逆转乳腺癌耐药性的组合制剂及标志物应用

技术特征：
1.fgfr4作为her2阳性乳腺癌耐药性标志物的应用。2.检测组织中fgfr4含量或fgfr4基因表达量的试剂在制备评估her2阳性乳腺癌患者预后情况的产品中的应用。3.fgfr4抑制剂或fgfr4基因表达抑制剂在逆转或消除her2阳性乳腺癌患者耐药性的产品中的应用。4.fgfr4抑制剂或fgfr4基因表达抑制剂在制备改善her2阳性乳腺癌患者预后情况的产品中的应用。5.根据权利要求2或4所述的应用，其特征在于，预后情况包括her2阳性乳腺癌患者的复发风险和总生存期。6.逆转乳腺癌耐药性的制剂组合物，其特征在于，包括抗her2药物和fgfr4抑制剂或fgfr4基因表达抑制剂。7.根据权利要求6所述的制剂组合物，其特征在于，抗her2药物选自曲妥珠单抗(trastuzumab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、恩美曲妥珠单抗(tdm-1)、拉帕替尼(lapatinib)、图卡替尼(tucatinib)中的至少一种。8.根据权利要求6或7所述的制剂组合物，其特征在于，fgfr4抑制剂为罗比替尼(roblitinib)。

技术总结
本发明公开了一种逆转乳腺癌耐药性的组合制剂及标志物应用。本发明通过体外和体内全基因组CRISPR/Cas9文库筛选，确定了FGFR4是乳腺癌抗HER2治疗耐药的一个重要驱动基因。抑制FGFR4可以显著增强乳腺癌对抗HER2治疗的敏感性。机制上，乳腺癌耐药细胞中的RNA m6A低甲基化修饰水平介导了FGFR4上调，FGFR4通过磷酸化GSK-3β并激活β-catenin/TCF4信号，从而驱动乳腺癌对抗HER2治疗的耐药性。此外，通过患者来源的异种移植和类器官的药敏试验，我们发现抗FGFR4和抗HER2治疗耐药性乳腺癌具有的协同效应。这些结果明确了抗HER2治疗耐药的机制，并提供了一种通过抑制FGFR4克服乳腺癌对抗HER2治疗耐药的新策略。HER2治疗耐药的新策略。HER2治疗耐药的新策略。


技术研发人员：谢小明 唐海林 邹宇田 刘鹏 谢新华 叶锋 李星 郑少全 唐宇辉 田文文 谢锦东 邓鑫霈 曾艳
受保护的技术使用者：中山大学肿瘤防治中心（中山大学附属肿瘤医院、中山大学肿瘤研究所）
技术研发日：2022.05.07
技术公布日：2022/7/12