药物递送制剂的制作方法

药物递送制剂
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求于2019年9月13日提交的美国临时申请号为62/900,061的权益，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
3.本发明涉及用包含三嵌段共聚物和二嵌段共聚物的高浓度、低体积的利培酮药物组合物治疗对利培酮有反应的精神疾病和障碍的方法。


背景技术：

4.利培酮是一种非典型抗精神病药，一种血清素能(5-ht2a受体)和多巴胺能(d2、d3和d4受体)拮抗剂。该物质还与α-1-肾上腺素能受体、组胺能h1受体结合，并较小程度地与α-2-肾上腺素能受体结合。它对胆碱能受体没有亲和力。利培酮自1994年以来已被fda批准用于治疗成人以及13至17岁青少年的精神分裂症，并以的名称上市销售。目前有口服版本和注射版本，利培酮被批准用于许多其他适应症，包括治疗痴呆症、焦虑症、一些双相情感障碍、抑郁症、躁狂症或精神病发作。
5.利培酮因其安全性而被用于精神分裂症的一线治疗，并被推荐用于中长期治疗。长效注射剂(lai)产品已获得fda批准。risperdal是一种可注射的利培酮产品，用于双周肌肉注射(im)施用。risperdal consta以12.5mg、25mg、37.5mg和50mg利培酮/小瓶的剂量在带有2ml稀释剂的注射器中提供。该产品在治疗开始时需要多个复溶步骤和口服补充剂。肌肉注射通常会引起疼痛和焦虑，尤其是对目标人群而言。是一种可注射的利培酮产品，用于每月皮下施用，在两个注射器中提供，其需要在施用前进行大量混合和重悬。以90mg(0.6毫升)和120mg(0.8毫升)这两种的剂量强度提供。
6.包括聚合物如二嵌段和三嵌段共聚物的药物递送系统已被用于递送多种药物，并且通常被配制成递送特定药物，无论它们是疏水性药物还是亲水性药物。根据药物溶解度，这些药物制剂的聚合物浓度、所用聚合物的类型、聚合物的分子量和制剂中所用的溶剂不同。
7.药物递送的环境类型是制定药物递送系统的重要考虑因素。因此，存在使用温度敏感聚合物、相敏感聚合物、ph敏感聚合物和光敏感聚合物制备的药物递送组合物。例如，参见k.al-tahami和j.singh“smart polymer based delivery systems for peptideand proteins”，最近关于药物递送&制剂的专利，1：页数：65-71，本瑟姆科学出版社，2007年。
8.美国专利号9,023,897和美国专利公开号us2019/160171的描述了由可生物降解的三嵌段和二嵌段聚合物制成的药物制剂，可用于递送多种活性物质。
9.现在需要一种长效利培酮制剂，其支持患者依从性、减轻患者施用焦虑并且更易于医疗保健专业人员进行制备和施用。使用利培酮治疗精神疾病或障碍的挑战包括，例如，以低注射体积皮下注射具有高剂量活性剂且具有可注射粘度的长效制剂的能力。另一个挑战是开发具有低活性剂初始爆释的长效皮下注射制剂。如果必须去除长效制剂(由于不良
事件或其他原因)，长效制剂必须可以从患者移除。本文公开的方法满足这些需要和其他需要。


技术实现要素：

10.本文提供了治疗受试者的精神疾病或障碍的方法，包括以不超过每21天一次的频率向受试者皮下施用：
11.1ml以下的药物制剂，所述药物制剂包含：
12.a)利培酮或其药学上可接受的盐，浓度相当于约250-400mg/m l利培酮；
13.b)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物：聚(乳酸)v-聚(乙二醇)w-聚(乳酸)x，
14.式中，v和x是重复单元的数量，数量范围为24至682，w是重复单元的数量，数量范围为4至273，v＝x或v≠x；
15.c)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物：甲氧基-聚(乙二醇)y-聚(乳酸)z，式中，y和z是重复单元的数量，y是范围为3至45的重复单元的数量，z是范围为7至327的重复单元的数量；并且
16.其中，在所述制剂中，(b)的可生物降解的三嵌段共聚物与(c)的可生物降解的二嵌段共聚物的比率为1:3至1:8，或1:1至1:19，或3:2至1:19，所述制剂不溶于水性环境。
17.特别地，本发明的可注射制剂的活性成分是以250mg/ml以上(例如约250mg/ml至400mg/ml，或约300mg/ml至400mg/ml)的浓度存在的利培酮，或利培酮药学上可接受的盐，所述利培酮药学上可接受的盐的量相当于250mg/ml至400mg/ml利培酮。
18.对于本发明的可注射制剂，活性成分的释放持续时间为21-90天(约3周至约3个月)或30-90天(约1个月至约3个月)。在一些方面，释放持续时间为约28-31天(约4周至约1个月)。在一些方面，释放持续时间为约56-63天(约8周至约2个月至约9周)。在一些方面，释放持续时间为约84-94天(约12周至约13周，或约12周至约3个月)。
19.其他方面和实施方案在下文中阐述，或者将容易地从以下优选实施方案的描述中得出。
附图说明
20.图1显示了制剂f84和f85作为时间函数的％累积释放。
21.图2显示了制剂f88和f89作为时间函数的％累积释放。
具体实施方式
22.定义
23.如本文所用，术语“可生物降解的”是指三嵌段和二嵌段共聚物在一段时间后将在体内侵蚀或降解以形成较小的无毒组分。
24.术语“胃肠外施用”包括肌肉内、腹膜内、腹内、皮下、静脉内和动脉内。它还包括皮内、海绵体内、玻璃体内、脑内、鞘内、硬膜外和骨内施用。在一些实施方案中，施用是皮下的。
25.术语“约”应被视为公开了由两个端点的绝对值定义的范围。例如，表述“约300至约400”也公开了值300和400。当用于修饰单个数字时，术语“约”可以指指示值的正负10％，
并包括指示值的数字。例如，“约15％”可以表示13.5％至16.5％的范围，“约1”表示0.9至1.1。
26.术语“受试者”包括动物界的所有成员。
27.本发明的活性成分是利培酮及其药学上可接受的盐。
28.如本文所用，“精神疾病或障碍”是指精神疾病，无论病因如何。已知对利培酮有反应的某些精神疾病和障碍包括例如精神分裂症、分裂情感障碍、双相情感障碍和自闭症儿童易怒症。
29.术语“植入物”是指药物递送组合物是可注射的、原位形成的、可生物降解的并且原位变成固体(或半固体)植入物。因此，本文所公开的制剂是可流动的液体，其可容易地通过注射器注射而无需过度用力。
30.如本文所用，“重复单元”是聚合物的基本重复单元。例如，乳酸(la)是聚乳酸中的重复单元，环氧乙烷(eo)是聚乙二醇中的重复单元。
[0031]“封端的聚乙二醇”(cpeg)是指其中一个末端羟基发生反应的peg，包括烷氧基封端的peg、氨基甲酸酯封端的peg、酯封端的peg等化合物。封端基团是不包含易于与环状酯例如丙交酯、乙交酯、己内酯等或其他酯及其混合物反应的化学官能团的化学基团。封端的peg聚合物与丙交酯的反应生成二嵌段cpeg-pla共聚物。例如，mpeg-pla是指甲氧基封端的peg-聚丙交酯二嵌段共聚物。
[0032]
缩写“peg”是指聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)或聚(氧乙烯)，并且这些术语在本文中可互换使用。
[0033]
缩写“pla”是指聚丙交酯、聚乳酸或聚(乳酸)，并且这些术语在本文中可互换使用。
[0034]
缩写“t”或“tb”是指三嵌段共聚物，缩写“d”或“db”是指二嵌段共聚物。
[0035]
如本文所用，术语“二嵌段”是指例如封端的peg-聚酯共聚物。“mpeg”是指甲氧基聚乙二醇。二嵌段共聚物中的peg可用甲氧基以外的已知封端体封端。封端的聚乙二醇的实例包括烷氧基封端的peg例如甲氧基peg或乙氧基peg、氨基甲酸酯封端的peg、酯封端的peg、胺封端的peg和酰胺封端的peg。封端peg的该列表并非是详尽无遗的，本领域技术人员将意识到未列出的其他封端的peg。
[0036]
术语“三嵌段”例如是指聚酯-peg-聚酯共聚物，优选聚(乳酸)-peg-聚(乳酸)共聚物。
[0037]
在本发明的方法中使用的可生物降解的药物递送组合物在美国专利号9,023,897中进行了描述，其全部内容通过引用并入本文。
[0038]
本发明的可生物降解的三嵌段/二嵌段共聚物的结构也可以表示如下：
[0039]
av-bw-ax，指三嵌段共聚物聚(乳酸)v-聚(环氧乙烷)w-聚(乳酸)x，在本文中也被称为parb，其中“a”是以kda为单位的peg大小，“b”是摩尔比la/eo(v x/w)。
[0040]
cy-az，指二嵌段mpeg-pla共聚物：甲氧基-聚(乙二醇)y-聚(乳酸)z，在本文中也称为dparb，其中“a”是以kda为单位的peg大小，“b”是摩尔比la/eo(z/y)。甲氧基或其他封端基团将封端peg的两个羟基之一。聚(乳酸)链将仅从游离羟基延伸。
[0041]
二嵌段组合物中y和z的重复单元数(聚合度(dp))可以变化。因此，y可以例如在7到43或3到45的范围内，z可以在32到123或7到327的范围内。例如，y可以是25且z可以是
123，y可以是34.5且z可以是123，或y可以是45且z可以是32。peg的聚合度(dp-peg)通过将封端peg的peg分子量除以eo单元分子量(44da)来计算。pla的聚合度(dp-pla)通过将dp-peg乘以la/eo比率来计算。
[0042]
la/eo比率是指存在于可生物降解药物递送组合物中的每个嵌段共聚物中的乳酸单元与环氧乙烷单元的摩尔比。它是通过nmr实验确定的。三嵌段共聚物的la/eo摩尔比可以在0.5至3.5的范围内。在另一方面，在本文所述的药物制剂中，三嵌段中的la/eo摩尔比可以为0.5至2.5。在又一方面，三嵌段中的la/eo比率可以在0.5至22.3的范围内。
[0043]
二嵌段中的la/eo比率可以为2至6。另一方面，在本文所述的药物制剂中，二嵌段中的la/eo比率可以为3至5。另一方面，二嵌段中的la/eo比率可以为0.8至13。
[0044]
聚合度或dp是在聚合反应中时间t时平均聚合物链中的重复单元数。例如，peg的聚合度约为45至170，或可以为4至273，或3至45，而pla的聚合度可以为约84至327，或24至682，或7至327。
[0045]
本发明的方法使用包含三嵌段共聚物和二嵌段共聚物的可生物降解药物组合物。可生物降解的三嵌段共聚物具有化学式：a
v-b
w-a
x
，其中a为聚乳酸，b为聚乙二醇，v和x为聚乳酸的重复单元数，其范围从24到682；w为聚乙二醇的聚合度(重复单元数)，其范围从4到273，v＝x或v≠x。dp-peg的聚合度是通过将peg分子量除以eo单元分子量(44da)来计算的。v x等于pla的聚合度(重复单元数)。dp-pla通过将dp-peg乘以la/eo比率来计算。
[0046]
三嵌段共聚物中peg的大小范围可以从194da到12,000da。
[0047]
三嵌段共聚物可以与具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物组合：c
y-az，其中a是聚酯(即pla)并且c是封端的聚乙二醇，y和z是重复单元的数量，其范围从7到371或从3到327。该组合的三嵌段共聚物与二嵌段共聚物的比率为1:3至1:8，或1:1至1:19，或3:2至1:19。在一些方面，三嵌段共聚物与二嵌段共聚物的比率为3:2至1:5。在一些方面，三嵌段共聚物与二嵌段共聚物的比率为3:2至1:4.5。在一些方面，三嵌段共聚物与二嵌段共聚物的比率为3:2至1:4。在一些方面，三嵌段共聚物与二嵌段共聚物的比率为3:2至1:3.5。在一些方面，三嵌段共聚物与二嵌段共聚物的比率为3:2至1:3。在一些方面，三嵌段共聚物与二嵌段共聚物的比率为3:2至1:2.5。在一些方面，三嵌段共聚物与二嵌段共聚物的比率为3:2至1:2。在一些方面，三嵌段共聚物与二嵌段共聚物的比率为3:2至1:1.5。在一些方面，三嵌段共聚物与二嵌段共聚物的比率为3:2至1:1。
[0048]
在一些实施方案中，精神疾病或障碍是精神分裂症、分裂情感障碍或双相情感障碍。在其他实施方案中，精神疾病或障碍是精神分裂症或双相情感障碍。在其他实施方案中，精神疾病或障碍是精神分裂症。在其他实施方案中，精神疾病或障碍是分裂情感障碍。在其他实施方案中，精神疾病或障碍是双相情感障碍。在一些方面，精神疾病是痴呆。在一些方面，精神疾病是双相情感障碍。在一些方面，精神疾病是抑郁症。在一些方面，精神疾病是躁狂症。在一些方面，精神疾病是精神病发作。如本文所用的治疗方法是指减轻精神疾病或障碍的症状。在一些实施方案中，治疗方法包括与未接受药物制剂的受试者相比复发时间延迟。在一些实施方案中，治疗方法包括使用kaplan-meier方法评估的即将复发率降低。在一些实施方案中，治疗方法包括观察到的即将复发率降低。在一些实施方案中，治疗方法包括保持稳定，包括至少连续4周满足以下所有标准：门诊状态；panss总分≤80；panss中特定精神症状的存在最少，通过以下各项得分≤4来衡量：概念混乱、多疑、幻觉行为和不寻常
的思想内容；严重程度的临床总体印象(cgi-s)评分≤4(中度疾病)；临床总体印象-自杀严重程度(cgi-ss)第1部分的评分≤2(轻度自杀)且第2部分的评分≤5(最低程度恶化)。将在终点保持稳定的患者人数除以给定治疗组中的患者人数计算为百分比。在一些实施方案中，治疗方法包括实现缓解。所有缓解标准都可以从panss项目中得出。
[0049]
在一些方面，本发明涉及治疗受试者的精神疾病或障碍的皮下施用方法。在特别优选的实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是成年人，年龄大于18岁。在一些实施方案中，受试者是13岁至18岁的青少年。
[0050]
本发明的方法包括向受试者皮下施用高浓度、低体积的利培酮制剂。在一些实施方案中，皮下施用是针对受试者的腹部。在其他实施方案中，皮下施用是针对受试者的上臂。
[0051]
本发明的利培酮制剂的皮下施用可导致固体或半固体植入物的原位形成。在这些实施方案中，固体或半固体制剂在施用给受试者后是可切除的(即，可以从受试者中去除)。具有本领域技能的医疗保健专业人员将能够确定优选的切除方式和时间。
[0052]
在本发明方法的一些方面，施用频率不超过每21天一次。在这些方面，施用导致治疗精神疾病或障碍至少21天。在一些实施方案中，施用频率不超过每28天一次。在这些方面，施用导致治疗精神疾病或障碍至少28天。在一些实施方案中，施用频率不超过每30天一次。在这些方面，施用导致治疗精神疾病或障碍至少30天。在其他实施方案中，施用频率不超过每45天一次。在这些方面，施用导致治疗精神疾病或障碍至少45天。在其他实施方案中，施用频率不超过每56天一次。在这些方面，施用导致治疗精神疾病或障碍至少56天。在其他实施方案中，施用频率不超过每60天一次。在这些方面，施用导致治疗精神疾病或障碍至少60天。
[0053]
根据本发明的方法，向受试者施用1ml以下的如本文所述的药物制剂。在一些实施方案中，向受试者施用1ml的药物制剂。在其他实施方案中，向受试者施用0.9ml以下的药物制剂。在其他实施方案中，向受试者施用0.8ml以下的药物制剂。在其他实施方案中，向受试者施用0.7ml以下的药物制剂。在其他实施方案中，向受试者施用0.6ml以下的药物制剂。在其他实施方案中，向受试者施用0.5ml以下的药物制剂。在其他实施方案中，向受试者施用0.4ml以下的药物制剂。在其他实施方案中，向受试者施用0.3ml以下的药物制剂。在其他实施方案中，向受试者施用0.2ml以下的药物制剂。在其他实施方案中，向受试者施用0.1ml以下的药物制剂。在一些实施方案中，向受试者施用0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1ml的药物制剂。在一些实施方案中，向受试者施用0.1、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.2、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、0.3、0.31、0.32、0.33、0.34、0.35、0.36、0.37、0.38、0.39、0.4、0.41、0.42、0.43、0.44、0.45、0.46、0.47、0.48、0.49、0.5、0.51、0.52、0.53、0.54、0.55、0.56、0.57、0.58、0.59、0.6、0.61、0.62、0.63、0.64、0.65、0.66、0.67、0.68、0.69、0.7、0.71、0.72、0.73、0.74、0.75、0.76、0.77、0.78、0.79、0.8、0.81、0.82、0.83、0.84、0.85、0.86、0.87、0.88、0.89、0.9、0.91、0.92、0.93、0.94、0.95、0.96、0.97、0.98、0.99或1ml的药物制剂。在一些实施方案中，药物制剂包含250mg/ml至400mg/ml的利培酮或其盐，所述盐相当于利培酮。
[0054]
根据本发明的方法，施用的药物制剂包含利培酮或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物制剂包含利培酮作为利培酮碱。在其他实施方案中，药物制剂包含利培酮
作为利培酮的药学上可接受的盐。在其他实施方案中，药物制剂包含利培酮作为利培酮碱和利培酮的药学上可接受的盐的混合物。
[0055]
利培酮的药学有效量可以根据受试者的医疗状况的程度和递送利培酮所需的时间而变化。本发明的方法特别涉及在1ml以下的递送体积中具有与利培酮等效的至少250mg/ml浓度的利培酮(或其盐)的制剂。虽然对利培酮(或其盐)的量没有严格的上限，但制剂应具有适合通过注射器针头注射的粘度，以便它可以有效地治疗精神疾病或障碍而不使受试者暴露于利培酮过量的风险中。
[0056]
用于本发明的可生物降解的药物递送组合物中的利培酮或其药学上可接受的盐的浓度为至少相当于250mg/ml的利培酮，优选至少相当于300mg/ml的利培酮。在一些实施方案中，在本发明的可生物降解的药物递送组合物中使用的利培酮或其药学上可接受的盐的浓度为相当于250-300mg/ml的利培酮。在其他实施方案中，本发明的可生物降解的药物递送组合物中使用的利培酮或其药学上可接受的盐的浓度为相当于300-400mg/ml的利培酮。在其他实施方案中，本发明的可生物降解药物递送组合物中使用的利培酮或其药学上可接受的盐的浓度为相当于300-350mg/ml的利培酮。在其他实施方案中，本发明的可生物降解药物递送组合物中使用的利培酮或其药学上可接受的盐的浓度为相当于350-400mg/ml的利培酮。
[0057]
制剂中利培酮或等量的利培酮盐的浓度范围可以为约250mg/ml至400mg/ml、260mg/ml至400mg/ml、270mg/ml至400mg/ml、280mg/ml至400mg/ml、290mg/ml至400mg/ml、300mg/ml至400mg/ml、310mg/ml至440mg/ml、315mg/ml至440mg/ml、320mg/ml至400mg/ml、330mg/ml至400mg/ml、340mg/ml至400mg/ml、350mg/ml至400mg/ml、360mg/ml至400mg/ml、370mg/ml至400mg/ml、380mg/ml至400mg/ml、390mg/ml至400mg/ml、260mg/ml至340mg/ml、270mg/ml至340mg/ml、280mg/ml至340mg/ml。在各种实施方案中，制剂中的利培酮或等量的利培酮盐的浓度为(以mg/ml计)250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、或400。
[0058]
在一些方面，制剂中的利培酮或等量的利培酮盐的浓度大于400mg/ml，例如(以mg/ml计)410、420、430、440、450、460、470、480、490或500mg/ml。
[0059]
聚酯链的长度由其聚酯与环氧乙烷的摩尔比定义，三嵌段共聚物为0.5至3.5或0.5至2.5或0.5至22.3，二嵌段共聚物为3至5或2至6或0.8至13。因此，例如，如果使用聚乳酸，则链长由乳酸/环氧乙烷摩尔比定义。
[0060]
封端的聚乙二醇的质量范围可以从164da到2,000da或从100da到2kda。它的范围可以在低的100到300da范围内或1kda到2kda范围内。
[0061]
在可生物降解的药物递送组合物中，聚乙二醇链的大小范围为200da到12kda，或
者它可以为400da到12kda或194da到12kda。
[0062]
三嵌段共聚物以组合物总重量的3.0％至45％(w/w％)的量存在。在另一方面，三嵌段共聚物以组合物总重量的6％至10％(w/w％)的量存在。在又一方面，三嵌段共聚物以组合物总重量的20％至40％(w/w％)的量存在。在一些实施方案中，三嵌段共聚物以制剂总重量的3％至20％(w/w％)的量存在。在另一方面，三嵌段共聚物以制剂总重量的5％至17％(w/w％)的量存在。在另一方面，三嵌段共聚物以制剂总重量的7％至12％(w/w％)的量存在。在另一方面，三嵌段共聚物以制剂总重量的5％至15％(w/w％)的量存在。在又一方面，三嵌段共聚物以制剂总重量的约3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、10％、10.5％、11％、11.5％、12％、12.5％、13％、13.5％、14％、14.5％、15％、15.5％、16％、16.5％、17％、17.5％、18％、18.5％、19％、19.5％、20％(w/w％)的量存在。
[0063]
二嵌段共聚物可以以组合物总重量的8％至50％(w/w％)的量存在于可生物降解的药物组合物中。在另一方面，二嵌段共聚物以组合物总重量的10％至20％(w/w％)的量存在。在又一方面，二嵌段共聚物以组合物总重量的20％至40％(w/w％)的量存在。在一些方面，二嵌段共聚物可以制剂总重量的6％至30％(w/w％)的量存在于可生物降解药物制剂中。在另一个方面，二嵌段共聚物以制剂总重量的8％至30％(w/w％)的量存在。在本发明方法的一些方面，二嵌段共聚物以制剂总重量的约8％至25％(w/w％)的量存在。在另一个方面，二嵌段共聚物以制剂总重量的10％至25％(w/w％)的量存在。在本发明方法的一些方面，二嵌段共聚物以制剂总重量的约10％至20％(w/w％)的量存在。在又一方面，二嵌段共聚物以制剂总重量的6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、10％、10.5％、11％、11.5％、12％、12.5％、13％、13.5％、14％、14.5％、15％、15.5％、16％、16.5％、17％、17.5％、18％、18.5％、19％、19.5％、20％、20.5％、21％、21.5％、22％、22.5％、23％、23.5％、24％、24.5％、25％、25.5％、26％、26.5％、27％、27.5％、28％、28.5％、29％、29.5％、30％(w/w％)的量存在。
[0064]
聚合物以组合物总重量的20％至50％(w/w％)的量存在于药物制剂中。在另一方面，聚合物以组合物总重量的30％至50％(w/w％)的总重量存在于可生物降解的药物组合物中。在又一方面，聚合物以组合物总重量的40％至50％(w/w％)的量存在于可生物降解的药物组合物中。
[0065]
在优选的方面，三嵌段和二嵌段共聚物的总量为制剂总重量的20％至45％(w/w％)。在其他优选方面，本文所用的药物制剂中存在的三嵌段和二嵌段共聚物的总量为20％至30％(w/w％)。在本发明方法的一些实施方案中，三嵌段和二嵌段共聚物的总量为制剂总重量的约25％至约45％(w/w％)。在又一方面，聚合物以制剂总重量的约20％、20.5％、21％、21.5％、22％、22.5％、23％、23.5％、24％、24.5％、25％、25.5％、26％、26.5％、27％、27.5％、28％、28.5％、29％、29.5％、30％、30.5％、31％、31.5％、32％、32.5％、33％、33.5％、34％、34.5％、35％、35.5％、36％、36.5％、37％、37.5％、38％、38.5％、39％、39.5％、40％、40.5％、41％、41.5％、42％、42.5％、43％、43.5％、44％、44.5％、或45％(w/w％)的量存在于可生物降解的药物制剂中。
[0066]
在本发明的药物制剂中，可生物降解的三嵌段共聚物(b)与可生物降解的二嵌段共聚物(c)的比率为1:3至1:8或1:1至1:19或3:2至1:19。
[0067]
在一个实施方案中，可生物降解的三嵌段共聚物与可生物降解的二嵌段共聚物的比率选自3:2、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7和1:8或1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18和1:19。
[0068]
在一些实施方案中，可生物降解的三嵌段共聚物与可生物降解的二嵌段共聚物的比率为3:2。在其他实施方案中，可生物降解的三嵌段共聚物与可生物降解的二嵌段共聚物的比率为1:4。在其他实施方案中，可生物降解的三嵌段共聚物与可生物降解的ca二嵌段共聚物的比率为2:3。
[0069]
在本公开的方法中使用的药物制剂可以进一步包含药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂。可接受的载体可以是盐水、缓冲盐水等。佐剂可在药物混合时同时配制。在这方面，可以使用的佐剂为明矾、磷酸铝、磷酸钙、mpl
tm
、cpg基序、修饰的毒素、皂苷、内源性刺激佐剂如细胞因子、弗氏完全和不完全佐剂、iscom型佐剂、胞壁肽等。
[0070]
本发明方法中使用的药物制剂还包括有机溶剂。在优选的实施方案中，有机溶剂是水溶性有机溶剂。可用于本文所述方法的有机溶剂选自：苯甲醇、苯甲酸苄酯、二甘醇二甲醚(diglyme)、二甘醇单乙醚(degmee)、二甲基异山梨醇(dmi)、二甲亚砜(dmso)、乙酸乙酯、苯甲酸乙酯、乳酸乙酯、乙二醇单乙醚乙酸酯、甘油甲醛、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、n-乙基-2-吡咯烷酮、n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、吡咯烷酮-2、四甘醇、三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯、三丙酸甘油酯(tripro)或三甘醇二甲醚(triglyme)及其混合物。优选的有机溶剂是水溶性有机溶剂dmso。
[0071]
有机溶剂以组合物总量的40％至74％(w/w％)的量存在。在另一个方面，用于制备可生物降解的药物递送组合物的有机溶剂以组合物总量的50％至60％(w/w％)的量存在。在又一方面，用于制备可生物降解的药物递送组合物的溶剂以组合物总量的60％至70％(w/w％)的量存在。有机溶剂可以以制剂总量的15％至45％或40％至74％(w/w％)的量存在。在另一个方面，用于制备药物制剂的有机溶剂以制剂总量的40％至50％(w/w％)的量存在。
[0072]
在一些实施方案中，有机溶剂是dmso。dmso中也可以包括甘油三酯，例如三乙酸甘油酯或三丙酸甘油酯。可用于本发明方法的药物制剂中的dmso的量可以是35％至55％(w/w％)，优选35％至45％(w/w％)。一方面，dmso可以包括甘油三酯，例如三乙酸甘油酯、三丙酸甘油酯或它们的混合物，含量为10％至15％(w/w％)。
[0073]
在本发明的可生物降解的药物递送组合物(本文也称为药物制剂)中，利培酮的量在延长的时间段内逐渐释放。这种缓慢释放可以是连续的或不连续的、线性的或非线性的，并且可以因三嵌段共聚物和二嵌段共聚物的组成而变化。因此，与聚乙二醇含量相比，三嵌段和二嵌段共聚物的乳酸含量越高，以及可生物降解药物组合物中存在的三嵌段和二嵌段共聚物的量越高，活性成分或药物的释放时间越长。换言之，la/eo摩尔比越高，三嵌段和二嵌段共聚物的重量百分比越大，活性成分从药物组合物中释放所需的时间越长。体积也可能影响释放，活性成分从较大体积中释放的时间比从较小体积中释放的时间更长[参见下面实施例2中的数据]。
[0074]
一方面，可生物降解的药物递送组合物可以递送利培酮至少21天。一方面，可生物降解的药物递送组合物可以递送利培酮21天至约90天。在另一个方面，可生物降解的药物递送组合物可以递送利培酮约21至30天或约28至31天。在另一个方面，可生物降解的药物
递送组合物可以递送利培酮至少30天。在另一个方面，可生物降解的药物递送组合物可以递送利培酮约56至63天。在另一个方面，可生物降解的药物递送组合物可以递送利培酮至少60天。一方面，可生物降解的药物递送组合物可以递送利培酮至少90天。
[0075]
在本发明的方法中，施用导致有效量的利培酮从制剂中释放出来，以在延长的时间段内治疗受试者的精神疾病或障碍。在一些实施方案中，施用有效治疗受试者的精神疾病或障碍的持续时间为21天至90天。在一些实施方案中，施用有效治疗受试者的精神疾病或障碍28天至90天。在其他实施方案中，施用有效治疗受试者的精神疾病或障碍28或30天至56或60天。在一些实施方案中，施用有效治疗受试者的精神疾病或障碍28天或30天。在其他实施方案中，施用有效治疗受试者的精神疾病或障碍45天。在其他实施方案中，施用有效治疗受试者的精神疾病或障碍56天或60天。在其他实施方案中，施用有效治疗受试者的精神疾病或障碍84天或90天。可以在例如28或56天的每个时期之后重复施用。
[0076]
在本发明方法的最优选方面，利培酮从药物制剂中的释放使得在皮下施用的24小时内达到治疗有效水平。由于在皮下施用的24小时内达到治疗有效水平的利培酮，不需要另一种速释利培酮制剂(例如，速释口服制剂或速释注射制剂)来确保受试者体内足够的利培酮水平。即，在本发明的方法中不需要利培酮的“负荷剂量(loading dose)”或补充口服剂量。因此，在一些实施方案中，该方法在没有负荷剂量或补充口服利培酮的情况下实施。
[0077]
使用本发明的方法，将在目标日期之前释放治疗有效量的利培酮。因此，对于“30天制剂”的量，施用后30天时将累积释放约50w％，或约50w％至约80w％，例如，50、55、60、65、70、75或80w％的利培酮(或其盐)，优选具有接近线性的释放曲线。如本文所用，术语“累积释放”是指在特定时间点之前释放的利培酮总量(按重量计)，以制剂中利培酮总量的百分比表示。累积释放可以通过例如本领域已知和本文描述的体外释放(ivr)方法来测量。因此，对于“60天制剂”的量，施用后60天将累积释放约75w％，或约75w％至约98w％，例如，75、70、85、90、91、92、93、94、95、96、97或约98w％的利培酮(或其盐)，优选具有接近线性的释放曲线。因此，本发明提供了在所需时间内持续、均匀的利培酮释放。
[0078]
在一些实施方案中，施用后24小时累积释放制剂中少于约15w％的利培酮。在其他实施方案中，施用后24小时累积释放制剂中约7w％至约15w％，例如7、8、9、10、11、12、13、14或15w％的利培酮。
[0079]
在一些实施方案中，施用后30天累积释放制剂中约50w％至约80w％，例如50、55、60、65、70、75或80w％的利培酮(或其盐)。在一些实施方案中，施用后28天累积释放制剂中约50w％至约80w％，例如50、55、60、65、70、75或80w％的利培酮(或其盐)。
[0080]
在一些实施方案中，施用后60天累积释放制剂中约70w％至约98w％，例如，75、70、85、90、91、92、93、94、95、96、97或约98w％的利培酮(或其盐)。在一些实施方案中，施用后56天累积释放制剂中约70w％至约98w％，例如，75、70、85、90、91、92、93、94、95、96、97或约98w％的利培酮(或其盐)。
[0081]
在本公开的方法中使用的药物制剂在室温下是可注射液体，并且可以通过注射器注射而无需过度用力。该组合物也是原位形成和可生物降解的，并且当注射到动物体内时变成固体或半固体植入物。
[0082]
在本发明方法的一些方面，药物制剂由预填充注射器(pfs)施用。pfs是一种注射器，其中含有适量的药物制剂，可用于皮下施用，最好由医疗保健专业人员进行。在本发明
方法的一些实施方案中，药物制剂从单个预填充注射器施用。在其他实施方案中，药物制剂从多于一个预填充注射器，例如从2、3、4、5或6个以上的预填充注射器施用。
[0083]
根据本公开，预填充注射器中药物制剂的体积为1ml以下。在一些实施方案中，预填充注射器中药物制剂的体积在0.1ml和0.9ml之间。在一些实施方案中，预填充注射器中药物制剂的体积在0.1ml和0.8ml之间。在一些实施方案中，预填充注射器中药物制剂的体积在0.1ml和0.5ml之间。在一些实施方案中，预填充注射器中药物制剂的体积为约0.1ml。在一些实施方案中，预填充注射器中药物制剂的体积为约0.2ml。在一些实施方案中，预填充注射器中药物制剂的体积为约0.3ml。在一些实施方案中，预填充注射器中药物制剂的体积为约0.4ml。在一些实施方案中，预填充注射器中药物制剂的体积为约0.5ml。在一些实施方案中，预填充注射器中药物制剂的体积为约0.6ml。在一些实施方案中，预填充注射器中药物制剂的体积为约0.7ml。在一些实施方案中，预填充注射器中药物制剂的体积为约0.8ml。在一些实施方案中，预填充注射器中药物制剂的体积为约0.9ml。在一些实施方案中，预填充注射器中药物制剂的体积为约1.0ml。在一些实施方案中，药物制剂中利培酮的量为50mg，体积约为0.14ml。在一些实施方案中，药物制剂中利培酮的量为100mg，体积约为0.28ml。在一些实施方案中，药物制剂中利培酮的量为150mg，体积约为0.42ml。在一些实施方案中，药物制剂中利培酮的量为200mg，体积约为0.56ml。在一些实施方案中，药物制剂中利培酮的量为250mg，体积约为0.7ml。在一些实施方案中，药物制剂中利培酮的量为300mg，体积约为0.84ml。
[0084]
许多精神疾病是慢性病，需要持续治疗以减轻症状并防止复发。因此，本发明的方法能够在延长的时间段内实施。在一些实施方案中，这些方法在至少6个月的时间段内实施。在其他实施方案中，这些方法在至少12个月的时间段内实施。在其他实施方案中，这些方法在至少15个月的时间段内实施。在其他实施方案中，这些方法在至少24个月的时间段内实施。
[0085]
进一步提供了一种药物制剂，其包含1ml以下的以下成分：
[0086]
a)利培酮或其药学上可接受的盐，浓度相当于约250-400mg/m l利培酮；
[0087]
b)具有下式的可生物降解三嵌段共聚物：聚(乳酸)v-聚(乙二醇)w-聚(乳酸)x，式中v和x是重复单元的数量，数量范围为24至682，w是重复单元的数量，数量范围为4至273，v＝x或v≠x；
[0088]
c)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物：甲氧基-聚(乙二醇)y-聚(乳酸)z，式中y和z是重复单元的数量，y是范围为3至45的重复单元的数量，z是范围为7至327的重复单元的数量；并且
[0089]
其中，在所述制剂中，(b)的可生物降解的三嵌段共聚物与(c)的可生物降解的二嵌段共聚物的比率为1:3至1:8，或1:1至1:19，或3:2至1:19，所述制剂不溶于水性环境，所述制剂用于治疗精神疾病或障碍。
[0090]
用于制备本发明方法中使用的药物制剂的方法公开于例如美国专利9,023,897中，该专利以引用方式并入本文。
[0091]
一些mpeg-oh被少量oh-peg-oh污染。通过遵循本发明的方法并使用受污染的mpeg-oh，最终产物将是被本发明包括的少量pla-peg-pla污染的mpeg-pla。
[0092]
对于前述实施方案，本文所公开的每个实施方案都被设想为适用于每个其他公开
的实施方案。例如，方法实施方案中列举的要素可用于本文所述的药物组合物或制剂实施方案中，反之亦然。
[0093]
以下实施例用于说明目的，并且意在为非限制性的。本领域技术人员将容易地认识到可以改变或修改以产生基本相同结果的多种特征。
[0094]
实施例
[0095]
实施例1体外释放(ivr)模型
[0096]
体外模型设置基于usp ii溶解测试技术，其中，在持续搅拌下，药物制剂的体外释放在含有保持在 37℃的水性缓冲液的试管中进行跟踪。使用装有23g针头的0.5ml注射器将大约100或170mg的制剂注射到管内，该管内预装了50ml krebs
·
ringer-tris缓冲液(krt，ph7.4)，并立即在 37℃下在恒定轨道搅拌速率(180rpm)下孵育。由于共聚物在水中的不溶性，储库(depots)在与缓冲液接触后立即自由形成，旨在模拟体内皮下组织中的植入物形成。
[0097]
每种制剂的体外释放进行两次。在预定的时间点，释放缓冲液被采样和刷新。特别注意避免在缓冲液更换期间丢失储库的碎片(如果存在)。当ivr停止时，通过hplc测定剩余储库中的活性剂的量以评估质量平衡并确定储库中活性剂的剩余量与累积释放相关。简而言之，将剩余的储库溶解在10ml乙腈中。使用涡旋混合器混合溶液直至完全溶解，然后加入10ml超纯水。在hplc分析之前再次摇动混合物。
[0098]
储备溶液、标准样品和质量控制样品的制备
[0099]
通过将利培酮溶解在乙腈/h2o混合物(50/50v/v)中，获得200μg/ml的利培酮溶液，来制备储备溶液。这种“母液”储存在 2-8℃下，并在至少5个月内表现出稳定性。从该母液开始，通过在与上述相同的样品溶剂混合物中稀释来制备校准标准品。进行六次稀释以获得1、5、10、25、50、100和200μg/ml的校准标准品。
[0100]
同样通过进一步稀释标准品10μg/ml来制备含有0.10、0.25、0.50和0.75μg/ml的其他工作溶液。这些进一步稀释的样品专门用于研究色谱方法的检测限(lod)和定量极限(loq)。
[0101]
还通过使用与上述相同的样品溶剂来稀释起始母液(200μg/ml)，来独立制备一系列三种准确性标准品(10、100和200μg/ml)。这些标准用于评估所开发方法的准确性水平。
[0102]
仪器和色谱条件
[0103]
使用配备有waters 2487双波长uv检测器的waters 269s分离模块的hplc设备，uv检测器设置为280nm(对应于利培酮的最大吸收波长)。用5μm粒径的kinetex c18填充分离柱(150mm x 4.6mm)。下表1总结了本研究中使用的流动相梯度。使用1ml/min的流速，柱温设置为 30℃。样品的进样量为10μl。
[0104]
表1
[0105]
时间(分)乙腈(％)h2o/ch3coonh4(％)02575770307.595592575122575
[0106]
根据上述条件，利培酮的保留时间为5.5min。在标准品(1、5、10、25、50、100和200μg/ml)的整个分析过程中评估了线性。基于每个标准峰面积设置校准。最佳拟合曲线使用线性回归分析确定，r2》0.9999。准确性通过计算三种准确性标准品(即10、100和200μg/ml)的平均测定浓度之间的相对标准偏差(rsd)来确定。所有准确性标准品的rsd均《0.1％，回收率介于目标浓度的99.7％至101.9％之间。lod计算为0.1μg/ml(相当于平均基线噪声的三倍)。loq被评估为允许目标药物浓度的90％回收率的最低浓度。发现loq为0.5μg/ml。
[0107]
根据标准zed操作程序(sop，texturometer use(la-pr-eq-6-1-en))测量可注射性。该方法的灵感来自f.cilurzo等人以前的工作。用于可注射性测量的设备是与nexygen plus软件连接的摩擦测试仪ftplus(英国劳埃德仪器公司)。简而言之，通过使用安装有23g或25g针头的1ml codan注射器将十字头速度固定为1.1ml/min来进行可注射性测试。注射器用至少0.5ml的待测试制剂预填充。然后在每项研究中测量动态滑动力(dgf)(即维持柱塞运动以将制剂排出注射器所需的平均力，单位为牛顿(n))。f.cilurzo等人证明“这个参数代表了向患者手动递送注射器”(cilurzo,f等人，可注射性评估：一个公开的问题。aaps pharm sci tech.2011 2:604
–
609)。
[0108]
实施例2利培酮制剂
[0109]
利培酮的制剂，其中利培酮的量至少为250mg/ml，例如，对于≤1ml的注射体积，至少300mg/ml和至多约400mg/ml。
[0110]
利培酮颗粒的制备
[0111]
利培酮颗粒可以使用超微粉化、微粉化或研磨的来源来制备。
[0112]
通过体积注射调整剂量
[0113]
注射量增加2倍导致释放动力学不成比例地增加，这可以从125mg和250mg储库之间75％累积释放的变化证明。与125mg的储库相比，250mg的储库将在更长的时间内释放其利培酮载量。
[0114]
示例性制剂示于表2中。百分比是指占总制剂组合物的重量百分比。
[0115]
表2
[0116]
[0117][0118]
*parb代表tb共聚物，其中a是以kda为单位的peg链大小，b是乳酸/环氧乙烷(la/eo)摩尔比。
[0119]
表3和表4中提供了表2中所示制剂的累积释放。“平均值”是指总释放的百分比。
[0120]
表3
[0121]
[0122][0123]
表4
[0124]
[0125][0126]
实施例3切除研究
[0127]
测试了从皮下(sc)空间切除组合物的可能性。不希望受限于任何特定理论，医疗保健专业人员可以考虑在发生不良事件的情况下进行施用后植入物的切除。
[0128]
将组合物皮下注射到大鼠、狗、小型猪和猪的肩胛间和侧腹区域。
[0129]
在一项研究中，通过临床相关的成像技术超声和mri对小型猪进行长效释放利培酮的皮下注射植入物的定位和切除的可行性实验。用50和150mg利培酮制剂皮下注射两只sus scrofa yucatan小型猪，分别对应于动物侧腹的140和420μl体积。此外，给动物皮下注射3种载体制剂(非api对照制剂)，体积范围为70至840μl，每只动物总共5个植入物(2个利培酮，3个载体)。
[0130]
mri(magnetom sonata syngo 1.5t；siemens)，超声波(fujifilm vevo md设备，频率为15、30和50mhz)和siemens acuson sc2000 apparel(频率为9mhz)成像模式用于在注射后4小时和第1、3、6、14、20、27和35天定位植入物。在注射后第14天进行植入物的切除，并在切除之前和切除之后最多72小时收集pk样本，以验证完整移除。
[0131]
在整个研究过程中，mri是对植入物深度和大小有用的视觉支持。施用后4小时的超声成像具有挑战性，体积为70至140μl的植入物也难以定位。在第1天到第6天，储库的回声是可变的，但使用较低的频率(9和15mhz)可以看到。在第14至35天，使用9和15mhz探头的超声图像清晰，有助于定位小注射量。更高频率(30和50mhz)的探头无助于定位植入物。在注射后第14天，在注射部位的成像和触诊后，通过手术切除利培酮植入物。没有成像出植入物的痕迹，并且利培酮的血浆水平在切除后立即下降。切除部位在手术后几天内愈合，在切除后长达2周的监测中，动物的恢复情况良好。总体而言，通过临床相关成像技术(例如使用9和15mhz探头的超声和mri)定位皮下植入物被证明是可行的。切除成功且彻底，允许从体循环中去除利培酮(如果需要)。
[0132]
实施例4药代动力学研究
[0133]
进行了一项由两部分组成的临床研究：(第1部分)评估用于皮下注射的本公开的利培酮缓释混悬剂的安全性、耐受性和药代动力学，以及(第2部分)评估注射部位和施用部位的操作对利培酮的药代动力学的影响。
[0134]
这项研究是在53名健康志愿者和6名其他接受了不含利培酮的制剂载体注射的患者中进行的。
[0135]
本研究的第1部分是一项开放标签、非随机、递增剂量研究(5个队列)，本研究的第2部分是一项开放标签、非随机、递增剂量研究(2个队列)。
[0136]
实施例5sad/mad研究
[0137]
进行了连续的单次递增剂量和多次递增剂量研究，以评估本文公开的利培酮缓释注射混悬剂在精神分裂症或分裂情感障碍患者中用于皮下使用的安全性、耐受性和药代动
力学。
[0138]
研究人群为99名精神分裂症患者，其中88名患者被纳入研究的安全部分。
[0139]
研究设计为一项开放标签、单次递增剂量(sad)和多次递增剂量(mad)研究(8个队列)。
[0140]
实施例3和4的研究共同证明了几点：
[0141]
·
本文公开的制剂的安全性与其他利培酮制剂一致；
[0142]
·
没有与本文公开的制剂相关的严重不良反应
[0143]
·
治疗方法显示出良好的风险/收益概况
[0144]
·
在改变注射区域的过程中没有观察到药代动力学参数的显著变化
[0145]
·
剂量和目标持续时间的验证：1个月(q1m)和2个月(q2m)产品
[0146]
实施例4和5中的试验结果表明，本文公开的制剂在各种剂量下具有1个月和2个月的释放曲线，提供了快速建立的临床相关的利培酮血浆浓度，该浓度在最初的24小时内达到峰值，避免在治疗开始后需要口服补充，然后该浓度分别在一到两个月内慢慢减少。根据在24小时施用间隔内血浆浓度与口服利培酮的可比性选择剂量，以确保在整个施用期间有足够的暴露。
[0147]
在实施例4和5的两项临床试验中研究了安全性，包括注射部位的局部耐受性。这两项试验的结果，总共147人，显示出与已知的利培酮安全性一致的安全性，以及在注射部位具有良好的局部耐受性。来自实施例5研究的队列8报告了两个严重不良事件，两个事件均由研究者和资助者评估为与利培酮制剂无关。在本研究中接受利培酮制剂的患者没有其他严重的不良事件。
[0148]
实施例5研究的安全性分析如表5所示。
[0149]
表5
[0150][0151]
abd＝腹部皮下注射
[0152]
实施例6：利培酮制剂的3期临床试验
[0153]
研究目的：本研究的目的是评估在成人和青少年精神分裂症患者的维持治疗期间，与安慰剂相比，皮下施用的本文所述的利培酮制剂的不同剂量方案的功效、安全性和耐受性。
[0154]
研究设计：以双盲、随机、复发预防研究比较治疗剂量的本公开两种利培酮制剂与安慰剂sc(每月一次，q1m)，比例为1:1:1。
[0155]
研究人群：13至65岁的男性和女性患者，确诊为精神分裂症，临床稳定，符合利培酮治疗条件。
[0156]
研究药物：本文公开的制剂中的250-400mg/ml利培酮。研究药物存在于玻璃小瓶中，玻璃小瓶中包含一定量的利培酮制剂，或包含一定量的利培酮制剂预填充注射器(pfs)。测试研究药物每28-30天一次(q1m)或每56-60天一次(q2m)皮下施用后与口服利培酮片剂的利培酮暴露的可比性。
[0157]
主要和次要衡量指标：
[0158]
主要衡量指标：
[0159]
1.即将复发的时间[时间范围：15个月]
[0160]
计算为患者满足≥1的即将复发标准的最早日期
[0161]
次要衡量指标：
[0162]
1.即将复发的时间[时间框架：15个月]
[0163]
在总人口(成人和青少年)的主要对象下所定义。
[0164]
2.青少年精神分裂症患者即将复发的时间
[0165]
3.即将复发率[时间范围：第24周]
[0166]
该比率将使用kaplan-meier方法评估。
[0167]
4.观察到的即将复发率[时间范围：15个月]
[0168]
计算为终点复发的患者人数除以每个治疗组的患者人数。
[0169]
5.保持稳定性的患者百分比[时间框架：15个月]
[0170]
稳定性定义为至少连续4周满足以下所有标准：门诊状态；panss总分≤80；panss中特定精神障碍状的存在最少，通过以下各项得分≤4来衡量：概念混乱、多疑、幻觉行为和不寻常的思想内容；严重程度的临床总体印象(cgi-s)评分≤4(中度疾病)；以及临床总体印象-自杀严重程度(cgi-ss)第1部分的评分≤2(轻度自杀)和第2部分的评分≤5(最低程度恶化)。将在终点保持稳定的患者人数除以根据给定治疗组中的患者人数计算为百分比。
[0171]
6.达到缓解的患者百分比[时间范围：15个月]
[0172]
将检查阳性症状、阴性症状和总体症状缓解，并由andreasen等人(2005)定义，包括严重程度和持续时间标准。所有缓解标准都可以从panss项目中得出。
[0173]
7.有不良事件的参与者的百分比[时间范围：15个月]
[0174]
根据本公开内容，本文公开和要求保护的所有组合物和方法可以在不进行过度实验的情况下制造和执行。虽然本发明的组合物和方法已根据优选实施方案进行了描述，但对于本领域技术人员而言，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以应用各种变化是显而易见的。
[0175]
本文公开的所有专利、专利申请和出版物均以引用方式并入本文，其程度与每个单独的出版物被具体且单独地指示以引用方式并入的程度相同。应当理解，虽然本发明已
经通过优选实施方案和可选特征具体公开，但是本领域技术人员可以对本文公开的概念进行修改和变化，并且这些修改和变化被认为是在由所附权利要求限定的本发明范围内。