一种噁拉戈利钠的制备方法与流程

1.本发明涉及化合物合成技术领域，具体指一种噁拉戈利钠的制备方法。


背景技术：

2.噁拉戈利钠(商品名：orilissa)于2018年7月24日经美国fda批准上市，是一种gnrh受体拮抗剂，通过与垂体腺中的gnrh受体竞争性结合来抑制内源性gnrh信号传导。orilissa的使用造成对黄体生成素(lh)和促卵泡激素(fsh)的依赖性抑制，导致卵巢性激素、雌二醇和孕酮的血液浓度降低。在一项涉及近1700例患有中度至重度子宫内膜异位症的女性患者的ⅲ期临床试验中，数据显示，与安慰剂相比，orilissa在减轻3种类型子宫内膜异位症相关疼痛方面表现出优越性(包括经期盆腔疼痛、非经期盆腔疼痛、性交痛)。噁拉戈利钠是目前唯一治疗子宫内膜异位症相关疼痛症状的药物，据估计每10名育龄女性中就有1人患有此相关疾病，目前该产品虽未在国内上市，但将来一旦在中国批准上市，预计市场用量很大。
3.目前，已报道的噁拉戈利钠合成方法的专利较多，这些专利的路线在最终丁酸侧链的引入上基本采用溴代丁酸酯或其等价物经n-烷基化反应最终得到噁拉戈利钠。这种丁酸侧链的引入策略，会产生n-多烷基化的副产物，纯化难度大，并最终导致成品纯度较低。
4.n-烷基化引入丁酸侧链的相关合成路线报道如下：
5.(1)专利wo2005007165a报道的路线中，以2-氟-6-三氟甲基苯腈为起始原料，经过多步化学反应得到关键中间体，随后与4-溴丁酸乙酯在三乙胺做碱的条件下发生n-烷基化反应，最后酯基水解成钠盐得到噁拉戈利钠。
6.此路线中用4-溴丁酸乙酯引入丁酸侧链，因溴原子的离去活性不高，所以此步反应时间长，产生的杂质多，纯化压力大，收率不高，放大生产成本较高，不适合工业化生产。
7.(2)中国专利cn110372608报道的方法是以碘代物为起始原料，经negishi偶联反应得到关键中间体的n-boc保护中间体，最后脱除boc保护基得到关键中间体，然后与4-卤代丁酸乙酯在碳酸钾做碱的条件下发生n-烷基化反应，最后酯基水解成钠盐得到噁拉戈利钠。
8.该路线丁酸侧链的引入方法与专利wo2005007165a没有本质区别，只是将n-烷基化试剂范围扩大，除了采用4-溴丁酸乙酯外，还增加了4-氯代和4-碘代丁酸乙酯。氯代丁酸酯活性没有溴代活性高，这使得此步反应无法进行完全；碘代丁酸酯较溴代活性好，可以很好的引入丁酸侧链，但碘代物价格昂贵，使工业化成本大大提高。并且路线也无法避免n-多烷基化反应副产物的产生，因此也不太适合工业化生产。
9.(3)为避免采用上述丁酸侧链引入方式而产生的杂质，杭州科巢生物科技有限公司的郑旭春等人在专利cn108586359中报道了一种全新引入丁酸侧链的方法，此路线采用自制的中间体5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1h,3h)-嘧啶二酮与d-丁内酰苯甘氨醇对甲苯磺酸酯缩合得到丁内酰胺关键中间体，最后碱性条件下水解内酰胺得到噁拉戈利。
[0010]
此路线采用独特的方式引入了丁酸侧链，虽有效避免了n-多烷基化杂质的产生，路线简捷，但是路线中的中间体d-丁内酰苯甘氨醇对甲苯磺酸酯目前无市售信息，也无相关合成文献报道，若工业化则无法获得充足供应；另外，内酰胺在碱性条件下水解活性不高，反应条件剧烈，收率低，不适合工业化。


技术实现要素：

[0011]
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种生产成本低、反应路线短、反应安全性好且所得产物质量高的噁拉戈利钠的制备方法。
[0012]
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：
[0013]
一种噁拉戈利钠的制备方法，包括以下步骤：
[0014]
(1)5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1h,3h)-嘧啶二酮与d-boc苯甘氨醇甲磺酸酯在有机溶剂中的碱与相转移催化剂催化下发生n-取代反应，得到n-[(1r)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-3,6-二氢-4-甲基-2,6-二氧代-1(2h)-嘧啶基]-1-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯，不经分离纯化，接着在酸性条件下脱除boc保护基，而后用碱中和得到3-[(2r)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1h,3h)-嘧啶二酮粗品，最后用磷酸溶液纯化，得到3-[(2r)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1h,3h)-嘧啶二酮；
[0015]
(2)3-[(2r)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1h,3h)-嘧啶二酮与4-卤丁酰卤在有机溶剂中的碱和相转移催化剂催化下先发生环合反应，得到(r)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基-3-(2-(2-氧吡咯烷-1-基)-2-苯乙基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮粗品，进一步在有机溶剂和水中重结晶，得到(r)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基-3-(2-(2-氧吡咯烷-1-基)-2-苯乙基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮；
[0016]
(3)(r)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基-3-(2-(2-氧吡咯烷-1-基)-2-苯乙基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮在有机溶剂中先与烷基化试剂发生内酰胺o-烷基化反应，然后水解得到噁拉戈利酯，不经分离纯化，直接与氢氧化钠发生水解反应成盐得到目标产物噁拉戈利钠。
[0017]
优选地，步骤(1)中，n-取代反应所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、氨基钠、叔丁醇钾的任意一种，优选碳酸钾；相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵的任意一种，优选四丁基溴化铵；脱boc反应所述的酸为甲烷磺酸、盐酸、硫酸、三氟乙酸中的任意一种，优选甲烷磺酸，用量为5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1h,3h)-嘧啶二酮与甲烷磺酸质量比1:(3～5)；所述的5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1h,3h)-嘧啶二酮与d-boc苯甘氨醇甲磺酸酯、碱、相转移催化剂的原料摩尔比为1:(1～2.5):(1～2.5):(0.1～0.2)；所述n-取代反应的温度为20～70℃，反应时间为5～8h；脱boc反应温度为20～50℃，反应时间为1～3h。
[0018]
优选地，步骤(1)中，n-取代反应所述的有机溶剂为甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的任意一种
或多种溶剂的混合物，优选甲苯，用量为5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1h,3h)-嘧啶二酮的10～15倍；脱boc反应所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃中的任意一种，优选二氯甲烷，用量为5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1h,3h)-嘧啶二酮质量的5～10倍；所述纯化用的磷酸为10％～20％磷酸溶液，用量为5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1h,3h)-嘧啶二酮质量的10～15倍。
[0019]
优选地，步骤(2)中，环合反应所述的4-卤丁酰卤为4-氯丁酰氯、4-溴丁酰溴、4-碘丁酰碘、4-氯丁酰溴、4-溴丁酰氯、4-碘丁酰氯、4-碘丁酰溴、4-氯丁酰碘、4-溴丁酰碘的任意一种，优选4-氯丁酰氯；碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾的任意一种，优选氢氧化钠；相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵的任意一种，优选四丁基溴化铵；所述的3-[(2r)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1h,3h)-嘧啶二酮与4-卤丁酰卤、碱、相转移催化剂的原料摩尔比为1:(1～2):(3～5):(0.1～0.2)；所述的环合反应的温度为0～70℃，反应时间为2～4h。
[0020]
优选地，步骤(2)中，环合反应所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、乙腈中的任意一种，优选二氯甲烷，用量为3-[(2r)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1h,3h)-嘧啶二酮质量的5～15倍；重结晶所述的有机溶剂为甲醇、乙酮、异丙醇、丙酮中的一种或多种溶剂的混合物、优选乙醇，用量为3-[(2r)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1h,3h)-嘧啶二酮质量的8～10倍，重结晶所用的水的用量为所用乙醇体积的0.25～0.5倍；所述的重结晶温度为70～90℃，析晶温度为-5～5℃，析晶时间为3～5h。
[0021]
优选地，步骤(3)中，所述的内酰胺o-烷基化反应的烷化剂为硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、碘甲烷、三氟甲磺酸乙酯、三甲基氧鎓四氟硼酸盐、三乙基氧鎓四氟硼酸盐的任意一种，优选三乙基氧鎓四氟硼酸盐；所述的(r)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基-3-(2-(2-氧吡咯烷-1-基)-2-苯乙基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮与o-烷基化试剂的原料摩尔比为1:(1～3)；所述的内酰胺o-烷基化反应的温度为0～85℃，反应时间为8～16h；所述的噁拉戈利酯水解的温度为40～70℃，反应时间为1～2h。
[0022]
优选地，步骤(3)中，所述的内酰胺o-烷基化反应有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙腈中的任意一种，优选乙腈；所述有机溶剂的用量为(r)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基-3-(2-(2-氧吡咯烷-1-基)-2-苯乙基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮质量的5～10倍；所述的内酰胺o-烷基化反应后水解的水用量为质量的1～3倍；所述的(r)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基-3-(2-(2-氧吡咯烷-1-基)-2-苯乙基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮与噁拉戈利酯水解成盐所用的氢氧化钠的原料摩尔比为1:(1～2)；噁拉戈利酯水解成盐溶剂乙醇的用量为(r)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基-3-(2-(2-氧吡咯烷-1-基)-2-苯乙基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮质量的5～10倍。
[0023]
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明所使用的原辅料均易得，最重要的是，本发明开发出了全新的工艺路线，避免了n-多烷基化等难除杂质的产生，且整个反应路
线短、操作简便，反应条件温和、安全，所得成品噁拉戈利钠收率高，总收率在45％以上，有利于实现工业化生产。
附图说明
[0024]
图1为本发明的反应机理图；
[0025]
图2为本发明各实施例步骤(1)的反应路线图；
[0026]
图3为本发明各实施例步骤(2)的反应路线图；
[0027]
图4为本发明各实施例步骤(3)的反应路线图；
[0028]
图5为本发明实施例1所得(r)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基-3-(2-(2-氧吡咯烷-1-基)-2-苯乙基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮的hrms谱图；
[0029]
图6为本发明实施例1所得噁拉戈利钠的1h-nmr谱图；
[0030]
图7为本发明实施例1所得噁拉戈利钠的hrms谱图。
具体实施方式
[0031]
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
[0032]
实施例1：
[0033]
本实施例中噁拉戈利钠的制备方法为：
[0034]
(1)3-[(2r)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1h,3h)-嘧啶二酮的制备
[0035]
室温下，反应容器中加入100.0g(234.55mmol)5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1h,3h)-嘧啶二酮、170.1g(539.47mmol)d-boc苯甘氨醇甲磺酸酯、74.6g(539.47mmol)无水碳酸钾、15.1g(46.91mmol)四丁基溴化铵和1l甲苯，加毕，60℃下搅拌5h。反应液抽滤，滤液减压蒸除甲苯。剩余物中加入800ml二氯甲烷，搅拌溶解后加入300g甲烷磺酸，加毕，35℃下搅拌2h。用氢氧化钠溶液调ph为7～9，分液，分出有机层，减压蒸除二氯甲烷，剩余物中加入1l质量分数10％～20％的磷酸溶液，20～30℃下搅拌30min。加500ml乙酸异丙酯后继续保温搅拌30min，分液，取水层。水层用氢氧化钠溶液调ph为7～9，加入800ml二氯甲烷，20～30℃下搅拌30min，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，取滤液，即为3-[(2r)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1h,3h)-嘧啶二酮的二氯甲烷溶液，无需浓缩纯化，直接用于下一步反应。
[0036]
(2)(r)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基-3-(2-(2-氧吡咯烷-1-基)-2-苯乙基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮的制备
[0037]
室温下，向盛有上步中间体溶液的反应容器中加入28.1g(703.65mmol)氢氧化钠和15.1g(46.91mmol)四丁基溴化铵，-5～5℃下搅拌10min。保温滴加由100ml二氯甲烷稀释的34.7g(246.28mmol)4-氯丁酰氯，滴毕，继续搅拌30min。补加9.4g(234.55mmol)后，升温至回流条件下搅拌1.5h。反应液中加入500ml水后搅拌30min，分液，有机层减压蒸除二氯甲烷，剩余物中加入1.1l无水乙醇，升温至80℃下搅拌溶清后，加入550ml水后继续保温搅拌1h。降温至-5～5℃下保温搅拌3h，抽滤，滤饼减压干燥得白色固体107.9g，即(r)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基-3-(2-(2-氧吡咯烷-1-基)-2-苯乙
基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮，收率75％。
[0038]
如图5所示，hrms(esi)found 614.2140[m h]

。
[0039]
(3)噁拉戈利钠的制备
[0040]
将100.0g(162.98mmol)(r)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基-3-(2-(2-氧吡咯烷-1-基)-2-苯乙基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮和37.2g(195.57mmol)三乙基氧鎓四氟硼酸盐加入到800ml乙腈中，在80～85℃下搅拌反应16h。降温至室温，加入300ml水后搅拌反应3h后，减压蒸除溶剂。向剩余物中分别加入600ml无水乙醇和13.0g(325.95mmol)氢氧化钠，50～60℃下搅拌反应2h。减压蒸除溶剂，向剩余物中加入500ml水后，室温下搅拌30min。抽滤，滤液参照专利wo2018224063a2中提到的相关方法进行后续处理(滤液中加入100.0g氯化钠和800ml甲基异丁基酮后，在40～50℃下搅拌15min，静置分层，取有机层，有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，蒸出500ml甲基异丁基酮后，剩余溶液在0～10℃下滴加入1.5l正庚烷中，滴毕，保温搅拌1h。抽滤，滤饼用100ml正庚烷淋洗后，40℃下减压干燥24h)，干燥后得到白色固体噁拉戈利钠69.3g，收率65％。
[0041]
如图6所示，1h nmr(400mhz,dmso-d6)：δ＝7.66
–
7.54(m,3h),7.25
–
7.13(m,7h),6.67(ddd,j＝13.5,7.3,3.7hz,1h),5.33(s,2h),4.06
–
3.86(m,4h),3.85(s,3h),2.29
–
2.15(m,2h),2.08(s,3h),1.92
–
1.81(m,2h),1.53
–
1.39(m,2h).
[0042]
如图7所示，hrms(esi)found 630.2024[m-na]-。
[0043]
实施例2：
[0044]
本实施例噁拉戈利钠的制备方法为：
[0045]
(1)3-[(2r)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1h,3h)-嘧啶二酮的制备
[0046]
室温下，反应容器中加入100.0g(234.55mmol)5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1h,3h)-嘧啶二酮、148.0g(469.11mmol)d-boc苯甘氨醇甲磺酸酯、64.8g(469.11mmol)无水碳酸钾、7.6g(23.46mmol)四丁基溴化铵和1l乙腈，加毕，60℃下搅拌8h。反应液抽滤，滤液减压蒸除乙腈。剩余物中加入800ml二氯甲烷，搅拌溶解后加入300g甲烷磺酸，加毕，35℃下搅拌2h。用氢氧化钠溶液调ph为7～9，分液，分出有机层，减压蒸除二氯甲烷，剩余物中加入1l质量分数10％～20％的磷酸溶液，20～30℃下搅拌30min。加500ml乙酸异丙酯后继续保温搅拌30min，分液，取水层。水层用氢氧化钠溶液调ph为7～9，加入1l二氯甲烷，20～30℃下搅拌30min，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，取滤液，即为3-[(2r)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1h,3h)-嘧啶二酮的二氯甲烷溶液，无需浓缩纯化，直接用于下一步反应。
[0047]
(2)(r)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基-3-(2-(2-氧吡咯烷-1-基)-2-苯乙基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮的制备
[0048]
室温下，向盛有上步中间体溶液的反应容器中加入28.1g(703.65mmol)氢氧化钠和15.1g(46.91mmol)四丁基溴化铵，-5～5℃下搅拌10min。保温滴加由100ml二氯甲烷稀释的34.7g(246.28mmol)4-氯丁酰氯，滴毕，继续搅拌30min。升温至回流条件下再搅拌1.5h。反应液中加入500ml水后搅拌30min，分液，有机层减压蒸除二氯甲烷，剩余物中加入1.1l甲醇，升温至70℃下搅拌溶清后，加入550ml水后继续保温搅拌1h。降温至-5～5℃下保温搅拌
5h，抽滤，滤饼减压干燥得白色固体103.6g，即(r)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基-3-(2-(2-氧吡咯烷-1-基)-2-苯乙基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮，收率72％。
[0049]
(3)噁拉戈利钠的制备
[0050]
将100.0g(162.98mmol)(r)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基-3-(2-(2-氧吡咯烷-1-基)-2-苯乙基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮和61.9g(325.95mmol)三乙基氧鎓四氟硼酸盐加入到800ml乙腈中，在80～85℃下搅拌反应16h。降温至室温，加入300ml水后搅拌反应3h后，减压蒸除溶剂。向剩余物中分别加入600ml无水乙醇和13.0g(325.95mmol)氢氧化钠，50～60℃下搅拌反应2h。减压蒸除溶剂，向剩余物中加入500ml水后，室温下搅拌30min。抽滤，滤液参照专利wo2018224063a2中提到的相关方法进行后续处理(滤液中加入100.0g氯化钠和800ml甲基异丁基酮后，在40～50℃下搅拌15min，静置分层，取有机层，有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，蒸出500ml甲基异丁基酮后，剩余溶液在0～10℃下滴加入1.5l正庚烷中，滴毕，保温搅拌1h。抽滤，滤饼用100ml正庚烷淋洗后，40℃下减压干燥24h)，干燥后得到白色固体噁拉戈利钠67.1g，收率63％。