含硒抗流感化合物及其中间体吡啶并三嗪二酮衍生物和二氢二苯并硒平衍生物的制备方法与流程

1.本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种含硒抗流感化合物及其中间体吡啶并三嗪二酮衍生物和二氢二苯并硒平衍生物的制备方法。


背景技术：

2.每年的秋季和冬季都会面临流感大爆发。流感通常会导致伴有持续3至7天的发烧的呼吸道疾病。尽管有流感疫苗可用，每年季节性流感流行可导致全球5％～10％的成人和 20％～30％的儿童罹患流感，引起重症病例人数达300～500万，死亡人数高达29～65万，死亡率为4.0～8.8/100,000，造成巨大的人道灾难和经济负担(who:global influenza strategy2019-2030和iuliano ad等人，lancet.2018,391,1285-300)。
3.流感病毒属于正粘病毒科(orthomyxoviridae)，其是含有单链负义rna基因组的包膜病毒。在过去几十年里，通常两类疗法可用于治疗流感病毒：m2离子通道抑制剂和神经氨酸酶抑制剂。然而，流感病毒不仅表现出对m2离子通道抑制剂的广泛抗药性，而且陆续产生对神经氨酸酶抑制剂的抗病毒抗药性。
4.cap(帽)依赖性核酸内切酶抑制剂通过控制流感病毒复制的关键环节，抑制病毒从宿主细胞中获得宿主mrna 5’端的cap结构，从而抑制流感病毒自身mrna的转录，达到治疗流感的效果。而且由于宿主细胞内不存在有类似机制的蛋白酶，cap依赖性核酸内切酶抑制剂不会对宿主细胞产生影响。2018年，首个帽依赖性内切核酸酶(cen)抑制剂巴洛沙韦酯(baloxavir marboxil)(商品名：xofluza))在美国和日本批准用于治疗a型和 b型流感。前药巴洛沙韦酯通过水解转化为其活性成分巴洛沙韦。巴洛沙韦抑制流感病毒聚合酶酸性(pa)蛋白质内切核酸酶，使病毒rna的合成得以抑制，从而可以有效抑制流感病毒复制。
5.公开号为wo2021007506a1的专利申请中提供了一种cap依赖性核酸内切酶抑制剂，能够用来治疗流感，显示出优异的生物活性及药代动力学性质包括良好的口服生物利用度，且不受进食的影响。然而，有关化合物的制备工艺还需要进一步改进。


技术实现要素：

6.本发明旨在至少在一定程度上解决上述技术问题之一。为此，本发明提供了一种含硒抗流感化合物及其中间体吡啶并三嗪二酮衍生物和二氢二苯并硒平衍生物的制备方法。
7.本发明的第一方面提供了一种制备式(ii-1)所示化合物的方法，包括：
[0008][0009]
在第一催化剂的存在下使得具有式(i-1)的化合物，与具有式r
2a-oh的化合物反
应；
[0010][0011]
其中，r
1a
为氢或者不同于取代烷基的保护基团；r
2a
为取代的烷基；
[0012]
所述第一催化剂选自钠盐、镁盐、锂盐或者钾盐中的至少一种。
[0013]
通过上述提供的方法可以制备式(ii-1)所示化合物。所制备的式(ii-1)所示化合物可以和式(iii)所示化合物反应，生成式(iv-1)所示化合物，可以用来治疗流感。
[0014]
本发明的第二方面提供了一种式(ii-1)所示化合物或其盐，
[0015][0016]
其中所述r
2a
为取代的烷基，
[0017]
优选地，所述r
2a
选自含氧醚基或卤素取代的烷基；
[0018]
优选地，所述r
2a
选自-c
1-10
卤代烷基或-(ch2)
2-6
o(ch2)
1-6
ch3；
[0019]
优选地，所述r
2a
选自
[0020]
本发明的第三方面提供了一种制备式(ii-2)所示化合物的方法，包括：
[0021][0022]
使得式(i-2)所述化合物与具有式r
2b-oh的化合物在第二催化剂作用下反应；
[0023][0024]
其中，r
1b
为氢或不同于未取代烷基的保护烷基；r
2b
为未取代烷基，且r
2b
不为正己基；
[0025]
所述第二催化剂选自锂盐、钾盐中的至少一种。
[0026]
本发明的第四方面提供了一种制备式(iv-1)所示化合物的方法，包括：
[0027][0028]
将式(ii-1)所示化合物或其盐和式(iii)所示化合物反应；
[0029]
其中，r
2a
为取代的烷基；
[0030]
其中，所述式(ii-1)所示化合物或其盐根据上述第一方面所述的方法制备获得，或者为上述第二方面所述的化合物或其盐；
[0031][0032]
其中，r3、r4、r5和r6各自独立地选自氢或者卤素，r3、r4、r5和r6中的一个或者两个为卤素。
[0033]
本发明的第五方面提供了一种制备式(v)所示化合物的方法，包括：
[0034][0035]
其中r3、r4、r5和r6各自独立地选自氢或者卤素，r3、r4、r5和r6中的一个或者两个为卤素；
[0036]
将式(iv-1)所示化合物或其药学上可接受的盐在氯化锂或氯化镁存在下脱去r
2a
基团，以便获得式(v)所示化合物。
附图说明
[0037]
图1是根据本发明的实施例3中提供的反应编号为3-1的hplc检测结果图。
[0038]
图2是根据本发明的实施例3中提供的反应编号为3-3的1h-nmr图谱结果。
[0039]
图3是根据本发明的实施例4中提供的反应编号为4-1的hplc检测结果图。
[0040]
图4是根据本发明的实施例4中提供的反应编号为4-7的hplc检测结果图。
[0041]
图5是根据本发明的实施例4中提供的反应编号为4-8的hplc检测结果图。
[0042]
图6是根据本发明的实施例4中提供的反应编号为4-9的hplc检测结果图。
[0043]
图7是根据本发明的实施例7提供的hplc检测结果图。
具体实施方式
[0044]
下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。同时，对于文中出现的一些术语进行解释和说明，这些解释和说明仅用于方便本领域技术人员理解，不应看作是对本发明保护范围的限制。
[0045]
例如文中提到的“药学上可接受的盐”包括与碱金属(例如，锂、钠、钾等)、碱土金属(例如，钙、镁)、过渡金属(例如，锌、铁等)、氨、有机碱(例如，三甲胺、三乙胺、乙醇胺等)的盐，或者与无机酸(例如，盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、氢溴酸、磷酸等)、或有机酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、戊二酸、苹果酸、苯甲酸、苯二甲酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等)的盐。本文中所提到的药学上可接受的盐，尤其是与盐酸、硫酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。这些盐可以按照常规方法形成。
[0046]
所提到的“取代烷基”包含除了碳和氢原子之外，还含有任何非碳和氢原子的其他原子。这些取代烷基是以任何非碳和非氢原子取代烷基中的氢原子；或者是以非碳和非氢原子插入到烷基中。例如卤素取代烷基，碳原子和碳原子之间插入氧原子形成的醚键(氧取代烷基形成的含氧醚基)等。
[0047]
所提到的“不同于取代烷基的保护基团”没有限制，只要它不同于上述提到的取代烷基，并且能在上述第一催化剂的作用下被移除即可。所提到的不同于取代烷基的保护基团优选为烷基。烷基可以为c
1-c
10
直链或者支链烷基，例如c
2-c
10
烷基、c
3-c7烷基，示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基、苯甲基、苯乙基等。在至少一些优选实施方式中，所述烷基为苯甲基或者苯乙基。
[0048]
所提到的“卤素”指氟，氯，溴或碘。
[0049]
在描述hplc的结果时，虽然对于保留时间给出了具体的数值。但是本领域技术人员可知的是，这些保留时间的具体数值仅作参考，实际在进行检测时，保留时间数值可能会上下波动。在用“约”表示保留时间时，就反映了这种保留时间的变化。
[0050]
本发明的第一方面提供了一种制备式(ii-1)所示化合物的方法，包括：
[0051][0052]
在第一催化剂的存在下使得具有式(i-1)的化合物，与具有式r
2a-oh的化合物反应；
[0053][0054]
其中，r
1a
为氢或者不同于取代烷基的保护基团；r
2a
为取代烷基；
[0055]
所述第一催化剂选自钠盐、镁盐、锂盐或者钾盐中的至少一种。
[0056]
在至少一些实施方式中，所述第一催化剂选自异丙基氯化镁、叔戊醇钠或者正丁基锂中的至少一种。在至少一些优选实施方式中，所述第一催化剂为正丁基锂或者叔戊醇钠。正丁基锂或者叔戊醇钠作为催化剂，能够催化更多种类的式(i-1)所示化合物和式r
2a-oh 反应；而且能够得到更高收率的产物。
[0057]
当所述第一催化剂选自正丁基锂时，正丁基锂和式(i-1)的摩尔比优选1：1至3：1；更优选地为正丁基锂和式(i-1)的摩尔比为2：1。
[0058]
当所述第一催化剂选自异丙基氯化镁时，异丙基氯化镁和式(i-1)的摩尔比优选0.3： 1至1：1；更优选地，异丙基氯化镁和式(i-1)的摩尔比优选0.3：1至0.5：1；最优选地，异丙基氯化镁和式(i-1)的摩尔比优选0.3:1至0.4：1。
[0059]
当所述第一催化剂为叔戊醇钠时，反应温度优选0～15℃，更优选0～5℃。
[0060]
在至少一些优选实施方式中，r
1a
为苄基。
[0061]
在至少一些实施方式中，r
2a
选自含氧醚基或卤素取代的烷基。由此能够获得更高收率的反应产物。
[0062]
在至少一些优选实施方式中，所述r
2a
选自c
1-10
卤代烷基、-(ch2)
2-6
o(ch2)
1-6
ch3。
[0063]
所提到的c
1-10
卤代烷基是指卤素取代的烷基，其中烷基的碳原子数为1个、2个、3 个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或者10个。(ch2)
2-6
表示碳原子个数为2个、3个、 4个、5个或6个，(ch2)
1-6
表示碳原子个数为1个、2个、3个、4个、5个或6个。卤素为f或cl，卤素取代可以发生在烷基上任意可取代的位置。在至少一些实施方式中，r
2a
可以为-(ch2)
1-6
氟代烷基，这里的氟取代发生在烷基的一端，即远离式r
2a-oh中羟基的位置。例如为三氟取代烷基、二氟取代烷基或者一氟取代烷基，包括但不限于-ch2cf3，-(ch2)2cf3，
ꢀ‑
(ch2)3cf3，-(ch2)4cf3，-(ch2)ch2f，-(ch2)chf2，-(ch2)5cf3，-(ch2)6cf3。
[0064]
所提到的r
2a
为含氧醚基，氧可以在任意位置，只要可以在两个碳原子之间形成醚键即可。结合具体实施方式，r
2a
为-(ch2)
2-6
o(ch2)
1-6
ch3，包括但不限于-ch2ch2och3，
‑ꢀ
ch2ch2och2ch2ch3，-ch2ch2ch2ch2och2ch3等等。
[0065]r2a
优选自：
[0066][0067]
在至少一些优选实施方式中，所述r
2a
选自
[0068]
在至少一些优选实施方式中，所述r
2a
为所述第一催化剂为正丁基锂或异丙基氯化镁。
[0069]
上述反应可以在溶剂中发生，包括但不限于四氢呋喃、乙酸乙酯、石油醚，正己烷，环己烷、乙酸异丙酯、乙酸丙酯、甲苯、1,4-二恶烷、dma、dmf、甲苯、庚烷、环戊基甲基醚等，优选四氢呋喃。
[0070]
在一些并列的优选实施例中，在上述反应溶液中加入dmso(二甲基亚砜)可以显著
降低降解产物【式(ii-1)，r
2a
＝h】的形成。所述dmso的加入量优选0.1v/w至0.4v/w，更优选0.1v/w至0.2v/w。其中“v/w”指dsmo与式(i-1)的体积质量比,单位是ml/g。
[0071]
本发明的第二方面提供了一种式(ii-1)所示化合物或其盐，
[0072][0073]
其中所述r
2a
为取代烷基，r
2a
优选范围与本发明第一方面所述优选范围相同。
[0074]
在至少一些优选实施方式中，r
2a
选自含氧醚基或者卤素取代烷基。
[0075]
在至少一些优选实施方式中，所述化合物为：
[0076][0077]
该化合物可以和式(iii)所示化合物反应，制备式(iv-1)所示化合物，用来治疗流感。
[0078]
在至少一些优选实施方式中，本发明提供了一种制备化合物111或其盐的方法，包括：在正丁基锂或异丙基氯化镁的存在下，使得化合物101和三氟丁醇反应。
[0079][0080]
在至少一些实施方式中，化合物101和三氟丁醇在四氢呋喃溶剂中反应。
[0081]
在至少一些实施方式中，所述方法包括：
[0082]
(a)将三氟丁醇和四氢呋喃混合，在氮气条件下和正丁基锂己烷溶液混合，在10～20 摄氏度条件下反应，获得第一混合物；
[0083]
(b)将化合物101和三氟丁醇混合，并置于氮气条件下，获得第二混合物；
[0084]
(c)将步骤(a)获得的第一混合物和步骤(b)获得的第二混合物混合，在10～20摄氏度条件下反应，获得化合物111。
[0085]
在至少一些实施方式中，所述方法以化合物101为1当量计，进一步包括：
[0086]
(a)将2.3v/w三氟丁醇和7v/w四氢呋喃混合，在氮气条件下和2当量的2.5m正丁基锂己烷溶液混合，在10～20摄氏度条件下反应，获得第一混合物；
[0087]
(b)将化合物101和2.3v/w的三氟丁醇混合，并置于氮气条件下，获得第二混合物；
[0088]
(c)将步骤(a)获得的第一混合物和步骤(b)获得的第二混合物混合，在10～20摄氏度条件下反应5～6小时，获得化合物111。
[0089]
在至少一些实施方式中，所述方法进一步包括：
[0090]
(d)对步骤(c)获得的产物进行纯化，包括：
[0091]
(d-1)在10～15摄氏度条件下用饱和柠檬酸水溶液调节ph为7～8；
[0092]
(d-2)分液，有机相进行减压浓缩，浓缩液和对甲苯磺酸和四氢呋喃的溶液混合，继续进行减压浓缩；
[0093]
(d-3)加入乙醇并于50～55摄氏度条件下溶清，降温，过滤，洗涤后的滤饼进行干燥，获得纯化后产物。
[0094]
在至少一些优选实施方式中，所述化合物为：
[0095][0096]
该化合物可以和式(iii)所示化合物反应，制备式(iv-1)所示化合物，用来治疗流感。
[0097]
在至少一些优选实施方式中，提供了制备化合物104的方法，包括：在正丁基锂或异丙基氯化镁的存在下，使得化合物101和乙二醇单乙醚反应。
[0098]
在至少一些实施方式中，使得化合物101和乙二醇单乙醚在四氢呋喃溶剂中反应。
[0099]
在至少一些实施方式中，所述方法包括：
[0100]
(a)将乙二醇单乙醚和四氢呋喃混合，在氮气条件下和正丁基己烷溶液混合，在10～20 摄氏度条件下反应，获得第一混合物；
[0101]
(b)将化合物101和乙二醇单乙醚混合，并置于氮气条件下，获得第二混合物；
[0102]
(c)将步骤(a)获得的第一混合物和步骤(b)获得的第二混合物混合，在10～20摄氏度条件下反应，获得化合物104。
[0103]
本发明的第三方面提供了一种制备式(ii-2)所示化合物的方法，包括：
[0104][0105]
使得式(i-2)所述化合物与具有式r
2b-oh的化合物在第二催化剂作用下反应；
[0106][0107]
其中，r
1b
为氢或不同于未取代烷基的保护烷基；r
2b
为未取代烷基，且r
2b
不为正己基；
[0108]
所述第二催化剂选自锂盐、钾盐中的至少一种。
[0109]
在至少一些优选实施方式中，所述第二催化剂为正丁基锂。
[0110]
在至少一些优选实施方式中，r
1b
为苄基。
[0111]
本发明的第四方面提供了一种制备式(iv-1)所示化合物的方法，包括：
[0112][0113]
将式(ii-1)所示化合物或其药学上可接受的盐和式(iii)所示化合物或其药学上可接受的盐反应；
[0114]
其中，r
2a
为取代的烷基，r
2a
优选范围与本发明第一方面所述优选范围相同；
[0115]
其中，所述式(ii-1)所示化合物或其盐根据上述第一方面所述的方法制备获得，或者为上述第二方面所述的化合物或其盐；
[0116][0117]
其中，r3、r4、r5和r6各自独立地选自氢或者卤素，r3、r4、r5和r6中的一个或者两个为卤素。
[0118]
在至少一些实施方式中，r3为氢，r4为氢，r5为氟，r6为氟。
[0119]
使得式(iii)所示化合物和式(ii-1)所示化合物反应，在溶剂中发生，包括但不限于乙酸乙酯、石油醚、正己烷、环己烷、乙酸异丙酯、乙酸丙酯、甲苯、1，4-二恶烷、dma、 dmf、甲苯、庚烷、环戊基甲基醚等。这些溶剂可以单独或者组合使用。在至少一些实施方式中，反应在1-丙基磷酸环酐的50％的乙酸乙酯溶液中发生。
[0120]
在至少一些实施方式中，所述反应在60～65摄氏度条件下进行。
[0121]
在一些实施方式中，所述式(iii)所示化合物通过下述方式获得：
[0122]
(1)使得化合物iii-1和乙醇发生酯化反应，获得化合物iii-2，
[0123]
(2)使得化合物iii-2和nbs发生溴化反应，获得化合物iii-3，
[0124]
(3)使得化合物iii-3和化合物iii-4在还原条件下发生取代反应，生成化合物iii-5，
[0125]
(4)使得化合物iii-5和氢氧化钠发生水解反应，生成化合物iii-6，
[0126]
(5)使得化合物iii-6和多聚磷酸发生闭环反应，生成化合物iii-7，
[0127]
(6)使得化合物iii-7和硼氢化钠发生还原反应，生成式(iii)所示化合物，
[0128][0129]
其中，r3、r4、r5和r6各自独立地选自氢或者卤素，r3、r4、r5和r6中的一个或者两个为卤素。
[0130]
在至少一些实施方式中，所述式(iii)所示化合物通过下述方法获得：
[0131]
(1)使得化合物iii-1和乙醇在氯化亚砜溶剂中，在加热条件下发生酯化反应，生成化合物iii-2，
[0132]
(2)使得化合物iii-2和nbs在加热条件下发生溴化反应，生成化合物iii-3，
[0133]
(3)使得化合物iii-3和化合物iii-4在还原条件下发生取代反应，生成化合物iii-5，
[0134]
(4)使得化合物iii-5和氢氧化钠在加热条件下发生水解反应，生成化合物iii-6，
[0135]
(5)使得化合物iii-6和多聚磷酸在加热条件下发生闭环反应，生成化合物iii-7，
[0136]
(6)使得化合物iii-7和硼氢化钠在加热条件下发生还原反应，生成式(iii)所示化合物；
[0137][0138]
其中，r3、r4、r5和r6各自独立地选自氢或者卤素，r3、r4、r5和r6中的一个或者两个为卤素。
[0139]
在至少一些实施方式中，提供了制备化合物1110或其药学上接受的盐的方法，包括：
[0140][0141]
(a)将化合物111和化合物8、乙酸乙酯和正己烷混合，在t3p(1-丙基磷酸环酐)和甲磺酸存在下，于60～65摄氏度条件下反应48～60小时，以便制备获得化合物1110或其药学上可接受的盐；其中化合物8为
[0142][0143]
所提到的药学上可接受的盐优选为甲磺酸盐。
[0144]
在至少一些实施方式中，以化合物111为1当量，进一步包括：
[0145]
将化合物111和1.1当量的化合物8、7v/w乙酸乙酯和2v/w正己烷混合，在2.2当量 t3p和3.5当量甲磺酸存在下，于60～65摄氏度条件下反应48～60小时，以便制备获得化合物1110或其药学上可接受的盐。
[0146]
在至少一些实施方式中，所提到的方法进一步包括对步骤(a)所获得的产物进行纯化，包括：
[0147]
(b-1)步骤(a)所获得的产物过滤，经洗涤后的滤饼和dmf混合，加热至115～120 摄氏度条件下溶清；
[0148]
(b-2)降温至0～10摄氏度，搅拌过滤，经洗涤后的滤饼和乙酸乙酯、水混合，在0～10 摄氏度条件下调节ph为7～8；
[0149]
(b-3)分液获得有机相，用水清洗，浓缩获得纯化产物。
[0150]
在至少一些实施方式中，提供了制备化合物1040或其药学上可接受的盐的方法，包括：
[0151][0152]
(a)将化合物104和化合物8、乙酸乙酯和正己烷混合，在t3p(1-丙基磷酸环酐)和甲磺酸存在下，于60～65摄氏度条件下反应48～60小时，以便制备获得化合物1040或其药
学上可接受的盐，
[0153]
其中化合物8为
[0154][0155]
所提到的药学上可接受的盐优选为甲磺酸盐。
[0156]
在本发明的第五方面，提供了一种制备式(iii)所示化合物的方法，包括：
[0157]
(1)使得化合物iii-1和乙醇发生酯化反应，获得化合物iii-2，
[0158]
(2)使得化合物iii-2和nbs发生溴化反应，获得化合物iii-3，
[0159]
(3)使得化合物iii-3和化合物iii-4在还原条件下发生取代反应，生成化合物iii-5，
[0160]
(4)使得化合物iii-5和氢氧化钠发生水解反应，生成化合物iii-6，
[0161]
(5)使得化合物iii-6和多聚磷酸发生闭环反应，生成化合物iii-7，
[0162]
(6)使得化合物iii-7和硼氢化钠发生还原反应，生成式(iii)所示化合物，
[0163][0164]
其中，r3、r4、r5和r6各自独立地选自氢或者卤素，r3、r4、r5和r6中的一个或者两个为卤素。
[0165]
本发明还提供了一种制备式(v)所示化合物的方法，包括：
[0166]
[0167]
其中r3、r4、r5和r6各自独立地选自氢或者卤素，r3、r4、r5和r6中的一个或者两个为卤素；
[0168]
将式(iv-1)所示化合物或其药学上可接受的盐在氯化锂或氯化镁存在下脱去r2a基团，以便获得式(v)所示化合物；
[0169][0170]
更优选为氯化镁存在下，反应溶剂为四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃。
[0171]
所述式(iv-1)所示的化合物或其药学上可接受的盐根据上述所述的方法获得，所述式 (iv-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐根据上述所述的方法获得。
[0172]
本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
[0173]
本发明的化合物的合成可以参考本领域已知的方法进行。作为原料化合物，可以利用商购化合物、说明书中描述的化合物、说明书中引用的参考文献中描述的化合物和其他已知化合物。
[0174]
合成实施例
[0175]
以下所用的试剂和溶剂合物可自商业来源获得。在varian iii plus 300mhz上记录1h nmr谱且将tms用作内标。将有效峰以如下顺序列表：多重性(s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，宽单峰)、以赫兹(hz)计的偶合常数和质子数。质谱结果以质荷比报告，之后以括号中各离子的相对丰度报告。在agilent lc/msd 1200系列的四极质谱仪(管柱：welchrom xb-c18(50
×
4.6mm,5μm)；t＝30℃；流速＝1.5ml/分钟；检测波长：214nm)上进行电喷雾电离(esi)质谱分析。
[0176]
术语“溶剂”是指在结合其所描述的反应条件下为惰性的溶剂例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“thf”)、二甲基甲酰胺(“dmf”)、乙酸乙酯(ea或etoac)、二氯甲烷(dcm)、二乙醚、甲醇、吡啶、甲酸(fa)等。
[0177]
实施例1
[0178]
实施例1提供了一种制备化合物2-8的方法。总体反应路线如下：
(20.0l)，萃洗一次；有机相，用无水硫酸钠(5.0kg)干燥；过滤，得滤液，30～35℃减压浓缩至干；最终，得油状液体(16.31kg)，取样，hplc检测纯度为：93.97％，含量：58.79％。
[0187][0188]
实验步骤如下：
[0189]
在100l反应釜中，先后加入水(32.0l)和nah2po4(16.48kg)，搅拌溶解；加入化合物3(16.30kg)；加入化合物4(5.36kg)；加入acn(32.0l)；分批次加入锌粉(3.35 kg)；加料完毕后，反应液升温至25～30℃；保温25～30℃，搅拌反应4～5小时；取样，ipc 检测化合物3：0.00％；静置，过滤，除去不溶性固体；滤液，分层；得滤液，40～45℃减压浓缩至干；最终，得油状液体(17.51kg)，取样，hplc检测：纯度：60.58％。
[0190][0191]
实验步骤如下：
[0192]
在100l反应釜中，先后加入etoh(60.0l)和化合物5(17.51kg)，搅拌溶解；滴加 7n naoh(19.30l)；滴加完毕后，反应液升温至50～55℃；保温50～55℃，搅拌反应2～3 小时；取样，ipc检测化合物5：0.00％；反应液冷却至室温；离心，除去不溶性固体；得滤液，40～45℃减压浓缩至无液体流出；保温0～10℃，滴加con.hcl(11.21kg)至ph＝3～4；滴加完毕后，继续保温0～10℃，搅拌1～2小时；离心，得滤饼；滤饼，加入ea(60.0l)，搅拌溶解；加入水(20.0l)，萃洗一次；加入20％aq.nacl(20.0l)，萃洗一次；有机相，用无水硫酸钠干燥；过滤，得滤液，40～45℃减压浓缩至基本无液体流出；加入正庚烷(36.0 l)，保温20～25℃打浆16～20小时；过滤，滤饼40～45℃下减压干燥至产物恒重；得类白色固体(10.26kg)，取样，通过hplc检测纯度为84.74％。
[0193][0194]
实验步骤如下：
[0195]
在100l反应釜中，加入p-h3po4(26.65kg)；n2保护下，加入化合物6(5.13kg)；反应
液升温至110～120℃；保温110～120℃，搅拌反应2～3小时；取样，ipc检测化合物6： 0.00％；反应液降温至50～60℃，加入冰水(10.0kg)；降温至50℃以下，继续加入冰水(10.0 kg)；降温至30℃以下，继续加入冰水(20.0kg)；保温10～20℃，继续搅拌反应2～3小时；离心，得滤饼；滤饼，加入ea(60.0l)，室温搅拌溶解；加入10％aq.nahco3(30.0l*2)，萃洗两次；加入20％nacl(30.0l)，萃洗一次；有机相，加入无水硫酸钠(5.0kg)干燥，过滤；滤液加入活性炭(1.0kg)，保温20～30℃搅拌1～2小时；过滤，滤液40～45℃下减压浓缩至无液体流出；加入正庚烷(10.2l)，保温40～45℃打浆2～3小时；降温至10～20℃，继续保温搅拌1～2小时；过滤，滤饼40～45℃下减压干燥至产物恒重；得化合物8粗品 (5.42kg)，取样，hplc检测纯度为：92.84％；粗品(5.42kg)，过硅胶短柱，纯化；收集流出液，40～45℃下减压干燥至产物恒重；得到淡黄色固体(4.08kg)，取样，hplc检测纯度为99.95％。
[0196][0197]
实验步骤如下：
[0198]
在100l反应釜中，先后加入ipa(16.3l)和化合物7(4.08kg)；n2保护下，反应液升温至40～45℃；分批次加入nabh4(200.0g)，一次50g，每次间隔20分钟；加料完毕后，保温40～45℃，搅拌反应2～3小时；取样，ipc检测化合物7：0.00％；反应液40～45℃下，减压浓缩至剩余溶剂4～6l；40～45℃下，加入纯化水(16.3l)；加料结束后，反应液温度降低至10～20℃；保温10～20℃，搅拌反应16～20小时；过滤，滤饼用少量纯化水洗涤；滤饼40～45℃下减压干燥至产物恒重；得淡黄色固体(3.95kg)，取样，hplc检测，纯度为99.46％。
[0199]
下述实施例2～实施例4对于制备式(ii-1)或者式(ii-2)所示化合物进行了研究。其中，实施例2～4采用不同的催化剂进行处理，对于反应条件以及反应原料进行了探究和优化。
[0200]
其中反应过程中产物的hplc检测方法如下：
[0201]
仪器为：hplc pad检测器，色谱柱为：ymc c18,4.6x125mm，5μm，
[0202]
流动相为：流动相a为0.02体积％tfa(三氟乙酸)水溶液，
[0203]
流动相b为0.02体积％tfa乙腈溶液；
[0204]
稀释液为乙腈：水＝3：7(v/v)；
[0205]
梯度
[0206][0207]
波长：220纳米，柱温：28℃，流速：1.0ml/min。
[0208]
涉及手性产物的hplc检测方法如下：
[0209]
仪器：hplc dad检测器
[0210]
色谱柱：ad-h 4.6*250mm，5μm
[0211]
流动相：hex:etoh＝3:2(v/v)，上样体积：5μl；
[0212]
运行时间：30min，波长：314nm；柱温：30℃，流动速率：1.0ml/min；
[0213]
实施例2
[0214]
实施例2对以异丙基氯化镁为催化剂，以化合物101和不同的取代醇，制备相应的反应产物。
[0215][0216]
将取代醇(1.2ml,2.3v/w)和四氢呋喃(thf)(1.2ml,2.3v/w)加入10ml反应瓶中；氮气置换3次后，于5～25℃下将2.0m异丙基氯化镁四氢呋喃溶液(0.3ml,0.6mmol,0.4eq) 滴加至反应体系中；并在5～25℃下搅拌2小时，获得第一混合物。
[0217]
另外，将化合物101(500mg,1.5mmol,1.0eq)和同一取代醇(1.2ml,2.3v/w)加入到另一个10ml反应瓶中，并用氮气置换3次，获得第二混合物。
[0218]
然后于5～25℃下，将前面制备的第一混合物滴加至第二混合物中；加完后在5～25℃下搅拌；取样进行hplc检测。
[0219]
其中所用到的取代醇分别为：乙二醇单乙醚、或者三氟丁醇。
[0220]
以三氟丁醇为例，为了摸索反应条件对于反应结果的影响，对于上述反应的一些参数进行了调整，如下表所示：
[0221]
[0222][0223]
结果发现：以异丙基氯化镁为催化剂催化相应反应，可以得到良好的产率。同时从上述表格中结果可以得出，0.3-0.4eq的异丙基氯化镁较优，补加异丙基氯化镁和取代醇均可提高反应收率。同时反应体系中加入0.1v/w的dmso降低副产物的产生。
[0224]
实施例3
[0225]
实施例3对以正丁基锂为碱，将不同的取代醇和化合物101反应，制备相应的化合物。
[0226][0227]
将取代醇(1.2ml,2.3v/w)和四氢呋喃(thf)(3.5ml,6.9v/w)加入10ml反应瓶中；氮气置换3次后，于10～20℃下将2.5m正丁基锂己烷溶液(1.2ml,3.0mmol,2.0eq)滴加至反应体系中；并在10～20℃下搅拌2小时，获得第一混合物。
[0228]
另外，将化合物101(500mg,1.5mmol,1.0eq)和同一取代醇(1.2ml,2.3v/w)加入到另一个10ml反应瓶中，并用氮气置换3次，获得第二混合物。
[0229]
然后于10～20℃下，将前面制备的第一混合物滴加至第二混合物中；加完后在10～20℃下搅拌；取样进行hplc检测，并测定手性纯度。
[0230]
其中所用到的取代醇分别为：乙二醇单乙醚、或者三氟丁醇。
[0231]
反应产物纯化步骤：在10～15℃下用饱和柠檬酸水溶液调ph＝7～8；分液，水相用10ml 乙酸乙酯萃取1次；合并两次有机相于50℃下减压浓缩至干；浓缩后加入对甲苯磺酸(2.63g, 15.3mmol,1.0eq)和20ml四氢呋喃的溶液；继续于50℃下减压浓缩至干；浓缩后加
入40ml 乙醇并加热至50～55℃溶清；缓慢降温至0～10℃并搅拌1小时；过滤，滤饼依次用5ml乙醇和10ml乙酸乙酯洗涤；45℃真空干燥湿品，得到纯化后的对甲苯磺酸盐产物。并对纯化后产物的手性纯度进行测定。
[0232]
其中以乙二醇单乙醚或三氟丁醇为原料，测得编号3-3纯化后的产物即对甲苯磺酸盐 (化合物111s)对应的1h-nmr图谱如图2所示，其1h-nmr和lc-ms数据如下：
[0233]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ:1.87-1.99(2h,m),2.29(3h,s),2.42-2.59(3h,m),2.97
‑ꢀ
3.04(1h,m),3.22-3.27(1h,t),3.44-3.50(1h,t),4.00-4.17(5h,m),4.93-4.99(1h,m),7.00-7.02 (1h,d),7.11-7.13(2h,d),7.46-7.48(2h,d),7.95-7.98(1h,d),8.28-8.30(1h,d)。lcms: m/z＝348[m h]

。
[0234]
另外，为了摸索反应条件对于反应结果的影响，对于上述反应的一些参数进行了调整，如下表所示：
[0235][0236]
结果发现：
[0237]
以正丁基锂为催化剂催化相应的反应，三氟丁醇的反应反应时间控制在5小时以内时反应较完全并且没有明显的看到消旋的现象；乙二醇单乙醚的反应仍有较多原料剩余。
[0238]
编号3-1对应的hplc谱图如图1所示。
[0239]
编号3-2提高了正丁基锂的当量，延长了反应时间，原料的转化率略有提高。
[0240]
编号3-3将反应起始原料化合物101增加10倍到5g，在正丁基锂作用下反应。反应3 小时后产物的手性纯度为96.51％。纯化后得到4.05g产物，收率为51.0％，产物纯度为94.0％，手性纯度为99.92％。
[0241]
编号3-4采用较少量的四氢呋喃。反应5小时后测得产物的手性纯度为90.07％。反应 19小时后，产物的手性纯度为67.51％。
[0242]
编号3-5采用稍高量的三氟丁醇和正丁基锂，反应5小时测得产物的手性纯度为85.44％。
[0243]
下述实施例以叔戊醇钠为例，探讨了不同取代醇对于反应结果的影响。
[0244]
实施例4
[0245]
实施例4以叔戊醇钠为催化剂，以化合物101和不同的取代醇，制备相应的反应产物。
[0246][0247]
在10ml单口瓶中加入化合物101(200mg,0.61mmol,1.0eq)和叔戊醇钠(201mg, 1.83mmol,3.0eq)；氮气置换3次后降温至0～5℃；在0～5℃下往其中加入取代醇(1.00ml, 5v/w)；加完后在0～5℃下搅拌反应2小时；hplc检测反应至原料含量小于10％。
[0248]
反应产物纯化步骤：在10～15℃下用饱和柠檬酸水溶液调ph＝7～8；分液，水相用10ml 乙酸乙酯萃取1次；合并两次有机相于50℃下减压浓缩至干；浓缩后加入对甲苯磺酸(2.63g, 15.3mmol,1.0eq)和20ml四氢呋喃的溶液；继续于50℃下减压浓缩至干；浓缩后加入40ml 乙醇并加热至50～55℃溶清；缓慢降温至0～10℃并搅拌1小时；过滤，滤饼依次用5ml乙醇和10ml乙酸乙酯洗涤；45℃真空干燥湿品，得到纯化后的对甲苯磺酸盐产物。
[0249]
其中所加入的取代醇分别如下表所示(其中反应编号用来区分加入不同的取代醇所发生的反应)：
[0250]
[0251][0252]
实验结果如下：
[0253]
4-1：经hplc检测可知(如图3所示)，反应约在rt＝9.58min处出现了新的峰，经 lcms判断该处新峰m/z＝338[m h]

，为目标产物化合物103，其产率为71.2％。
[0254]
4-2：经hplc检测可知，反应约在rt＝6.23min处出现了新的峰，经lcms判断该处新峰m/z＝310[m h]

，为目标产物化合物104，其产率为79.1％。
[0255]
4-3：经hplc检测可知，反应约在rt＝7.79min处出现了新的峰，经lcms判断该处新
峰m/z＝324[m h]

，为目标产物化合物105，其产率为48.6％。
[0256]
4-4：经hplc检测可知，反应约在rt＝6.07min处出现了新的峰，经lcms判断该处新峰m/z＝310[m h]

，为目标产物化合物106，其产率为76.2％。
[0257]
4-5：经hplc检测可知，反应约在rt＝7.00min处出现了新的峰，经lcms判断该处新峰m/z＝324[m h]

，为目标产物化合物107，其产率为71.8％。
[0258]
4-6：经hplc检测可知，反应约在rt＝6.82min处出现了新的峰，经lcms判断该处新峰m/z＝324[m h]

，为目标产物化合物108，其产率为77.6％。
[0259]
4-7：经hplc检测可知(如图4所示)，反应约在rt＝11.57min处出现了新的峰，经 lcms判断该处新峰m/z＝356/358(cl)[m h]

，为目标产物化合物109，其产率为70.1％。
[0260]
4-8：经hplc检测可知(如图5所示)，反应约在rt＝10.48min处出现了新的峰，经 lcms判断该处新峰m/z＝320[m h]

，为目标产物化合物110，其产率为62.7％。
[0261]
4-9：经hplc检测可知(如图6所示)，反应约在rt＝9.32min处出现了新的峰，经 lcms判断该处新峰m/z＝348[m h]

，为目标产物化合物111，其产率为60.5％。其1h
‑ꢀ
nmr和lc-ms数据如下：1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ:1.87-1.99(2h,m),2.29(3h,s), 2.42-2.59(3h,m),2.97-3.04(1h,m),3.22-3.27(1h,t),3.44-3.50(1h,t),4.00-4.17(5h,m),4.93
‑ꢀ
4.99(1h,m),7.00-7.02(1h,d),7.11-7.13(2h,d),7.46-7.48(2h,d),7.95-7.98(1h,d),8.28-8.30 (1h,d)。lcms:m/z＝348[m h]

。
[0262]
4-10：经hplc检测可知反应有新峰产生，但是经lcms判断该处新峰不是目标产物。
[0263]
4-11：经hplc检测可知，反应约在rt＝6.82min处出现了新的峰，经lcms判断该处新峰m/z＝398[m h]

，为目标产物化合物113，其产率为77.6％
[0264]
4-12：经hplc检测可知，反应约在rt＝18.06min处出现了新的峰，经lcms判断该处新峰m/z＝584[m h]

，为目标产物化合物114，。其产率仅为15.2％。
[0265]
4-13：经hplc检测可知，反应新生成了多个主峰，经lcms判断有目标产物化合物 115，m/z＝320[m h]

。
[0266]
4-14：经hplc检测可知，反应在rt＝10.40min处出现了新的峰，经lcms判断 m/z＝320[m h]

，有目标产物化合物116生成，其产率为67.3％。
[0267]
下述实施例5～实施例8列举了以实施例1和实施例2-4的产物合成相应产物的具体过程。其中对于手性产物的hplc检测方法如下：
[0268]
仪器：hplc dad detector
[0269]
色谱柱：ia-3 4.6*100mm，3μm
[0270]
流动相：hep:etoh:ipa＝70:20:10
[0271]
稀释剂：etoh
[0272]
运行时间：12分钟；
[0273]
上样体积：10μl；
[0274]
浓度：1.0mg/ml；
[0275]
波长：266nm；
[0276]
柱温：25℃；
[0277]
流动速率：1.0ml/min。
[0278]
实施例5
[0279][0280]
在50ml三口瓶中加入化合物111s(2.00g,3.8mmol,1.0eq)、化合物8(1.32g,4.2mmol, 1.1eq)、乙酸乙酯(14ml，7v/w)及正己烷(4ml，2v/w)；15～20℃下加入1-丙基磷酸环酐(t3p，50％的乙酸乙酯溶液)(5.39g,8.5mmol,2.2eq)保持温度搅拌反应2分钟；15～20℃下往反应体系中滴加甲磺酸(1.29g,13.5mmol,3.5eq)；将反应加热到60～65℃搅拌反应；取样过滤，hplc检测母液直到化合物111的含量不再变化；将反应体系冷却到20～25℃；将固体过滤，滤饼用5ml正己烷洗涤；滤饼在35℃下真空烘干，获得甲磺酸盐产物。
[0281]
经过hplc检测可知，在rt＝19.24min获得了目标产物。过滤后得到4.44g粗品，粗品收率为80.3％，粗品纯度为86.22％，粗品用dmf重结晶纯化后得到2.70g纯化后产物，纯度为94.6％，收率为48.8％。经过lcms和核磁验证为目标产物。
[0282]
同时，将滤饼和乙酸乙酯、水加入到100ml反应瓶中，于0～10℃条件下用10％的碳酸钠水溶液调节ph值为7～8；分液，水相用乙酸乙酯萃取1次；合并两次有机相，利用水洗 2次；将有机相于45℃条件下浓缩至干得到游离碱产物。
[0283]
其中，所得到的甲磺酸盐产物的核磁如下：
[0284]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ:1.88-1.95(2h,m),2.39(3h,s),2.55-2.65(2h,m),2.89
‑ꢀ
2.99(2h,m),3.28-3.34(1h,t),3.53-3.60(1h,t),3.65-3.70(1h,t),4.00-4.12(3h,m),4.27-4.32 (1h,m),4.44-4.47(1h,d),4.53-4.55(1h,d),5.29-5.33(1h,d),5.79-5.81(1h,d),5.83(1h,s), 6.84-6.88(1h,t),7.05-7.12(2h,m),7.23-7.25(1h,d),7.32-7.42(3h,m)。
[0285]
其中产物游离碱的核磁如下：
[0286]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ:1.87-1.94(2h,m),2.54-2.65(2h,m),2.91-2.98(1h,m), 3.28-3.34(1h,t),3.53-3.56(1h,t),3.65-3.67(1h,d),4.00-4.05(2h,m),4.09-4.12(1h,d),4.25
‑ꢀ
4.32(1h,m),4.44-4.47(1h,d),4.50-4.52(1h,d),5.30-5.33(1h,d),5.66-5.68(1h,d),5.81(1h, s),6.85-6.89(1h,t),7.05-7.12(2h,m),7.22-7.24(1h,d),7.29-7.31(1h,d),7.32-7.42(2h,m)。
[0287]
lcms:m/z＝642[m h]

。
[0288]
实施例6
[0289][0290]
在50ml三口瓶中加入化合物104s(481mg,1.0mmol,1.0eq)、化合物8(342mg,1.1mmol, 1.1eq)和乙酸乙酯(3.5ml，7v/w)及正己烷(1.0ml，2v/w)；15～20℃下加入t3p(50％乙酸乙酯溶液ea)(1.40g,2.2mmol,2.2eq)，保持温度搅拌反应2分钟；15～20℃下往反应体系中滴加甲磺酸(336mg,3.5mmol,3.5eq)；将反应加热到60～65℃搅拌反应48小时。取样过滤，hplc检测母液直到化合物104的含量不再变化；将反应体系冷却到20～25℃；将固体过滤，滤饼用5ml正己烷洗涤；滤饼在35℃下真空烘干。
[0291]
经过hplc检测可知，在约rt＝17.81min处出现了新的峰。过滤后得到201mg粗品，粗品的收率为28.8％，粗品的纯度为79.54％。经过和lcms和1hnmr验证为目标产物，结构正确。其中lcms结果显示m/z＝604[m h]

。
[0292]
其中该化合物的甲磺酸盐：1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ:1.08-1.12(2h,t),1.158
‑ꢀ
1.19(2h,t),1.99(2h,s),2.92-2.97(2h,t),2.89-2.99(2h,m),3.27-3.33(1h,t),3.45-3.54(3h, m),3.66-3.73(3h,m),4.02-4.04(2h,d),4.09-4.18(2h,m),4.24-4.30(1h,m),4.43-4.46(1h,d), 4.52-4.54(1h,d),5.28-5.32(1h,d),5.77-5.79(1h,d),5.82(1h,s),6.86-6.90(1h,t),7.05-7.10 (2h,m),7.23-7.25(1h,d),7.30-7.42(3h,m)。lcms:m/z＝604[m h]

。
[0293]
实施例7
[0294][0295]
操作：
[0296]
在50ml三口瓶中加入化合物116s(647mg,1.3mmol,1.0eq)、化合物8(451mg,1.4mmol, 1.1eq)和乙酸乙酯(4.4ml，7v/w)及正己烷(1.3ml，2v/w)；15～20℃下加入t3p(50％乙酸乙酯溶液)(1.85g,2.9mmol,2.2eq)，保持温度搅拌反应2分钟；然后在15～20℃条件下往反应体系中滴加甲磺酸(444mg,4.6mmol,3.5eq)；将反应加热到60～65℃搅拌反应70小时。并通过hplc和lcms检测反应结果。
[0297]
hplc检测如图7所示，显示有新的峰出现，lcms结果显示m/z＝614[m h]

，有目标产物生成。反应只有少量固体析出。
[0298]
实施例8
[0299][0300]
在50ml三口瓶中加入化合物109s(528mg,1.0mmol,1.0eq)、化合物8(342mg,1.1mmol, 1.1eq)和乙酸乙酯(3.5ml，7v/w)及正己烷(1.0ml，2v/w)；然后在15～20℃下加入t3p (50％乙酸乙酯溶液)(1.40g,2.2mmol,2.2eq)，保持温度搅拌反应2分钟；在15～20℃条件下向反应体系中滴加甲磺酸(336mg,3.5mmol,3.5eq)；将反应加热到60～65℃搅拌反应70 小时，有少量固体析出。通过hplc和lcms检测反应产物。
[0301]
结果发现反应70小时后仅有极少量固体析出，lcms鉴定没有检测到目标产物离子信号峰。
[0302]
上述实验结果表明：采用三氟丁醇或者乙二醇单乙醚为保护基，所制备得到的产品易于分离，而且有利于开发大规模生产工艺。
[0303]
实施例9
[0304]
实施例16以实施例12所制备的产物脱保护基，制备相应的化合物。
[0305][0306]
在10ml单口瓶中加入化合物1110(1.00g,1.6mmol,1.0eq)、氯化锂(0.53g,12.5mmol, 8.0eq)和5ml dmf(5v/w)；氮气置换3次后加热至85～90℃搅拌反应70小时；取样送 hplc检测。然后降温至25～30℃并将甲磺酸(0.31g,3.2mmol,2.0eq)滴加至反应中；加完后在25～30℃搅拌1小时；35～40℃下将15ml去离子水滴加至上述反应液中，滴加时间控制在1～2小时；加完后在35～40℃下搅拌3～4小时；过滤，滤饼用4ml去离子水洗涤；45℃真空干燥至产品费休氏水分(kf)≤0.5％。
[0307]
经鉴定产物纯度为99.41％，收率为72.3％。
[0308]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ:3.02-3.08(1h,t),3.40-3.45(1h,t),3.63-3.69(2h,t),4.01
‑ꢀ
4.04(1h,d),4.09-4.13(1h,d),4.41-4.45(1h,d),4.57-4.60(1h,d),5.27-5.31(1h,d),5.54-5.56 (1h,d),5.80(1h,s),6.88-6.91(1h,t),7.06-7.12(2h,q),7.16-7.18(1h,d),7.23-7.25(1h,d), 7.29-7.41(2h,m),11.79(1h,brs)；lcms:m/z＝532[m h]

。
[0309]
实施例10
[0310]
实施例17以实施例9所制备的产物脱保护基，制备相应的化合物。
[0311][0312]
在10ml单口瓶中加入化合物1110(0.5g,0.8mmol,1.0eq)，氯化镁(0.15g,1.6mmol, 2.0eq)和5ml 2-甲基四氢呋喃(5v/w)；氮气置换3次后加热至75℃搅拌反应51小时；取样送hplc检测。然后降温至25～30℃并将甲磺酸(0.31g,3.2mmol,2.0eq)滴加至反应中；加完后在25～30℃搅拌1小时；35～40℃下将15ml去离子水滴加至上述反应液中，滴加时间控制在1～2小时；加完后在35～40℃下搅拌3～4小时；过滤，滤饼用4ml去离子水洗涤；45℃真空干燥至产品费休氏水分(k f)≤0.5％。
[0313]
经鉴定产物纯度为99.00％，收率为90.07％。