吗啡喃衍生物的一种晶型的制备方法与流程

1.本发明涉及药物合成领域，具体为吗啡喃衍生物的一种晶型的制备方法。


背景技术：

2.尿毒性瘙痒症是许多需要血液透析的慢性肾功能衰竭患者的常见症状，其传统治疗方法包含口服抗组胺药及抗过敏药物，局部使用皮质类固醇药物，光疗以及皮肤护理。但一些患者对于上述常规治疗无反应，其生活质量急剧下降。
3.盐酸纳呋拉啡由日本东丽株式会社(toray industries,inc.)开发，是一种含有吗啡骨架的κ-阿片受体激动剂，可明显改善现有治疗手段无效的血液透析患者，慢性肝病患者瘙痒症症状，无成瘾性和戒断症状。
4.盐酸纳呋拉啡，化学名17-环丙基甲基-3,14β-二羟基-4,5α-环氧-6β-[n-甲基
‑ꢀ
反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰胺基]吗啡喃盐酸盐，其化学结构式如下：
[0005][0006]
药物合成领域中，药物的多晶型是影响药物安全性和有效性的重要因素，尤其是体现在固体制剂和非真溶液的制剂当中。因此，药物多晶型研究越来越受到医药研发与国家药监监管领域的关注与重视。
[0007]
目前有文献wo2006109671报道了盐酸纳呋拉啡的3种晶型及其制备方法，其公布了a型、b型及c型盐酸纳呋拉啡的制备方法，其a型的制备方法需要添加晶种来辅助析晶，而且析晶时间较长，达到16h至5天，收率70％～80％， b型需要在冰箱或黑暗条件下放置3天至8天时间来完成析晶，收率28％～77％，c型也需要添加晶种来辅助析晶或黑暗条件下放置4天至12天，收率80％～ 90％，生产时间长，析晶效率低下，难以在工业生产上实现。


技术实现要素：

[0008]
本发明目的在于提供高纯度稳定的17-环丙基甲基-3,14β-二羟基-4,5α-环氧
ꢀ‑
6β-[n-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰胺基]吗啡喃盐酸盐的制备，提供了包括ⅰ型及无定型17-环丙基甲基-3,14β-二羟基-4,5α-环氧-6β-[n-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰胺基]吗啡喃盐酸盐的晶体以及其制备它们的方法，所述晶型用于制备利尿、止疼和止痒作用的药物活性成分。
[0009]
为达成上述目的，本发明提出如下技术方案：吗啡喃衍生物的一种晶型的制备方法，包括如下步骤：
[0010][0011]
第一步：将盐酸纳曲酮用碳酸氢钠游离后，与苯甲酸、n-甲基苄胺、一水合对甲苯磺酸、苯混合均匀，加热至回流分水16h，氮气保护，降温至25℃后加入4a分子筛、乙醇和氰基硼氢化钠，25℃反应2h，反应液经过浓缩，二氯甲烷萃取，浓缩得到nahy-1粗品，进行第二步反应；
[0012]
第二步：将nahy-1溶解于甲醇中，25℃搅拌下加入10％pd/c，置换氢气， 25℃反应4h，过滤，二氯甲烷萃取得nahy-2产品；
[0013]
第三步：将sm-2溶解于二氯甲烷中，25℃搅拌下加入催化量的n,n-二甲基甲酰胺，滴加氯化亚砜，25℃搅拌反应2h，反应液直接浓缩得nahy-3产品，用于后续反应；
[0014]
第四步：将nahy-2溶解于四氢呋喃和水中，25℃搅拌下加入碳酸钠，将 nahy-3溶解于四氢呋喃中，滴入反应体系，滴加完毕后25℃搅拌30min后，再加入甲醇及3m氢氧化钠水溶液，保持25℃继续搅拌1h后，用乙酸乙酯萃取，浓缩得nahy-4粗品，乙酸乙酯打浆得到nahy-4精制品；
[0015]
第五步：将17-环丙基甲基-3,14β-二羟基-4,5α-环氧-6β-[n-甲基-反式-3-(3
‑ꢀ
呋喃基)-丙烯酰胺基]吗啡喃(nahy-4)与氯化氢溶于良性溶剂中，然后加入不良性溶剂搅拌反应，获得17-环丙基甲基-3,14β-二羟基-4,5α-环氧-6β-[n-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰胺基]吗啡喃盐酸盐的无定型晶体，向该无定型晶体中加入醇类溶剂或纯化水，加热至40℃-80℃，搅拌反应后，反应时间为30分钟至2 小时，然后冷却降温，过滤得到晶型ⅰ。
[0016]
优选的，醇类溶剂为单一醇类溶剂或两种醇类溶剂或三种醇类溶剂的混合，醇类溶剂包括：甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇。
[0017]
优选的，醇类溶剂为甲醇和异丙醇的混合溶剂，比例为1:1。
[0018]
优选的，所述第五步中，良性溶剂为甲醇、乙醇、水或异丙醇，其中甲醇体积为无定形晶体质量的5～15倍，乙醇或异丙醇体积10～20倍。
[0019]
优选的，其中甲醇体积为无定形晶体质量10倍，乙醇或异丙醇体积为无定形晶体质量15倍。
[0020]
优选的，所述第一步中，不良性溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯或丙酮。
[0021]
优选的，不良性溶剂为乙酸乙酯和丙酮，体积为良性溶剂的3倍-10倍。
[0022]
优选的，晶型ⅰ在其x-粉末衍射图中10.4
°
、10.9
°
、11.4
°
、12
°
、19
°
、20.5
°
、 21.6
°
的2θ角位置具高强度衍射峰。
[0023]
有益效果，本技术的技术方案具备如下技术效果：
[0024]
本发明人详细研究了盐酸纳呋拉啡的结构特征，以及在不同溶剂中的溶解度，本发明在原研的基础上对转晶方案做了优化，不需要添加晶种辅助析晶，且析晶时间仅需要4h以内，避免了长时间在暗处或冰箱的析晶操作，即可以得到与原研一致的a晶型，收率相当，能达到75％～90％，产品质量一致，所有单杂均可达到0.10％以内，产品ph值稳定，与原研一致，适用于工业化生产，是对原研a晶型制备方法的有效优化。
[0025]
应当理解，前述构思以及在下面更加详细地描述的额外构思的所有组合只要在这样的构思不相互矛盾的情况下都可以被视为本公开的发明主题的一部分。
[0026]
结合附图从下面的描述中可以更加全面地理解本发明教导的前述和其他方面、实施例和特征。本发明的其他附加方面例如示例性实施方式的特征和/或有益效果将在下面的描述中显见，或通过根据本发明教导的具体实施方式的实践中得知。
附图说明
[0027]
附图不意在按比例绘制。在附图中，在各个图中示出的每个相同或近似相同的组成部分可以用相同的标号表示。为了清晰起见，在每个图中，并非每个组成部分均被标记。现在，将通过例子并参考附图来描述本发明的各个方面的实施例，其中：
[0028]
图1为本发明的17-环丙基甲基-3,14β-二羟基-4,5α-环氧-6β-[n-甲基-反式
ꢀ‑
3-(3-呋喃基)-丙烯酰胺基]吗啡喃盐酸盐的晶型ⅰ的x-射线粉末衍射图。
[0029]
图2为本发明的17-环丙基甲基-3,14β-二羟基-4,5α-环氧-6β-[n-甲基-反式
ꢀ‑
3-(3-呋喃基)-丙烯酰胺基]吗啡喃盐酸盐的晶型ⅰ的xprd图，包括2θ角具体数据。
[0030]
图3为本发明的17-环丙基甲基-3,14β-二羟基-4,5α-环氧-6β-[n-甲基-反式
ꢀ‑
3-(3-呋喃基)-丙烯酰胺基]吗啡喃盐酸盐的无定型晶体的x-射线粉末衍射图。
[0031]
图4为本发明实施例5液相色谱检测图。
[0032]
图5为本发明实施例7液相色谱检测图。
[0033]
图6为本发明实施例8液相色谱检测图。
具体实施方式
[0034]
为了更了解本发明的技术内容，特举具体实施例并配合所附图式说明如下。在本公开中参照附图来描述本发明的各方面，附图中示出了许多说明的实施例。本公开的实施例不必定义在包括本发明的所有方面。应当理解，上面介绍的多种构思和实施例，以及下面更加详细地描述的那些构思和实施方式可以以很多方式中任意一种来实施，这是因为本发明所公开的构思和实施例并不限于任何实施方式。另外，本发明公开的一些方面可以单独使用，或者与本发明公开的其他方面的任何适当组合来使用。
[0035]
实施例的路线如下：
[0036][0037]
实施例1：
[0038]
将sm-1(550g)混悬于5.5l dcm中，25℃搅拌下加入5.5l饱和nahco3水溶液，保持25℃搅拌15min后静置分层，水层再用2l dcm萃取；有机层合并，外温40℃浓缩得游离态原料共计约470g，将该游离态原料混悬于苯(15 l)中，加入苯甲酸-1(178g)，n-甲基苄胺(264g)，25℃搅拌至溶清，再依次加入苯甲酸-2(267g)、一水合对甲苯磺酸(14g)，体系逐渐浑浊，有固体析出，外温升至110℃，内温79℃回流反应16h，体系逐渐变为黄色澄清溶液，氮气保护，降温至内温25℃，加入4a分子筛(200g)，乙醇(15l)，一次性加入氰基硼氢化钠(137g)，无明显放热现象，搅拌反应2h，反应完全，向体系中加入甲醇10l，25℃搅拌至固体基本溶清，45℃浓缩得半固体，向此残留物中加dcm(10l)，饱和nahco3水溶液(7.5l)，25℃搅拌至基本溶清，过滤除分子筛和少量粘性固体，滤液分层，水层再用dcm(5l)反萃，有机层合并浓缩得产品，为类白色发泡固体，共计471.2g，收率64％。
[0039][0040]
实施例2：
[0041]
将nahy-1(430g)溶解于9l甲醇中，加入10％pd/c(86g)，抽换三次氢气，保持25℃反应，4h后加硅藻土过滤，滤饼甲醇(4l)洗涤，滤液合并，外温40℃浓缩，残留物加4l饱和nahco3水溶液，dcm萃取(4l*3)，有机层合并，外温40℃浓缩得产品，为淡黄色发泡固体，共计284g，收率80％。
[0042][0043]
实施例3：
[0044]
将sm-2(88g)混悬于dcm(1l)中，25℃搅拌均匀，加入n,n-二甲基甲酰胺(2g)，滴加二氯亚砜(113g)，滴加过程放气，保持25℃反应，2h 后，体系逐渐溶清，放气停止，反应液外温40℃浓缩得产品，为土黄色固体，共计110g，收率按100％计算，直接投下一步。
[0045][0046]
实施例4：
[0047]
将nahy-2(206g)溶解于thf/水(1l/1l)中，加入碳酸钠(123g)，25℃搅拌均匀，将nahy-3溶解于thf(1l)滴入反应体系，25℃反应0.5h，向反应体系中加入甲醇(6l)，3m naoh水溶液(8l)，25℃反应1h，向反应体系中加入饱和nahco3水溶液(3.5l)，5l乙酸乙酯，搅拌分层，水层再用5l乙酸乙酯萃取，有机相合并，饱和盐水(5l)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥过滤浓缩得粗品，加入7l乙酸乙酯25℃打浆30min，过滤，滤饼1l ea漂洗，滤饼拉干得产品，共计244g，类白色固体，收率90％。
[0048][0049]
实施例5：
[0050]
将160.0g 17-环丙基甲基-3,14β-二羟基-4,5α-环氧-6β-[n-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰胺基]吗啡喃混悬于0.65l乙醇中，25℃搅拌均匀后加入150mlhcl/meoh溶液(4mol/l)，继续搅拌30分钟，然后加入8l丙酮，搅拌析晶 2小时，过滤，滤饼用少量丙酮淋洗，烘干后得到类白色固体，共计165.2g，收率95％。得到无定型态的17-环丙基甲基-3,14β-二羟基-4,5α-环氧-6β-[n-甲基
‑ꢀ
反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰胺基]吗啡喃盐酸盐。hplc纯度98.9％。
[0051]
实施例6：
[0052]
将100.0g 17-环丙基甲基-3,14β-二羟基-4,5α-环氧-6β-[n-甲基-反式-3-(3
‑ꢀ
呋喃基)-丙烯酰胺基]吗啡喃混悬于0.5l甲醇中，25℃搅拌均匀后加入107mlhcl/meoh溶液(4mol/l)，继续搅拌30分钟，然后加入5l乙酸乙酯，搅拌析晶2小时，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯淋洗，烘干后得到类白色固体，共计 96.4g，收率89.6％。得到无定型态的17-环丙基甲基-3,14β-二羟基-4,5α-环氧
ꢀ‑
6β-[n-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰胺基]吗啡喃盐酸盐。
[0053]
实施例7：
[0054]
将实施例1得到无定型17-环丙基甲基-3,14β-二羟基-4,5α-环氧-6β-[n-甲基-反
式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰胺基]吗啡喃盐酸盐，取100g加入三口瓶中，加入 100ml甲醇和异丙醇(1:1)混合溶剂中，氮气保护下加热至40℃，搅拌2小时，过滤，滤饼干燥后得到白色结晶性粉末，收率：82.7g，收率82.7％。得到的为晶型ⅰ。hplc纯度为99.4％。
[0055]
实施例8：
[0056]
将实施例1得到无定型17-环丙基甲基-3,14β-二羟基-4,5α-环氧-6β-[n-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰胺基]吗啡喃盐酸盐，取100g加入三口瓶中，加入甲醇、乙醇和异丙醇(1:1:1)混合溶剂中，氮气保护下加热至50℃，搅拌2小时，过滤，滤饼干燥后得到白色结晶性粉末，收率：79.7g，收率79.7％。得到的为晶型ⅰ。hplc纯度为99.8％。
[0057]
实施例9：
[0058]
将实施例1得到无定型17-环丙基甲基-3,14β-二羟基-4,5α-环氧-6β-[n-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰胺基]吗啡喃盐酸盐，取100g加入三口瓶中，加入纯化水(550ml)，25℃搅拌至溶清，加热至内温55℃搅拌15min，开始降温，内温30℃过滤，滤饼干燥后得到白色结晶性粉末，收率：85.2g，收率85.2％。得到的为晶型ⅰ。如图2，所示晶型ⅰ在其x-粉末衍射图中10.4
°
、10.9
°
、11.4
°
、12
°
、19
°
、20.5
°
、21.6
°
的2θ角位置具高强度衍射峰。
[0059]
虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明。本发明所属技术领域中具有通常知识者，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作各种的更动与润饰。因此，本发明的保护范围当视权利要求书所界定者为准。