高光学纯度瑞美吉泮中间体的工业化制备方法与流程

1.本发明属于药物化学技术领域，具体涉及光学纯度瑞美吉泮中间体的工业化制备方法。


背景技术：

2.nurtec
tm
odt(rimegepant，瑞美吉泮)是一种有效的、选择性的、竞争性的、口服活性的降钙素基因相关肽(cgrp)拮抗剂，用于成人偏头痛的急性治疗。于2020年2月27日，获得美国食品药品监督管理局(fda)批准上市。
3.cn102656159a公开了两种合成瑞美吉泮的方法，工艺路线分别如路线1和路线2所示：
[0004][0005]
(9r)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-5h-环庚烷并[b]吡啶-5-酮(式ii化合物)是瑞美吉泮的分子核心骨架，是合成上述路线1和路线2起始原料的关键中间体，其合成方法只有两篇文献报道。
[0006][0007]
wo2009126530报道了环庚烷并[b]吡啶-5,9-二酮通过酶制剂选择性还原制备羟基吡啶酮：
[0008][0009]
wo2009126530没有披露具体的反应条件，也没有披露产物中(9s)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-5h-环庚烷并[b]吡啶-5-酮与式ii化合物的比例。但是根据其披露的由(9s)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-5h-环庚烷并[b]吡啶-5-酮转化为式ii化合物的方法，可以推测(9s)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-5h-环庚烷并[b]吡啶-5-酮的比例不低，从而就说明此酶法还原得到式ii化合物的选择性不高。
[0010]
2012年，david k.lealy等人(organic letters(2012),14(18),4938-4941)报道了式ii化合物的两种不对称还原方法：分别使用酮还原酶催化剂eskred-119和金属催化剂rh-(r-binapine)(cod)bf4，得到的反应产物ee值分别为98％和99.9％以上，反应式如下。
[0011][0012]
酮还原酶催化剂eskred-119市面上供应商很少，价格昂贵。金属催化剂rh-(r-binapine)(cod)bf4市面没有销售，合成rh-(r-binapine)(cod)bf4所用的配体r-binapine也难以制备，其制备方法反应条件非常苛刻(如需要高达100psi的氢气压力)，其中用到危险的试剂六氯二硅烷，见angew.chem.int.ed.2003,42,3509。
[0013]
综上所述，本领域迫切需要开发一种低成本、操作简便的、适合于工业化生产的制备高手性纯度的式ii化合物或其衍生物(比如路线1和路线2的起始原料)的新方法。


技术实现要素：

[0014]
本发明的目的就是提供一种低成本、操作简便的、适合于工业化生产的制备式高手性纯度的ii化合物或其衍生物的新方法。
[0015]
在本发明的第一方面，提供了一种式iii化合物的异构体混合物的手性拆分方法，
[0016][0017]
其中，r为h或羟基保护基；
[0018]
并且，所述的方法包括步骤：
[0019]
(a)以旋光性樟脑磺酸为拆分剂，对式iii化合物的异构体混合物进行手性拆分，从而得到单一构型的式iii化合物或其樟脑磺酸盐；其中，所述旋光性樟脑磺酸为l-樟脑磺酸或d-樟脑磺酸。
[0020]
在另一优选例中，所述式iii化合物的异构体混合物为包括式iii化合物的任意异构体的混合物。
[0021]
在另一优选例中，所述式iii化合物的异构体混合物为包括式v化合物(如后文所示)和其异构体的混合物。
[0022]
在另一优选例中，所述式iii化合物的异构体混合物中，任一单一构型的式iii化合物的光学纯度为≥50％；较佳地，≥75％；最佳地，≥85％。
[0023]
在另一优选例中，所述式iii化合物的异构体混合物中，任意单一构型的式iii化合物的光学纯度为≤95％；较佳地，≤90％。
[0024]
在另一优选例中，所述羟基保护基选自下组：tms(三甲基硅基)、tips(三异丙基硅基)、tbs(叔丁基二甲基)、me(甲基)、et(乙基)、pr(丙基)、或bn(苄基)、ch3co(乙酰基)、ch3ch2co(丙酰基)、phco(苯甲酰基)、ch3so2(甲磺酰基)、phso2(苯磺酰基)。
[0025]
在另一优选例中，所述丙基包括：n-pr(正丙基)、或i-pr(异丙基)。
[0026]
在另一优选例中，单一构型的式iii化合物为式v化合物
[0027][0028]
其中，r为h或羟基保护基。
[0029]
在另一优选例中，当r为h时，式v化合物如式ii所示
[0030][0031]
在另一优选例中，单一构型的式iii化合物的樟脑磺酸盐为式iv化合物
[0032][0033]
其中，r为h或羟基保护基，且为l构型的或d构型的。
[0034]
在另一优选例中，当r为h时，式iv化合物如式iv-a所示
[0035][0036]
在另一优选例中，步骤(a)中，式iii化合物的异构体混合物与旋光性樟脑磺酸的摩尔比为1：(0.5～2)，较佳地，为1：(0.9～1.1)。
[0037]
在另一优选例中，步骤(a)包括步骤：
[0038]
(a1)使式iii化合物与旋光性樟脑磺酸进行成盐反应，从而得到含樟脑磺酸盐的混合物；和
[0039]
(a2)对步骤(a1)得到的混合物进行分离处理，从而得到单一构型的式iii化合物的樟脑磺酸盐；和
[0040]
任选地，(a3)在碱存在下，使步骤(a2)得到的单一构型的式iii化合物的樟脑磺酸盐游离，从而得到单一构型的式iii化合物。
[0041]
在另一优选例中，步骤(a1)中，所述成盐反应在有机溶剂1中进行；较佳地，所述的有机溶剂1选自下组：卤代烃类溶剂(较佳地，c1-3卤代烃类溶剂，更佳地，二氯甲烷)、醇类溶剂(较佳地，c1-3醇类溶剂，更佳地，为甲醇和/或乙醇)、酮类溶剂(较佳地，c3-6酮类溶剂，更佳地，为丙酮和/或丁酮)、酯类溶剂(较佳地，c2-6酯类溶剂，更佳地，为乙酸乙酯)、醚类溶剂(较佳地，c2-6醚类溶剂，更佳地，四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚，或其组合)、芳香类溶剂(较佳地，甲苯)，或其组合；较佳地，为卤代烃类溶剂；更佳地，为二氯甲烷。
[0042]
在另一优选例中，步骤(a1)中，式iii化合物与有机溶剂1的质量体积(g：ml)比为1：(1-20)；较佳地，为1：(2-15)。
[0043]
在另一优选例中，步骤(a2)中，所述分离处理为重结晶或打浆。
[0044]
在另一优选例中，步骤(a2)中，所述分离处理(如重结晶或打浆)所用的溶剂为有机溶剂2，并且所述有机溶剂2选自下组：卤代烃类溶剂(较佳地，c1-3卤代烃类溶剂，更佳地，二氯甲烷)、醇类溶剂(较佳地，c1-3醇类溶剂，更佳地，为甲醇和/或乙醇)、酮类溶剂(较佳地，c3-6酮类溶剂，更佳地，为丙酮和/或丁酮)、酯类溶剂(较佳地，c2-6酯类溶剂，更佳地，为乙酸乙酯)、醚类溶剂(较佳地，c2-6醚类溶剂，更佳地，四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚，或其组合)、芳香类溶剂(较佳地，甲苯)，或其组合；较佳地，为酯类溶剂和醇类溶剂的混
合溶剂或为酮类溶剂和醚类溶剂的混合溶剂；更佳地，为乙酸乙酯和甲醇混合溶剂或为甲基叔丁基醚和丙酮的混合溶剂。
[0045]
在另一优选例中，有机溶剂2为酯类溶剂和醇类溶剂的混合溶剂，并且其中酯类溶剂和醇类溶剂的体积比为：(3-15)：1。
[0046]
在另一优选例中，有机溶剂2为酮类溶剂和醚类溶剂的混合溶剂，并且其中酯类溶剂和醇类溶剂的体积比为：1：(3-15)。
[0047]
在另一优选例中，当旋光性樟脑磺酸为l-樟脑磺酸时，有机溶剂2为酯类溶剂和醇类溶剂的混合溶剂，并且较佳地，其中酯类溶剂和醇类溶剂的体积比为：(3-15)：1。
[0048]
在另一优选例中，当旋光性樟脑磺酸为d-樟脑磺酸时，有机溶剂2为酮类溶剂和醚类溶剂的混合溶剂，并且较佳地，其中酯类溶剂和醇类溶剂的体积比为：1：(3-15)。
[0049]
在另一优选例中，步骤(a2)中，含樟脑磺酸盐的混合物与有机溶剂2的质量体积(g：ml)比为1：(5-50)；较佳地，为1：(5-30)。在另一优选例中，步骤(a3)中，所述的游离在有机溶剂3中进行；较佳地，所述的有机溶剂3选自下组：卤代烃类溶剂(较佳地，c1-3卤代烃类溶剂，更佳地，二氯甲烷)、醇类溶剂(较佳地，c1-3醇类溶剂，更佳地，为甲醇和/或乙醇)、酯类溶剂(较佳地，c2-6酯类溶剂，更佳地，为乙酸乙酯)、醚类溶剂(较佳地，c2-6醚类溶剂，更佳地，四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚，或其组合)、芳香类溶剂(较佳地，甲苯)，较佳地，为卤代烃类溶剂；更佳地，为二氯甲烷。
[0050]
在另一优选例中，步骤(a3)中，所述碱选自下组：咪唑、dbu、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠，或其组合；较佳地，为咪唑。
[0051]
在另一优选例中，步骤(a3)中，单一构型的式iii化合物的樟脑磺酸盐与有机溶剂3的质量体积(g：ml)比为1：(1-20)。在另一优选例中，步骤(a3)中，式v化合物与碱的摩尔比为旋光性樟脑磺酸的摩尔比为1：(0.5～2)，较佳地，为1：(0.9～1.1)。
[0052]
在另一优选例中，式iii化合物的异构体混合物由式i化合物经不对称氢化反应和任选地羟基保护制得；
[0053][0054]
在本发明的第二方面，提供了一种式iv化合物，
[0055]
[0056]
其中，r为h或羟基保护基，且为l构型的或d构型的。
[0057]
在另一优选例中，式iv化合物的光学纯度≥98％；较佳地，≥99％；更佳地，≥99.5％。
[0058]
在另一优选例中，式iv化合物可以在碱存在下经游离后用于瑞美吉泮(rimegepant)或瑞美吉泮(rimegepant)中间体的合成。
[0059]
在另一优选例中，式iv化合物可以不经过游离，直接用于瑞美吉泮(rimegepant)或瑞美吉泮(rimegepant)中间体的合成。
[0060]
在本发明的第三方面中，提供了一种如第二方面所述的式iv化合物的制备方法，所述的制备方法包括步骤：
[0061]
(1)在金属催化剂的存在下，使环庚烷并[b]吡啶-5,9-二酮(式i化合物)和h2进行不对称氢化反应，从而得到式iii-a化合物的异构体混合物；以及，任选地羟基保护，从而得到式iii化合物的异构体混合物；
[0062][0063]
(2)通过如第一方面所述的手性拆分方法对式iii化合物的异构体混合物进行手性拆分，从而得到式iv化合物。
[0064]
在另一优选例中，步骤(1)如第五方面中的步骤(1)定义。
[0065]
在另一优选例中，步骤(2)包括步骤：
[0066]
(2.1)使式iii化合物与旋光性樟脑磺酸进行成盐反应，从而得到含樟脑磺酸盐的混合物；和
[0067]
(2.2)对步骤(2.1)得到的混合物进行分离处理，从而得到式iv化合物。
[0068]
在另一优选例中，步骤(2.1)和(2.2)如第五方面的步骤(2.1)和(2.2)定义。
[0069]
在本发明的第四方面中，提供了如第二方面所述的式iv化合物的用途，用于瑞美吉泮(rimegepant)或瑞美吉泮(rimegepant)中间体的合成。
[0070]
在本发明的第五方面中，提供了一种高光学纯度的式v化合物的制备方法，所述的制备方法包括步骤：
[0071]
(1)在金属催化剂的存在下，使环庚烷并[b]吡啶-5,9-二酮(式i化合物)和h2进行不对称氢化反应，从而得到式iii-a化合物的异构体混合物；以及，任选地羟基保护，从而得到式iii化合物的异构体混合物；
[0072][0073]
(2)通过如第一方面所述的手性拆分方法对式iii化合物的异构体混合物进行手性拆分，从而得到式v化合物；
[0074][0075]
各式中，r为h或羟基保护基。
[0076]
在另一优选例中，步骤(2)得到的式v化合物的ee值为≥98％；较佳地，≥99％。
[0077]
在另一优选例中，所述金属催化剂为rh-(s-binap)(cod)bf4、rh-(wingphos)(cod)bf4、rh-(meo-bibop)(cod)bf4、rh-(meo-pop)(cod)bf4或其组合。
[0078]
在另一优选例中，所述金属催化剂为rh-(s-binap)(cod)bf4。
[0079]
在另一优选例中，步骤(1)中，iii-a化合物的异构体混合物中的式ii化合物的ee值≥50％；更佳地，≥75％；最佳地，≥85％；
[0080][0081]
在另一优选例中，所述的不对称氢化反应在氢气环境下进行，较佳地，所述氢气的压力为0.5～100个标准大气压(更佳地，1-5个标准大气压，最佳地，2-4个标准大气压)。
[0082]
在另一优选例中，式i化合物与金属催化剂的摩尔比为1：(0.005～0.010)；较佳地，为1：(0.007～0.008)。
[0083]
在另一优选例中，式i化合物与rh-(s-binap)(cod)bf4的摩尔比为1：(0.005～0.010)；较佳地，为1：(0.007～0.008)。
[0084]
在另一优选例中，所述不对称氢化反应的反应时间为12-72小时；较佳地，12-36小时。
[0085]
在另一优选例中，所述不对称氢化反应在溶剂在有机溶剂a中进行，较佳地，所述有机溶剂a选自下组：卤代烃类溶剂(较佳地，c1-3卤代烃类溶剂，更佳地，二氯甲烷)、醇类溶剂(较佳地，c1-3醇类溶剂，更佳地，为甲醇和/或乙醇)、酯类溶剂(较佳地，c2-6酯类溶剂，更佳地，为乙酸乙酯)、醚类溶剂(较佳地，c2-6醚类溶剂，更佳地，四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚，或其组合)、芳香类溶剂(较佳地，甲苯)，或其组合；较佳地，为卤代烃类溶剂；更佳地，为二氯甲烷。
[0086]
在另一优选例中，步骤(1)中，在得到式iii-a化合物的异构体混合物前还包括步骤：过滤和浓缩去除溶剂。
[0087]
在另一优选例中，步骤(1)中，在得到式iii化合物的异构体混合物前还包括步骤：萃取分液、任选地洗涤和浓缩。
[0088]
在另一优选例中，式i化合物与有机溶剂a的质量体积比为1：(1～10)；较佳地，1：(3～5)。
[0089]
在另一优选例中，当r为h时，式v化合物为式ii化合物，并且步骤(1)为：在金属催化剂的存在下，使式i化合物和h2进行不对称氢化反应，从而得到式iii-a化合物的异构体混合物。
[0090]
在另一优选例中，当r为羟基保护基时，步骤(1)为：金属催化剂的存在下，使式i化合物和h2进行不对称氢化反应，从而得到式iii-a化合物的异构体混合物；以及，任选地对羟基进行保护，从而得到式iii化合物的异构体混合物。
[0091]
在另一优选例中，步骤(2)包括步骤：
[0092]
(2.1)使式iii化合物与旋光性樟脑磺酸进行成盐反应，从而得到含樟脑磺酸盐的混合物；
[0093]
(2.2)对步骤(2.1)得到的混合物进行分离处理，从而得到式v化合物的樟脑磺酸盐；和
[0094]
(2.3)在碱存在下，使步骤(2.2)得到的式v化合物的樟脑磺酸盐游离，从而得到式v化合物。
[0095]
在另一优选例中，步骤(2.1)、步骤(2.2)和步骤(2.3)分别如第一方面中的步骤(a1)、步骤(a2)和步骤(a3)定义。
[0096]
在另一优选例中，所述式v化合物的樟脑磺酸盐如式iv所示，
[0097][0098]
其中，r为h或羟基保护基，且为l构型的或d构型的。
[0099]
在本发明的第六方面中，提供了一种高光学纯度的(9r)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-5h-环庚烷并[b]吡啶-5-酮(式ii化合物)的制备方法，所述的制备方法包括步骤：
[0100]
[0101]
其中，为l构型的或d构型的；
[0102]
(i)在rh-(s-binap)(cod)bf4的存在下，使环庚烷并[b]吡啶-5,9-二酮(式i化合物)和h2进行不对称氢化反应，从而得到式iii-a化合物的异构体混合物；和
[0103]
(ii)通过如第一方面所述的拆分方法对式iii-a化合物的异构体混合物进行手性拆分，从而得到式ii化合物。
[0104]
在另一优选例中，步骤(ii)得到的式ii化合物的光学纯度为≥98％；较佳地，≥99％；更佳地，≥99.5％。
[0105]
在另一优选例中，步骤(i)中，式iii-a化合物的异构体混合物中，式ii化合物的ee值≥50％；更佳地，≥75％；最佳地，≥85％。
[0106]
在另一优选例中，步骤(i)中，式iii-a化合物的异构体混合物中，式ii化合物的ee值≤95％；较佳地，≤90％。
[0107]
在另一优选例中，步骤(i)的不对称氢化反应如第二方面中所述的不对称氢化反应定义。
[0108]
在另一优选例中，步骤(ii)包括步骤：
[0109]
(ii-1)使式iii-a化合物与旋光性樟脑磺酸进行成盐反应，从而得到含樟脑磺酸盐的混合物；
[0110]
(ii-2)对步骤(ii-1)得到的混合物进行分离处理，从而得到式iv-a化合物；
[0111]
(ii-3)在碱的存在下，使步骤(ii-2)得到的式iv-a化合物游离，从而得到式ii化合物。
[0112]
在另一优选例中，步骤(ii-2)得到的式iv-a化合物的光学纯度为≥98％；较佳地，≥99％；更佳地，≥99.5％。
[0113]
在另一优选例中，步骤(ii-1)、步骤(ii-2)和步骤(ii-3)分别如第一方面中的步骤(a1)、步骤(a2)和步骤(a3)定义。
[0114]
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
[0115]
发明人经过广泛而深入地研究。意外地发现旋光性樟脑磺酸十分适合作为式iii化合物的手性拆分剂，樟脑磺酸能够与式iii化合物形成易分离的非对映异构体盐，从而能够以高收率得到高光学纯度的式v化合物。基于此，发明人完成了本发明。
[0116]
术语
[0117]
如本文所用，rh-(s-binap)(cod)bf4如下所示
[0118][0119]
如本文所用，术语“光学纯度”又称旋光纯度。通常用％o.p.表示，是衡量旋光性样品中一个对映体超过另一个对映体的量的量度。
[0120]
如本文所用，术语“ee值”表示一个对映体对另一个对映体的过量，通常用百分数表示。
[0121]
除非特别说明，在本文中，术语“异构体混合物”是指包括能够以指定的结构式(如式iii)表示的任意异构体的混合物，或者包括指定的结构式代表的化合物和其异构体的混合物。所述异构体混合物中各异构体可以任意比例存在。优选地，在异构体混合物中，任意单一构型的异构体的光学纯度≤90％。
[0122]
除非特别说明，在本文中，当结构式中各键以线(而不是楔形)表示时，即以不指定具体异构体的方式表示时，该结构包括可以以该结构式表示的任意异构体，或这些异构体任意比例的混合物(也可称为该结构式的异构体混合物)。
[0123]
除非特别说明，在本文中，术语“单一构型”是指能够以指定的结构式(如式iii)表示且具有特定构型的化合物。一般地，当以“单一构型”或“单一构型的”形容某一结构式(如式iii)时，是指基本不存在其他构型的化合物，例如，该单一构型的化合物的光学纯度≥95％，较佳地，≥98；更佳地，≥99％。
[0124]
除非特别说明，在本文中，当结构式中存在以楔形表示的键时，即以指定异构体的方式表示时，该结构表示基本不存在其他异构形式，例如，光学纯度≥95％，较佳地，≥98；更佳地，≥99％，最佳地，≥99.5％。
[0125]
在本文中，除非特别说明，异构体是指立体异构体(如对映异构他和非对映异构体)。
[0126]
制备方法
[0127]
为了解决现有技术中存在的技术问题，本发明的一个目的是提供一种高光学纯度的(9r)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-5h-环庚烷并[b]吡啶-5-酮的工业化制备方法。
[0128]
在一个具体实施方案中，本发明提供的高光学纯度的(9r)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-5h-环庚烷并[b]吡啶-5-酮(式ii化合物)的制备方法，包括以下步骤：
[0129]
i)催化剂rh-(s-binap)(cod)bf4存在下，环庚烷并[b]吡啶-5,9-二酮(式i)经不对称氢化得到式ii化合物粗品(或称为式iii-a化合物的异构体混合物)(较佳地，该粗品的ee值为85％以上)；
[0130]
ii)将式ii化合物粗品用樟脑磺酸拆分，得到ee值99％以上的式ii化合物。
[0131]
反应式如下：
[0132][0133]
优选地，步骤i在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、正庚烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯中任意一种或几种，进一步优选二氯甲烷。
[0134]
优选地，步骤i中，反应温度10℃-100℃；和/或氢气压力0.5-100个大气压，进一步优选3-5个大气压；和/或反应时间12-36小时。
[0135]
优选地，步骤i所用的催化剂rh-(s-binap)(cod)bf4市面上有大量供应，因为配体s-binap容易制备得到。
[0136]
在另一个具体实施方案中，本发明提供了一种式iv化合物，结构式如下：
[0137][0138]
式中r＝h、tms、tips、tbs、me、et、pr、i-pr、bn、ch3co、ch3ch2co、phco、ch3so2或phso2。
[0139]
在另一个具体实施方案中，本发明提供了一种式iv化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0140]
1)将ee值≥50％的式iii化合物(即式v化合物和其异构体的混合物)与旋光性樟脑磺酸形成式iii化合物樟脑磺酸盐；
[0141]
2)式iii化合物樟脑磺酸盐经重结晶或者打浆纯化分离出式iv化合物。
[0142]
反应式如下：
[0143][0144]
式中r＝h、tms、tips、tbs、me、et、pr、i-pr、bn、ch3co、ch
3 ch2co、phco、ch3so2或phso2。
[0145]
优选地，所述式iii化合物通过以下步骤制备：
[0146]
在rh-(s-binap)(cod)bf4的存在下，使环庚烷并[b]吡啶-5,9-二酮(式i化合物)和h2进行不对称氢化反应，从而得到式ii化合物粗品(或称为含式ii化合物的异构体混合物)；以及，任选地对羟基进行保护，从而得到式iii化合物。
[0147]
优选地，所述的樟脑磺酸为d-樟脑磺酸、l-樟脑磺酸。
[0148]
优选地，所述的式iv化合物光学纯度为98％以上，优选99％以上，更优选99.5％以上。
[0149]
优选地，步骤1在有机溶剂1中进行，所述的有机溶剂1选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、甲苯任意一种或者几种，进一步优选二氯甲烷。
[0150]
优选地，步骤2中重结晶或打浆所用的有机溶剂2选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、甲苯任意一种或者几种，进一步优选乙酸乙酯和甲醇混合溶液或甲基叔丁基醚(mtbe)和丙酮的混合溶剂。
[0151]
优选地，步骤3在有机溶剂3中进行，所述的有机溶剂3选自中的溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯任意一种或者几种，进一步优选二氯甲烷。
[0152]
优选地，步骤3的所述的碱选自咪唑、dbu、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠任意一种或者几种，进一步优选咪唑。
[0153]
优选地，所述的制备方法还进一步包括以下步骤：式iv化合物经碱游离得到式v化合物。反应式如下：
[0154][0155]
式中r＝h、tms、tips、tbs、me、et、pr、i-pr、bn、ch3co、ch3ch2co、phco、ch3so2或phso2。
[0156]
优选地，式v化合物光学纯度为98％以上，优选99％以上，更优选99.5％以上。
[0157]
本发明的主要优点包括：
[0158]
(a)本发明的拆分方法条件温和，拆分产物的光学纯度高，收率高。
[0159]
(b)本发明的方法反应条件温和，操作简便，收率尤其是总收率高，且适合工业化生产。
[0160]
(c)本发明的优选实施方案还采用了易获得且价格较低的金属催化剂rh-(s-binap)(cod)bf4，为手性拆分提供了具有较高光学纯度的原料，从而提供了低成本，高手性化合物收率的光学纯度瑞美吉泮中间体的制备方法。
[0161]
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
[0162]
实施例1式iii-a化合物的制备
[0163]
氢化反应瓶中依次加入环庚烷并[b]吡啶-5,9-二酮80.0g(0.46mol,1.0eq.)，rh-(s-binap)(cod)bf
4 3.2g(0.0034mol,0.0075eq.)和二氯甲烷300ml，置换氮气三次，置换氢气三次，通氢气至压力40-50psi，20-30℃，反应24小时。hplc监控显示原料：产品小于1.0％，停止反应，30wt％硅胶垫过滤，浓缩得到目标产物77.8g，收率97％，ee值90.0％。
[0164]
实施例2式iv-a化合物的制备
[0165]
反应瓶中依次加入实施例1得到的式iii-a化合物20.0g(0.11mol,1.0eq.)，l-樟脑磺酸26.5g(0.11mol,1.0eq.)和二氯甲烷80ml,加热回流2小时。冷却至室温，浓缩除去溶剂，得到固体45.5g。加入乙酸乙酯450ml，加热至回流，回流0.5小时。加入甲醇70ml，继续回流1小时，使固体全部溶解。冷却至0-5℃，搅拌0.5小时，过滤，干燥得到产品39.1g，收率87％，ee值99.5％。
[0166]
实施例3高光学纯度式ii化合物的制备
[0167]
反应瓶中依次加入实施例2得到的式iv-a化合物37.5g(0.09mol,1.0eq.)，咪唑6.12g(0.09mol,l.0eq.)和二氯甲烷375ml，室温反应2小时。反应结束后，浓缩，30wt％硅胶垫过滤，浓缩得到产品14.6g，收率95.1％，ee值99.5％。
[0168]
实施例4式iii-a化合物的制备
[0169]
氢化反应瓶中依次加入环庚烷并[b]吡啶-5,9-二酮20.0g(0.12mol,1.0eq.)，rh-(s-binap)(cod)bf
4 0.08g(0.0009mol，0.0075eq.)和四氢呋喃80ml,置换氮气三次，置换氢气三次，通氢气至压力40-50psi，20-30℃，反应48小时。30wt％硅胶垫过滤，浓缩得到目标产物16.2g，收率80.1％，ee值85％。
[0170]
实施例5式iv-a化合物的制备
[0171]
反应瓶中依次加入实施例4得到的式iii-a化合物16.0g(0.092mol,1.0eq.)，l-樟脑磺酸21.2g(0.092mol,1.0eq.)和甲醇50ml,加热回流，回流2小时。冷却至室温，浓缩除去溶剂，得到固体36.8g。加入乙酸乙酯350ml，加热至回流，回流0.5小时。加入甲醇65ml，继续回流0.5小时，使固体全部溶解。冷却至0-5℃，搅拌1小时，过滤，干燥得到产品24.1g，收率80.0％，ee值99.0％。
[0172]
实施例6高光学纯度式ii化合物的制备
[0173]
反应瓶中依次加入实施例5得到的式iv-a化合物22.5g(0.054mol,1.0eq.)，氢氧化钠2.2g(0.054mol,l.0eq.)和四氢呋喃250ml，室温反应0.5小时。反应结束后，30wt％硅胶垫过滤，浓缩得到产品8.8g，收率94.9％，ee值99.0％。
[0174]
实施例7式iii化合物的制备(r＝tips)
[0175]
反应瓶中依次加入实施例1得到的式iii-a化合物50.0g(0.28mol,1.0eq.)，dmf 250ml，tipscl 63.5g(0.33mol,1.2eq.)和咪唑37.3g(0.55mol,2.0eq.)，室温搅拌24小时。tlc检测反应，反应结束，加入水200ml，乙酸乙酯500ml。分液，有机层用水洗两次，浓缩得到产品82.5g，收率90％，ee值90％。
[0176]
实施例8式iv化合物的制备(r＝tips)
[0177]
反应瓶中依次加入实施例7得到的式iii化合物76.7g(0.23mol,1.0eq)，l-樟脑磺酸52.9g(0.23mol,1.0eq.)和二氯甲烷220ml(3.0vol.),加热回流，反应2小时，冷却至室温，浓缩除去溶剂，得到固体129.0g。加入乙酸乙酯650ml，加热至回流，回流0.5小时。加入甲醇64ml，继续回流0.5小时。冷却至0-5℃，搅拌1小时，过滤，干燥得到产品98.7g，收率76.5％，ee值99.5％。
[0178]
实施例9式iv化合物的制备(r＝tips)
[0179]
反应瓶中依次加入实施例7得到的式iii化合物38.3g(0.12mol,1.0eq)，d-樟脑磺酸26.5g(0.12mol,1.0eq.)和丙酮383ml(10.0vol.),加热回流，反应1小时，冷却至室温，浓缩至2vol.，加热至回流，滴加mtbe(10vol.),回流1小时，冷却至0-5℃，搅拌1小时，过滤，干
燥得到产品31.4g，收率82.0％，ee值99.8％。
[0180]
实施例10式v化合物的制备(r＝tips)
[0181]
反应瓶中依次加入实施例8得到的式iv化合物84.7g(0.15mol,1.0eq.)，咪唑10.2g(0.15mol,l.0eq.)和二氯甲烷420ml，室温反应2小时。反应结束后，加入水160ml，分液，30wt％硅胶垫过滤，浓缩得到产品46.5g，收率93％，ee值99.5％。
[0182]
实施例11化合物iii与其它手性酸拆分实验
[0183]
反应瓶中，加入按实施例7方法制得的化合物iii(r＝tips)(1.0eq.)、表1中的手性酸(1.0eq.)和dcm(10vol.)，加热回流1小时，冷却，浓缩除去溶剂，得到固体粗品(ee值90％)，加入丙酮2vol，加热回流，加入mtbe(15vol.)，搅拌1小时，冷却至0-5℃，过滤，得到固体，并测试固体的ee值(结果见表1)。
[0184]
表1
[0185][0186][0187]
在本发明提及的所有文献都在本技术中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本技术所附权利要求书所限定的范围。