取代)、(12)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的7~11元螺杂环烷基(在此，该螺杂环烷基可以被相同或不同的1~3个r
s5
取代)、(13)苯基(在此，该苯基可以被相同或不同的1~3个r
s6
取代)、和(14)含有1~3个独立地选自氮、氧和硫原子中的杂原子的5~6元杂芳基(在此，该杂芳基可以被相同或不同的1~3个r
s7
取代)中的取代基，或者，rf和rg或2个rg取代于相邻的原子上的情况下，该rf和rg和/或该2个rg可以与它们所键合的原子一起形成(a)c
5-6
环烯烃环(在此，该环烯烃环可以被相同或不同的1~3个r
c1
取代)、
(b)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~7元杂环烯烃环(在此，该杂环烯烃环可以被相同或不同的1~3个r
c2
取代)、(c)苯环(在此，该苯环可以被相同或不同的1~3个r
c3
取代)、或(d)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~7元杂芳香环(在此，该杂芳香环可以被相同或不同的1~3个r
c4
取代)，环cy形成2或3环式的稠合环基；r
c1
、r
c2
、r
c3
和r
c4
分别独立地为选自(1)卤素、(2)c
1-6
烷基、(3)c
1-4
卤代烷基、和(4)氧代基中的取代基；r
d1
分别独立地为选自(1)卤素、(2)羟基、(3)c
1-6
烷氧基(在此，该烷氧基可以被相同或不同的1~3个卤素取代)、(4)氰基、(5)coor
e1
(在此，r
e1
为氢或c
1-6
烷基)、(6)conr
e2re3
{在此，r
e2
和r
e3
独立地为(a)氢、(b)c
1-6
烷基、或(c)c
1-4
卤代烷基，或者，r
e2
和r
e3
可以与它们所键合的氮原子一起形成含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~6元杂环烷基(在此，该杂环烷基可以被相同或不同的1或2个卤素取代)}、(7)cor
e4
(在此，r
e4
为c
1-6
烷基)、(8)so2r
e5
(在此，r
e5
为c
1-6
烷基)(9)nr
e6re7
{在此，r
e6
为(a)氢、(b)c
1-6
烷基、或(c)c
1-4
卤代烷基，r
e7
为(a)氢、(b)c
1-6
烷基、(c)c
1-4
卤代烷基、(d)cor
e8
(在此，r
e8
为c
1-6
烷基，该烷基可以被独立地选自(i)卤素、(ii)羟基、(iii)c
1-6
烷氧基、和(iv)氰基中的1~3个取代基取代)、或(e)so2r
e9
(在此，r
e9
为c
1-6
烷基或c
1-4
卤代烷基)}、(10)so2nr
f1rf2
(在此，r
f1
和r
f2
独立地为
(a)氢、(b)c
1-6
烷基、或(c)c
1-4
卤代烷基)、(11)c
3-6
环烷基(在此，该环烷基可以被羟基或c
1-6
烷氧基取代)、(12)含有1或2个独立地选自氮、氧和硫原子中的杂原子的4~6元杂环烷基(在此，该杂环烷基可以被独立地选自卤素和氧代基中的1或2个取代基取代)、(13)苯基、和(14)含有1或2个独立地选自氮、氧和硫原子中的杂原子的5~6元杂芳基(在此，该杂芳基可以被c
1-6
烷基或c
1-4
卤代烷基取代)中的取代基；r
d2
分别独立地为选自(1)c
1-6
烷基、(2)c
1-4
卤代烷基、(3)氧代基、和(4)cor
g1
(在此，r
g1
为c
1-6
烷基，该烷基可以被(a)羟基、(b)c
1-6
烷氧基和(c)氰基取代)中的取代基；r
d3
分别独立地为选自(1)c
1-6
烷基、和(2)coor
g2
(在此，r
g2
为氢或c
1-6
烷基)中的取代基；r
d4
、r
d5
和r
d6
分别独立地为选自(1)卤素、(2)羟基、(3)氧代基、(4)氰基、(5)c
1-6
烷基、(6)c
1-4
卤代烷基、(7)c
1-6
烷氧基(在此，该烷氧基可以被相同或不同的1~3个卤素取代)、(8)nr
g3rg4
(在此，r
g3
和r
g4
独立地为(a)氢、(b)c
1-6
烷基或(c)c
1-4
卤代烷基)、和(9)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的4~7元杂环烷基{在此，该杂环烷基可以被独立地选自(a)卤素、(b)羟基、(c)c
1-6
烷基、(d)c
1-6
烷氧基(在此，该烷氧基可以被相同或不同的1~3个卤素取代)、和(e)氧代基中的1或2个取代基取代}中的取代基；rs1y
、r
s2
、r
s3
、r
s4
、r
s5
、r
s6
和r
s7
分别独立地为选自(1)卤素、(2)羟基、(3)c
1-6
烷基(在此，该烷基可以被相同或不同的1~3个r
11y
取代)、(4)c
1-6
烷氧基(在此，该烷氧基可以被相同或不同的1~3个卤素取代)、(5)氰基、(6)or
t1
(在此，r
t1
为c
3-6
环烷基)、(7)cor
12
、(8)so2r
13
、(9)nr
t2rt3
{在此，r
t2
为(a)氢、(b)c
1-6
烷基、或(c)c
1-4
卤代烷基，r
t3
为(a)氢、(b)c
1-6
烷基、(c)c
1-4
卤代烷基、(d)cor
14
、或(e)so2r
15
}、(10)conr
t4rt5
{在此，r
t4
和r
t5
独立地为(a)氢、(b)c
1-6
烷基、或(c)c
1-4
卤代烷基，或者，r
t4
和r
t5
可以与它们所键合的氮原子一起形成含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的4~6元杂环烷基(在此，该杂环烷基可以被相同或不同的1或2个卤素或羟基取代)}、(11)so2nr
t6rt7
(在此，r
t6
和r
t7
独立地为(a)氢、(b)c
1-6
烷基、或(c)c
1-4
卤代烷基)、(12)coor
t8
(在此，r
t8
为氢或c
1-6
烷基)、(13)氧代基、(14)c
3-6
环烷基、(15)苯基、(16)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的4~7元杂环烷基(在此，该杂环烷基可以被相同或不同的1~3个r
16
取代)、和(17)含有1~3个独立地选自氮、氧和硫原子中的杂原子的5~6元杂芳基(在此，该杂芳基可以被相同或不同的1~3个r
17
取代)中的取代基；r
11y
分别独立地为选自(1)卤素、
(2)羟基、(3)c
1-6
烷氧基{在此，该烷氧基可以被独立地选自(a)卤素、(b)羟基、(c)c
1-6
烷氧基、和(d)c
3-6
环烷基(在此，该环烷基可以被相同或不同的1~3个r
1dy
取代)中的1~3个取代基取代}、(4)氰基、(5)nr
21r22
(在此，r
21
为(a)氢、(b)c
1-6
烷基、或(c)c
1-4
卤代烷基，r
22
为(a)氢、(b)c
1-6
烷基、(c)c
1-4
卤代烷基、(d)cor
1a
、或(e)so2r
1b
)，(6)cor
23
(在此，r
23
为c
1-6
烷基或c
1-4
卤代烷基)、(7)so2r
24y
{在此，r
24y
为c
1-6
烷基(在此，该烷基可以被独立地选自(a)卤素、和(b)c
3-6
环烷基中的1~3个取代基取代)}、(8)coor
25
(在此，r
25
为氢或c
1-6
烷基)、(9)conr
26r27
{在此，r
26
和r
27
独立地为(a)氢、(b)c
1-6
烷基、或(c)c
1-4
卤代烷基，或者，r
26
和r
27
可以与它们所键合的氮原子一起形成含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~6元杂环烷基(在此，该杂环烷基可以被相同或不同的1或2个卤素取代)}、(10)so2nr
28r29
{在此，r
28
和r
29
独立地为(a)氢、(b)c
1-6
烷基、或(c)c
1-4
卤代烷基，或者，r
28
和r
29
可以与它们所键合的氮原子一起形成含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的4~7元杂环烷基(在此，该杂环烷基可以被相同或不同的1或2个卤素取代)}、(11)c
3-6
环烷基、(12)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的4~6元杂环烷基(在此，该杂环烷基可以被相同或不同的1~3个r
1c
取代)、(13)苯基、
(14)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~6元杂芳基(在此，该杂芳基可以被相同或不同的1~3个r
1ey
取代)、和(15)or
30y
(在此，r
30y
为可以被相同或不同的1~3个r
1fy
取代的c
3-6
环烷基)中的取代基；r
17
和r
1ey
分别独立地为选自、(1)卤素、(2)c
1-6
烷基、(3)c
1-4
卤代烷基、(4)c
1-6
烷氧基、(5)氰基、(6)c
3-6
环烷基、和(7)含有氧原子的4~6元杂环烷基中的取代基；r
12
、r
13
、r
14
、r
15
、r
1a
和r
1b
分别独立地为选自(1)c
1-6
烷基、(2)c
1-4
卤代烷基、(3)c
3-6
环烷基、(4)含有氧原子的4~6元杂环烷基、(5)苯基、和(6)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~6元杂芳基中的取代基；r
16
、r
1c
、r
1dy
和r
1fy
分别独立地为选自(1)卤素、(2)羟基、(3)c
1-6
烷基、(4)c
1-4
卤代烷基、(5)c
1-6
烷氧基(在此，该烷氧基可以被相同或不同的1~3个卤素取代)、和(6)氧代基中的取代基。][项18]项17所述的化合物或其制药上允许的盐，其中，r
dy
和r
ey
分别独立地为(1)氢、(2)c
1-6
烷基(在此，该烷基可以被相同或不同的1~3个r
d1
取代)、(3)c
3-6
环烷基、(4)含有1~3个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的4~7元杂环烷基、或(5)含有1~3个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~6元杂芳基(在此，该杂芳基可以被c
1-4
烷基取代)，或者，r
dy
和r
ey
可以与它们所键合的氮原子一起形成(a)含有1或2个独立地选自氮、氧和硫原子中的杂原子的4~7元杂环烷基{在此，该杂环烷基可以被相同或不同的1~3个r
s1y
取代、和/或可以与含有1~3个氮原子的5~6元杂芳香环(在此，该杂芳香环可以被相同或不同的1或2个r
d3
取代)稠合}、(b)含有1~3个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的7~11元螺杂环烷基(在此，该
螺杂环烷基可以被相同或不同的1~3个r
d4
取代)、(c)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的6~10元稠合杂环烷基、或(d)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~9元桥连杂环烷基，rf为(1)卤素、(2)c
1-4
烷基、(3)c
1-4
卤代烷基、(4)c
1-4
烷氧基(在此，该烷氧基可以被相同或不同的1~3个卤素取代)、或(5)c
3-5
环烷基，rg分别独立地为选自(1)卤素、(2)c
1-6
烷基(在此，该烷基可以被(a)c
1-4
烷氧基、或(b)氰基取代)、(3)c
1-4
卤代烷基、(4)c
1-4
烷氧基(在此，该烷氧基可以被相同或不同的1~3个卤素取代)、(5)氰基、(6)五氟硫基、和(7)c
3-7
环烷基(在此，该环烷基可以被相同或不同的1或2个r
s2
取代)中的取代基，或者，rf和rg或2个rg取代于相邻的原子上的情况下，该rf和rg和/或该2个rg可以与它们所键合的原子一起形成(a)c
5-6
环烯烃环、(b)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~7元杂环烯烃环(在此，该杂环烯烃环可以被相同或不同的1或2个r
c2
取代)、或(c)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~7元杂芳香环，环cy形成2或3环式的稠合环基，r
c2
分别独立地为c
1-4
烷基，r
d1
分别独立地为选自(1)卤素、(2)c
1-4
烷氧基、(3)氰基、(4)conr
e2re3
(在此，r
e2
和r
e3
独立地为(a)氢、或(b)c
1-4
烷基)、(5)so2r
e5
(在此，r
e5
为c
1-4
烷基)、(6)nr
e6re7
{在此，r
e6
为(a)氢、或(b)c
1-4
烷基，r
e7
为
(a)氢、(b)c
1-4
烷基、或(c)cor
e8
(在此，r
e8
为c
1-4
烷基)}、(7)c
3-6
环烷基、(8)苯基、和(9)含有1或2个独立地选自氮、氧和硫原子中的杂原子的5~6元杂芳基(在此，该杂芳基可以被c
1-4
烷基取代)中的取代基，r
d3
分别独立地为选自(1)c
1-4
烷基、和(2)coor
g2
(在此，r
g2
为氢或c
1-4
烷基)中的取代基，r
d4
分别独立地为选自(1)氧代基、和(2)c
1-4
烷基中的取代基，r
s1y
和r
s2
分别独立地为选自(1)卤素、(2)羟基、(3)c
1-6
烷基(在此，该烷基可以被相同或不同的1~3个r
11y
取代)、(4)c
1-6
烷氧基、(5)氰基、(6)cor
12
、(7)so2r
13
、(8)nr
t2rt3
{在此，r
t2
为(a)氢、或(b)c
1-6
烷基，r
t3
为(a)氢、(b)c
1-6
烷基、(c)cor
14
、或(d)so2r
15
}、(9)conr
t4rt5
(在此，r
t4
和r
t5
独立地为(a)氢、或(b)c
1-6
烷基，或者r
t4
和r
t5
可以与它们所键合的氮原子一起形成含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的4~6元杂环烷基)、(10)so2nr
t6rt7
(在此，r
t6
和r
t7
独立地为(a)氢、或(b)c
1-6
烷基)、(11)coor
t8
(在此，r
t8
为氢或c
1-4
烷基)、(12)氧代基、(13)苯基、和
(14)含有1~3个独立地选自氮、氧和硫原子中的杂原子的5~6元杂芳基(在此，该杂芳基可以被相同或不同的1~3个r
17
取代)中的取代基，r
11y
分别独立地为选自(1)卤素、(2)羟基、(3)c
1-6
烷氧基{在此，该烷氧基可以被独立地选自(a)卤素、(b)羟基、(c)c
1-4
烷氧基、和(d)c
3-6
环烷基(在此，该环烷基可以被相同或不同的1~3个r
1dy
取代)中的1~3个取代基取代}、(4)氰基、(5)nr
21r22
(在此，r
21
和r
22
分别独立地为(a)氢、或(b)c
1-4
烷基)、(6)so2r
24y
{在此，r
24y
为c
1-6
烷基(在此，该烷基可以被独立地选自(a)卤素、和(b)c
3-6
环烷基中的1~3个取代基取代)}、(7)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的4~6元杂环烷基(在此，该杂环烷基可以被相同或不同的1~3个r
1c
取代)、和(8)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~6元杂芳基(在此，该杂芳基可以被相同或不同的1~3个r
1ey
取代)中的取代基，r
17
和r
1ey
分别独立地为选自(1)c
1-6
烷基、(2)c
1-4
卤代烷基、和(3)c
1-6
烷氧基中的取代基，r
12
、r
13
、r
14
和r
15
分别独立地为选自(1)c
1-6
烷基、(2)c
1-4
卤代烷基、(3)c
3-6
环烷基、和(4)含有氧原子的4~6元杂环烷基中的取代基，r
1dy
分别独立地为选自(1)卤素、(2)羟基、和(3)c
1-4
烷基中的取代基。
[0037]
[项19]项17或18所述的化合物或其制药上允许的盐，其中，rf为(1)甲基、乙基、异丙基或叔丁基、(2)c
1-4
卤代烷基、
(3)c
1-4
烷氧基(在此，该烷氧基可以被相同或不同的1~3个卤素取代)、或(4)c
3-5
环烷基，rg分别独立地为选自(1)卤素、(2)c
1-6
烷基(在此，该烷基可以被(a)c
1-4
烷氧基、或(b)氰基取代)、(3)c
1-4
卤代烷基、(4)c
1-4
烷氧基(在此，该烷氧基可以被相同或不同的1~3个卤素取代)、(5)氰基、(6)五氟硫基、和(7)c
3-7
环烷基(在此，该环烷基可以被相同或不同的1或2个r
s2
取代)中的取代基，或者，rf和rg或2个rg取代在相邻的原子上的情况下，该rf和rg和/或该2个rg可以与它们所键合的原子一起形成(a)c
5-6
环烯烃环、(b)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~7元杂环烯烃环(在此，该杂环烯烃环可以被相同或不同的1或2个r
c2
取代)、或(c)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~7元杂芳香环，环cy形成2或3环式的稠合环基，r
s2
分别独立地为选自(1)c
1-4
烷基、和(2)氰基中的取代基，r
11y
分别独立地为选自(1)卤素、(2)羟基、(3)c
1-6
烷氧基{在此，该烷氧基可以被独立地选自(a)卤素、(b)羟基、(c)c
1-4
烷氧基、和(d)c
3-6
环烷基(在此，该环烷基可以被相同或不同的1~3个r
1dy
取代)中的1~3个取代基取代}、(4)氰基、(5)nr
21r22
(在此，r
21
和r
22
分别独立地为(a)氢、或(b)c
1-4
烷基)、(6)so2r
24y
{在此，r
24y
为c
1-6
烷基(在此，该烷基可以被独立地选自(a)卤素、和(b)c
3-6
环烷基中的1~3个取代基取代)}、和(7)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~6元杂芳基(在此，该杂芳
基可以被相同或不同的1~3个r
1ey
取代)中的取代基。
[0038]
[项20]项17~19中任一项所述的化合物或其制药上允许的盐，其中，部分结构：[化13]为式：[化14]。
[0039]
[项21]项17~20中任一项所述的化合物或其制药上允许的盐，其中，r
dy
和r
ey
与它们所键合的氮原子一起形成(1)含有1或2个独立地选自氮、氧和硫原子中的杂原子的4~7元杂环烷基{在此，该杂环烷基可以被相同或不同的1~3个r
s1y
取代、和/或可以与含有1~3个氮原子的5~6元杂芳香环(在此，该杂芳香环可以被相同或不同的1或2个r
d3
取代)稠合}、(2)含有1~3个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的7~11元螺杂环烷基(在此，该螺杂环烷基可以被相同或不同的1~3个r
d4
取代)、(3)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的6~10元稠合杂环烷基、或(4)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~9元桥连杂环烷基。
[0040]
[项22]项17~21中任一项所述的化合物或其制药上允许的盐，其中，r
dy
和re与它们所键合的氮原子一起形成含有1或2个独立地选自氮、氧和硫原子中的杂原子的4~7元杂环烷基{在此，该杂环烷基可以被相同或不同的1~3个r
s1y
取代、和/或可以与含有1~3个氮原子的5~6元杂芳香环(在此，该杂芳香环可以被相同或不同的1或2个r
d3
取代)稠合}。
[0041]
[项23]项17~22中任一项所述的化合物或其制药上允许的盐，其如式[ii]所示：[化15]
[式中，环cy
2y
为含有1或2个独立地选自氮、氧和硫原子中的杂原子的4~7元杂环烷基(在此，该杂环烷基含有至少1个氮原子，可以被相同或不同的1~3个r
s1y
取代)，r
s1y
、环cy、以及含有a和b的部分结构与项17同义] 。
[0042]
[项24]项17~23中任一项所述的化合物或其制药上允许的盐，其如式[iii]所示：[化16][式中，n1为0~3的整数，r
s1y
、环cy、以及含有a和b的部分结构与项17同义]。
[0043]
[项25]项17~24中任一项所述的化合物或其制药上允许的盐，其如式[iv]所示：[化17]
[式中，n2为0~2的整数，r
s1y
、环cy、以及含有a和b的部分结构与项17同义]。
[0044]
[项26]项17~25中任一项所述的化合物或其制药上允许的盐，其中，环cy为式：[化18][式中，n3为0~4的整数，rf和rg与项17同义] 。
[0045]
[项27]项17~26中任一项所述的化合物或其制药上允许的盐，其中，环cy为式：[化19][式中，n4为0~3的整数，rf和rg与项17同义]。
[0046]
[项28]项17~27中任一项所述的化合物或其制药上允许的盐，其中，环cy为式：[化20]
[式中，n5为0或1的整数，rf和rg与项17同义]。
[0047]
[项29]项17所述的化合物或其制药上允许的盐，其选自下述化学结构式：[化21]。
[0048]
[项30]药物组合物，其含有项17~29中任一项所述的化合物或其制药上允许的盐和制药上允许的载体。
[0049]
[项31]nlrp3炎性小体抑制剂，其含有项17~29中任一项所述的化合物或其制药上允许的盐。
[0050]
[项32]选自多发性硬化、慢性肾病和炎症性肠疾病中的疾病的治疗剂或预防剂，其含有项17~29中任一项所述的化合物或其制药上允许的盐。
[0051]
[项33]项32所述的治疗剂或预防剂，其中，炎症性肠疾病为溃疡性大肠炎或克罗恩病。
[0052]
[项34]抑制nlrp3炎性小体的方法，其包含将治疗上有效量的项17~29中任一项所述的化合物或其制药上允许的盐施与哺乳动物。
[0053]
[项35]治疗或预防选自多发性硬化、慢性肾病和炎症性肠疾病中的疾病的方法，其包含将治疗上有效量的项17~29中任一项所述的化合物或其制药上允许的盐施与哺乳动物。
[0054]
[项36]项35所述的方法，其中，炎症性肠疾病为溃疡性大肠炎或克罗恩病。
[0055]
[项37]项17~29中任一项所述的化合物或其制药上允许的盐在制造nlrp3炎性小体抑制剂中的用途。
[0056]
[项38]项17~29中任一项所述的化合物或其制药上允许的盐在制造选自多发性硬化、慢性肾病和炎症性肠疾病中的疾病的治疗剂或预防剂中的用途。
[0057]
[项39]项38所述的用途，其中，炎症性肠疾病为溃疡性大肠炎或克罗恩病。
[0058]
[项40]项17~29中任一项所述的化合物或其制药上允许的盐，其用于抑制nlrp3炎性小体。
[0059]
[项41]项17~29中任一项所述的化合物或其制药上允许的盐，其用于治疗或预防选自多发性硬化、慢性肾病和炎症性肠疾病中的疾病。
[0060]
[项42]项41所述的化合物或其盐，其中，炎症性肠疾病为溃疡性大肠炎或克罗恩病。
[0061]
本说明书中，部分结构中的以下：[化22]的双重波浪线表示该结构的键合部位。
[0062]
本说明书中，化合物和部分结构中的“me”的记载与“ch 3”同义。
[0063]“卤素”中包括例如氟、氯、溴和碘。
[0064]“c
1-4
烷基”是指碳数1~4的直链状或支链状的饱和烃基。“c
1-4
烷基”中包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。作为优选的c
1-4
烷基，可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
[0065]“c
1-6
烷基”是指碳数1~6的直链状或支链状的饱和烃基。“c
1-6
烷基”中包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、2-甲基丙基、1,1-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。作为优选的c
1-6
烷基，可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基和1-乙基丙基。
[0066]“c
1-4
卤代烷基”是指被独立地选自上述“卤素”中的1~7个卤素取代的“c
1-4
烷基”。c
1-4
卤代烷基”中包括例如单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、1,1-二氟乙基、1-氟-1-甲基乙基、2,2,2-三氟-1-甲基乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、1,1-二氟丙基、3,3,3
‑‑
三氟丙基和4,4,4-三氟丁基。作为优选的c
1-4
卤代烷基，可列举单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、1-氟-1-甲基乙基、2,2,2-三氟-1-甲基乙基、2,2,2-三氟乙基、3-氟丙基、3,3,3
‑‑
三氟丙基和五氟乙基。作为更优选的c
1-4
卤代烷基，可列举二氟甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟-1-甲基乙基、2,2,2-三氟乙基、3-氟丙基和3,3,3
‑‑
三氟丙基。
[0067]“c
1-4
烷氧基”是指上述“c
1-4
烷基”键合于氧原子得到的基团。“c
1-4
烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。作为优选的c
1-4
烷氧基，可列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。作为更优选的c
1-4
烷氧基，可列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丁氧基。
[0068]“c
1-6
烷氧基”是指上述“c
1-6
烷基”键合于氧原子得到的基团。“c
1-6
烷氧基”包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、2-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、新戊氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丙氧基和己氧基。作为优选的c
1-6
烷氧基，可列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、新戊基氧基、1,1-二甲基丙氧基和3,3-二甲基丁氧基。作为更优选的c
1-6
烷氧基，可列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丁氧基。
[0069]“三烷基甲硅烷基”是指取代了3个烷基的甲硅烷基，可列举三c
1-6
烷基甲硅烷基。“三烷基甲硅烷基”包括例如三甲基甲硅烷基(tms)、三乙基甲硅烷基(tes)、叔丁基二甲基甲硅烷基(tbs)和三异丙基甲硅烷基(tips)。
[0070]“c
3-5
环烷基”是指碳数3~5个的单环式饱和烃基。“c
3-5
环烷基”包括环丙基、环丁基和环戊基。
[0071]“c
3-6
环烷基”是指碳数3~6个的单环式饱和烃基。“c
3-6
环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
[0072]“c
3-7
环烷基”是指碳数3~7个的单环式饱和烃基。“c
3-7
环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
[0073]“5~6元杂芳基”是指作为构成环的原子，除了碳原子以外，还含有1~3个独立地选自氮、氧和硫原子中的杂原子的5~6元芳香族杂环式基。如果化学上可能，该芳香族杂环式基可以通过环上的任意的碳原子或氮原子与其它基团键合。“5~6元杂芳基”包括例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑
基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基。
[0074]“含有1~3个氮原子的5~6元杂芳基”包括例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基。优选列举吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基。
[0075]“含有1或2个氮原子的5~6元杂芳基”包括例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。优选列举吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。
[0076]“含有1~3个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~6元杂芳基”包括例如吡咯基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基。优选列举吡唑基和吡啶基。
[0077]“含有1或2个独立地选自氮、氧和硫原子中的杂原子的5~6元杂芳基”包括例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。优选列举咪唑基、吡啶基和吡唑基。更优选列举吡啶基和吡唑基。
[0078]“含有1~3个独立地选自氮、氧和硫原子中的杂原子的5~6元杂芳基”包括例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基。优选列举吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、 三唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和三嗪基。更优选列举吡唑基、噁二唑基、吡嗪基和嘧啶基。
[0079]“含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~6元杂芳基”包括例如吡咯基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。优选列举吡啶基和哒嗪基。
[0080]“含有2个氮原子的5元杂芳基”包括例如咪唑基和吡唑基。
[0081]“4~7元杂环烷基”是指作为构成环的原子除了碳原子以外还含有1~3个独立地选自氮、氧和硫原子中的杂原子的4~7元单环式饱和杂环式基。如果化学上可能，该杂环烷基可以通过环上的任意碳原子、氮原子或硫原子与其它基团键合。“4~7元杂环烷基”包括例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、二硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧戊环基、二硫戊环基、哌啶基、四氢吡喃基、1,3-二氮杂环己基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、六氢三嗪基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷和硫杂氮杂环庚烷。
[0082]“含有1~3个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的4~7元杂环烷基”包括例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、二氧戊环基、哌啶基、四氢吡喃基、1,3-二氮杂环己基、哌嗪基、吗啉基、二噁烷基、六氢三嗪基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基和氧杂氮杂环庚烷基。优选列举氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基。更优选列举四氢呋喃基和四氢吡喃基。
[0083]“含有1或2个独立地选自氮、氧和硫原子中的杂原子的4~7元杂环烷基”包括例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、二硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧戊环基、二硫戊环基、哌啶基、四氢吡喃基、1,3-二氮杂环己基、
哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基和硫杂氮杂环庚烷基。优选列举氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二氮杂环己基、氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷基和硫杂氮杂环庚烷基。其中，
ꢀ“
含有1或2个独立地选自氮、氧和硫原子中的杂原子的7元杂环烷基”包括例如氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基和硫杂氮杂环庚烷基。
[0084]“含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的4~7元杂环烷基”包括例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、二氧戊环基、哌啶基、四氢吡喃基、1,3-二氮杂环己基、哌嗪基、吗啉基、二噁烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基和氧杂氮杂环庚烷。优选列举氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和氮杂环庚烷基。
[0085]“含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的4~6元杂环烷基”包括例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、二氧戊环基、哌啶基、四氢吡喃基、1,3-二氮杂环己基、哌嗪基、吗啉基和二噁烷基。优选列举氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和吗啉基。更优选列举吡咯烷基。
[0086]“含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~6元杂环烷基”包括例如吡咯烷基、四氢呋喃基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、二氧戊环基、哌啶基、四氢吡喃基、1,3-二氮杂环己基、哌嗪基、吗啉基和二噁烷基。优选列举哌啶基和吗啉基。
[0087]“含有1或2个独立地选自氮、氧和硫原子中的杂原子的4~6元杂环烷基”包括例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、二硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧戊环基、二硫戊环基、哌啶基、四氢吡喃基、1,3-二氮杂环己基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和二噁烷基。优选列举氧杂环丁烷基、哌啶基和吗啉基。
[0088]“含有氧原子的4~6元杂环烷基”包括例如氧杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢吡喃基和二噁烷基。优选列举氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和二噁烷基。更优选列举四氢吡喃基。
[0089]“含有氧原子的5或6元杂环烷基”包括例如四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢吡喃基和二噁烷基。优选列举四氢呋喃基、四氢吡喃基和二噁烷基。更优选列举四氢吡喃基。
[0090]“c
5-6
环烯烃环”是指具有碳数5~6个，包括至少1个双键的单环式不饱和烃环。“c
5-6
环烯烃环”包括环戊烯、环戊二烯、环己烯和环己二烯。作为优选的c
5-6
环烯烃环，可列举环戊烯。
[0091]“5~7元杂环烯烃环”是指作为构成环的原子，除了碳原子以外还含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的含有至少1个双键的5~7元单环式杂环。5~7元杂环烯烃环”包括例如二氢呋喃、二氢吡咯、吡喃、二氢吡喃、噁嗪和四氢氮杂
䓬
。优选列举二氢呋喃、二氢吡咯和二氢吡喃。更优选列举二氢吡喃。
[0092]“5~7元杂芳香环”是指作为构成环的原子除了碳原子以外还含有1~3个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~7元芳香族杂环。”5~7元杂芳香环”包括例如吡咯、呋喃、咪唑、吡唑、三唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪、氮杂
䓬
、二氮杂
䓬
和氧杂
䓬
。
[0093]“含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~7元杂芳香环”包括例如吡咯、呋喃、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、氮杂
䓬
、二氮杂
䓬
和氧杂
䓬
。优选列举噁唑。
[0094]“5~6元杂芳香环”是指上述“5~7元杂芳香环”中的5~6元杂芳香环，包括含有1~3个氮原子的5~6元杂芳香环。“含有1~3个氮原子的5~6元杂芳香环”包括例如吡唑、三唑和吡啶。优选列举吡唑和三唑。
[0095]“2或3环式的稠合环基”是指上述“含有1~3个氮原子的5~6元杂芳基”或苯基与上述“c
5-6
环烯烃环”、“5~7元杂环烯烃环”、苯环或“5~7元杂芳香环”稠合得到的2或3环式稠合环基。“2或3环式稠合环基”包括例如以下的环基：[化23]。
[0096]
优选列举以下的环基：[化24]
。
[0097]
环cy为2环式的稠合环基的情况下，是指例如环基：[化25]中，rf和rg与它们所键合的原子一起形成环，环cy形成2环式的稠合环基。
[0098]“c
5-13
螺环烷基”是指碳数5~13个的饱和烃环式基。“c
5-13
螺环烷基”包括例如以下的基团：[化26]。
[0099]“7~11元螺杂环烷基”是指作为构成环的原子除了碳原子以外还含有1~3个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的7~11元饱和杂环式基。“7~11元螺杂环烷基”包括例如以下的基团：[化27]
。
[0100]
优选列举以下的基团：[化28]。
[0101]“含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的7~11元螺杂环烷基”包括例如以下的基团：[化29]
。
[0102]“6~10元稠合杂环烷基”是指作为构成环的原子除了碳原子以外还含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的6~10元稠合杂环式基。“6~10元稠合杂环烷基”包括例如以下的基团：[化30]。
[0103]
优选列举以下的基团：[化31]。
[0104]“5~9元桥连杂环烷基”是指作为构成环的原子除了碳原子以外还含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~9元的饱和桥连杂环式基。“5~9元桥连杂环烷基”包括例如以下的基团：
[化32]。
[0105]
优选列举以下的基团：[化33]。
[0106]
α“可以”被β“取代”是指α未被取代，或α的可取代的任意的氢被β取代。例如“可以被羟基取代的c
1-6
烷基”是指c
1-6
烷基未被取代，或c
1-6
烷基中的任意的氢被羟基取代。
[0107]
式[i]和式[ia]的化合物(以下本说明书中也分别称为“化合物[i]”和“化合物[ia]”)的各取代基的具体方式例示如下，化合物[i]和化合物[ia]的各取代基不限定于其具体的方式，另外化合物[i]和化合物[ia]也包括各取代基中的具体方式的任意两个以上组合得到的方式。
[0108]
部分结构：[化34]优选为式：[化35]部分结构：[化36]更优选为[化37]
。
[0109]
别的方式中，部分结构：[化38]优选为式：[化39]。
[0110]
rd和re优选分别独立地为(1)氢、(2)c
1-6
烷基(在此，该烷基可以被相同或不同的1~3个r
d1
取代)、(3)c
1-4
卤代烷基、(4)c
3-6
环烷基(在此，该环烷基可以被相同或不同的1~3个卤素取代)、(5)含有1~3个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的4~7元杂环烷基(在此，该杂环烷基可以被相同或不同的1~3个r
d2
取代)、或(6)含有1~3个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~6元杂芳基(在此，该杂芳基可以被c
1-6
烷基或c
1-4
卤代烷基取代)。
[0111]
其它方式中，rd和re优选与它们所键合的氮原子一起形成(1)含有1或2个独立地选自氮、氧和硫原子中的杂原子的4~7元杂环烷基{在此，该杂环烷基可以被相同或不同的1~3个r
s1
取代 和/或可以与含有1~3个氮原子的5~6元杂芳香环(在此，该杂芳香环可以被1或2个r
d3
取代)稠合}、(2)含有1~3个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的7~11元螺杂环烷基(在此，该螺杂环烷基可以被相同或不同的1~3个r
d4
取代、和/或可以与苯环稠合)、(3)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的6~10元稠合杂环烷基(在此，该稠合杂环烷基可以被相同或不同的1~3个r
d5
取代)、或(4)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~9元桥连杂环烷基(在此，该桥连杂环烷基可以被相同或不同的1~3个r
d6
取代)。
[0112]rdy
和r
ey
优选分别独立地为(1)氢、(2)c
1-6
烷基(在此，该烷基可以被相同或不同的1~3个r
d1
取代)、(3)c
3-6
环烷基、(4)含有1~3个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的4~7元杂环烷基、或
(5)含有1~3个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~6元杂芳基(在此，该杂芳基可以被c
1-4
烷基取代)。
[0113]rdy
和r
ey
更优选分别独立地为(1)氢、(2)c
1-4
烷基(在此，该烷基可以被相同或不同的1或2个r
d1
取代)、(3)选自环丙基、环丁基和环戊基中的c
3-5
环烷基、(4)含有至少1个氧原子的5或6元杂环烷基、或(5)含有2个氮原子的5元杂芳基(在此，该杂芳基可以被甲基取代)。
[0114]
其它方式中，r
dy
和r
ey
优选与它们所键合的氮原子一起形成(1)含有1或2个独立地选自氮、氧和硫原子中的杂原子的4~7元杂环烷基{在此，该杂环烷基可以被相同或不同的1~3个r
s1y
取代，和/或可以与含有1~3个氮原子的5~6元杂芳香环(在此，该杂芳香环可以被相同或不同的1或2个r
d3
取代)稠合}、(2)含有1~3个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的7~11元螺杂环烷基(在此，该螺杂环烷基可以被相同或不同的1~3个r
d4
取代、和/或可以与苯环稠合)、(3)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的6~10元稠合杂环烷基(在此，该稠合杂环烷基可以被相同或不同的1~3个r
d5
取代)、或(4)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~9元桥连杂环烷基(在此，该桥连杂环烷基可以被相同或不同的1~3个r
d6
取代)。
[0115]
其它方式中，r
dy
和r
ey
更优选与它们所键合的氮原子一起形成(1)含有1或2个独立地选自氮、氧和硫原子中的杂原子的4~7元杂环烷基{在此，该杂环烷基可以被相同或不同的1~3个r
s1y
取代、和/或可以与含有1~3个氮原子的5~6元杂芳香环(在此，该杂芳香环可以被相同或不同的1或2个r
d3
取代)稠合}、(2)含有1~3个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的7~11元螺杂环烷基(在此，该螺杂环烷基可以被相同或不同的1~3个r
d4
取代)、(3)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的6~10元稠合杂环烷基、或(4)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~9元桥连杂环烷基。
[0116]
其它方式中，r
dy
和r
ey
进一步优选与它们所键合的氮原子一起形成含有1或2个独立地选自氮、氧和硫原子中的杂原子的4~7元杂环烷基{在此，该杂环烷基可以被相同或不同的1~3个r
s1y
取代，和/或可以与含有1~3个氮原子的5~6元杂芳香环(在此，该杂芳香环可以被相同或不同的1或2个r
d3
取代)稠合}。
[0117]
其它方式中，r
dy
和r
ey
进一步优选与它们所键合的氮原子一起形成含有1或2个独立地选自氮、氧和硫原子中的杂原子的7元杂环烷基(在此，该杂环烷基可以被相同或不同的1~3个r
s1y
取代)。
[0118]
其它方式中，r
dy
和r
ey
优选与它们所键合的氮原子一起形成部分结构：[化40]
[式中，环cy
2y
与前述中的定义相同]。
[0119]
其它方式中，r
dy
和r
ey
更优选与它们所键合的氮原子一起形成式：[化41][式中，r
s1y
和n1与前述中的定义相同]表示的基团。
[0120]
其它方式中，r
dy
和r
ey
进一步优选与它们所键合的氮原子一起形成式：[化42][式中，r
s1y
和n2与前述中的定义相同]表示的基团。
[0121]
其它方式中，r
dy
和r
ey
进一步优选与它们所键合的氮原子一起形成式：[化43][式中，r
s1y
与前述中的定义相同]表示的基团。
[0122]rdy
和r
ey
作为具体的方式例如与它们所键合的氮原子一起形成下面的式表示的基团：[化44]
作为环cy的某优选方式，为式：[化45-1]
[化46-2]
[式中，m1、m2、m3、m4、rf、rg、r
c1
、r
c2
、r
c3
和r
c4
与上述同义] 表示的基团，更优选为式：[化47-1]
[化48-2]
[式中，m2、m3、m4、rf、rg、r
c1
、r
c2
、r
c3
和r
c4
与上述同义]表示的基团。
[0123]
别的优选方式中，环cy为苯基(在此，该苯基的与直接键合于前述部分结构的nh基键合的cy环原子的α位的原子的一个被rf取代，且可以被相同或不同的1~4个rg取代)。
[0124]
环cy更优选为式：[化49][式中，rf、rg和m2与前述中的定义相同]表示的基团。
[0125]
环cy进一步优选为式：[化50]
[式中，rf和rg与前述中的定义相同]表示的基团。
[0126]
环cy更优选为式：[化51][式中，rf和rg与前述中的定义相同]表示的基团。
[0127]
环cy作为具体方式例如为式：[化52-1]
[化53-2]
[化54-3]
表示的基团。
[0128]
其它方式中，环cy优选为式：[化55]
[式中，rf、rg、r
c1
、r
c2
、r
c4
、m2、m3和m4与前述中的定义相同]表示的基团。
[0129]
环cy更优选为式：[化56][式中，rg和m4与前述中的定义相同]表示的基团。
[0130]
rf优选为(1)卤素、(2)c
1-4
烷基、(3)c
1-4
卤代烷基、(4)c
1-4
烷氧基(在此，该烷氧基可以被相同或不同的1~3个卤素取代)、或(5)c
3-5
环烷基，rg优选分别独立地为选自(1)卤素、(2)c
1-6
烷基(在此，该烷基可以被(a)c
1-4
烷氧基、或(b)氰基取代)、(3)c
1-4
卤代烷基、(4)c
1-4
烷氧基(在此，该烷氧基可以被相同或不同的1~3个卤素取代)、(5)氰基、(6)五氟硫基、和
(7)c
3-7
环烷基(在此，该环烷基可以被相同或不同的1或2个r
s2
取代)中的取代基，或者rf和rg或2个rg取代在相邻的原子上的情况下，该rf和rg和/或该2个rg可以与它们所键合的原子一起形成：(a)c
5-6
环烯烃环、(b)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~7元杂环烯烃环(在此，该杂环烯烃环可以被相同或不同的1~2个r
c2
取代)、或(c)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~7元杂芳香环，环cy为2或3环式的稠合环基。
[0131]
rf更优选为(1)甲基、乙基、异丙基或叔丁基、(2)c
1-4
卤代烷基、(3)c
1-4
烷氧基(在此，该烷氧基可以被相同或不同的1~3个卤素取代)、或(4)c
3-5
环烷基，rg更优选分别独立地为选自(1)卤素、(2)c
1-6
烷基(在此，该烷基可以被(a)c
1-4
烷氧基、或(b)氰基取代)、(3)c
1-4
卤代烷基、(4)c
1-4
烷氧基(在此，该烷氧基可以被相同或不同的1~3个卤素取代)、(5)氰基、(6)五氟硫基、和(7)c
3-7
环烷基(在此，该环烷基可以被相同或不同的1或2个r
s2
取代)中的取代基，或者，rf和rg或2个rg键合在相邻的原子上的情况下，该rf和rg和/或该2个rg可以与它们所键合的原子一起形成(a)c
5-6
环烯烃环、(b)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~7元杂环烯烃环(在此，该杂环烯烃环可以被相同或不同的1或2个r
c2
取代)、或(c)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~7元杂芳香环，环cy形成2或3环式的稠合环基。
[0132]
rf更优选为(1)甲基、乙基、异丙基或叔丁基、(2)c
1-4
卤代烷基、(3)c
1-4
烷氧基(在此，该烷氧基可以被相同或不同的1~3个卤素取代)、或(4)c
3-5
环烷基，rg进一步优选分别独立地为选自(1)卤素、(2)c
1-6
烷基(在此，该烷基可以被(a)c
1-4
烷氧基、或
(b)氰基取代)、(3)c
1-4
卤代烷基、(4)c
1-4
烷氧基(在此，该烷氧基可以被相同或不同的1~3个卤素取代)、(5)氰基、(6)五氟硫基、和(7)c
3-7
环烷基(在此，该环烷基可以被相同或不同的1或2个r
s2
取代)中的取代基。
[0133]
rf进一步优选为(1)甲基、乙基、异丙基或叔丁基、(2)三氟甲基、(3)甲氧基(在此，该甲氧基可以被3个氟取代)、或(4)环丙基或环丁基，rg进一步优选分别独立地为选自(1)选自氟、氯和溴中的卤素、(2)c
1-6
烷基(在此，该烷基可以被甲氧基或氰基取代)、(3)c
1-4
卤代烷基、(4)甲氧基、(5)氰基、(6)五氟硫基、和(7)选自环丙基、环丁基和环戊基中的c
3-5
环烷基(在此，该环烷基可以被甲基或氰基取代)中的取代基。
[0134]
各r
c2
优选分别独立地为c
1-4
烷基。
[0135]
各r
c2
更优选为甲基。
[0136]
各r
d1
优选分别独立地为选自(1)卤素、(2)c
1-4
烷氧基、(3)氰基、(4)conr
e2re3
{在此，r
e2
和r
e3
独立地为(a)氢、或(b)c
1-4
烷基}、(5)so2r
e5
(在此，r
e5
为c
1-4
烷基)(6)nr
e6re7
{在此，r
e6
为(a)氢、或(b)c
1-4
烷基，r
e7
为(a)氢、(b)c
1-4
烷基、或(c)cor
e8
(在此，r
e8
为c
1-4
烷基)}、(7)c
3-6
环烷基、(8)苯基、和
(9)含有1或2个独立地选自氮、氧和硫原子中的杂原子的5~6元杂芳基(在此，该杂芳基可以被c
1-4
烷基取代)中的取代基。
[0137]
各r
d1
更优选分别独立地为选自(1)氯、(2)甲氧基、(3)氰基、(4)conr
e2re3
(在此，r
e2
和r
e3
为甲基)、(5)so2r
e5
(在此，r
e5
为甲基)(6)nr
e6re7
{在此，r
e6
为氢或甲基，r
e7
为(a)甲基、或(b)cor
e8
(在此，r
e8
为甲基)}、(7)环戊基或环己基、(8)苯基、和(9)含有1或2个氮原子的5~6元杂芳基(在此，该杂芳基可以被甲基取代)中的取代基。
[0138]
各r
d2
优选分别独立地为c
1-4
烷基。
[0139]
各r
d2
更优选为甲基。
[0140]
各r
d3
优选分别独立地为(1)c
1-4
烷基、或(2)coor
g2
(在此，r
g2
为氢或c
1-4
烷基)。
[0141]
各r
d3
更优选分别独立地为(1)甲基、或(2)coor
g2
(在此，r
g2
为乙基)。
[0142]
各r
d4
优选分别独立地为选自(1)氧代基、和(2)c
1-4
烷基中的取代基。
[0143]
各r
d4
更优选分别独立地为选自(1)氧代基、和(2)甲基中的取代基。
[0144]
各r
s1y
优选分别独立地为选自(1)卤素、(2)羟基、(3)c
1-6
烷基(在此，该烷基可以被相同或不同的1~3个r
11y
取代)、(4)c
1-6
烷氧基、(5)氰基、(6)cor
12
、(7)so2r
13
、(8)nr
t2rt3
{在此，r
t2
为
(a)氢、或(b)c
1-6
烷基，r
t3
为(a)氢、(b)c
1-6
烷基、(c)cor
14
、或(d)so2r
15
}、(9)conr
t4rt5
{在此，r
t4
和r
t5
独立地为(a)氢、或(b)c
1-6
烷基，或者r
t4
和r
t5
可以与它们所键合的氮原子一起形成含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的4~6元杂环烷基}、(10)so2nr
t6rt7
(在此，r
t6
和r
t7
独立地为(a)氢、或(b)c
1-6
烷基)、(11)coor
t8
(在此，r
t8
为氢或c
1-4
烷基)、(12)氧代基、(13)苯基、和(14)含有1~3个独立地选自氮、氧和硫原子中的杂原子的5~6元杂芳基(在此，该杂芳基可以被相同或不同的1~3个r
17
取代)中的取代基。
[0145]
各r
s1y
更优选分别独立地为选自(1)氟、(2)羟基、(3)c
1-4
烷基(在此，该烷基可以被相同或不同的1~3个r
11y
取代)、(4)c
1-4
烷氧基、(5)氰基、(6)cor
12
、(7)so2r
13
、(8)nr
t2rt3
{在此，r
t2
为甲基或乙基，r
t3
为(a)甲基或乙基、(b)cor
14
、或(c)so2r
15
}、(9)conr
t4rt5
{在此，r
t4
和r
t5
为甲基，或者r
t4
和r
t5
可以与它们所键合的氮原子一起形成吡咯烷基}、(10)so2nr
t6rt7
(在此，r
t6
和r
t7
独立地为甲基或乙基)(11)coor
t8
(在此，r
t8
为甲基)、(12)氧代基、(13)苯基、和(14)含有1~3个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~6元杂芳基(在此，该杂芳
基可以被相同或不同的1或2个r
17
取代)中的取代基。
[0146]
各r
s2
优选为独立地选自(1)c
1-4
烷基、和(2)氰基中的取代基。
[0147]
各r
s2
更优选为独立地选自(1)甲基、和(2)氰基中的取代基。
[0148]
各r
11y
优选分别独立地为选自(1)卤素、(2)羟基、(3)c
1-6
烷氧基{在此，该烷氧基可以被独立地选自(a)卤素、(b)羟基、(c)c
1-4
烷氧基、和(d)c
3-6
环烷基(在此，该环烷基可以被相同或不同的1~3个r
1dy
取代)中的1~3个取代基取代}、(4)氰基、(5)nr
21r22
(在此，r
21
为(a)氢、或(b)c
1-4
烷基，r
22
为(a)氢、或(b)c
1-4
烷基)、(6)so2r
24y
{在此，r
24y
为c
1-6
烷基(在此，该烷基可以被独立地选自(a)卤素、和(b)c
3-6
环烷基中的1~3个取代基取代)}、和(7)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的4~6元杂环烷基、(8)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~6元杂芳基(在此，该杂芳基可以被相同或不同的1~3个r
1ey
取代)中的取代基。
[0149]
各r
11y
更优选分别独立地为选自(1)卤素、(2)羟基、(3)c
1-6
烷氧基{在此，该烷氧基可以被独立地选自(a)卤素、(b)羟基、(c)c
1-4
烷氧基、和(d)c
3-6
环烷基(在此，该环烷基可以被相同或不同的1~3个r
1dy
取代)中的1~3个取代基取代}、(4)氰基、
(5)nr
21r22
(在此，r
21
和r
22
分别独立地为(a)氢、或(b)c
1-4
烷基)、(6)so 2r24y
{在此，r
24y
为c
1-6
烷基(在此，该烷基可以被独立地选自(a)卤素、和(b)c
3-6
环烷基中的1~3个取代基取代)}、和(7)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~6元杂芳基(在此，该杂芳基可以被相同或不同的1~3个r
1ey
取代)中的取代基。
[0150]
各r
11y
进一步优选分别独立地为选自(1)氟、(2)羟基、(3)c
1-4
烷氧基{在此，该烷氧基可以被独立地选自(a)氟、(b)羟基、(c)甲氧基和(d)环丁基(在此，该环丁基可以被相同或不同的1或2个r
1dy
取代)中的1或2个取代基取代}、(4)氰基、(5)nr
21r22
(在此，r
21
和r
22
为甲基)、(6)so2r
24y
{在此，r
24y
为c
1-4
烷基(在此，该烷基可以被独立地选自(a)氟、和(b)环丙基中的1~3个取代基取代)}、和(7)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~6元杂芳基(在此，该杂芳基可以被相同或不同的1~3个r
1ey
取代)中的取代基。
[0151]
各r
17
和r
1ey
优选独立地为选自(1)c
1-6
烷基、(2)c
1-4
卤代烷基、和(3)c
1-6
烷氧基中的取代基。
[0152]
各r
17
和r
1ey
更优选分别独立地为选自(1)c
1-4
烷基、(2)c
1-4
卤代烷基、和(3)c
1-4
烷氧基中的取代基。
[0153]r12
、r
13
、r
14
和r
15
优选分别独立地为选自(1)c
1-6
烷基、(2)c
1-4
卤代烷基、(3)c
3-6
环烷基和(4)含有氧原子的4~6元杂环烷基中的取代基。
[0154]r12
、r
13
、r
14
和r
15
更优选分别独立地为(1)c
1-6
烷基、
(2)c
1-4
卤代烷基、(3)环丙基和(4)四氢呋喃基。
[0155]
各r
1dy
优选分别独立地为选自(1)卤素、(2)羟基、和(3)c
1-4
烷基中的取代基。
[0156]
各r
1dy
更优选分别独立地为选自(1)氟、(2)羟基、和(3)甲基中的取代基。
[0157]
式[i]的化合物的优选方式之一为化合物[i]，其中，部分结构：[化57]为式：[化58]；rd和re分别独立地为(1)氢、(2)c
1-6
烷基(在此，该烷基可以被相同或不同的1~3个r
d1
取代)、(3)c
1-4
卤代烷基、(4)c
3-6
环烷基(在此，该环烷基可以被相同或不同的1~3个卤素取代)、(5)含有1~3个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的4~7元杂环烷基(在此，该杂环烷基可以被相同或不同的1~3个r
d2
取代)、或(6)含有1~3个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~6元杂芳基(在此，该杂芳基可以被c
1-6
烷基或c
1-4
卤代烷基取代)；环cy为[化59]
[式中，m2、m3、m4、rf、rg、r
c1
、r
c2
、r
c3
和r
c4
与上述同义]。
[0158]
其它的化合物[i]的优选方式之一为化合物[i]，其中，
部分结构：[化60]为式：[化61]；rd和re与它们所键合的氮原子一起形成(1)含有1或2个独立地选自氮、氧和硫原子中的杂原子的4~7元杂环烷基{在此，该杂环烷基可以被相同或不同的1~3个r
s1
取代，和/或可以与含有1~3个氮原子的5~6元杂芳香环(在此，该杂芳香环可以被相同或不同的1或2个r
d3
取代)稠合}、(2)含有1~3个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的7~11元螺杂环烷基(在此，该螺杂环烷基可以被相同或不同的1~3个r
d4
取代，和/或可以与苯环稠合)、(3)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的6~10元稠合杂环烷基(在此，该稠合杂环烷基可以被相同或不同的1~3个r
d5
取代)、或(4)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~9元桥连杂环烷基(在此，该桥连杂环烷基可以被相同或不同的1~3个r
d6
取代)；环cy为[化62]
[式中，m2、m3、m4、rf、rg、r
c1
、r
c2
、r
c3
和r
c4
与上述同义]。
[0159]
式[ia]的化合物的优选方式之一为通式[iib]表示的化合物：
[化65][式中，r
dy
、r
ey
、环cy与前述中的定义相同]其中，部分结构：[化63]为[化64]。
[0160]
式[ia]的化合物的其它优选方式为式[iiib]所示的化合物，[化66][式中，环cy
1y
为(1)含有1或2个独立地选自氮、氧和硫原子中的杂原子的4~7元杂环烷基{在此，该杂环烷基具有至少1个氮原子，可以被相同或不同的1~3个r
s1y
取代、和/或可以与含有1~3个氮原子的5~6元杂芳香环(在此，该杂芳香环可以被相同或不同的1或2个r
d3
取代)稠合}、(2)含有1~3个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的7~11元螺杂环烷基(在此，该螺杂环烷基可以被相同或不同的1~3个r
d4
取代)、(3)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的6~10元稠合杂环烷基、或(4)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~9元桥连杂环烷基，
各r
d3
、r
d4
、r
s1y
、环cy、以及含有a和b的部分结构与前述中的定义相同]。
[0161]
式[ia]的化合物的另一个别的优选方式为式[ii]表示的化合物，[化67][式中，环cy
2y
、环cy、以及含有a和b的部分结构与前述中的定义相同]。
[0162]
式[ia]的化合物的另一个别的优选方式为式[iii]表示的化合物，[化68][式中，n1、r
s1y
、环cy、以及含有a和b的部分结构与前述中的定义相同]。
[0163]
式[ia]的化合物的另一个别的优选方式为式[iv]表示的化合物，[化69][式中，n2、r
s1y
、环cy、以及含有a和b的部分结构与前述中的定义相同]。
[0164]
式[ia]的化合物的另一个别的优选方式为式[iv]的化合物，其中，
各r
s1y
分别独立地为选自(1)氟、(2)羟基、(3)c
1-4
烷基(在此，该烷基可以被相同或不同的1~3个r
11y
取代)、(4)c
1-4
烷氧基、(5)氰基、(6)cor
12
、(7)so2r
13
、(8)nr
t2rt3
{在此，r
t2
为甲基或乙基，r
t3
为(a)甲基或乙基、(b)cor
14
、或(c)so2r
15
}、(9)conr
t4rt5
{在此，r
t4
和r
t5
为甲基，或者，r
t4
与r
t5
可以与它们所键合的氮原子一起形成吡咯烷基}、(10)so2nr
t6rt7
(在此，r
t6
和r
t7
独立地为甲基或乙基)(11)coor
t8
(在此，r
t8
为甲基)、(12)氧代基、(13)苯基、和(14)含有1~3个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~6元杂芳基(在此，该杂芳基可以被相同或不同的1或2个r
17
取代)中的取代基。
[0165]
式[ia]的化合物的另一个别的优选方式为式[ivb]、式[vb]、式[vib]或式[viib]所示的化合物，[化70][式中，r
s1y
分别独立地为选自(1)氟、
(2)羟基、(3)c
1-4
烷基(在此，该烷基可以被相同或不同的1~3个r
11y
取代)、(4)c
1-4
烷氧基、(5)氰基、(6)cor
12
、(7)so2r
13
、(8)nr
t2rt3
{在此，r
t2
为甲基或乙基，r
t3
为(a)甲基或乙基、(b)cor
14
、或(c)so2r
15
}、(9)conr
t4rt5
{在此，r
t4
和r
t5
为甲基，或者，r
t4
和r
t5
可以与它们所键合的氮原子一起形成吡咯烷基}、(10)so2nr
t6rt7
(在此，r
t6
和r
t7
独立地为甲基或乙基)(11)coor
t8
(在此，r
t8
为甲基)、(12)氧代基、(13)苯基、和(14)含有1~3个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~6元杂芳基(在此，该杂芳基可以被相同或不同的1或2个r
17
取代)中的取代基，其它各符合与前述中的定义相同]。
[0166]
式[ia]的化合物的另一个别的优选方式为式[viiib]所示的化合物，[化71][式中，r
dy
、r
ey
、rf、rg、m1以及含有a和b的部分结构与前述中的定义相同]。
[0167]
式[ia]的化合物的另一个别的优选方式为式[ixb]所示的化合物，[化72]
[式中，r
dy
、r
ey
、rf、rg、m2以及含有a和b的部分结构与前述中的定义相同]。
[0168]
式[ia]的化合物的另一个别的优选方式为式[xb]所示的化合物，[化73][式中，r
dy
、r
ey
、rf、rg以及含有a和b的部分结构与前述中的定义相同]。
[0169]
式[ia]的化合物的另一个别的优选方式为式[xb]的化合物，其中，rf为(1)甲基、乙基、异丙基或叔丁基、(2)三氟甲基、(3)甲氧基(在此，该甲氧基可以被3个氟取代)、或(4)环丙基或环丁基，rg分别独立地为选自(1)氟、氯或溴、(2)c
1-6
烷基(在此，该烷基可以被甲氧基或氰基取代)、(3)c
1-4
卤代烷基、(4)甲氧基、(5)氰基、(6)五氟硫基、和(7)选自环丙基、环丁基和环戊基中的c
3-5
环烷基(在此，该环烷基可以被甲基或氰基取代)中的取代基。
[0170]
式[ia]的化合物的另一个别的优选方式为式[xib]所示的化合物，[化74][式中，环cy
2y
、rf、rg和m1与前述中的定义相同]。
[0171]
式[ia]的化合物的另一个别的优选方式为式[xiib]所示的化合物，[化75][式中，r
s1y
、rf、rg、n1和m2与前述中的定义相同]。
[0172]
式[ia]的化合物的另一个别的优选方式为式[xiiib]所示的化合物，[化76][式中，r
s1y
、rf、rg和n2与前述中的定义相同]。
[0173]
式[ia]的化合物的另一个别的优选方式为式[xivb]、式[xvb]、式[xvib]或式[xviib]所示的化合物，[化77][式中，r
s1y
分别独立地为选自(1)氟、(2)羟基、(3)c
1-4
烷基(在此，该烷基可以被相同或不同的1~3个r
11y
取代)、(4)c
1-4
烷氧基、(5)氰基、(6)cor
12
、(7)so2r
13
、(8)nr
t2rt3
{在此，r
t2
为甲基或乙基，r
t3
为(a)甲基或乙基、(b)cor
14
、或(c)so2r
15
}、(9)conr
t4rt5
{在此，r
t4
和r
t5
为甲基，或者，r
t4
和r
t5
可以与它们所键合的氮原子一起形成吡咯烷基}、(10)so2nr
t6rt7
(在此，r
t6
和r
t7
独立地为甲基或乙基)(11)coor
t8
(在此，r
t8
为甲基)、(12)氧代基、(13)苯基、和(14)含有1~3个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的5~6元杂芳基(在此，该杂芳基可以被相同或不同的1或2个r
17
取代)中的取代基，rf为(1)甲基、乙基、异丙基或叔丁基、(2)三氟甲基、
(3)甲氧基(在此，该甲氧基可以被3个氟取代)、或(4)环丙基或环丁基，rg分别独立地为选自(1)氟、氯或溴、(2)c
1-6
烷基(在此，该烷基可以被甲氧基或氰基取代)、(3)c
1-4
卤代烷基、(4)甲氧基、(5)氰基、(6)五氟硫基、和(7)选自环丙基、环丁基和环戊基中的c
3-5
环烷基(在此，该环烷基可以被甲基或氰基取代)中的取代基，其它各符合与前述中的定义相同]。
[0174]
本说明书中制药上允许的盐如果是本技术领域中已知的不伴随过度的毒性的盐，则任何盐均可。具体而言，可列举与无机酸的盐、与有机酸的盐、与无机碱的盐和与有机碱的盐等。各种形态的制药上允许的盐是本领域公知的，记载于例如以下的参考文献中：(a)berge等人，j.pharm.sci.，66，p1-19(1977)、(b)stahl等人，”handbook of pharmaceutical salt：properties，selection，and use”(wiley-vch，weinheim，germany，2002)、(c)paulekuhn等人，j.med.chem.，50，p6665-6672(2007)。
[0175]
根据本身公知的方法，使式[i]或式[ia]的化合物与无机酸、有机酸、无机碱或有机碱反应，可分别得到其制药上允许的盐。
[0176]
作为与无机酸的盐，可列举与氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸或硫酸的盐。优选列举与盐酸、硝酸、硫酸、磷酸或氢溴酸的盐。
[0177]
作为与有机酸的盐，可列举与乙酸、己二酸、海藻酸、4-氨基水杨酸、脱水亚甲柠檬酸、苯甲酸、苯磺酸、依地酸钙、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷-1,2-二磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、葡庚糖酸、乙醇酰基对氨基苯胂酸、己基雷琐酸、羟基-萘甲酸、2-羟基-1-乙磺酸、乳酸、乳糖酸、苹果酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、甲基硫酸、甲基硝酸、亚甲基双(水杨酸)、半乳糖二酸、萘-2-磺酸、2-萘甲酸、1,5-萘二磺酸、油酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、果胶酸、苦味酸、丙酸、聚半乳糖醛酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、茶氯酸、硫氰酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、十一烷酸、天冬氨酸或谷氨酸的盐。优选列举与草酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、葡萄糖醛酸、油酸、双羟萘酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或2-羟基-1-乙磺酸的盐。
[0178]
作为与无机碱的盐，可列举与锂、钠、钾、镁、钙、钡、铝、锌、铋或铵的盐。优选列举与钠、钾、钙、镁或锌的盐。
[0179]
作为与有机碱的盐，可列举与槟榔碱、甜菜碱、胆碱、克立咪唑、乙二胺、正甲基葡萄糖胺、正苄基苯乙胺、三(羟基甲基)甲基胺、精氨酸或赖氨酸的盐。优选列举与三(羟基甲基)甲基胺、正甲基葡萄糖胺或赖氨酸的盐。
[0180]
式[i]或式[ia]的化合物或其制药上允许的盐有时以溶剂化物的形式存在。溶剂
化物是指例如式[i]或式[ia]的化合物或其制药上允许的盐上配位溶剂分子的物质。溶剂化物如果是制药上允许的溶剂化物即可，可列举式[i]或式[ia]的化合物或其制药上允许的盐的水合物、乙酸合物、乙醇合物和二甲基亚砜合物等。具体而言，可列举式[i]或式[ia]的化合物的半水合物、1水合物、2水合物、1乙酸合物或1乙醇合物、或者式[i]或式[ia]的化合物的钠盐的1水合物或2盐酸盐的2/3乙醇合物等。这些溶剂化物可按照公知的方法得到。
[0181]
式[i]或式[ia]的化合物可以被同位素( 2
h(d)、3h、
14
c、
35
s等)标记。
[0182]
式[i]或式[ia]的化合物或其制药上允许的盐优选为实质上精制了的式[i]或式[ia]的化合物或其制药上允许的盐。进一步优选为精制到80%以上的纯度的式[i]或式[ia]的化合物或其制药上允许的盐。
[0183]“抑制nlrp3炎性小体”是指抑制nlrp3炎性小体的机能使其活性消失或减弱，例如是指基于后述试验例1的条件抑制nlrp3炎性小体的机能。优选可抑制人nlrp3炎性小体。nlrp3炎性小体机能的抑制或活性的消失或减弱优选在人的临床应用中进行。
[0184]
式[i]或式[ia]的化合物或其制药上允许的盐作为nlrp3炎性小体抑制剂是有用的，因此在选自多发性硬化、慢性肾病、炎症性肠疾病(例如溃疡性大肠炎、克罗恩病)、动脉硬化、cryopyrin相关周期性综合征(caps)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、痛风、痛风性关节炎、类风湿关节炎、接触性皮炎、干眼症、缺血性心脏病和系统性红斑狼疮(sle)中的疾病的治疗或预防中是有用的。
[0185]
本说明书中，治疗上有效量可根据给药对象、给药途径、对象疾病、症状、疾病的严重程度和这些的组合适当变更。对人(体重60kg)口服施与时，作为治疗上有效量的下限值，可列举例如每天约0.01mg、约0.1mg、约0.5mg、约1mg、约10mg、约20mg或约50mg，作为治疗上有效量的上限值，可列举例如每天约1mg、约5mg、约10mg、约20mg、约50mg、约100mg、约200mg、约500mg或约1000mg。
[0186]
本说明书中，作为nlrp3炎性小体抑制剂的给药次数，可分别列举为每天1次、2次、3次或其以上的次数。
[0187]
本说明书中，治疗包括症状的改善、重症化的防止、缓解的维持、恶化的防止和复发的防止。
[0188]
本说明书中，预防包括抑制症状的发生。
[0189]
本说明书的药物组合物可以按照制剂技术领域中公知的方法，将治疗上有效量的有効成分(例如式[i]或式[ia]的化合物或其制药上允许的盐)与至少1种制药上允许的载体等适当混合等制造。该药物组合物中的有効成分的含量因剂型、施与量等而不同，为例如组合物整体的0.1~100重量%。
[0190]
作为药物组合物的剂型，可列举片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、锭剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂等口服剂、和外用剂、栓剂、注射剂、滴眼剂、经鼻制剂、经肺制剂等非经口制剂。
[0191]
作为制药上允许的载体，可列举作为制剂原料惯用的各种有机或无机载体物质，可列举固体制剂中的赋形剂、崩解剂、粘合剂、流化剂、润滑剂等、和液体制剂中的溶剂、助溶剂、助悬剂、等渗剂、缓冲剂、无痛化剂等和半固体制剂中的基质、乳化剂、湿润剂、稳定剂、稳定化剂、分散剂、增塑剂、ph调节剂、吸收促进剂、胶凝剂、防腐剂、填充剂、溶解剂、助溶剂、助悬剂等。进一步，根据需要可以追加保存剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等添加物。
[0192]
作为赋形剂，可列举乳糖、白糖、d-甘露醇、d-山梨醇、玉米淀粉、糊精、微晶纤维
素、结晶纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、低取代度羟基丙基纤维素和阿拉伯胶等。
[0193]
作为崩解剂，可列举羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代度羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素和结晶纤维素等。
[0194]
作为粘合剂，可列举羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、聚维酮、结晶纤维素、白糖、糊精、淀粉、明胶、羧甲基纤维素钠和阿拉伯胶等。
[0195]
作为流化剂，可列举轻质无水硅酸和硬脂酸镁等。
[0196]
作为润滑剂，可列举硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石等。
[0197]
作为溶剂，可列举纯化水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油和橄榄油等。
[0198]
作为助溶剂，可列举丙二醇、d-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三乙醇胺、碳酸钠和柠檬酸钠等。
[0199]
作为助悬剂，可列举苯扎氯铵、羧甲基纤维素、羟基丙基纤维素、丙二醇、聚维酮、甲基纤维素和单硬脂酸甘油酯等。
[0200]
作为等渗剂，可列举葡萄糖、d-山梨醇、氯化钠和d-甘露醇等。
[0201]
作为缓冲剂，可列举磷酸氢钠、乙酸钠、碳酸钠和柠檬酸钠等。
[0202]
作为无痛化剂，可列举苄基醇等。
[0203]
作为基质，可列举水、动植物油(橄榄油、玉米油、花生油、芝麻油、蓖麻油等)、低级醇类(乙醇、丙醇、丙二醇、1,3-丁二醇、苯酚等)、高级脂肪酸和其酯、蜡类、高级醇、多元醇、烃类(白色凡士林、液体石蜡、石蜡等)、亲水凡士林、精制羊毛脂、吸水软膏、含水羊毛脂、亲水软膏、淀粉、普鲁兰多糖、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、葡聚糖、纤维素衍生物(甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素等)、合成高分子(羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯聚吡咯烷酮等)、丙二醇、聚乙二醇(聚乙二醇200~600等)和它们的两种以上的组合。
[0204]
作为保存剂，可列举对羟基苯甲酸乙酯、氯丁醇、苄醇、脱氢乙酸钠和山梨酸等。
[0205]
作为抗氧化剂，可列举亚硫酸钠和抗坏血酸等。
[0206]
作为着色剂，可列举食用色素(食用红色2号或3号、食用黄色4号或5号等)和β-胡萝卜素等。
[0207]
作为甜味剂，可列举糖精钠、甘草酸二钾和阿斯巴甜等。
[0208]
上述药物组合物可经口或非经口地(局部、直肠、静脉施与、肌内、皮下等)施与人和人以外的哺乳动物(小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、兔、猫、狗、猪、牛、马、羊、猴等)。施与量根据施与对象、疾病、症状、剂型、施与途径等而不同，例如经口施与成人患者(体重60kg)的情况下的施与量，以有效成分计每天通常为约0.01mg~约1g的范围。这些量可分成1次至几次施与。
[0209]
某方式中，nlrp3炎性小体抑制剂或药物组合物可以同时含有记载了可将其用于或应当用于治疗和/或预防的记载物的试剂盒(施与、治疗和/或预防试剂盒等)、包装(包装物等)和药剂套装(和/或容器)的形态提供。这样的试剂盒、包装和药剂套装可以具有填充了nlrp3炎性小体抑制剂和/或其它药剂和药物(或成分)的1个以上容器。作为这样的试剂盒、包装和药剂套装的例子，可列举适当面向对象疾病的治疗和/或预防的商业用试剂盒、
商业用包装和商业用药剂套装。作为这样的试剂盒、包装和药剂套装中包含的记载物，可列举管制医药或生物学产品的制造、使用或销售的政府机关所指示的形态的注意事项或随附文件，显示得到了涉及施与人的产品的制造、使用或销售的该政府机关的认可的注意事项或随附文件。上述试剂盒、包装和药剂套装中也包含包装的产品，另外，也可以包含为了适当的施与步骤(step)而构成的结构物，也可以包含包括对象疾病的治疗和/或预防等的可达成更优选的医学上的治疗和/或预防而构成的结构物。
[0210]
[一般制法]式[i]的化合物和式[ia]的化合物或它们的制药上允许的盐的一般制法例示如下。但是，式[i]的化合物和式[ia]的化合物或它们的制药上允许的盐的制造方法不限于一般制法。
[0211]
各步骤中得到的化合物可根据需要通过蒸馏、重结晶、柱色谱等公知的方法分离和/或纯化，有时可不经过分离和/或纯化进行下面的步骤。
[0212]
本说明书中，室温是指没有控制温度的状态的温度，作为一个方式，可列举1℃~40℃。
[0213]
制造方法a1：化合物[i]或其盐的制造方法化合物[i]或其盐可按照例如以下所示的制造方法a1制造。
[0214]
[化78][式中，a、b、环cy、rd和re与前述中的定义相同，r
k1
为c
1-6
烷基(例如甲基和乙基)，p1为胺的保护基团(例如叔丁氧基羰基和苄氧基羰基)](步骤a1-1)化合物[a1-2]或其盐可通过在化合物[a1-1]或其盐中导入保护基团p1而制造。保护基团的导入可根据p1的种类在适当的条件下实施。
[0215]
例如p1为叔丁氧基羰基的情况下，化合物[a1-2]或其盐可通过将化合物[a1-1]或其盐在溶剂中、在碱存在下与氨基甲酸酯化剂反应而制造。
[0216]
作为碱，可列举例如4-二甲基氨基吡啶、二异丙基乙基胺和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯。优选的碱为4-二甲基氨基吡啶。
[0217]
作为氨基甲酸酯化剂，可列举例如二碳酸二叔丁酯、n-叔丁氧基羰基咪唑和碳酸叔丁基邻苯二甲酰亚胺基酯。优选的氨基甲酸酯化剂为二碳酸二叔丁基酯。
[0218]
作为溶剂，可列举例如四氢呋喃、乙腈和二氯甲烷。优选的溶剂为四氢呋喃。
[0219]
反应温度为例如0℃~150℃，优选为50℃~70℃。
[0220]
化合物[a1-1]或其盐可以为市售品，或者可以由市售品通过公知的方法制造，可通过例如后述的制造方法b1、b2、b3或b4制造。
[0221]
(步骤a1-2)化合物[a1-3]或其盐可将化合物[a1-2]或其盐在溶剂中、碱的存在下进行水解而制造。
[0222]
作为碱，可列举例如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂。优选的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
[0223]
作为溶剂，可列举例如甲醇、乙醇、水和它们的混合溶剂。优选的溶剂为甲醇与水的混合溶剂。
[0224]
反应温度为例如0℃~100℃，优选为0℃~室温。
[0225]
(步骤a1-3)化合物[a1-5]或其盐可通过将化合物[a1-3]或其盐与化合物[a1-4]或其盐在溶剂中在缩合剂存在下通过缩合而制造。根据需要可以加碱。
[0226]
作为缩合剂，可列举例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、羰基二咪唑和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物。优选的缩合剂为1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐或羰基二咪唑。
[0227]
作为碱，可列举例如1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、4-二甲基氨基吡啶和三乙基胺。优选的碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯或4-二甲基氨基吡啶。
[0228]
作为溶剂，可列举例如四氢呋喃、氯仿和n,n-二甲基甲酰胺。优选的溶剂为四氢呋喃或氯仿。
[0229]
反应温度例如为0℃~100℃，优选为0℃~70℃。
[0230]
化合物[a1-4]或其盐可以为市售品，也可以由市售品按照公知的方法制造，例如通过后述的制造方法b5制造。
[0231]
(步骤a1-4)化合物[i]或其盐可通过脱保护反应除去化合物[a1-5]或其盐的p1而制造。脱保护反应可根据p1的种类在适当的条件下实施。
[0232]
例如p1为叔丁氧基羰基的情况下，化合物[i]或其盐可通过将化合物[a1-5]或其盐在溶剂中与酸反应而制造。
[0233]
作为溶剂，可列举例如二氯甲烷、氯仿和四氢呋喃。优选的溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃。
[0234]
作为酸，可列举例如三氟乙酸、高氯酸和盐酸。优选的酸为三氟乙酸或高氯酸。
[0235]
反应温度为例如0℃~100℃，优选为0℃~60℃。
[0236]
制造方法a2：化合物[ia]或其盐的制造方法化合物[ia]或其盐例如可按照以下所示的制造方法a2制造。
[0237]
[化79][式中，a、b、环cy、r
dy
、r
ey
、r
k1
和p1与前述中的定义相同](步骤a2-1)化合物[a1-2]或其盐可通过在化合物[a1-1]或其盐中导入保护基团p1而制造。保护基团的导入根据p1的种类在适当的条件下实施即可。
[0238]
例如p1为叔丁氧基羰基的情况下，化合物[a1-2]或其盐可通过将化合物[a1-1]或其盐按照步骤a1-1进行反应而制造。
[0239]
(步骤a2-2)化合物[a1-3]或其盐可通过将化合物[a1-2]或其盐按照步骤a1-2进行反应而制造。
[0240]
(步骤a2-3)化合物[a2-2]或其盐可通过使化合物[a1-3]或其盐与化合物[a2-1]或其盐按照步骤a1-3进行反应而制造。
[0241]
化合物[a2-1]或其盐可以为市售品，也可以由市售品按照公知的方法制造，例如可通过后述的制造方法b6制造。
[0242]
(步骤a2-4)化合物[ia]或其盐可通过脱保护反应除去化合物[a2-2]或其盐的p1来制造。脱保护反应根据p1的种类在适当的条件下实施即可。
[0243]
例如p1为叔丁氧基羰基的情况下，化合物[ia]或其盐可通过使化合物[a2-2]或其盐按照步骤a1-4进行反应而制造。
[0244]
制造方法b1：化合物[a1-1]或其盐的制造方法制造方法a1和a2中使用的化合物[a1-1]或其盐例如可按照以下所示的制造方法b1制造。
[0245]
[化80][式中，a、b、环cy和r
k1
与前述中的定义相同，l1为离去基团(例如氯、溴和三氟甲磺酰氧基)](步骤b1-1)化合物[a1-1]或其盐可通过使化合物[b1-1]或其盐与化合物[b1-2]或其盐在溶剂中进行反应而制造。
[0246]
作为溶剂，可列举例如异丙醇、叔丁醇、n-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜。优选的溶剂为异丙醇或n-甲基吡咯烷酮。
[0247]
反应温度为0℃~200℃，优选为100℃~160℃。
[0248]
化合物[a1-1]或其盐可通过使化合物[b1-1]或其盐和化合物[b1-2]或其盐在溶剂中、碱和钯催化剂存在下进行反应而制造。根据需要可以加入配体。
[0249]
作为反应中的溶剂，可列举异丙醇、叔丁醇和1,2-二甲氧基乙烷。优选的溶剂为叔丁醇。
[0250]
作为钯催化剂，可列举甲磺酸[(2-二叔丁基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(ii)(tbubrettphos pd g3)、乙酸钯(ii)和三(二苄叉丙酮)二钯(0)。优选的钯催化剂为tbubrettphos pd g3。
[0251]
作为配体，可列举[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(1-甲基乙基)[1,1'-联苯]-2-基]双(1,1-二甲基乙基)膦(tbubrettphos)、2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(brettphos)和2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(xphos)。
[0252]
作为碱，可列举磷酸三钾、碳酸铯和碳酸钾。优选的碱为磷酸三钾。
[0253]
反应温度为例如60℃~150℃，优选为80℃~120℃。
[0254]
化合物[b1-1]或其盐为市售品，或者可以由市售品按照公知的方法制造。
[0255]
化合物[b1-2]或其盐为市售品，或者可以由市售品按照公知的方法制造，例如可通过后述的制造方法c1、c2、c3或c4制造。
[0256]
制造方法b2：化合物[a1-1]或其盐的制造方法的其它方法制造方法a1和a2中使用的化合物[a1-1]或其盐例如可按照以下所示的制造方法b2制造。
[0257]
[化81]
[式中，a、b、环cy、r
k1
与前述中的定义相同，l2为离去基团(例如氯、溴和三氟甲磺酰氧基)](步骤b2-1)化合物[a1-1]或其盐可使化合物[b2-1]或其盐与化合物[b2-2]或其盐按照步骤b1-1进行反应而制造。
[0258]
化合物[b2-1]或其盐为市售品，或者可以由市售品按照公知的方法制造。
[0259]
化合物[b2-2]或其盐为市售品，或者可以由市售品按照公知的方法制造。
[0260]
制造方法b3：化合物[b3-5]或其盐的制造方法制造方法a1和a2中使用的化合物[a1-1]中的部分结构：[化82]为式：[化83]的化合物[b3-5]或其盐例如可按照以下所示的制造方法b3制造。
[0261]
[化84]
[式中，环cy和r
k1
与前述中的定义相同，p2为胺的保护基团(例如乙酰基和苯基羰基)，l3为离去基团(例如氯和溴)](步骤b3-1)化合物[b3-2]或其盐可通过使化合物[b1-2]或其盐和化合物[b3-1]或其盐在溶剂中进行反应而制造。
[0262]
作为溶剂，可例如丙酮、乙腈和四氢呋喃。优选的溶剂为丙酮。
[0263]
反应温度为例如0℃~100℃，优选为40℃~80℃。
[0264]
化合物[b1-2]或其盐为市售品，或者可以由市售品按照公知的方法制造，例如可通过后述的制造方法c1、c2、c3或c4制造。
[0265]
化合物[b3-1]或其盐为市售品，或者可以由市售品按照公知的方法制造。
[0266]
(步骤b3-2)化合物[b3-3]或其盐可通过脱保护反应除去化合物[b3-2]或其盐的p2而制造。脱保护反应根据p2的种类在适当的条件下实施即可。
[0267]
例如p2为苯基羰基的情况下，化合物[b3-3]或其盐可通过使化合物[b3-2]或其盐在溶剂中与碱反应而制造。
[0268]
作为溶剂，可列举例如甲醇、水、四氢呋喃和它们的混合溶剂。优选的溶剂为甲醇与水的混合溶剂。
[0269]
作为碱，可列举例如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂。优选的碱为氢氧化钠。
[0270]
反应温度为0℃~120℃，优选为50℃~100℃。
[0271]
(步骤b3-3)化合物[b3-5]或其盐可通过使化合物[b3-3]或其盐与化合物[b3-4]或其盐在溶剂中进行反应而制造。
[0272]
作为溶剂，可列举例如甲醇、乙醇和四氢呋喃。优选的溶剂为甲醇或乙醇。
[0273]
反应温度为例如0℃~120℃，优选为50℃~100℃。
[0274]
化合物[b3-4]或其盐为市售品，或者可以由市售品按照公知的方法制造。
[0275]
制造方法b4：化合物[b4-5]或其盐的制造方法制造方法a1和a2中使用的化合物[a1-1]或其盐中环cy为苯基的化合物[b4-5]或其盐例如可通过以下所示的制造方法b4制造。
[0276]
[化85][式中，a、b、r
k1
、rf、rg和m2与前述中的定义相同，r
ff
与rf同义，或者为构成前述rf的定义的任意基团的一个以上的任意键替换为不饱和键得到的取代基(例如异丙烯基和环戊烯基)，r
gg
分别独立地与rg同义，或者是构成前述rg的定义的任意的基团的1个以上的任意键替换为不饱和键得到的取代基(例如异丙烯基和环戊烯基)，r
k2
分别独立地为c
1-6
烷基，或者一个r
k2
可以与其它的r
k2
键合形成环，x1和x2为离去基团(例如溴和三氟甲磺酰氧基)](步骤b4-1)化合物[b4-5]或其盐可通过使化合物[b4-1]或其盐和化合物[b4-2]或其盐在溶剂中在碱和钯催化剂存在下进行交叉偶联反应而制造。根据需要可以加入配体。在导入的r
ff
上包含不构成芳香环的不饱和键的情况下，化合物[b4-5]或其盐可通过将在交叉偶联反应中得到的化合物或其盐进一步在溶剂中、在催化剂存在下进行催化氢化而制造。
[0277]
作为交叉偶联反应中的溶剂，可列举例如1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷和甲苯。优选的溶剂为1,2-二甲氧基乙烷或1,4-二噁烷。
[0278]
作为钯催化剂，可列举例如[1,1
’‑
双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)、乙酸钯和三(二苄叉丙酮)二钯(0)。优选的钯催化剂为[1,1
’‑
双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)。
[0279]
作为交叉偶联反应中的配体，可列举例如三苯基膦、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(sphos)和2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(xphos)。
[0280]
作为交叉偶联反应中的碱，可列举例如磷酸三钾、碳酸铯和碳酸钾。优选的碱为磷酸三钾。
[0281]
交叉偶联反应中的反应温度例如为20℃~150℃，优选为70℃~120℃。
[0282]
作为催化氢化反应中的溶剂，可列举例如甲醇、乙醇和乙酸乙酯。优选的溶剂为乙醇。
[0283]
作为催化氢化反应中的催化剂，可列举例如钯碳、氢氧化钯和氧化铂(iv)。优选的溶剂为钯碳。
[0284]
催化氢化反应中的反应温度为例如0℃~120℃，优选为20℃~70℃。
[0285]
化合物[b4-1]或其盐为市售品，或者可以由市售品按照公知的方法制造，例如可通过前述的制造方法b1、b2或b3制造。
[0286]
化合物[b4-2]或其盐为市售品，或者可以由市售品按照公知的方法制造。
[0287]
(步骤b4-2)化合物[b4-5]或其盐可通过使化合物[b4-3]或其盐和化合物[b4-4]或其盐按照步骤b4-1进行反应反应而制造。
[0288]
化合物[b4-3]或其盐为市售品，或者可以由市售品按照公知的方法制造，例如可通过前述的制造方法b1、b2或b3制造。
[0289]
化合物[b4-4]或其盐为市售品，或者可以由市售品按照公知的方法制造。
[0290]
制造方法b5：化合物[a1-4]或其盐的制造方法制造方法a1中使用的化合物[a1-4]或其盐例如可按照以下所示的制造方法b5制造。
[0291]
[化86][式中，rd和re与前述中的定义相同](步骤b5-1)化合物[b5-3]或其盐可通过使化合物[b5-1]或其盐在溶剂中与叔丁醇反应后，在碱存在下与化合物[b5-2]或其盐反应而制造。
[0292]
作为溶剂，可列举例如二氯甲烷、氯仿和四氢呋喃。优选的溶剂为二氯甲烷或氯仿。
[0293]
作为碱，可列举例如三乙基胺、三丁基胺、二异丙基乙基胺和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯。优选的碱为三乙基胺或三丁基胺。
[0294]
反应温度为例如-40℃~100℃，优选为0℃~40℃。
[0295]
化合物[b5-1]或其盐为市售品，或者可以由市售品按照公知的方法制造。
[0296]
化合物[b5-2]或其盐为市售品，或者可以由市售品按照公知的方法制造。
[0297]
(步骤b5-2)化合物[a1-4]或其盐可通过使化合物[b5-3]或其盐在溶剂中与酸反应而制造。
[0298]
作为溶剂，可列举例如乙酸乙酯、四氢呋喃和环戊基甲基醚。优选的溶剂为乙酸乙
酯。
[0299]
作为酸，可列举例如盐酸、三氟乙酸和三氟甲磺酸。优选的酸为氯化氢。
[0300]
反应温度为0℃~100℃，优选为10℃~40℃。
[0301]
制造方法b6：化合物[a2-1]或其盐的制造方法制造方法a2中使用的化合物[a2-1]或其盐例如可通过以下所示的制造方法b6制造。
[0302]
[化87][式中，r
dy
和r
ey
与前述中的定义相同](步骤b6-1)化合物[b6-2]或其盐可通过使化合物[b5-1]或其盐与化合物[b6-1]或其盐按照步骤b5-1进行反应而制造。
[0303]
化合物[b6-1]或其盐为市售品，或者可以由市售品按照公知的方法制造，例如可通过后述的制造方法c5或c6制造。
[0304]
(步骤b6-2)化合物[a2-1]或其盐可通过使化合物[b6-2]或其盐按照步骤b5-2进行反应而制造。
[0305]
制造方法c1：化合物[c1-3]或其盐的制造方法制造方法b1和b3中使用的化合物[b1-2]或其盐中环cy为苯基的化合物[c1-3]或其盐例如可通过以下所示的制造方法c1制造。
[0306]
[化88][式中，rf、r
gg
、rg、r
k2
、m2和x2与前述中的定义相同](步骤c1-1)化合物[c1-2]或其盐可通过使化合物[c1-1]或其盐在溶剂中与卤化剂反应而制造。
[0307]
作为溶剂，可列举例如二氯甲烷、氯仿和乙腈。优选的溶剂为二氯甲烷或乙腈。
[0308]
作为卤化剂，例如可列举n-溴琥珀酰亚胺、溴和碘。优选的卤化剂为n-溴琥珀酰亚胺。
[0309]
反应温度为例如0℃~100℃，优选为0℃~60℃。
[0310]
化合物[c1-1]或其盐为市售品，或者可以由市售品按照公知的方法制造。
[0311]
(步骤c1-2)化合物[c1-3]或其盐可通过使化合物[c1-2]或其盐与化合物[b4-4]或其盐按照步骤b4-1进行反应而制造。
[0312]
制造方法c2：化合物[c2-4]或其盐的制造方法制造方法b1和b3中使用的化合物[b1-2]或其盐中环cy为苯基的化合物[c2-4]或其盐例如可通过以下所示的制造方法c2制造。
[0313]
[化89][式中，rf和rg与前述中的定义相同，x3为卤素(例如氟和氯)](步骤c2-1)化合物[c2-2]或其盐可通过使化合物[c2-1]或其盐在溶剂中、重氮化剂和卤化剂存在下进行反应而制造。
[0314]
作为溶剂，可列举例如四氢呋喃、水、1,2-二甲氧基乙烷和它们的混合溶剂。优选的溶剂为四氢呋喃与水的混合溶剂。
[0315]
作为卤化剂，可列举例如四氟硼酸、氯化铜和溴化铜。优选的卤化剂为四氟硼酸或氯化铜。
[0316]
作为重氮化剂，可列举例如亚硝酸钠、亚硝酸叔丁酯和亚硝酸正丁酯。优选的重氮化剂为亚硝酸钠。
[0317]
反应温度为例如-40℃~60℃，优选为-20℃~20℃。
[0318]
化合物[c2-1]或其盐为市售品，或者可以由市售品按照公知的方法制造。
[0319]
(步骤c2-2)化合物[c2-3]或其盐可通过使化合物[c2-2]或其盐在溶剂中、硝化剂的存在下进行反应而制造。
[0320]
作为溶剂，可列举例如乙腈和环丁砜。优选的溶剂为乙腈。
[0321]
作为硝化剂，可列举例如四氟硼酸硝鎓、硝鎓三氟甲磺酸酯和硝酸。优选的硝化剂为四氟硼酸硝鎓。
[0322]
反应温度为例如-20℃~40℃，优选为-10℃~10℃。
[0323]
(步骤c2-3)化合物[c2-4]或其盐可通过使化合物[c2-3]或其盐在溶剂中、催化剂存在下进行催化氢化而制造。
[0324]
作为溶剂，可列举例如甲醇、乙醇和乙酸乙酯。优选的溶剂为甲醇或乙醇。
[0325]
作为催化剂，可列举例如钯碳、氢氧化钯和阮内镍。优选的催化剂为钯碳。
[0326]
反应温度为例如0℃~100℃，优选为10℃~60℃。
[0327]
制造方法c3：化合物[c3-6]或其盐的制造方法制造方法b1和b3中使用的化合物[b1-2]或其盐中cy为苯基的化合物[c3-6]或其盐例如可通过以下所示的制造方法c3制造。
[0328]
[化90][式中，rf、rg、r
gg
、r
k2
和m2与前述中的定义相同，x4为离去基团(例如溴和三氟甲磺酰氧基)，p3为胺的保护基团(例如叔丁基羰基和叔丁氧基羰基)](步骤c3-1)化合物[c3-2]或其盐可通过在化合物[c3-1]或其盐中导入保护基团p 3
而制造。保护基团的导入根据p3的种类在适当的条件下实施即可。
[0329]
例如p3为叔丁氧基羰基的情况下，化合物[c3-2]或其盐可通过使化合物[c3-1]或其盐按照步骤a1-1的p1为叔丁氧基羰基的情况进行反应而制造。
[0330]
化合物[c3-1]或其盐为市售品，或者可以由市售品按照公知的方法制造。
[0331]
(步骤c3-2)化合物[c3-3]或其盐可通过使化合物[c3-2]或其盐在溶剂中在催化剂、配体和硼化剂存在下进行反应而制造。
[0332]
作为溶剂，可列举例如四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷和1,4-二噁烷。优选的溶剂为四氢呋喃。
[0333]
作为催化剂，可列举例如(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(i)二聚物、双(1,5-环辛二烯)二铱(i)二氯化物和双(1,5-环辛二烯)铱(i)四氟硼酸盐。优选的催化剂为(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(i)二聚物。
[0334]
作为硼化剂，可列举例如双(频哪醇合)二硼、4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷和四羟基二硼。优选的硼化剂为双(频哪醇合)二硼。
[0335]
作为配体，可列举例如4,4
’‑
二叔丁基-2,2
’‑
联吡啶和4,4
’‑
二甲基-2,2
’‑
联吡啶。优选的配体为4,4
’‑
二叔丁基-2,2
’‑
联吡啶。
[0336]
反应温度为例如0℃~120℃，优选为20℃~60℃。
[0337]
(步骤c3-3)化合物[c3-5]或其盐可通过使化合物[c3-3]或其盐与化合物[c3-4]或其盐按照步骤b4-1进行反应而制造。
[0338]
化合物[c3-4]或其盐为市售品，或者可以由市售品按照公知的方法制造。
[0339]
(步骤c3-4)化合物[c3-6]或其盐可通过脱保护反应除去化合物[c3-5]或其盐的p 3
而制造。脱保护反应根据p 3
的种类在适当的条件下实施即可。
[0340]
例如p3为叔丁氧基羰基的情况下，化合物[c3-6]或其盐可通过使化合物[c3-5]或其盐按照步骤a1-5的p1为叔丁氧基羰基的情况进行反应而制造。
[0341]
制造方法c4：化合物[c4-3]或化合物[c4-6]或其盐的制造方法制造方法b1和b3中使用的化合物[b1-2]或其盐中cy为吡唑的化合物[c4-3]或化合物[c4-6]或其盐例如可按照以下所示的制造方法c4制造。
[0342]
[化91][式中，rf与前述中的定义相同，r
gh
分别独立地与rg同义或为氢](步骤c4-1)化合物[c4-3]或其盐可通过使化合物[c4-1]或其盐与化合物[c4-2]或其盐在溶剂中进行反应而制造。
[0343]
作为溶剂，可列举例如甲醇、乙醇和异丙醇。优选的溶剂为乙醇或异丙醇。
[0344]
反应温度为例如0℃~120℃，优选为60℃~100℃。
[0345]
化合物[c4-1]或其盐为市售品，或者可以由市售品按照公知的方法制造。
[0346]
化合物[c4-2]或其盐为市售品，或者可以由市售品按照公知的方法制造。
[0347]
(步骤c4-2)化合物[c4-6]或其盐可通过使化合物[c4-4]或其盐与化合物[c4-5]或其盐按照步骤c4-1的方法进行反应而制造。
[0348]
化合物[c4-4]或其盐为市售品，或者可以由市售品按照公知的方法制造。
[0349]
化合物[c4-5]或其盐为市售品，或者可以由市售品按照公知的方法制造。
[0350]
制造方法c5：化合物[c5-4]、化合物[c5-8]、化合物[c5-11]或化合物[c5-16]或它们的盐的制造方法作为化合物[b6-1]的一例，化合物[c5-4]、化合物[c5-8]、化合物[c5-11]或化合物[c5-16]或它们的盐可通过以下的制造方法c5制造。
[0351]
[化92]
[式中，环cy 2y
与前述中的定义相同，r
w1
为c
1-6
烷基{在此该烷基可以被独立地选自(1)卤素、(2)羟基、(3)c
1-6
烷氧基、和(4)c
3-6
环烷基(在此，该环烷基可以被相同或不同的1~3个r
1dy
取代)中的1~3个取代基取代}，rw2
为c
1-6
烷基，r
w3
为甲基，r
w4
为(1)c
1-6
烷氧基{在此，该烷氧基可以被独立地选自(a)卤素、(b)羟基、(c)c
1-4
烷氧基、和(d)c
3-6
环烷基(在此，该环烷基可以被相同或不同的1~3个r
1dy
取代)中的1~3个取代基取代}、(2)氰基、(3)nr
t2rt3
{在此，r
t2
为(a)氢、或(b)c
1-6
烷基，r
t3
为(a)氢、(b)c
1-6
烷基、(c)cor
14
、或(d)so2r
15
}、(4)含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的4~6元杂环烷基、(5)苯基、或(6)含有1~3个独立地选自氮、氧和硫原子中的杂原子的5~6元杂芳基(在此，该杂芳基可以被相同或不同的1~3个r
17
取代)，r
w5
为(1)c
1-6
烷基、(2)c
1-4
卤代烷基、(3)c
3-6
环烷基、或(4)含有氧原子的4~6元杂环烷基，p4为保护基团(例如叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、苄基和1-萘基甲基)，l4为离去基团(例如溴、碘、甲磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基)，l5为离去基团(例如溴、碘、甲磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基)，l6为离去基团(例如溴、碘、甲磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基)，l7为离去基团(例如溴、碘、甲磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基)，m5为0~6的整数，m6为1~3的整数，r
1dy
、r
14
、r
15
和r
17
与前述中的定义相同](步骤c5-1)化合物[c5-3]或其盐可通过使化合物[c5-1]或其盐与化合物[c5-2]或其盐在溶剂中在碱存在下进行反应而制造。
[0352]
作为碱，可列举例如氢化钠和六甲基二硅氮烷钾。优选的碱为氢化钠。
[0353]
作为溶剂，可列举例如1,4-二噁烷、四氢呋喃、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺和它们的混合溶剂。优选的溶剂为四氢呋喃与n,n-二甲基甲酰胺的混合溶剂。
[0354]
反应温度为例如0℃~70℃，优选为0℃~40℃。
[0355]
化合物[c5-1]或其盐为市售品，或者可以由市售品按照公知的方法制造。
[0356]
化合物[c5-2]或其盐为市售品，或者可以由市售品按照公知的方法制造。
[0357]
(步骤c5-2)化合物[c5-4]或其盐可通过脱保护反应除去化合物[c5-3]或其盐的p4而制造。脱保护反应根据p 4
的种类在适当的条件下实施即可。
[0358]
例如p4为叔丁氧基羰基的情况下，化合物[c5-4]或其盐可通过使化合物[c5-3]或其盐按照步骤a1-4进行反应而制造。
[0359]
(步骤c5-3)化合物[c5-6]或其盐可通过使化合物[c5-1]或其盐与化合物[c5-5]或其盐按照步骤c5-1进行反应而制造。
[0360]
化合物[c5-5]或其盐为市售品，或者可以由市售品按照公知的方法制造。
[0361]
(步骤c5-4)化合物[c5-7]或其盐可通过使化合物[c5-6]或其盐在溶剂中与烷基化剂反应而制造。
[0362]
作为烷基化剂，可列举例如甲基氯化镁、甲基溴化镁和甲基锂。优选的烷基化剂为甲基氯化镁。
[0363]
作为溶剂，可列举例如四氢呋喃和n,n-二甲基甲酰胺。优选的溶剂为四氢呋喃。
[0364]
反应温度为例如-78℃~30℃，优选为-78℃~0℃。
[0365]
(步骤c5-5)化合物[c5-8]或其盐可通过脱保护反应除去化合物[c5-7]或其盐的p4而制造。脱保护反应根据p4的种类在适当的条件下实施即可。
[0366]
例如p4为叔丁氧基羰基的情况下，化合物[c5-8]或其盐可通过使化合物[c5-7]或其盐按照步骤a1-4进行反应而制造。
[0367]
(步骤c5-6)化合物[c5-9]或其盐可通过将化合物[c5-1]或其盐的羟基转化为l6而制造。该转化在根据l6的种类的条件下实施即可。
[0368]
例如l6为甲磺酰氧基的情况下，化合物[c5-9]或其盐可通过使化合物[c5-1]或其盐在溶剂中在碱存在下进行甲磺酰化而制造。
[0369]
作为甲磺酰化剂，可列举例如甲磺酸酐、甲磺酰氯。优选的甲磺酰化剂为甲磺酸酐。
[0370]
作为溶剂，可列举例如四氢呋喃和n,n-二甲基甲酰胺。优选的溶剂为四氢呋喃。
[0371]
反应温度为例如0℃~80℃，优选为0℃~40℃。
[0372]
(步骤c5-7)化合物[c5-10]或其盐可通过将化合物[c5-9]或其盐转化为r
w4
而制造。该转化在根据r
w4
的种类的条件下实施即可。
[0373]
例如r
w4
为氰基的情况下，化合物[c5-10]或其盐可通过使化合物[c5-9]或其盐在
溶剂中在催化剂存在下与氰基化剂反应而制造。
[0374]
作为氰基化剂，可列举例如三甲基氰硅烷和氰化钠。优选的氰基化剂为三甲基氰硅烷。
[0375]
作为催化剂，可列举例如四丁基氟化铵、碳酸钾和氟化铯。优选的催化剂为四丁基氟化铵。
[0376]
作为溶剂，可列举例如四氢呋喃和n,n-二甲基甲酰胺。优选的溶剂为四氢呋喃。
[0377]
反应温度为例如50℃~120℃，优选为80℃~100℃。
[0378]
(步骤c5-8)化合物[c5-11]或其盐可通过脱保护反应除去化合物[c5-10]或其盐的p4而制造。脱保护反应根据p 4
的种类在适当的条件下实施即可。
[0379]
例如p4为叔丁氧基羰基的情况下，化合物[c5-11]或其盐可通过使化合物[c5-10]或其盐按照步骤a1-4进行反应而制造。
[0380]
(步骤c5-9)化合物[c5-12]或其盐可通过使化合物[c5-9]或其盐在溶剂中与硫代乙酸钾反应而制造。
[0381]
作为溶剂，可列举例如四氢呋喃和n,n-二甲基甲酰胺。优选的溶剂为n,n-二甲基甲酰胺。
[0382]
反应温度例如为0℃~100℃，优选为60℃~80℃。
[0383]
(步骤c5-10)化合物[c5-14]或其盐可通过使化合物[c5-12]或其盐与化合物[c5-13]或其盐在溶剂中在碱存在下进行反应而制造。
[0384]
作为碱，可列举例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂。优选的碱为氢氧化锂。
[0385]
作为溶剂，可列举例如甲醇和乙醇。优选的溶剂为乙醇。
[0386]
反应温度为例如0℃~50℃，优选为0℃~30℃。
[0387]
(步骤c5-11)化合物[c5-15]或其盐可通过使化合物[c5-14]或其盐在溶剂中在氧化剂存在下进行反应而制造。
[0388]
作为氧化剂，可列举例如间氯过氧苯甲酸、叔丁基过氧化氢和过氧化氢。优选的氧化剂为间氯过氧苯甲酸。
[0389]
作为溶剂，可列举例如氯仿、二氯甲烷。优选的溶剂为氯仿。
[0390]
反应温度为例如0℃~50℃，优选为0℃~40℃。
[0391]
(步骤c5-12)化合物[c5-16]或其盐可通过脱保护反应除去化合物[c5-15]或其盐的p4而制造。脱保护反应根据p 4
的种类在适当的条件下实施即可。
[0392]
例如p4为叔丁氧基羰基的情况下，化合物[c5-16]或其盐可通过使化合物[c5-15]或其盐按照步骤a1-4进行反应而制造。
[0393]
制造方法c6：化合物[c6-5]、化合物[c6-8]、化合物[c6-15]、或化合物[c6-20]或它们的盐的制造方法作为化合物[b6-1]的一例，化合物[c6-5]、化合物[c6-8]、化合物[c6-15]或化合
物[c6-20]或它们的盐可通过以下的制造方法c6制造。
[0394]
[化93][式中，环cy
2y
、r
w2
和r
w3
与前述中的定义相同，r
w6
和r
w7
独立地为(1)氢、(2)c
1-6
烷基、或(3)c
1-4
卤代烷基，或者r
w6
和r
w7
可以与它们所键合的氮原子一起形成含有1或2个独立地选自氮和氧原子中的杂原子的4~6元杂环烷基(在此，该杂环烷基可以被相同或不同的1或2个卤素或羟基取代)，r
w8
为(1)氢、
(2)c
1-6
烷基、或(3)c
1-4
卤代烷基，r
w9
为(1)氢、(2)c
1-6
烷基、(3)c
1-4
卤代烷基、(4)cor
14
、或(5)so2r
15
，p5为保护基团(例如叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、苄基和1-萘基甲基)，p6为保护基团(例如叔丁氧基羰基和苄氧基羰基)，l8为离去基团(例如例如溴、碘、甲磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基)，l9为离去基团(例如例如溴、碘、甲磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基)，l
10
为离去基团(例如溴、碘、甲磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基)，m7为0~5的整数，m8为0~3的整数，r
14
和r
15
与前述中的定义相同](步骤c6-1)化合物[c6-2]或其盐可通过使化合物[c6-1]或其盐在溶剂中在氧化剂存在下进行反应而制造。
[0395]
作为氧化剂，可列举2-氮杂金刚烷-n-氧自由基和2,2,6,6-四甲基哌啶 1-氧自由基。优选的氧化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧自由基。
[0396]
作为溶剂，可列举例如丙酮、二氯甲烷。优选的溶剂为丙酮。
[0397]
反应温度为例如0℃~40℃，优选为0℃~30℃。
[0398]
化合物[c6-1]或其盐为市售品，或者可以由市售品按照公知的方法制造。
[0399]
(步骤c6-2)化合物[c6-4]或其盐可通过使化合物[c6-2]或其盐与化合物[c6-3]或其盐按照步骤a1-3进行反应而制造。
[0400]
化合物[c6-3]或其盐为市售品，或者可以由市售品按照公知的方法制造。
[0401]
(步骤c6-3)化合物[c6-5]或其盐可通过脱保护反应除去化合物[c6-4]或其盐的p5而制造。脱保护反应根据p 5
的种类在适当的条件下实施即可。
[0402]
例如p5为苄氧基羰基的情况下，化合物[c6-5]或其盐可通过使化合物[c6-4]或其盐按照步骤c2-3进行反应而制造。
[0403]
(步骤c6-4)化合物[c6-7]或其盐可通过使化合物[c6-6]或其盐在溶剂中在脱水剂和碱存在下进行反应而制造。
[0404]
作为脱水剂，可列举三氟乙酸酐、三氯氧磷和亚硫酰氯。优选的脱水剂为三氟乙酸酐。
[0405]
作为碱，可列举例如三乙基胺和n,n-二异丙基乙基胺。优选的碱为三乙基胺。
[0406]
作为溶剂，可列举例如氯仿、二氯甲烷。优选的溶剂为二氯甲烷。
[0407]
反应温度为例如0℃~40℃，优选为0℃~30℃。
[0408]
化合物[c6-6]或其盐为市售品，或者可以由市售品按照公知的方法制造，例如可通过前述的步骤c6-1和c6-2制造。
[0409]
(步骤c6-5)化合物[c6-8]或其盐可通过脱保护反应除去化合物[c6-7]或其盐的p 5
而制造。脱保护反应根据p 5
的种类在适当的条件下实施即可。
[0410]
例如p5为叔丁氧基羰基的情况下，化合物[c6-8]或其盐可通过使化合物[c6-7]或其盐按照步骤a1-4进行反应而制造。
[0411]
(步骤c6-6)化合物[c6-9]或其盐可通过使化合物[c6-2]或其盐在溶剂中在叠氮化剂、碱和亲核试剂的存在下进行柯提斯重排反应而制造。
[0412]
作为叠氮化剂，可列举叠氮磷酸二苯酯和叠氮化钠。优选的叠氮化剂为叠氮磷酸二苯酯。
[0413]
作为碱，可列举例如三乙基胺和n,n-二异丙基乙基胺。优选的碱为三乙基胺。
[0414]
作为亲核试剂，可列举苄基醇、叔丁醇。优选的亲核试剂为苄基醇。
[0415]
作为溶剂，可列举例如甲苯和苯。优选的溶剂为甲苯。
[0416]
反应温度为例如80℃~120℃，优选为100℃~120℃。
[0417]
(步骤c6-7)化合物[c6-11]或其盐可通过使化合物[c6-9]或其盐与化合物[c6-10]或其盐按照步骤c5-1而制造。r
w8
为氢的情况下，不进行该步骤而进入下面的步骤。
[0418]
化合物[c6-10]或其盐为市售品，或者可以由市售品按照公知的方法制造。
[0419]
(步骤c6-8)化合物[c6-12]或其盐可通过脱保护反应除去化合物[c6-11]或其盐的p6而制造。脱保护反应根据p 6
的种类在适当的条件下实施即可。
[0420]
例如p6为苄氧基羰基的情况下，化合物[c6-12]或其盐可通过使化合物[c6-11]或其盐按照步骤c2-3进行反应而制造。
[0421]
(步骤c6-9)化合物[c6-14]或其盐可通过使化合物[c6-12]或其盐与化合物[c6-13]或其盐在溶剂中、碱的存在下进行反应而制造。r
w9
为氢的情况下，不进行该步骤而进入下面的步骤。
[0422]
作为碱，可列举例如三乙基胺、n,n-二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸钾和碳酸铯。优选的碱为三乙基胺。
[0423]
作为溶剂，可列举例如二氯甲烷、四氢呋喃和乙腈。优选的溶剂为二氯甲烷。
[0424]
反应温度为例如0℃~60℃，优选为0℃~40℃。
[0425]
化合物[c6-13]或其盐为市售品，或者可以由市售品按照公知的方法制造。
[0426]
(步骤c6-10)化合物[c6-15]或其盐可通过脱保护反应除去化合物[c6-14]或其盐的p5而制造。脱保护反应根据p 5
的种类在适当的条件下实施即可。
[0427]
例如p5为叔丁氧基羰基的情况下，化合物[c6-15]或其盐可通过使化合物[c6-14]
或其盐按照步骤a1-4进行反应而制造。
[0428]
(步骤c6-11)化合物[c6-18]或其盐可通过使化合物[c6-16]或其盐与化合物[c6-17]或其盐按照步骤c6-9进行反应而制造。
[0429]
化合物[c6-16]或其盐为市售品，或者可以由市售品按照公知的方法制造，例如可通过前述的步骤c6-1制造。
[0430]
化合物[c6-17]或其盐为市售品，或者可以由市售品按照公知的方法制造。
[0431]
(步骤c6-12)化合物[c6-19]或其盐可通过使化合物[c6-18]或其盐按照步骤c5-4进行反应而制造。
[0432]
(步骤c6-13)化合物[c6-20]或其盐可通过脱保护反应除去化合物[c6-19]或其盐的p5而制造。脱保护反应根据p5的种类在适当的条件下实施即可。
[0433]
例如p5为苄氧基羰基的情况下，化合物[c6-20]或其盐可通过使化合物[c6-19]或其盐按照步骤c2-3反应而制造。
实施例
[0434]
下面通过制造例具体说明化合物[i]或化合物[ia]或它们的制药上允许的盐的制造方法。但是，化合物[i]或化合物[ia]或它们的制药上允许的盐的制造方法不限于这些制造例。
[0435]
nmr在400mhz测定。
[0436]
[制造例1]：n-(n,n-二甲基氨磺酰基)-2-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)噁唑-5-甲酰胺(实施例1)的合成[化94](1) 2-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)噁唑-5-甲酸乙酯[化95]向2-氯噁唑-5-甲酸乙酯(4.6 g)的异丙醇(46 ml)溶液中加入1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-胺(4.6 g)，使用微波反应装置(产品编号356007，biotage)在120℃搅拌15分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和水后，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层
用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣加入己烷/乙酸乙酯混合溶液(v/v = 3/1)并搅拌后，滤取固体，得到标题化合物(3.2 g)。
[0437]
(2) 2-((叔丁氧基羰基)(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)噁唑-5-甲酸乙酯[化96]向(1)中得到的 2-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)噁唑-5-甲酸乙酯(240 mg)的四氢呋喃(4.8 ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(200 mg)和4-二甲基氨基吡啶(110 mg)，在50℃搅拌1小时后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(350 mg)。
[0438]
(3) 2-((叔丁氧基羰基)(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)噁唑-5-甲酸[化97]向(2)中得到的2-((叔丁氧基羰基)(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)噁唑-5-甲酸乙酯(350 mg)的乙醇(3.2 ml)溶液中加入2 m 氢氧化钠水溶液(0.76 ml)，在60℃搅拌1小时。将反应混合物放置冷却至室温后，加入2 m 盐酸(0.76 ml)、水后，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(280 mg)。
[0439]
(4) (5-((n,n-二甲基氨磺酰基)氨基甲酰基)噁唑-2-基)(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酸叔丁酯[化98]向(3)中得到的2-((叔丁氧基羰基)(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)噁唑-5-甲酸(100 mg)的氘代氯仿(2 ml)溶液中加入n,n-二甲基磺酰胺(42 mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(75 mg)、三乙基胺(53 mg)和4-二甲基氨基吡啶(32 mg)，在室温搅拌3天。向反应混合物中加入乙酸(74 μl)后，将反应混合物通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯/乙酸)纯化，得到标题化合物(95 mg)。
[0440]
(5) n-(n,n-二甲基氨磺酰基)-2-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)噁唑-5-甲酰胺[化99]向(4)中得到的 (5-((n,n-二甲基氨磺酰基)氨基甲酰基)噁唑-2-基)(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酸叔丁酯(45 mg)中加入三氟乙酸(1 ml)，在室温搅拌20分钟。减压蒸馏除去溶剂后，将残渣通过柱色谱(乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(30 mg)。
[0441]
[制造例2]：n-(n,n-二甲基氨磺酰基)-2-((2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)氨基)噁唑-4-甲酰胺(实施例68)的合成[化100](1) 2-((2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)氨基)噁唑-4-甲酸乙酯[化101]在氩气氛中，向2-溴噁唑-4-甲酸乙酯(4.5 g)的叔丁醇(30 ml)溶液中加入2-甲基-5-(三氟甲基)苯胺(3.0 g)、甲磺酸[(2-二叔丁基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(ii)(0.37 g)和磷酸三钾(7.3 g)，在100℃搅拌6小时。向反应混合物中加入水后，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(3.0 g)。
[0442]
(2) 2-((叔丁氧基羰基)(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)氨基)噁唑-4-甲酸乙酯[化102]向(1)中得到的 2-((2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)氨基)噁唑-4-甲酸乙酯 (3.0 g)的四氢呋喃(10 ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(2.5 g)和4-二甲基氨基吡啶(1.4 g)，在50℃搅拌2小时后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(4.0 g)。
[0443]
(3) 2-((叔丁氧基羰基)(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)氨基)噁唑-4-甲酸[化103]向(2)中得到的 2-((叔丁氧基羰基)(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)氨基)噁唑-4-甲酸乙酯(4.0 g)的甲醇(40 ml)溶液中加入2 m 氢氧化钠水溶液(19 ml)，在室温搅拌20分钟。向反应混合物中加入2 m 盐酸(19 ml)、水，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入二异丙基醚和己烷并搅拌后，滤取固体，得到标题化合物(3.2 g)。
[0444]
(4) (4-((n,n-二甲基氨磺酰基)氨基甲酰基)噁唑-2-基)(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯[化104]在氩气氛中，向(3)中得到的2-((叔丁氧基羰基)(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)氨基)噁唑-4-甲酸(100 mg)的四氢呋喃(1.0 ml)溶液中加入n,n
’‑
羰基二咪唑(63 mg)，在60℃搅拌2小时后，放置冷却至室温。
[0445]
向反应混合物中加入n,n-二甲基磺酰胺(48 mg)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(59 μl)，在60℃搅拌1小时后，放置冷却至室温。向反应混合物中加入乙酸(0.1 ml)后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(44 mg)。
[0446]
(5) n-(n,n-二甲基氨磺酰基)-2-((2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)氨基)噁唑-4-甲酰胺[化105]向(4)中得到的 (4-((n,n-二甲基氨磺酰基)氨基甲酰基)噁唑-2-基)(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(44 mg)中加入三氟乙酸(2.0 ml)，在室温搅拌20分钟。将溶剂减压蒸馏除去后，将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化。向得到的粗纯化物中加入异丙基甲基醚和己烷并搅拌后，滤取固体，得到标题化合物(26 mg)。
[0447]
[制造例3]：2-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)-n-((3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)磺酰基)噁唑-4-甲酰胺(实施例33)的合成[化106](1) 4-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省[化107]在氩气氛中，向1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-胺(40 g)的四氢呋喃/水混合物
(v/v = 5/1， 720 ml)中加入四氟硼酸(170 ml)，将内温冷却至-10℃以下。向反应混合物中将内温保持在-5℃以下的同时用2小时滴加亚硝酸钠(18 g)的水(40 ml)溶液。将反应混合物自然升温到室温的同时搅拌整夜后，加入水，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(20 g)。
[0448]
(2) 4-氟-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省[化108]在冰浴中向(1)中得到的4-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(20 g)的乙腈(300 ml)溶液中将内温保持在5℃以下的同时用1小时加入四氟硼酸硝酰阳离子(18g)。在同温度下将反应混合物进一步搅拌1小时后，加入水。滤取生成的固体后，用水洗涤，得到标题化合物(21 g)。
[0449]
(3) 8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-胺[化109]向(2)中得到的4-氟-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(20 g)的甲醇(400 ml)溶液中加入10% pd/c(4.0 g)，在氢气氛中在室温下搅拌整夜。将不溶物用硅藻土过滤，将滤液减压浓缩，得到标题化合物(17 g)。
[0450]
(4) 2-((叔丁氧基羰基)(8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)噁唑-4-甲酸乙酯[化110]
在氩气氛中，向2-氯噁唑-4-甲酸乙酯(16 g)的1-甲基吡咯烷-2-酮(200 ml)溶液中加入(3)中得到的 8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-胺(17 g)，在160℃搅拌5小时。将反应混合物放置冷却至室温后，加入二碳酸二叔丁酯(24 g)、三乙基胺(15 ml)和4-二甲基氨基吡啶(13 g)，在50℃搅拌3小时后，加入水和乙酸乙酯。将不溶物用硅藻土过滤后，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(21 g)。
[0451]
(5) 2-((叔丁氧基羰基)(8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)噁唑-4-甲酸[化111]向(4)中得到的2-((叔丁氧基羰基)(8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)噁唑-4-甲酸乙酯(21 g)的甲醇(210 ml)溶液中加入2 m 氢氧化钠水溶液(98 ml)，在室温搅拌20分钟。向反应混合物加入2 m 盐酸(98 ml)并搅拌后，滤取固体。将滤取的固体用水和己烷洗涤，得到标题化合物(14 g)。
[0452]
(6) ((3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯[化112]
在氩气氛中，在0℃向氯磺酰基异氰酸酯(0.31 ml)的氘代氯仿(1.5 ml)溶液中加入叔丁醇(0.34 ml)后，在室温搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃后，加入3-甲基吡咯烷-3-醇(360 mg)和三乙基胺(0.59 ml)，在室温搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂后，将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(200 mg)。
[0453]
(7) 3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-磺酰胺[化113]在氩气氛中，向(6)中得到的((3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(200 mg)中加入4m 盐酸的乙酸乙酯溶液(3 ml)，在室温搅拌1小时后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(80 mg)。
[0454]
(8) (8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)(4-(((3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)磺酰基)氨基甲酰基)噁唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯[化114]在氩气氛中，向(5)中得到的2-((叔丁氧基羰基)(8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)噁唑-4-甲酸(120 mg)的四氢呋喃(0.8 ml)溶液中加入n,n'-羰基二咪唑(72 mg)，在60℃搅拌2小时后，放置冷却至室温。向反应混合物中加入(7)中得到的3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-磺酰胺(80 mg)的四氢呋喃(0.8 ml)溶液以及1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(67 μl)，在60℃搅拌1小时后，放置冷却至室温。向反应混合物中加入乙酸(0.1 ml)后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(94 mg)。
[0455]
(9) 2-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)-n-((3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)磺酰基)噁唑-4-甲酰胺[化115]向(8)中得到的 (8-氟-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)(4-(((3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)磺酰基)氨基甲酰基)噁唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(94 mg)中加入三氟乙酸(2.0 ml)，在室温搅拌20分钟。将溶剂减压蒸馏除去后，将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化。向得到的粗纯化物中加入异丙基甲基醚和己烷并搅拌后，滤取固体，得到标题化合物(63 mg)。
[0456]
[制造例4]：2-((8-氯-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)-n-(n,n-二甲基氨磺酰基)噁唑-4-甲酰胺(实施例28)的合成[化116](1) 8-氯-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-胺[化117]在氩气氛中，向1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-胺(10 g)的乙腈(100 ml)溶液中加入n-氯琥珀酰亚胺(8.1 g)，在室温下搅拌整夜。向反应混合物中加入亚硫酸钠水溶液
后，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化后，向得到的粗纯化物中加入己烷并搅拌后，滤取固体，得到标题化合物(7.8 g)。
[0457]
(2) 2-((叔丁氧基羰基)(8-氯-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)噁唑-4-甲酸乙酯[化118]在氩气氛中，向 2-氯噁唑-4-甲酸乙酯(6.6 g)的1-甲基吡咯烷-2-酮(40 ml)溶液中加入(1)中得到的8-氯-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-胺(7.8 g)，在120℃搅拌3小时。向反应混合物中加入水后，用乙酸乙酯/四氢呋喃混合液萃取。将得到的有机层用水和饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣的四氢呋喃(40 ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(9.9 g)和4-二甲基氨基吡啶(5.5 g)，在50℃搅拌3小时后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(9.0 g)。
[0458]
(3) 2-((叔丁氧基羰基)(8-氯-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)噁唑-4-甲酸[化119]向(2)中得到的乙基 2-((叔丁氧基羰基)(8-氯-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)噁唑-4-甲酸乙酯(8.1 g)的甲醇-四氢呋喃混合(v/v = 2/1， 150 ml)溶液中加
入2 m 氢氧化钠水溶液(36 ml)，在室温搅拌20分钟。向反应混合物中加入2 m 盐酸(36 ml)、水并搅拌。滤取固体后，用水和己烷洗涤，得到标题化合物(6.3 g)。
[0459]
(4) (8-氯-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)(4-((n,n-二甲基氨磺酰基)氨基甲酰基)噁唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯[化120]在氩气氛中，向(3)中得到的2-((叔丁氧基羰基)(8-氯-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)噁唑-4-甲酸(120 mg)的四氢呋喃(1.2 ml)溶液中加入n,n'
‑ꢀ
羰基二咪唑(70 mg)，在60℃搅拌2小时。将反应混合物放置冷却至室温后，加入n,n-二甲基磺酰胺(53 mg)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(65 μl)，在60℃进一步搅拌1小时。向反应混合物中加入乙酸(0.1 ml)后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(110 mg)。
[0460]
(5) 2-((8-氯-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)-n-(n,n-二甲基氨磺酰基)噁唑-4-甲酰胺[化121]向(4)中得到的(8-氯-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)(4-((n,n-二甲基氨磺酰基)氨基甲酰基)噁唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(110 mg)中加入三氟乙酸(2.0 ml)，在室温搅拌20分钟。减压蒸馏除去溶剂后，将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化后，向粗纯化物中加入异丙基甲基醚和己烷并搅拌。滤取固体，得到标题化合物(75 mg)。
[0461]
[制造例5]：(s)-2-((4-氟-2,5-二甲基苯基)氨基)-n-((7-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)磺酰基)噁唑-4-甲酰胺(实施例3-005)的合成[化122](1) 4-氟-2,5-二甲基苯胺[化123]在氩气氛中，向5-溴-4-氟-2-甲基苯胺(2.5 g)的1,2-二甲氧基乙烷(25 ml)混合物中加入[1,1
’‑
双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)二氯甲烷加成物(500 mg)，加入2m 碳酸钾水溶液(12 ml)和2,4,6-三甲基硼氧六环(2.3 g)，在90℃搅拌整夜。将反应混合物放置冷却至室温后，加入水，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯= 1/0 ~ 4/1)纯化，得到标题化合物(1.0 g)。
[0462]
(2) 2-((4-氟-2,5-二甲基苯基)氨基)噁唑-4-甲酸乙酯[化124]在氩气氛中，向2-氯噁唑-4-甲酸乙酯(1.4 g)的1-甲基吡咯烷-2-酮(10 ml)混合物中加入(1)中得到的4-氟-2,5-二甲基苯胺(1.0 g)，在150℃搅拌5.5小时。将反应混合物放置冷却至室温后，加入水，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯= 9/1 ~2/3)纯化，得到标题
化合物的粗产物(3.5 g)。
[0463]
(3) 2-((叔丁氧基羰基)(4-氟-2,5-二甲基苯基)氨基)噁唑-4-甲酸乙酯[化125]在氩气氛中，在室温下向(2)中得到的 2-((4-氟-2,5-二甲基苯基)氨基)噁唑-4-甲酸乙酯(2.3 g)的四氢呋喃(23 ml)混合物中加入4-二甲基氨基吡啶(0.20 g)和二碳酸二叔丁酯(3.6 g)，在60℃搅拌1小时。将溶剂减压蒸馏除去后，将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯= 1/0~ 4/1)纯化，得到标题化合物(1.9 g)。
[0464]
(4) 2-((叔丁氧基羰基)(4-氟-2,5-二甲基苯基)氨基)噁唑-4-甲酸[化126]向(3)中得到的 2-((叔丁氧基羰基)(4-氟-2,5-二甲基苯基)氨基)噁唑-4-甲酸乙酯(1.9 g)的乙醇(19 ml)混合物中加入2m 氢氧化钠水溶液(10 ml)，在室温搅拌30分钟。将反应混合物用2m 盐酸(10 ml)中和后，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入二异丙基醚后，滤取生成的固体，得到标题化合物(1.1 g)。
[0465]
(5) (s)-4-苄基-3-氧代基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-甲酸[化127]向(s)-4-氨基-2-羟基丁酸(27 g)的水(240 ml)溶液中加入氢氧化钠(9.7 g)，然后加入苯甲醛(25.7 g)，在室温搅拌30分钟后，将反应混合物在冰浴中冷却至0℃。在同温度下用15分钟缓慢加入硼氢化钠(5.84 g)后，在室温搅拌2天。将反应混合物在冰浴中冷却至0℃后，用浓盐酸中和至ph = 6后，依次加入氢氧化钠(27.1 g)和2-氯乙酰氯(30.6 g)后，在室温搅拌1小时。将反应混合物用浓盐酸调至ph = 1后，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤。将得到的有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入4m 氢氧化钠水溶液(250 ml)，在室温下搅拌30分钟后，用己烷/乙酸乙酯混合溶剂(v/v = 1/1， 100 ml)洗涤。在冰浴中将水层通过浓硫酸调至ph = 1后，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯= 1/1 ~1/2)纯化，得到标题化合物(29.4 g)。
[0466]
(6) (s)-(4-苄基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基)甲醇[化128]在氩气氛中在0℃向氢化锂铝(3.81 g)的四氢呋喃(160 ml)混合物中使内温保持20℃以下的同时缓慢滴加(5)中得到的(s)-4-苄基-3-氧代基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-甲酸(10.0 g)的四氢呋喃(10 ml)溶液后，在室温搅拌2小时。在冰浴中向反应混合物中加入水(3.81 ml)、 15%氢氧化钠水溶液(3.81 ml)、水(3.81 ml)后，在室温搅拌20分钟。将不溶物用硅藻土过滤，通过四氢呋喃洗涤，将合并的滤液进行减压浓缩，得到标题化合物的粗产物(6.61 g)。直接用于下面的反应。
[0467]
(7) (s)-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基)甲醇[化129]向(6)中得到的(s)-(4-苄基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基)甲醇(6.14 g)的甲醇(61 ml)中加入10% 钯碳(3.0 g)，在氢气氛中(4 atm)搅拌24小时。将不溶物用硅藻土过滤，将滤液减压浓缩，由此得到标题化合物的粗产物(3.87 g)。直接用于下面的反应。
[0468]
(8) (s)-7-(羟基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯[化130]向(7)中得到的(s)-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基)甲醇(3.0 g)的四氢呋喃(56 ml)混合物中加入二碳酸二叔丁酯(4.69 g)和三乙基胺(3.0 ml)，在室温下搅拌2小时后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯= 2/1 ~ 1/1)纯化，得到标题化合物(3.78 g)。
[0469]
(9) (s)-7-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯[化131]在氩气氛中在0℃下向氢化钠(60% in oil，67 mg)的n,n-二甲基甲酰胺(3.0 ml)混合物中加入(8)中得到的 (s)-7-(羟基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(300 mg)，在室温搅拌2小时。向反应混合物中加入1-溴-2-甲氧基乙烷(0.24 ml)后，搅拌22小时。向反应混合物中加入水后，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯= 4/1 ~1/1)纯
化，得到标题化合物(110 mg)。
[0470]
(10) (s)-7-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷三氟乙酸盐[化132]向(9)中得到的 (s)-7-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(110 mg)中加入三氟乙酸(2.0 ml)，在室温搅拌1小时后，减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物的粗产物(118 mg)。直接用于下面的反应。
[0471]
(11) (s)-7-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-磺酰胺[化133]在氩气氛中在0℃向氯磺酰异氰酸酯(0.044 ml)的氘代氯仿(1.2 ml)混合物中加入叔丁醇(0.048 ml)，在同温度下搅拌2小时。在同温度下向反应混合物中加入(10)中得到的(s)-7-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷三氟乙酸盐(118 mg)的氘代氯仿(1.2 ml)混合物和三乙基胺(0.27 ml)后，在室温搅拌1小时。向反应混合物中加入乙酸(0.16 ml)后，加入水。将反应混合物用乙酸乙酯萃取后，将得到的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入三氟乙酸(2.4 ml)，在室温搅拌1小时后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯= 2/1 ~1/1)纯化，得到标题化合物(80 mg)。
[0472]
(12) (s)-(4-氟-2,5-二甲基苯基)(4-(((7-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)磺酰基)氨基甲酰基)噁唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯[化134]
在氩气氛中在室温下向(4)中得到的2-((叔丁氧基羰基)(4-氟-2,5-二甲基苯基)氨基)噁唑-4-甲酸(50 mg)的四氢呋喃(1.0 ml)混合物中加入1,1
’‑
羰基二咪唑后，在60℃搅拌30分钟。将反应混合物放置冷却至室温后，加入(11)中得到的(s)-7-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-磺酰胺(38 mg)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(65 mg)，在60℃搅拌1小时。将反应混合物放置冷却至室温后，加入乙酸(43 mg)和水。将残渣用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣通过薄层色谱(己烷/乙酸乙酯/乙酸= 100/200/3)纯化，得到标题化合物(45 mg)。
[0473]
(13) (s)-2-((4-氟-2,5-二甲基苯基)氨基)-n-((7-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)磺酰基)噁唑-4-甲酰胺[化135]向(12)中得到的 (s)-(4-氟-2,5-二甲基苯基)(4-(((7-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)磺酰基)氨基甲酰基)噁唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(45 mg)中加入三氟乙酸(2.5 ml)，在室温搅拌20分钟后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯/乙酸= 100/200/3~ 0/100/1)纯化，得到标题化合物(27 mg)。
[0474]
[制造例6]：(s)-2-((4-氟-2,5-二甲基苯基)氨基)-n-((7-(甲氧基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)磺酰基)噁唑-4-甲酰胺(实施例2-347)的合成[化136](1) 4-(苄氧基)-3-羟基丁腈[化137]在氩气氛中在-78℃向正丁基锂(在己烷中为1.58 m，50.6 ml)的四氢呋喃(20 ml)溶液中加入乙腈(5.2 ml)的四氢呋喃(10 ml)溶液，在同温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入2-(苄氧基)乙醛(10 g)的四氢呋喃(20 ml)溶液后，在0℃搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液后，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯= 1/0 ~ 0/1)纯化，得到标题化合物(9.97 g)。
[0475]
(2) 4-氨基-1-(苄氧基)丁-2-醇[化138]
在氩气氛中在0℃向氢化锂铝(6.9 g)的二乙基醚(200 ml)混合物中滴加(1)中得到的4-(苄氧基)-3-羟基丁腈(9.97 g)的二乙基醚(100 ml)混合物。将反应混合物在同温度下搅拌2小时后，依次加入水(7 ml)、4m 氢氧化钠水溶液(7 ml)、水(21 ml)。在室温搅拌1小时后，将不溶物用硅藻土过滤，用四氢呋喃洗涤后，将合并的滤液减压浓缩，由此得到标题化合物的粗产物(9.7 g)。直接用于下面的反应。
[0476]
(3) 6-((苄氧基)甲基)-2-苯基-1,3-噁嗪烷[化139]向(2)中得到的4-氨基-1-(苄氧基)丁-2-醇(9.6 g)的四氢呋喃(96 ml)混合物中加入苯甲醛(5.0 ml)，在室温下搅拌50分钟。减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物的粗产物(13.9 g)。直接用于下面的反应。
[0477]
(4) 4-(苄基氨基)-1-(苄氧基)丁-2-醇[化140]在氩气氛中在0℃向(3)中得到的6-((苄氧基)甲基)-2-苯基-1,3-噁嗪烷(13.9 g)的甲醇(210 ml)溶液中分4次缓慢加入硼氢化钠(4.1 g)。将反应混合物在室温搅拌整夜后，加入水和乙酸乙酯。分离有机层后，将水层用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物的粗产物(13.3 g)。直接用于下面的反应。
[0478]
(5) 4-苄基-7-((苄氧基)甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮[化141]在冰浴中向(4)中得到的4-(苄基氨基)-1-(苄氧基)丁-2-醇(13.3 g)的四氢呋喃(130 ml)混合物中加入4m氢氧化钠水溶液(47 ml)和氯乙酰氯(7.5 ml)后，在室温搅拌90分钟。向反应混合物中再次加入4m氢氧化钠水溶液(46 ml)和氯乙酰氯(2.0 ml)，搅拌1小时后，追加4m氢氧化钠水溶液(46 ml)，在室温搅拌整夜。向反应混合物中追加4m氢氧化钠水溶液(23 ml)后，在室温搅拌整夜。向反应混合物中进一步追加4m氢氧化钠水溶液(23 ml)后，在室温搅拌5天。向反应混合物中追加4m氢氧化钠水溶液(23 ml)，在室温搅拌整夜。向反应混合物中加入水后，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯= 39/11 ~ 57/43)纯化，得到标题化合物(11.4 g)。
[0479]
(6) 4-苄基-7-(羟基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮[化142]向(5)中得到的4-苄基-7-((苄氧基)甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮(4.0 g)的乙醇(80 ml)混合物中加入钯碳(0.80 g)，在氢气氛中搅拌整夜。将不溶物用硅藻土过滤，用乙醇洗涤后，将合并的滤液减压浓缩。将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯= 1/0~ 0/1)纯化，得到标题化合物(1.96 g)。
[0480]
(7) (r)-4-苄基-7-(羟基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮，和(s)-4-苄基-7-(羟基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮[化143]将(6)中得到的4-苄基-7-(羟基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮(1.8 g)用自动循环制备hplc装置(装置名：日本分析工业 laboace lc-7080，柱：daicel chiralpak ig，20 mm (i.d.) x 250 mm (l)，5 μm，流动相流速：20 ml/min，流动相混合比：isocratic，meoh/ch3cn = 10/90)纯化，得到(r)-4-苄基-7-(羟基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮(810 mg，保留时间的长峰，85.7�)和(s)-4-苄基-7-(羟基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮(685 mg，保留时间的短峰，95.7�)。(s)-4-苄基-7-(羟基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮的绝对构型通过x射线结晶结构分析确定。
[0481]
(8) (s)-4-苄基-7-(甲氧基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮[化144]在氩气氛中在0℃向(7)中得到的(s)-4-苄基-7-(羟基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮(500 mg)的四氢呋喃(5.0 ml)混合物中加入氢化钠(60% in oil，100 mg)，在同温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入碘化钾(0.2 ml)后，在室温搅拌1小时后，加入饱和氯化铵水溶液。用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯= 4/1 ~ 0/1)纯化，得到标题化合物(460 mg)。
[0482]
(9) (s)-4-苄基-7-(甲氧基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷[化145]在氩气氛中在0℃下向(8)中得到的(s)-4-苄基-7-(甲氧基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮(460 mg)的四氢呋喃(10 ml)混合物中加入氢化锂铝(230 mg)后，在60℃搅拌3小时。在冰浴中向反应混合物中依次加入水(0.25 ml)、4m 氢氧化钠水溶液(0.25 ml)、水(0.75 ml)后，在室温搅拌2小时。将不溶物用硅藻土过滤，用四氢呋喃洗涤后，将合并的滤液减压浓缩，由此得到标题化合物的粗产物(460 mg)。直接用于下面的反应。
[0483]
(10) (s)-7-(甲氧基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷[化146]向(9)中得到的(s)-4-苄基-7-(甲氧基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷(460 mg)的四氢呋喃-甲醇混合物(v/v = 1/1,10 ml)中加入氢氧化钯(460 mg)后，在氢气氛中在室温下搅拌整夜。将不溶物用硅藻土过滤后，减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物的粗产物(270 mg)。直接用于下面的反应。
[0484]
(11) (s)-((7-(甲氧基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)磺酰基)氨基甲酸苄基酯[化147]在氩气氛中在0℃向氯磺酰异氰酸酯(0.11 ml)的氘代氯仿(1.5 ml)混合物中加入苄基醇(0.13 ml)后，在同温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入(10)中得到的(s)-7-(甲氧基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷(150 mg)的氘代氯仿(1.5 ml)混合物，在室温搅拌1小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物的粗产物(370 mg)。直接用于下面的反应。
[0485]
(12) (s)-7-(甲氧基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-磺酰胺[化148]向(11)中得到的 (s)-((7-(甲氧基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)磺酰基)氨基甲酸苄基酯(370 mg)的乙醇(7.4 ml)混合物中加入氢氧化钯(0.11 g)，在氢气氛中在室温搅拌整夜。将不溶物用硅藻土过滤，用乙醇洗涤后，将合并的滤液减压浓缩。将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯= 2/3 ~ 0/1)纯化，得到标题化合物(185 mg)。
[0486]
(13) (s)-(4-氟-2,5-二甲基苯基)(4-(((7-(甲氧基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)磺酰基)氨基甲酰基)噁唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯[化149]
在氩气氛中向[制造例5]的(4)中得到的2-((叔丁氧基羰基)(4-氟-2,5-二甲基苯基)氨基)噁唑-4-甲酸(80 mg)的四氢呋喃(1.6 ml)混合物中加入1,1
’‑ꢀ
羰基二咪唑(41 mg)，在60 ℃搅拌6小时。将反应混合物放置冷却至室温后，加入(12)中得到的(s)-7-(甲氧基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-磺酰胺(72 mg)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.069 ml)，在60 ℃搅拌1小时后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯= 4/1 ~ 1/4)纯化，得到标题化合物的粗产物(0.13 g)。直接用于下面的反应。
[0487]
(14) (s)-2-((4-氟-2,5-二甲基苯基)氨基)-n-((7-(甲氧基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)磺酰基)噁唑-4-甲酰胺[化150]向(13)中得到的 (s)-(4-氟-2,5-二甲基苯基)(4-(((7-(甲氧基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)磺酰基)氨基甲酰基)噁唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.13 g)中加入三氟乙酸(1.3 ml)，在室温搅拌30分钟后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯= 3/2 = 0/1)纯化，得到标题化合物(25 mg)。
[0488]
[制造例7]：(r)-2-((4-氟-2,5-二甲基苯基)氨基)-n-((7-(甲氧基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)磺酰基)噁唑-4-甲酰胺(实施例3-001)的合成[化151]
(1) (r)-4-苄基-7-(甲氧基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮[化152]在氩气氛中在0℃向[制造例6]的(7)中得到的(r)-4-苄基-7-(羟基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮(500 mg)的四氢呋喃(5.0 ml)混合物中加入氢化钠(60% in oil，100 mg)，在同温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入碘化钾(0.2 ml)后，在室温下搅拌1小时后，加入饱和氯化铵水溶液。用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯= 4/1 ~ 0/1)纯化，得到标题化合物(520 mg)。
[0489]
(2) (r)-4-苄基-7-(甲氧基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷[化153]在氩气氛中在0℃向(1)中得到的(r)-4-苄基-7-(甲氧基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮(520 mg)的四氢呋喃(10 ml)混合物中加入氢化锂铝(240 mg)后，在60℃搅拌3小时。在冰浴中向反应混合物中依次加入水(0.25 ml)、4m 氢氧化钠水溶液(0.25 ml)、水(0.75 ml)后，在室温搅拌2小时。用硅藻土滤取生成的固体，用四氢呋喃洗涤后，将合并的滤液减压浓缩，得到标题化合物的粗产物(430 mg)。直接用于下面的反应。
[0490]
(3) (r)-7-(甲氧基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷[化154]向(2)中得到的(r)-4-苄基-7-(甲氧基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷(430 mg)的四氢呋喃-甲醇混合物(v/v = 1/1，8.6 ml)中加入氢氧化钯(220 mg)后，在氢气氛中在室温搅拌整夜。将不溶物用硅藻土过滤后，减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物的粗产物(250 mg)。直接用于下面的反应。
[0491]
(4) (r)-((7-(甲氧基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)磺酰基)氨基甲酸苄基酯[化155]在氩气氛中在0℃向氯磺酰异氰酸酯(0.11 ml)的氘代氯仿(1.5 ml)混合物中加入苄基醇(0.13 ml)后，在同温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入(3)中得到的(r)-7-(甲氧基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷(150 mg)的氘代氯仿(1.5 ml)混合物，在室温搅拌1小时。向反应混合物中加入水。用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物的粗产物(370 mg)。直接用于下面的反应。
[0492]
(5) (r)-7-(甲氧基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-磺酰胺
[化156]向(4)中得到的粗 (r)-((7-(甲氧基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)磺酰基)氨基甲酸苄基酯(370 mg)的乙醇(7.4 ml)混合物中加入氢氧化钯(0.11 g)，在氢气氛中在室温中搅拌整夜。将不溶物用硅藻土过滤，用乙醇洗涤后，将合并的滤液减压浓缩。将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯= 2/3 ~ 0/1)纯化，得到标题化合物(200 mg)。
[0493]
(6) (r)-(4-氟-2,5-二甲基苯基)(4-(((7-(甲氧基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)磺酰基)氨基甲酰基)噁唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯[化157]在氩气氛中向[制造例5]的(4)中得到的2-((叔丁氧基羰基)(4-氟-2,5-二甲基苯基)氨基)噁唑-4-甲酸(80 mg)的四氢呋喃(1.6 ml)混合物中加入1,1
’‑ꢀ
羰基二咪唑(41 mg)，在60℃搅拌6小时。将反应混合物放置冷却到室温后，加入(5)中得到的(r)-7-(甲氧基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-磺酰胺(72 mg)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.069 ml)，在60℃搅拌1小时后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯= 4/1 ~ 1/4)纯化，得到标题化合物的粗产物(0.13 g)。直接用于下面的反应。
[0494]
(7) (r)-2-((4-氟-2,5-二甲基苯基)氨基)-n-((7-(甲氧基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)磺酰基)噁唑-4-甲酰胺[化158]
向(6)中得到的 (r)-(4-氟-2,5-二甲基苯基)(4-(((7-(甲氧基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)磺酰基)氨基甲酰基)噁唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.13 g)中加入三氟乙酸(1.3 ml)，在室温搅拌30分钟后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯= 3/2 ~ 0/1)纯化，得到标题化合物(39 mg)。
[0495]
[制造例8]：n-(((6s,7r)-7-(乙氧基甲基)-6-甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)磺酰基)-2-((4-氟-2,5-二甲基苯基)氨基)噁唑-4-甲酰胺(实施例3-006)的合成[化159](1) (2r,4r,5r)-5-羟基-2-苯基-1,3-二噁烷-4-甲醛[化160]向高碘酸钠(13 g)的水(160 ml)溶液中加入8m 氢氧化钠水溶液(3.4 ml)后，将反应混合物冷却至0℃。向反应混合物中滴加(2r,3r)-2,3-二羟基-3-((2r,4r,5r)-5-羟基-2-苯基-1,3-二噁烷-4-基)丙醛(8.0 g)的四氢呋喃(40 ml)混合物，在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物的粗产物(5.4 g)。直接用于下面的反应。
[0496]
(2) (2r,5r)-4-((e)-((萘-1-基甲基)亚氨基)甲基)-2-苯基-1,3-二噁烷-5-醇[化161]向(1)中得到的(2r,4r,5r)-5-羟基-2-苯基-1,3-二噁烷-4-甲醛(5.4 g)的四氢呋喃(54 ml)混合物中加入萘-1-基甲基胺，在室温搅拌1小时后，减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物的粗产物(9.0 g)。直接用于下面的反应。
[0497]
(3) (2r,4s,5r)-4-(((萘-1-基甲基)氨基)甲基)-2-苯基-1,3-二噁烷-5-醇[化162]在氩气氛中在0℃向(2)中得到的(2r,5r)-4-((e)-((萘-1-基甲基)亚氨基)甲基)-2-苯基-1,3-二噁烷-5-醇(9.0 g)的甲醇(90 ml)混合物中加入硼氢化钠(2.2 g)，在同温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入水后，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物的粗产物(9.0 g)。直接用于下面的反应。
[0498]
(4) (2r,4ar,9as)-8-(萘-1-基甲基)-2-苯基四氢-4h-[1,3]二氧杂环己二烯并[4,5-f][1,4]氧氮杂
䓬-7(6h)-酮
[化163]在冰浴中向(3)中得到的(2r,4s,5r)-4-(((萘-1-基甲基)氨基)甲基)-2-苯基-1,3-二噁烷-5-醇(9.0 g)的四氢呋喃(90 ml)混合物中加入4m 氢氧化钠水溶液(26 ml)和2-氯乙酰氯(4.2 ml)，在室温搅拌1小时。向反应混合物中追加4m氢氧化钠水溶液(25 ml)和2-氯乙酰氯(2.0 ml)，在室温搅拌整夜。向反应混合物中追加4m氢氧化钠水溶液(25 ml)，搅拌3小时后，进一步追加4m氢氧化钠水溶液(25 ml)，搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液后，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物的粗产物(9.5 g)。直接用于下面的反应。
[0499]
(5) (2r,4ar,9as)-8-(萘-1-基甲基)-2-苯基六氢-4h-[1,3]二氧杂环己二烯并[4,5-f][1,4]氧氮杂
䓬
[化164]在氩气氛中在0℃向(4)中得到的(2r,4ar,9as)-8-(萘-1-基甲基)-2-苯基四氢-4h-[1,3]二氧杂环己二烯并[4,5-f][1,4]氧氮杂
䓬-7(6h)-酮(4.5 g)的四氢呋喃(90 ml)混合物中分3次加入氢化锂铝(1.8 g)后，在室温搅拌2天。向反应混合物中加入水(1.7 ml)、4m氢氧化钠水溶液(1.7 ml)、水(5.1 ml)后，搅拌3小时。用硅藻土过滤生成的固体，用四氢呋喃洗涤后，将合并的滤液减压浓缩。将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯= 24/1 ~ 71/29)纯化，得到标题化合物(3.4 g)。
氧杂氮杂环庚烷-7-基)甲醇(600 mg)的四氢呋喃/n,n-二甲基甲酰胺(v/v = 1/1，12 ml)混合物中加入氢化钠(60% in oil， 100 mg)，在同温度下搅拌1小时后，加入碘乙烷(0.21 ml)，在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液后，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(570 mg)。
[0502]
(8) (6s,7r)-7-(乙氧基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇盐酸盐[化167]向(7)中得到的(6s,7r)-6-(苄氧基)-7-(乙氧基甲基)-4-(萘-1-基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷(570 mg)的四氢呋喃/甲醇(v/v = 1/1,12 ml)混合物中加入乙酸(0.40 ml)和氢氧化钯(280 mg)，在氢气氛中在室温下搅拌整夜。将不溶物用硅藻土过滤，用甲醇洗涤后，将合并的滤液减压浓缩。向残渣的四氢呋喃/甲醇(v/v = 1/1，8.0 ml)混合物中加入2m 盐酸(1.4 ml)和氢氧化钯(190 mg)，在氢气氛中在室温搅拌整夜。将不溶物用硅藻土过滤，用甲醇洗涤后，将合并的滤液减压浓缩，得到标题化合物的粗产物(296 mg)。直接用于下面的反应。
[0503]
(9) (6s,7r)-7-(乙氧基甲基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸苄基酯[化168]
在氩气氛中在0℃向(8)中得到的(6s,7r)-7-(乙氧基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇盐酸盐(296 mg)的四氢呋喃(4.9 ml)混合物中加入三乙基胺(0.98 ml)和氯甲酸苄酯(0.36 ml)，在室温搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯= 3/7 ~ 1/99)纯化，得到标题化合物(360 mg)。
[0504]
(10) (6s,7r)-7-(乙氧基甲基)-6-甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸苄基酯[化169]在氩气氛中在0℃向(9)中得到的 (6s,7r)-7-(乙氧基甲基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸苄酯(360 mg)的四氢呋喃/n,n-二甲基甲酰胺(v/v = 1/1，7 ml)混合物中加入氢化钠(60% in oil，70 mg)，搅拌40分钟后，滴加碘化钾(0.15 ml)，在同温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯= 4/1 ~ 1/1)纯化，得到标题化合物(210 mg)。
[0505]
(11) (6s,7r)-7-(乙氧基甲基)-6-甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷[化170]向(10)中得到的 (6s,7r)-7-(乙氧基甲基)-6-甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸苄基酯(210 mg)的四氢呋喃-甲醇(v/v = 1/1，4.0 ml)中加入氢氧化钯(64 mg)，在氢气氛中在室温搅拌2.5小时。将不溶物用硅藻土过滤，用甲醇洗涤后，将合并的滤液减压浓
缩，得到标题化合物的粗产物(126 mg)。直接用于下面的反应。
[0506]
(12) (((6s,7r)-7-(乙氧基甲基)-6-甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯[化171]在氩气氛中在0℃向氯磺酰异氰酸酯(0.069 ml)的氘代氯仿(1.9 ml)混合物中加入苄基醇(0.083 ml)，在同温度下搅拌3小时。向反应混合物中加入(11)中得到的(6s,7r)-7-(乙氧基甲基)-6-甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷(126 mg)和三乙基胺(0.22 ml)的氘代氯仿(1.0 ml)混合物，在室温搅拌1小时。向反应混合物中加入乙酸(0.19 ml)和水后，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物的粗产物(267 mg)。直接用于下面的反应。
[0507]
(13) (6s,7r)-7-(乙氧基甲基)-6-甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-磺酰胺[化172]向(12)中得到的(((6s,7r)-7-(乙氧基甲基)-6-甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)磺酰基)氨基甲酸苄基酯(267 mg)的乙醇(8.0 ml)混合物中加入氢氧化钯(80 mg)，在氢气氛中在室温下搅拌整夜。将不溶物用硅藻土过滤，用乙醇洗涤后，将合并的滤液减压浓缩，得到标题化合物的粗产物(178 mg)。直接用于下面的反应。
[0508]
(14) (4-((((6s,7r)-7-(乙氧基甲基)-6-甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)磺酰基)氨基甲酰基)噁唑-2-基)(4-氟-2,5-二甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯[化173]
在氩气氛中向[制造例5]的(4)中得到的2-((叔丁氧基羰基)(4-氟-2,5-二甲基苯基)氨基)噁唑-4-甲酸(80 mg)的四氢呋喃(1.0 ml)混合物中加入1,1
’‑ꢀ
羰基二咪唑(43 mg)，在60℃搅拌4小时。将反应混合物放置冷却至室温后，加入(13)中得到的(6s,7r)-7-(乙氧基甲基)-6-甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-磺酰胺(80 mg)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯(0.086 ml)的四氢呋喃(0.6 ml)混合物，在60℃搅拌2小时。将反应混合物放置冷却至室温后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯=4/1 ~ 1/4)纯化，得到标题化合物的粗产物(137 mg)。直接用于下面的反应。
[0509]
(15) n-(((6s,7r)-7-(乙氧基甲基)-6-甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)磺酰基)-2-((4-氟-2,5-二甲基苯基)氨基)噁唑-4-甲酰胺[化174]向(14)中得到的 (4-((((6s,7r)-7-(乙氧基甲基)-6-甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)磺酰基)氨基甲酰基)噁唑-2-基)(4-氟-2,5-二甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯(137 mg)中加入三氟乙酸(1.4 ml)，在室温下搅拌30分钟后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯= 4/1~ 1/4)纯化，得到标题化合物(30 mg)。
[0510]
[参考制造例1]：5-甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-胺的合成[化175](1) n-(2,3-二氢-1h-茚-4-基)新戊酰胺[化176]
向2,3-二氢-1h-茚-4-胺(5.0 g)的二氯甲烷(50 ml)溶液中加入三乙基胺(7.9 ml)、2,2-二甲基丙酸酐(23 ml)和4-二甲基氨基吡啶(1.4 g)，在室温搅拌2小时。向反应混合物中加入水后，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(4.1 g)。
[0511]
(2) n-(5-溴-2,3-二氢-1h-茚-4-基)新戊酰胺[化177]向(1)中得到的n-(2，3-二氢-1h-茚-4-基)新戊酰胺(4.1 g)的甲苯(30 ml)溶液中加入乙酸钯(ii)(0.21 g)、对甲苯磺酸(1.6 g)和n-溴琥珀酰亚胺(4.1 g)，在室温下搅拌整夜。向反应混合物中加入水后，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(5.1 g)。
[0512]
(3) 5-溴-2,3-二氢-1h-茚-4-胺[化178]向(2)中得到的n-(5-溴-2,3-二氢-1h-茚-4-基)新戊酰胺(5.0 g)中加入35%盐酸(50 ml)，用微波反应装置在150℃搅拌1小时。冷却反应混合物后，加入4 m氢氧化钠水溶液(142 ml)，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(2.9 g)。
[0513]
(4) 5-甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-胺[化179]向(3)中得到的5-溴-2,3-二氢-1h-茚-4-胺(500 mg)的1,2-二甲氧基乙烷(10 ml)溶液中加入2,4,6-三甲基硼氧六环(590 mg)、[1,1
’‑
双(二苯基膦基) 二茂铁]钯(ii)二氯甲烷络合物(90 mg)和2m磷酸三钾水溶液(3.5 ml)，在90℃搅拌小时。向反应混合物中加入水后，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(200 mg)。
[0514]
[参考制造例2]：n,n-二甲基-1-氨磺酰基哌啶-4-甲酰胺的合成[化180](1) 叔丁基-1-(n-(叔丁氧基羰基)氨磺酰基)哌啶-4-甲酸酯[化181]使用叔丁基哌啶-4-甲酸酯(2.6 g)代替3-甲基吡咯烷-3-醇，使用与[制造例3]的(6)类似的方法得到标题化合物(3.7 g)。
[0515]
(2) 1-氨磺酰基哌啶-4-甲酸[化182]向(1)中得到的叔丁基-1-(n-(叔丁氧基羰基)氨磺酰基)哌啶-4-甲酸酯(3.7 g)中加入三氟乙酸(18 ml)，在室温搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(1.5 g)。
[0516]
(3) n,n-二甲基-1-氨磺酰基哌啶-4-甲酰胺[化183]向(2)中得到的1-氨磺酰基哌啶-4-甲酸(300 mg)的n,n-二甲基甲酰胺(3.0 ml)溶液中加入二甲基胺盐酸盐(240 mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(330 mg)和三乙基胺(0.40 ml)，在室温搅拌整夜。将反应混合物通过柱色谱(乙酸乙酯)纯化后，加入乙酸乙酯/己烷混合溶液(v/v/ = 1/1)搅拌。滤取固体，得到标题化合物(110 mg)。
[0517]
[参考制造例3]：n4,n
4-二甲基哌啶-1,4-二磺酰胺的合成[化184](1) 苄基-4-(n,n-二甲基氨磺酰基)哌啶-1-甲酸酯[化185]
在氩气氛中，在0℃向苄基-4-(氯磺酰基)哌啶-1-甲酸酯(3.3 g)的氯仿(10 ml)溶液中依次加入三乙基胺(2.1 ml)、二甲基胺盐酸盐(1.0 g)，在室温搅拌3天。将反应混合物通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(2.6 g)。
[0518]
(2) n,n-二甲基哌啶-4-磺酰胺[化186]向(1)中得到的苄基4-(n,n-二甲基氨磺酰基)哌啶-1-甲酸酯(2.6 g)的乙醇(1.0 l)溶液中加入10% 钯碳(500 mg)，在氢气氛中在室温搅拌20小时。将不溶物用硅藻土过滤，将滤液减压浓缩，得到标题化合物(1.4 g)。
[0519]
(3) n4,n
4-二甲基哌啶-1,4-二磺酰胺[化187]使用(2)中得到的n,n-二甲基哌啶-4-磺酰胺(1.0 g)代替3-甲基吡咯烷-3-醇，通过与[制造例3]的(6)和(7)类似的方法，得到标题化合物(1.0 g)。
[0520]
通过与上述制造方法和制造例同样的方法，或根据需要使用公知的方法，得到其它实施例的化合物。实施例1~77的化合物、实施例2-001~2-353的化合物和实施例3-001~3-007的化合物的结构式和物性数据如下表所示。
[0521]
试验例1：nlrp3炎性小体抑制作用的评价受试物的nlrp3炎性小体抑制作用以thp1-null细胞(产品编号thp-null、invivogen)中的il-1β产生量的抑制作用为指标进行评价。细胞用含有10%(v/v)胎牛血清、25mmol/l hepes、100u/ml青霉素、100μg/ml链霉素、100μg/ml normocin、200μg/ml潮霉素b的rpmi-1640培养基维持培养(设定为37℃、5%co 2
/95%空气)。
[0522]
将用含有0.5μmol/l pma的分析培养基(含有10%(v/v)胎牛血清、100u/ml青霉素、100μg/ml链霉素的rpmi-1640培养基)悬浮的细胞播种于corning(注册商标)384-well flat clear bottom black polystyrene tc-treated microplates(25000 cells/25μl/well)，培养一晚(设定为37℃、5%co 2
/95%空气)。除去培养上清，添加含有1μg/ml lipopolysaccharides(产品编号l2654、sigma-aldrich(注册商标))的分析培养基(25μl/well)，培养3小时(设定为37℃、5%co 2
/95%空气)。除去培养上清，将用opti-mem(商标)培养基(产品编号31985-070、invitrogen)制备的介质溶液添加到设定为blank的well和设定为control的well(20μl/well)中，培养15分钟(设定为37℃、5%co 2
/95%空气)。另外，在设定为受试物的well中添加受试物溶液(20μl/well)。进一步地，将含有nigericin(产品编号n7143、sigma-aldrich(注册商标))的opti-mem(商标)培养基添加到设定为control的well和设定为受试物的well(5μl/well)中，培养1.5小时(设定为37℃、5%co 2
/95%空气)。nigericin最终浓度设为7.5μmol/l。在设定为blank的well中添加opti-mem(商标)培养基(5μl/well)。培养上清冷冻保存至测定il-1β(设定为-20℃)。
[0523]
培养上清中il-1β的定量采用alphalisa il1 beta kit(产品编号al220c、perkin elmer)。方法按照随附的操作说明书，用酶标仪enspier(型番2300-00j、perkin elmer)测定荧光强度。以设定为blank的well为100%、以设定为control的well为0%算出设定为受试
物的well的抑制率。受试物的ic
50
值(50%抑制浓度)通过逻辑回归分析算出。各实施例化合物的结果如下表所示。
[0524]
[制剂例]作为式[i]或式[ia]的化合物的制剂例，列举例如下述的制剂处方，但不受这些的限定。
[0525]
制剂例1(胶囊的制造)(1)实施例1的化合物
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
30mg
(2)微晶纤维素
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
10mg(3)乳糖
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
19mg(4)硬脂酸镁
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1mg混合成分(1)、(2)、(3)和(4)，制造明胶胶囊。
[0526]
制剂例2(片剂的制造)(1)实施例1的化合物
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
10g(2)乳糖
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
50g(3)玉米淀粉
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
15g(4)羧甲基纤维素钙
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
44g(5)硬脂酸镁
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1g。
[0527]
将成分(1)、(2)、(3)的全部量和30g的成分(4)用水混炼，真空干燥后，进行整粒。该整粒后混合14g的成分(4)和1g的成分(5)，用压片机压片。这样，得到每片含有实施例1的化合物10mg的片剂1000片。
[0528]
产业实用性式[i]的化合物或式[ia]的化合物或它们的制药上允许的盐具有nlrp3炎性小体抑制作用，由此可期待在选自多发性硬化、慢性肾病、炎症性肠疾病(例如溃疡性大肠炎、克罗恩病)、动脉硬化症、cryopyrin相关周期性综合征(caps)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、痛风、痛风性关节炎、类风湿关节炎、接触性皮炎、干眼症、缺血性心脏病和系统性红斑狼疮(sle)中的疾病的治疗或预防中有用。
再多了解一些
本文用于企业家、创业者技术爱好者查询，结果仅供参考。
