一种合成γ-羟基-γ-全氟甲基丁烯内酯类化合物的方法

一种合成
γ-羟基-γ-全氟甲基丁烯内酯类化合物的方法
技术领域
1.本发明属于有机化学中的有机合成技术领域，具体涉及一种合成γ-羟基-γ-全氟甲基丁烯内酯类化合物的方法。


背景技术：

2.作为合成含有γ-羟基-γ-全氟甲基丁烯内酯类化合物的重要方法，在过去的几十年中进行了广泛研究。近年来，以合成含有丁烯内酯为结构的目标分子化合物引起了广泛关注。丁烯内酯作为一类含有氧原子的五元杂环化合物，具有良好的生物活性，广泛存在于各种药物、天然产物和各种材料中。它们被认为是天然杂环化合物的核心骨架，其结构本身也具有良好的化学反应性，它们也作为中间体被用于许多具有生物学意义的产品的合成中，因此，它们的存在对于新药的研发及发展具有十分重要的意义。
3.在母体分子中引入全氟烷基官能团会显著影响其化学、物理和生物性质，已知的许多含有三氟甲基的分子具有重要的要用价值。许多药物分子中都含有三氟甲基基团，构建含有三氟甲基为中心的丁烯内酯化合物仍然是目前的研究热点。因此开发经济有效的γ-羟基-γ-全氟甲基丁烯内酯类化合物合成方法是非常重要的。


技术实现要素：

4.本发明的目的在于提供以简单的起始原料合成γ-羟基-γ-全氟甲基丁烯内酯类化合物的方法。以mbh碳酸酯和2-全氟烷基-噁唑-5(2h)-酮为原料，采用dabco等有机碱作为催化剂反应，接着在碳酸氢钠等无机碱条件下水解和环化，得到γ-羟基-γ-全氟甲基丁烯内酯类化合物。本发明方法不需要使用过渡金属或化学计量氧化剂，反应原料易得，催化剂简单，催化效率高，反应条件温和，后处理简单，得到系列含有三氟甲基的高活性丁烯内酯类化合物。
5.本发明所述一种合成γ-羟基-γ-全氟甲基丁烯内酯类化合物的方法，包括如下步骤：以mbh碳酸酯1和2-全氟烷基-噁唑-5(2h)-酮2为原料，采用dabco作为催化剂有机溶剂1中反应，接着在无机碱存在下有机溶剂2中水解和环化，得到γ-羟基-γ-全氟甲基丁烯内酯类化合物3；
6.反应方程式如下：
[0007][0008]
其中：ar选自苯基、取代苯基、噻吩基、呋喃基，其中取代苯基中取代基为卤素、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基；r选自c1-c4全氟烷基；
[0009]
进一步地，在上述技术方案中，所述取代苯基选自2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基；r选自三氟甲
基、五氟乙基。
[0010]
进一步地，在上述技术方案中，所述所述mbh碳酸酯1和2-全氟烷基-噁唑-5(2h)-酮2与催化剂摩尔比为1：1-1.5：0.05-0.10。
[0011]
进一步地，在上述技术方案中，所述无机碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钾。
[0012]
进一步地，在上述技术方案中，所述反应温度为0-60℃。
[0013]
进一步地，在上述技术方案中，所述有机溶剂1优选二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、甲苯、乙腈、乙醇；有机溶剂2优选甲醇、乙醇、异丙醇。
[0014]
进一步地，在上述技术方案中，所述整个反应在空气氛围下进行。
[0015]
发明有益效果：
[0016]
本发明反应原料易得，反应条件温和，后处理简单，不需要金属及氧化剂，产物收率高。
具体实施方式
[0017]
以下结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细说明，但本发明的保护范围并不局限于此。
[0018]
实施例1:反应条件的筛选a[0019][0020]
表1反应条件的筛选
[0021]
[0022][0023]a反应条件：1a(0.5mmol),催化剂(0.05mmol),2a(0.75mmol),dcm(3.0ml),无机碱水溶液(2.0ml),etoh(3.0ml).b分离收率。
[0024]
反应条件的考察(以entry 3为例)：
[0025]
将morita-baylis-hillman碳酸酯1a(0.5mmol,1.0eq)和催化剂dabco(5.6mg,0.05mmol,0.1eq)溶解在ch2cl2(3.0ml)中，然后将4-叔丁基-2-三氟甲基噁唑-5(2h)-酮2a(0.75mmol，1.5eq)。将反应混合物在室温搅拌1h，并通过tlc监测。待原料完全反应后，将反应混合物直接减压浓缩，无需进一步纯化。在55℃下加入饱和nahco3溶液(2.0ml)和etoh(3.0ml)。反应液搅拌8小时，通过tlc监测反应，待反应完全，将反应混合物用等体积二氯甲烷稀释，水和饱和氯化铵依次洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩硅胶柱pe/ea＝20:1-5:1梯度洗脱，得到γ-羟基-γ-全氟烷基丁烯内酯3aa，白色固体，收率73％。熔点93.1-94.4℃；1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.58(m,3.0hz,2h),7.53-7.41(m,3h),5.18(s,1h),2.04(s,3h)；
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ170.8,152.5,130.5,130.1,129.6,128.8,128.6,121.4(q,j＝286.9hz),101.2(q,j＝34.9hz),10.2；
19
f nmr(565mhz,cdcl3)δ-81.05；hrms(esi)calcd.for c
12h10
f3o3([m h]

):259.0577,found:259.0585.
[0026]
实施例2:
[0027][0028]
将morita-baylis-hillman碳酸酯1b(0.5mmol,1.0eq)和催化剂dabco(5.6mg,0.05mmol,0.1eq)溶解在ch2cl2(3.0ml)中，然后将4-叔丁基-2-三氟甲基噁唑-5(2h)-酮2a(0.75mmol,1.5eq)。将反应混合物在室温搅拌1h，并通过tlc监测。待原料完全反应后，将反应混合物直接减压浓缩，无需进一步纯化。在55℃下加入饱和nahco3(2.0ml)和etoh(3.0ml)。反应液搅拌8小时，通过tlc监测反应，待反应完全，将反应混合物用等体积二氯甲烷稀释，用水和饱和氯化铵依次洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩硅胶柱pe/ea＝20:1-5:1梯度洗脱，得到γ-羟基-γ-全氟烷基丁烯内酯3ab，白色固体，收率60％。熔点98.1-99.3℃；1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.51(m,1h),7.41(m,1h),7.18(m,1h),7.12(m,1h),4.81(s,1h),1.84(d,j＝2.0hz,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ169.9,159.2(d,j＝248.8hz),146.6,134.2,132.4(d,j＝8.3hz),130.0,124.6(d,j＝3.6hz),121.2(q,j＝285.0hz),117.2(d,j＝15.0hz),116.3(d,j＝21.7hz),100.8(q,j＝34.9hz),10.3(d,j＝4.3hz)；
19
f nmr(377mhz,cdcl3)δ-81.39,-111.98；hrms(esi)calcd.for c
12
h9f4o3([m h]

):277.0482,found:277.0475.
[0029]
实施例3:
[0030][0031]
将morita-baylis-hillman碳酸酯1c(0.5mmol,1.0eq)和催化剂dabco(5.6mg,0.05mmol,0.1eq)溶解在ch2cl2(3.0ml)中，然后将4-叔丁基-2-三氟甲基噁唑-5(2h)-酮2a(0.75mmol,1.5eq)。将反应混合物在室温搅拌1h，并通过tlc监测。待原料完全反应后，将反应混合物直接减压浓缩，无需进一步纯化。在55℃下加入饱和nahco3(2.0ml)和etoh(3.0ml)。反应液搅拌8小时，通过tlc监测反应，待反应完全，将反应混合物用等体积二氯甲烷稀释，用水和饱和氯化铵依次洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩硅胶柱pe/ea＝20:1-5:1梯度洗脱，得到γ-羟基-γ-全氟烷基丁烯内酯3ac，白色固体，72％收率。熔点77.5-78.6℃；1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.45(m,1h),7.39-7.27(m,2h),7.22-7.12(m,1h),5.20(s,1h),2.05(s,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ170.6,162.7(d,j＝246.2hz),151.1(d,j＝2.5hz),131.3(d,j＝8.3hz),131.1,130.6(d,j＝8.3hz),124.5(d,j＝3.4hz),121.2(d,j＝284.6hz),117.6(d,j＝21.1hz),115.8(d,j＝23.3hz),101.1(q,j＝34.7hz),10.2；
19
f nmr(565mhz,cdcl3)δ-81.10,-111.41；hrms(esi)calcd.for c
12
h9f4o3([m h]

):277.0482,found:277.0487.
[0032]
实施例4:
[0033][0034]
将morita-baylis-hillman碳酸酯1d(0.5mmol,1.0eq)和催化剂dabco(5.6mg,0.05mmol,0.1eq)溶解在ch2cl2(3.0ml)中，然后将4-叔丁基-2-三氟甲基噁唑-5(2h)-酮2a(0.75mmol,1.5eq)。将反应混合物在室温搅拌1h，并通过tlc监测。待原料完全反应后，将反应混合物直接减压浓缩，无需进一步纯化。在55℃下加入饱和nahco3(2.0ml)和etoh(3.0ml)。反应液搅拌8小时，通过tlc监测反应，待反应完全，将反应混合物用等体积二氯甲烷稀释，用水和饱和氯化铵依次洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩硅胶柱pe/ea＝20:1-5:1梯度洗脱，得到γ-羟基-γ-全氟烷基丁烯内酯3ad，白色固体，收率73％。熔点93.1-94.5℃；1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.59(m,2h),7.16(m,2h),4.86(s,1h),2.04(s,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ170.1,163.9(d,j＝250.4hz),151.1,130.9(d,j＝8.3hz),130.2,125.6(d,j＝3.7hz),121.4(q,j＝285.0hz),116.2(d,j＝21.7hz),100.8(q,j＝34.4hz),10.3；
19
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12
h9f4o3([m h]

):277.0482,found:277.0482.
[0035]
实施例5:
[0036][0037]
将morita-baylis-hillman碳酸酯1e(0.5mmol,1.0eq)和催化剂dabco(5.6mg,0.05mmol,0.1eq)溶解在ch2cl2(3.0ml)中，然后将4-叔丁基-2-三氟甲基噁唑-5(2h)-酮2a(0.75mmol,1.5eq)。将反应混合物在室温搅拌1h，并通过tlc监测。待原料完全反应后，将反应混合物直接减压浓缩，无需进一步纯化。在55℃下加入饱和nahco3(2.0ml)和etoh(3.0ml)。反应液搅拌8小时，通过tlc监测反应，待反应完全，将反应混合物用等体积二氯甲烷稀释，用水和饱和氯化铵依次洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩硅胶柱pe/ea＝20:1-5:1梯度洗脱，得到γ-羟基-γ-全氟烷基丁烯内酯3ae，白色固体，75％收率。熔点90.1-91.2℃；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.54(d,j＝8.6hz,2h),7.44(d,j＝8.6hz,2h),5.77(s,1h),2.03(s,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ171.3,151.7,136.9,130.3,130.0,129.2,127.9,121.2(q,j＝284.8hz),101.4(q,j＝34.9hz),10.1；
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-80.97；hrms(esi)calcd.for c
12
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):293.0187,found:293.0185.
[0038]
实施例6:
[0039][0040]
将morita-baylis-hillman碳酸酯1f(0.5mmol,1.0eq)和催化剂dabco(5.6mg,
0.05mmol,0.1eq)溶解在ch2cl2(3.0ml)中，然后将4-叔丁基-2-三氟甲基噁唑-5(2h)-酮2a(0.75mmol,1.5eq)。将反应混合物在室温搅拌1h，并通过tlc监测。待原料完全反应后，将反应混合物直接减压浓缩，无需进一步纯化。在55℃下加入饱和nahco3(2.0ml)和etoh(3.0ml)。反应液搅拌8小时，通过tlc监测反应，待反应完全将反应混合物用等体积二氯甲烷稀释，用水和饱和氯化铵依次洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩硅胶柱pe/ea＝20:1-5:1梯度洗脱，得到γ-羟基-γ-全氟烷基丁烯内酯3af，白色固体，收率75％。熔点89.9-90.9℃；1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.72(s,1h),7.63-7.59(m,1h),7.51(m,1h),7.35(t,j＝7.9hz,1h),5.31(s,1h),2.04(s,3h)；
13
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19
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12
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):336.9682,found:336.9677.
[0041]
实施例7:
[0042][0043]
将morita-baylis-hillman碳酸酯1g(0.5mmol,1.0eq)和催化剂dabco(5.6mg,0.05mmol,0.1eq)溶解在ch2cl2(3.0ml)中，然后将4-叔丁基-2-三氟甲基噁唑-5(2h)-酮2a(0.75mmol,1.5eq)。将反应混合物在室温搅拌1h，并通过tlc监测。待原料完全反应后，将反应混合物直接减压浓缩，无需进一步纯化。在55℃下加入饱和nahco3(2.0ml)和etoh(3.0ml)。反应液搅拌8小时，通过tlc监测反应，待反应完全，将反应混合物用等体积二氯甲烷稀释，用水和饱和氯化铵依次洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩硅胶柱pe/ea＝20:1-5:1梯度洗脱，得到γ-羟基-γ-全氟烷基丁烯内酯3ag，白色固体，收率73％。熔点98.8-99.7℃；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.61(d,j＝8.6hz,2h),7.45(d,j＝8.6hz,2h),4.95(s,1h),2.04(s,3h)；
13
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h9f3o3br([m h]

):336.9682found:336.9681.
[0044]
实施例8:
[0045][0046]
将morita-baylis-hillman碳酸酯1h(0.5mmol,1.0eq)和催化剂dabco(5.6mg,0.05mmol,0.1eq)溶解在ch2cl2(3.0ml)中，然后将4-叔丁基-2-三氟甲基噁唑-5(2h)-酮2a(0.75mmol,1.5eq)。将反应混合物在室温搅拌1h，并通过tlc监测。待原料完全反应后，将反应混合物直接减压浓缩，无需进一步纯化。在55℃下加入饱和nahco3(2.0ml)，etoh(3.0ml)。反应液搅拌8小时，通过tlc监测反应，待反应完全，将反应混合物用等体积二氯甲烷稀释，用水和饱和氯化铵依次洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩硅胶柱pe/ea＝20:1-5:1梯
度洗脱，得到γ-羟基-γ-全氟烷基丁烯内酯3ah，白色固体，收率78％。熔点127.4-128.6℃；1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.42(d,j＝8.2hz,2h),7.19(d,j＝7.8hz,2h),5.11(s,1h),2.33(s,3h),1.97(s,3h)；
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ171.1,152.6,140.9,129.5,129.2,128.7,126.7,121.4(q,j＝285.3hz),101.2(q,j＝35.1hz),21.6,10.3；
19
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13h12
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[0047]
实施例9:
[0048][0049]
将morita-baylis-hillman碳酸酯1i(0.5mmol,1.0eq)和催化剂dabco(5.6mg,0.05mmol,0.1eq)溶解在ch2cl2(3.0ml)中，然后将4-叔丁基-2-三氟甲基噁唑-5(2h)-酮2a(0.75mmol,1.5eq)。将反应混合物在室温搅拌1h，并通过tlc监测。待原料完全反应后，将反应混合物直接减压浓缩，无需进一步纯化。在55℃下加入饱和nahco3(2.0ml)和etoh(3.0ml)。反应液搅拌8小时，通过tlc监测反应，待反应完全，将反应混合物用等体积二氯甲烷稀释，用水和饱和氯化铵依次洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩硅胶柱pe/ea＝20:1-5:1梯度洗脱，得到γ-羟基-γ-全氟烷基丁烯内酯3ai，白色固体，收率75％，熔点73.6-74.6℃；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.41-7.35(m,1h),7.16-7.10(m,2h),7.00(m,1h),5.60(s,1h),3.84(s,3h),2.04(s,3h)；
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ171.3,159.4,152.5,130.8,130.2,129.9,121.3(q,j＝285.0hz),121.2,115.82,114.42,101.44(q,j＝34.7hz),55.54,10.1；
19
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13h12
f3o4([m h]

):289.0682,found:289.0681.
[0050]
实施例10:
[0051][0052]
将morita-baylis-hillman碳酸酯1j(0.5mmol,1.0eq)和催化剂dabco(5.6mg,0.05mmol,0.1eq)溶解在ch2cl2(3.0ml)中，然后将4-叔丁基-2-三氟甲基噁唑-5(2h)-酮2a(0.75mmol，1.5eq)。将反应混合物在室温搅拌1h，并通过tlc监测。待原料完全反应后，将反应混合物直接减压浓缩，无需进一步纯化。在55℃下加入饱和nahco3(2.0ml)和etoh(3.0ml)。反应液搅拌8小时，通过tlc监测反应，待反应完全，将反应混合物用等体积二氯甲烷稀释，用水和饱和氯化铵依次洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩硅胶柱pe/ea＝20:1-5:1梯度洗脱，得到γ-羟基-γ-全氟烷基丁烯内酯3aj，白色固体，收率82％。熔点80.6-81.5℃；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.59(d,j＝8.9hz,2h),6.97(d,j＝8.9hz,2h),5.42(s,1h),3.86(s,3h),2.06(s,3h)；
13
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19
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13h12
f3o4([m h]

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[0053]
实施例11:
[0054][0055]
将morita-baylis-hillman碳酸酯1k(0.5mmol,1.0eq)和催化剂dabco(5.6mg,0.05mmol,0.1eq)溶解在ch2cl2(3.0ml)中，然后将4-叔丁基-2-三氟甲基噁唑-5(2h)-酮2a(0.75mmol,1.5eq)。将反应混合物在室温搅拌1h，并通过tlc监测。待原料完全反应后，将反应混合物直接减压浓缩，无需进一步纯化。在55℃下加入饱和nahco3(2.0ml)和etoh(3.0ml)。反应液搅拌8小时，通过tlc监测反应，待反应完全，将反应混合物用等体积二氯甲烷稀释，用水和饱和氯化铵依次洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩硅胶柱pe/ea＝20:1-5:1梯度洗脱，得到γ-羟基-γ-全氟烷基丁烯内酯3ak，白色固体，收率73％。熔点106.3-107.5℃；1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.87(dd,j＝3.1,1.3hz,1h),7.57-7.39(m,2h),5.01(s,1h),2.14(s,3h)；
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ170.8,147.1,129.9,129.5,127.5,127.4,126.4,121.4(q,j＝287.1hz),100.8(q,j＝34.9hz),10.7；
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10
h8f3o3s([m h]

):265.0141,found:265.0137.
[0056]
实施例12:
[0057][0058]
将morita-baylis-hillman碳酸酯1l(0.5mmol,1.0eq)和催化剂dabco(5.6mg,0.05mmol,0.1eq)溶解在ch2cl2(3.0ml)中，然后将4-(叔丁基-2-(三氟甲基)噁唑-5(2h)-酮2(0.75mmol,1.5eq)。将反应混合物在室温搅拌1h，并通过tlc监测。待原料完全反应后，将反应混合物直接减压浓缩，无需进一步纯化。在55℃下加入饱和nahco3(2.0ml)和etoh(3.0ml)。反应液搅拌8小时，通过tlc监测反应，待反应完全，将反应混合物用等体积二氯甲烷稀释，用水和饱和氯化铵依次洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩硅胶柱pe/ea＝20:1-5:1梯度洗脱，得到γ-羟基-γ-全氟烷基丁烯内酯3al，棕色油状物，收率77％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.94(s,1h),7.53(s,1h),6.79(s,1h),2.08(s,3h)；
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ170.3,145.1,144.9,144.0,126.8,121.4(q,j＝286.2hz),115.6,109.5,100.5(q,j＝35.3hz),10.5；
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-81.30；hrms(esi)calcd.for c
10
h8f
3 o4([m h]

):249.0369,found:249.0369.
[0059]
实施例13:
[0060][0061]
将morita-baylis-hillman碳酸酯1a(0.5mmol,1.0eq)和催化剂dabco(5.6mg,
0.05mmol,0.1eq)溶解在ch2cl2(3.0ml)中，然后将4-叔丁基-2-三氟甲基噁唑-5(2h)-酮2b(0.75mmol，1.5eq)。将反应混合物在室温搅拌1h，并通过tlc监测。待原料完全反应后，将反应混合物直接减压浓缩，无需进一步纯化。在55℃下加入饱和nahco3(2.0ml)和etoh(3.0ml)。反应液搅拌8小时，通过tlc监测反应，待反应完全，将反应混合物用等体积二氯甲烷稀释，用水和饱和氯化铵依次洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩硅胶柱pe/ea＝20:1-5:1梯度洗脱，得到γ-羟基-γ-全氟烷基丁烯内酯3ba，白色固体，收率72％。熔点92.0-93.2℃；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.79-7.15(m,5h),5.77(s,1h),2.03(s,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ171.3,152.9,130.4,128.8,128.7,128.6(q,j＝110.8hz),121.4(q,j＝286.6hz),101.5(q,j＝34.8hz),10.1；
19
f nmr(565mhz,cdcl3)δ-81.08；hrms(esi)calcd.for c
13
h9f5o3na([m na]

):331.0364,found:331.0366.
[0062]
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。