一种吡噻菌胺中间体的制备方法与流程

1.本发明属于药物中间体合成领域，具体涉及杀菌剂吡噻菌胺中间体合成领域，更具体涉及一种吡噻菌胺中间体的制备方法。


背景技术：

2.n-(3-噻吩)-1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺是一种重要的药物合成中间体，可以用来合成杀菌剂吡噻菌胺。
3.目前关于吡噻菌胺合成的报道，大多采用以下合成路线，一共12步如图1所示，以三氟乙酰乙酸乙酯为原料，经过与原甲酸三乙酯反应，然后与甲基肼硫酸盐关环，再在碱性条件下水解得到中间体1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酸，最后与氯化亚砜反应得到1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰氯；以3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯为原料，经过氨基保护、水解、脱羧后，与甲基异丁基甲酮缩合反应，再催化加氢还原双键，脱氨基保护后得到中间体2-(4-甲基戊基-2-基)-3-氨基噻吩；再由1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰氯与2-(4-甲基戊基-2-基)-3-氨基噻吩反应得到吡噻菌胺。
4.目前也有文献报道吡噻菌胺9步的合成路线如图2所示，以三氟乙酰乙酸乙酯为原料，经过与原甲酸三乙酯反应，然后与甲基肼硫酸盐关环，再在碱性条件下水解得到1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酸，然后与氯化亚砜反应得到1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰氯；酰氯与3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯反应得到中间体n-(3-噻吩-2-甲酸甲酯)-1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺，然后再经过水解、脱羧、缩合，最后氢化还原得到吡噻菌胺。
5.由该合成路线可以看出，现有技术预先将n-(3-噻吩-2-甲酸甲酯)-1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺水解为n-(3-噻吩-2-甲酸)-1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺，再将水解产物进行脱酸反应生成吡噻菌胺中间体n-(3-噻吩)-1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺。
6.由上述合成吡噻菌胺合成路线可见，现有合成吡噻菌胺中间体n-(3-噻吩)-1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺的合成路径至少需要水解和脱羧来两步反应才能实现，工艺过程繁复且副产物较多。


技术实现要素：

7.针对现有技术存在的问题，本技术旨在提供一种吡噻菌胺中间体的制备方法，具有一步高效合成的优势，且由本发明所述方法制得的吡噻菌胺中间体具有收率高、纯度高的优势。
8.基于上述目的，本技术采用的技术方案如下：
9.一种吡噻菌胺中间体的制备方法，所述吡噻菌胺中间体为n-(3-噻吩)-1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺，其结构如下：
[0010][0011]
所述吡噻菌胺中间体的制备方法包括如下步骤：
[0012]
将n-(3-噻吩-2-甲酸甲酯)-1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺加入酰胺类溶剂中，在酸性条件下，于130℃～180℃下进行脱羧反应，制得吡噻菌胺中间体n-(3-噻吩)-1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺。
[0013]
本技术所述吡噻菌胺中间体的合成路线如下：
[0014][0015]
甲酯水解一般是在碱性下水解然后调ph成酸，但是n-(3-噻吩-2-甲酸甲酯)-1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺还有酰胺的结构，在碱性条件下，酰胺也会水解变成酸和氨基化合物，这样就会有副反应发生，生成副产物，影响下一步反应。因此，本技术采用将n-(3-噻吩-2-甲酸甲酯)-1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺于酸性条件下水解成n-(3-噻吩-2-甲酸)-1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺，并利用酸根离子进攻n-(3-噻吩-2-甲酸)-1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺上羧基的氢原子，将电子传递给氢原子，生成二氧化碳从而脱去羧基。本技术于酸性条件下能够将n-(3-噻吩-2-甲酸甲酯)-1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺经一步脱酯反应制得吡噻菌胺中间体，具有制备效率高、产物易分离、且产物纯度高的优势。
[0016]
优选地，所述酸性条件为ph＝1～2。
[0017]
优选地，所述酸性条件由盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸、草酸、柠檬酸或者对甲基苯磺酸加入酰胺类溶剂中形成。
[0018]
在本技术所述酸性条件下更有利于n-(3-噻吩-2-甲酸甲酯)-1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺的水解，同时有利于酸根离子进攻n-(3-噻吩-2-甲酸)-1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺上羧基的氢原子，将电子传递给氢原子，生成二氧化碳从而脱去羧基，控制反应过程的酸性条件对于本发明实现一步脱羧极为关键。
[0019]
优选地，所述脱羧反应的时间为12～18h。
[0020]
经试验发现，当脱羧反应时间低于12h，则脱羧反应不完全，产物收率及纯度下降，而当脱羧反应时间高于18h时，则反应已相对完全，故而本技术将脱羧反应的时间控制在12～18h。
[0021]
优选地，所述酰胺类溶剂与n-(3-噻吩-2-甲酸甲酯)-1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺的质量比为1.5～5:1。
[0022]
优选地，所述酰胺类溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺或者n-甲基吡咯烷酮。
[0023]
优选地，所述制备方法还包括如下步骤：将脱羧反应后的反应液冷却至室温，于反
应液中加水稀释形成稀释液，调整稀释液的ph至中性，经搅拌、过滤收集固相、干燥制得吡噻菌胺中间体n-(3-噻吩)-1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺。
[0024]
优选地，所述加水稀释形成稀释液的步骤中，水的加入量为n-(3-噻吩-2-甲酸甲酯)-1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺质量的2～5倍。
[0025]
优选地，所述干燥的温度为70℃、干燥时间为18h。
[0026]
与现有技术相比，本发明采用于酸性环境中将n-(3-噻吩-2-甲酸甲酯)-1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺经高温脱羧制得吡噻菌胺中间体n-(3-噻吩)-1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺，该制备工艺简单、高效，所得产物吡噻菌胺中间体的产率不低于94.7％，纯度不低于98.3％。
附图说明
[0027]
图1为现有吡噻菌胺12步合成路线图；
[0028]
图2现有吡噻菌胺9步合成路线图；
[0029]
图3为n-(3-噻吩)-1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺的1hnmr谱图；
[0030]
图4为n-(3-噻吩)-1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺的液相色谱图。
具体实施方式
[0031]
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。本领域技术人员应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0032]
实施例中所用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
[0033]
本技术所用吡噻菌胺中间体的制备原料n-(3-噻吩-2-甲酸甲酯)-1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺为本公司自行合成，其相对分子量为333.29g/mol。
[0034]
实施例1
[0035]
本实施例提供一种吡噻菌胺中间体n-(3-噻吩)-1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺的合成方法，具体如下：
[0036]
在500ml的四口反应瓶中加入n-(3-噻吩-2-甲酸甲酯)-1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺31.94g(即0.09583mol)、n,n-二甲基甲酰胺63.88g，搅拌溶解形成反应液，并向反应液中加入36％盐酸，调节反应液的ph＝1～2，搅拌30min后升温至130℃，并于130℃恒温反应16h。液相监控反应完毕后，将反应液冷至室温，向反应液中滴加水95.82g，并用20％氢氧化钠溶液调节反应液的ph＝7～8，搅拌1h，过滤得到固体，将所得固体于70℃鼓风干燥18h，制得吡噻菌胺中间体n-(3-噻吩)-1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺24.85g，其产率为95.00％，含量为98.50％。
[0037]
由本实施例所述方法制得的吡噻菌胺中间体的1hnmr谱图、液相色谱图分别如图3、4所示，图3 1hnmr谱图中，位移8.11上的h原子为与4号位c原子相连的h原子，位移7.99上的h原子为与11号位c原子相连的h原子，位移7.65上的h原子为与13号位c原子相连的h原子，位移7.03上的h原子为与14号位c原子相连的h原子，位移3.96上的h原子为与6号位c原子相连的h原子，位移1.69上的h原子为与8号位n原子相连的h原子。图4液相谱图中，
5.003min的峰为n-(3-噻吩)-1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺所对应的峰。
[0038]
实施例2
[0039]
本实施例提供一种吡噻菌胺中间体n-(3-噻吩)-1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺的合成方法，具体如下：
[0040]
在500ml的四口反应瓶中加入n-(3-噻吩-2-甲酸甲酯)-1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺40.96g(即0.1229mol)、n,n-二甲基甲酰胺81.92g，搅拌溶解形成反应液，并向反应液中加入40％硫酸，调节反应液的ph＝1～2，搅拌30min后升温至140℃，并于140℃恒温反应15h。液相监控反应完毕后，将反应液冷至室温，向反应液中滴加水122.88g，并用饱和碳酸钠溶液调节反应液的ph＝7～8，搅拌1h，过滤得到固体，将所得固体于70℃鼓风干燥18h，制得吡噻菌胺中间体n-(3-噻吩)-1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺32.75g，其产率为96.80％，含量为98.80％。
[0041]
实施例3
[0042]
本实施例提供一种吡噻菌胺中间体n-(3-噻吩)-1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺的合成方法，具体如下：
[0043]
在500ml的四口反应瓶中加入n-(3-噻吩-2-甲酸甲酯)-1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺41.90g(即0.1257mol)、n,n-二甲基乙酰胺83.80g，搅拌溶解形成反应液，并向反应液中加入48％氢溴酸，调节反应液的ph＝1～2，搅拌30min后升温至150℃，并于150℃恒温反应12h。液相监控反应完毕后，将反应液冷至室温，向反应液中滴加水125.70g，并用150％氢氧化钾溶液调节反应液的ph＝7～8，搅拌1h，过滤得到固体，将所得固体于70℃鼓风干燥18h，得吡噻菌胺中间体n-(3-噻吩)-1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺33.66g，其产率为97.30％，含量为98.10％。
[0044]
实施例4
[0045]
本实施例提供一种吡噻菌胺中间体n-(3-噻吩)-1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺的合成方法，具体如下：
[0046]
在500ml的四口反应瓶中加入n-(3-噻吩-2-甲酸甲酯)-1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺43.26g(即0.1298mol)、n-甲基吡咯烷酮86.52g，搅拌溶解形成反应液，并向反应液中加入对甲苯磺酸，调节反应液的ph＝1～2，搅拌30min后升温至170℃，并于170℃恒温反应18h。液相监控反应完毕后，反应液冷至室温，向反应液中滴加水129.78g，并用20％氢氧化钠溶液调节反应液的ph＝7～8，搅拌1h，过滤得到固体，将所得固体于70℃鼓风干燥18h，得吡噻菌胺中间体n-(3-噻吩)-1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺34.23g，其产率为95.80％，含量为98.30％。
[0047]
实施例5
[0048]
本实施例提供一种吡噻菌胺中间体n-(3-噻吩)-1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺的合成方法，具体如下：
[0049]
在500ml的四口反应瓶中加入n-(3-噻吩-2-甲酸甲酯)-1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺36.46g(即0.1094mol)、n-甲基吡咯烷酮72.92g，搅拌溶解形成反应液，向反应液中加入柠檬酸，调节反应液的ph＝1～2，搅拌30min后升温至180℃，并于180℃恒温反应18h。液相监控反应完毕后，反应液冷至室温，向反应液中滴加水109.38g，用饱和碳酸氢钠溶液调节反应液的ph＝7～8，搅拌1h，过滤得到固体，将所得固体于70℃鼓风干燥18h，得
吡噻菌胺中间体n-(3-噻吩)-1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺28.52g，其产率为94.70％，含量为98.50％。
[0050]
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。