治疗B细胞恶性肿瘤的阿卡替尼和卡帕塞替尼的治疗组合的制作方法

治疗b细胞恶性肿瘤的阿卡替尼和卡帕塞替尼的治疗组合
技术领域
1.本披露总体上涉及阿卡替尼(acalabrutinib)和卡帕塞替尼(capivasertib)的治疗组合、用阿卡替尼和卡帕塞替尼的组合治疗的方法、包含阿卡替尼和卡帕塞替尼的药物组合物、以及包含阿卡替尼和卡帕塞替尼的试剂盒。


背景技术：

2.b细胞抗原受体(bcr)参与几种b细胞恶性肿瘤的发病机制，包括弥漫性大b细胞弥漫性淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和b细胞慢性淋巴细胞白血病。布鲁顿酪氨酸激酶(btk)是bcr信号传导复合物下游的必需激酶。阿卡替尼(也称为acp-196，化学名称为4-{8-氨基-3-[(2s)-1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基}-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺)是一种选择性、共价btk抑制剂，是药物产品中的活性药物成分。被fda批准用于治疗患有复发性或难治性套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞白血病的成人，并且目前正在临床试验中评估对其他适应症(包括瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)的治疗。
[0003]
akt是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，其在多种细胞过程(如葡萄糖代谢、凋亡、细胞增殖、转录和细胞迁移)中发挥关键作用。哺乳动物细胞表达三种密切相关的akt亚型，它们由不同的基因编码：akt1(蛋白激酶bα)、akt2(蛋白激酶bβ)和akt3(蛋白激酶bγ)。卡帕塞替尼(也称为azd5363，化学名称为(s)-4-氨基-n-(1-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-1-(7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺)是所有三种akt亚型的选择性抑制剂。目前正在临床研究中针对卡帕塞替尼在治疗包括乳腺癌和前列腺癌在内的癌症中使用进行评估。
[0004]
非霍奇金淋巴瘤表示由“冷冻”在各个发育阶段的淋巴细胞引起的广谱疾病。尽管近年来对非霍奇金淋巴瘤生物学和遗传学的了解有所增加，但对于复发性/难治性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤的治疗，很少出现有效或治愈性的疗法。由于非霍奇金淋巴瘤与疾病相关的发病率和死亡率，以及少数有效的治疗选择，目前仍有大量未满足的医疗需求。
[0005]
本披露涉及意外的发现，即阿卡替尼和卡帕塞替尼的治疗组合可为治疗b细胞恶性肿瘤(如非霍奇金淋巴瘤)提供有效的治疗选择，特别是如下所述的在治疗弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)时。


技术实现要素：

[0006]
在一个方面，本披露涉及用于同时、分开或顺序施用的治疗组合，其中该组合包含具有式i的化合物：
[0007][0008]
或其药学上可接受的盐，以及具有式ii的化合物：
[0009][0010]
或其药学上可接受的盐。
[0011]
在另一方面，本披露涉及治疗有需要的受试者的b细胞恶性肿瘤的方法，该方法包括向该受试者施用第一量的具有式i的化合物：
[0012][0013]
或其药学上可接受的盐，以及第二量的具有式ii的化合物：
[0014][0015]
或其药学上可接受的盐，其中该第一量和该第二量一起包括治疗有效量。
[0016]
在另一方面，本披露涉及药物组合物，该药物组合物包含：
[0017]
具有式i的化合物：
[0018][0019]
或其药学上可接受的盐；
[0020]
具有式ii的化合物：
[0021][0022]
或其药学上可接受的盐；以及
[0023]
药学上可接受的载体。
[0024]
在另一方面，本披露涉及试剂盒，该试剂盒包含：
[0025]
具有式i的化合物：
[0026][0027]
或其药学上可接受的盐，以及
[0028]
具有式ii的化合物：
[0029][0030]
或其药学上可接受的盐。
附图说明
[0031]
图1说明了在用阿卡替尼和卡帕塞替尼的组合治疗72小时后，tmd8细胞和oci-ly10细胞的组合信号热图(％生长信号抑制)。
[0032]
图2a和2b分别说明了在用阿卡替尼、卡帕塞替尼、或阿卡替尼和卡帕塞替尼的组合治疗2小时或24小时后，tmd8细胞和oci-ly10细胞的蛋白质印迹。
[0033]
图3说明了在tmd8人abc dlbcl异种移植小鼠模型中，用阿卡替尼、卡帕塞替尼、或阿卡替尼和卡帕塞替尼的组合治疗对肿瘤体积的影响。
[0034]
图4说明了在tmd8人abc dlbcl异种移植小鼠模型中，在用阿卡替尼、卡帕塞替尼、或阿卡替尼和卡帕塞替尼的组合治疗后，阿卡替尼和卡帕塞替尼的稳态药物暴露水平。
[0035]
图5说明了在tmd8人abc dlbcl异种移植小鼠模型中，用阿卡替尼、卡帕塞替尼、或阿卡替尼和卡帕塞替尼的组合治疗对体重的影响。
[0036]
图6说明了在oci-ly10人abc dlbcl异种移植小鼠模型中，用阿卡替尼、卡帕塞替尼、或阿卡替尼和卡帕塞替尼的组合治疗对肿瘤体积的影响。
[0037]
图7说明了在oci-ly10人abc-dlbcl异种移植小鼠模型中，用阿卡替尼、卡帕塞替尼、或阿卡替尼和卡帕塞替尼的组合治疗对体重的影响。
[0038]
图8说明了在播散性tmd8-luc2人abc dlbcl异种移植小鼠模型中，用阿卡替尼、卡帕塞替尼、或阿卡替尼和卡帕塞替尼的组合治疗对生存持续时间的影响。
具体实施方式
[0039]
i.定义
[0040]
除非另外定义，本文所使用的所有技术和科学术语具有与本方面所属领域的技术人员通常所理解的相同的意义。
[0041]
术语“组合”可以指同时、分开或连续施用两种或更多种药剂。在一个方面，“组合”可以指同时施用(例如，两种药剂以单一剂型施用)。在另一方面，“组合”是指分开施用(例如，两种药剂以分开的剂型施用，但基本上同时施用)。在本发明的另一方面，“组合”是指顺序施用(例如，其中施用第一药剂，随后延迟，接着施用第二或另外的药剂)。在顺序或分开施用的情况下，延迟施用后面的组分既不能太长也不能太短，以免失去组合的效益。
[0042]
如本文使用的术语“共同施用”、“与......组合”、“同时”和“共时”包括向受试者施用两种或更多种活性药物成分，并且包括在分开的组合物中同时施用，在分开的组合物中在不同的时间施用，或在其中存在两种或更多种活性药物成分的组合物中的施用。
[0043]
术语“有效量”或“治疗有效量”是指如本文所述的足以影响预期应用(包括但不限于疾病治疗)的化合物或化合物组合的量。治疗有效量可以根据预期应用(体外或体内)或所治疗的受试者和疾病状况(例如，受试者的体重、年龄和性别)、疾病状况的严重程度、施用方式等而变化，这可通过本领域普通技术人员轻易确定。该术语也适用于将在靶细胞中诱导特定反应(例如，降低血小板粘附和/或细胞迁移)的剂量。具体剂量将根据所选择的特定化合物、待遵循的剂量方案、是否将化合物与其他化合物组合施用、施用时间、施用到的组织、以及携带化合物的物理递送系统而变化。
[0044]
本文使用的术语“治疗效果”包括治疗效益和/或预防效益。预防效果包括延迟或消除疾病或病症的出现，延迟或消除疾病或病症的症状的发作，减缓、停止或逆转疾病或病症的进展，或其任何组合。
[0045]
术语“治疗(treat、treating、treatment)”是指至少部分地减轻、抑制、预防和/或改善症状、障碍、或疾病(如b细胞恶性肿瘤)。术语“b细胞恶性肿瘤的治疗”包括体外治疗和体内治疗两者(包括在温血动物(如人)中)。b细胞恶性肿瘤的治疗的有效性能以多种方式进行评估，这些方式包括但不限于：抑制癌细胞增殖(包括逆转癌症生长)；促进癌细胞死亡(例如，通过促进细胞凋亡或另一种细胞死亡机制)；改善症状；治疗反应的持续时间；延缓疾病的发展；和延长存活。也可以关于与治疗相关的副作用的性质和程度来评估治疗。此外，有效性可以通过生物标志物(如已知与特定生物学现象相关的蛋白的表达水平或磷酸化水平)来评估。有效性的其他评估方式是本领域技术人员已知的。
[0046]
术语“qd”是指每天一次(quaque die)、每日一次(once a day)或一天一次(once daily)。
[0047]
术语“bid”是指每天二次(bis in die)、每天两次(twice a day)或一天两次(twice daily)。
[0048]
术语“药学上可接受的盐”是指衍生自本领域已知的各种有机和无机反离子的盐。药学上可接受的酸加成盐可以用无机酸和有机酸来形成。可以从中衍生盐的无机酸包括，
例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。可以从中衍生盐的有机酸包括，例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。药学上可接受的碱加成盐可以用无机碱和有机碱来形成。可以从中衍生盐的无机碱包括，例如，钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝。可从中衍生盐的有机碱包括，例如，伯、仲和叔胺；取代的胺(包括天然存在的取代的胺)；环胺；和碱性离子交换树脂。实例包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。
[0049]“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”旨在包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂以及惰性成分。此类药学上可接受的载体或药学上可接受的赋形剂用于活性药物成分的用途是本领域熟知的。除非任何常规药学上可接受的载体或药学上可接受的赋形剂与活性药物成分不相容，否则考虑其在本发明的治疗组合物中的用途。其他活性药物成分，如其他药物，也可以掺入所述组合物和方法中。
[0050]
当本文使用范围来描述例如剂量量时，旨在包括其中范围和具体实施例的所有组合和子组合。
[0051]
当提及数字或数值范围时使用术语“约”意味着所提及的数字或数值范围是实验可变性内(或统计实验误差内)的近似值，因此数字或数值范围可以变化。所述变化通常为所述数字或数值范围的0％至15％，优选为0％至10％，更优选为0％至5％。
[0052]
除非上下文另外要求，否则术语“包含(comprise、comprises和comprising)”是在明确理解的基础上使用的，它们都是包含地解释而不是排他地解释，并且申请人希望在解释本专利(包括以下权利要求)时对那些词语中的每一个都进行解释。
[0053]
如本技术所用，化合物的量是指该化合物以游离碱形式存在的量。
[0054]
下表1中列出的缩写具有该表中指出的含义。
[0055]
表1
[0056][0057][0058]
为清楚起见，下表2总结了相对于所讨论的每种化合物本技术全篇可互换地使用的化合物标识符、化学名称和结构。
[0059]
表2
[0060][0061]
ii.治疗组合、治疗方法和用途
[0062]
本披露部分涉及治疗b细胞恶性肿瘤(包括非霍奇金淋巴瘤，如弥漫性大b细胞淋巴瘤)的治疗组合和相应方法。具体而言，本披露涉及治疗方法，该治疗方法包括向有需要的受试者(特别是有需要的人类受试者)施用阿卡替尼或其药学上可接受的盐，以及卡帕塞替尼或其药学上可接受的盐的治疗组合，以治疗b细胞恶性肿瘤。
[0063]
已经发现，在治疗b细胞恶性肿瘤方面，阿卡替尼或其药学上可接受的盐，以及卡帕塞替尼或其药学上可接受的盐的治疗组合可比单独的任一药剂更有效。在一些实施例中，下文讨论的治疗组合和方法表现出协同效应，其可导致更大的疗效、减少副作用、使用活性较低的药物成分以实现给定的临床结果或其他协同效应。此类组合可通过例如促进癌细胞死亡、抑制癌症生长(例如，抑制肿瘤体积增加)和/或增加反应持续时间来提供增强的功效。
[0064]
正如后面实例中描述的研究结果所反映的那样，卡帕塞替尼和阿卡替尼的组合在弥漫性大b细胞淋巴瘤中比单独使用两种药剂都具有更广泛、更大的活性。阿卡替尼在几种弥漫性大b细胞淋巴瘤细胞系中显示出单一药剂活性，特别是被归类为活化b细胞(abc)亚型的细胞系。相比之下，卡帕塞替尼在几种弥漫性大b细胞淋巴瘤细胞系中显示出单一药剂
活性，特别是被归类为生发中心b细胞(gcb)亚型且有pten缺失的细胞系。然而，卡帕塞替尼和阿卡替尼的组合显示出比单独使用这两种药剂更广泛和更大的活性，例如，在使用tmd8细胞系的dlbcl异种移植模型中，这是一种不缺乏pten的活化b细胞(abc)亚型。该组合的此活性不能简单地通过添加卡帕塞替尼和阿卡替尼的单一药剂活性来解释。
[0065]
尽管本说明书主要讨论阿卡替尼和卡帕塞替尼组合，但包括施用用以进一步加强治疗的其他治疗剂(三联组合等)的治疗组合和治疗方法也在本披露的范围内。
[0066]
因此，在一个实施例中，本披露涉及用于同时、分开或顺序施用的治疗组合，其中该组合包含具有式i的化合物：
[0067][0068]
或其药学上可接受的盐，以及具有式ii的化合物：
[0069][0070]
或其药学上可接受的盐。
[0071]
具有式(i)的化合物也被称为国际非专有名称阿卡替尼。国际申请wo 2013/010868披露了阿卡拉布替尼(实例6)并描述了阿卡替尼的合成。2019年8月28日提交的国际申请号pct/ep 2019/072991进一步描述了阿卡替尼的合成。国际申请wo 2013/010868和国际申请pct/ep 2019/072991各自通过引用整体并入。
[0072]
具有式(ii)的化合物也被称为国际非专有名称卡帕塞替尼。通过引用整体并入的wo 2009/047563披露了卡帕塞替尼(实例9)并描述了卡帕塞替尼的合成。
[0073]
在另一实施例中，本披露涉及治疗有需要的受试者的b细胞恶性肿瘤的方法，该方法包括向该受试者施用第一量的具有式i的化合物：
[0074][0075]
或其药学上可接受的盐，以及第二量的具有式ii的化合物：
[0076][0077]
或其药学上可接受的盐，其中该第一量和该第二量一起包括治疗有效量。在另一方面，第一量和第二量一起包括用于治疗b细胞恶性肿瘤的协同量。
[0078]
在一些实施例中，受试者是哺乳动物。在一个方面，受试者是伴侣动物。在另一方面，受试者是狗、猫或马。在优选方面，受试者是人类。
[0079]
在一些实施例中，阿卡替尼和/或卡帕塞替尼以其非盐形式(即，游离碱形式)施用。在其他实施例中，阿卡替尼和/或卡帕塞替尼以其药学上可接受的盐形式施用。在仍其他实施例中，阿卡替尼和卡帕塞替尼中的一种以非盐形式施用，并且阿卡替尼和卡帕塞替尼中的另一种以药学上可接受的盐形式施用。
[0080]
在另一实施例中，本披露涉及以下的组合用于治疗b细胞恶性肿瘤的用途，该组合包含具有式i的化合物：
[0081][0082]
或其药学上可接受的盐，以及具有式ii的化合物：
[0083][0084]
或其药学上可接受的盐。
[0085]
在另一实施例中，本披露涉及以下的组合在制备用于治疗b细胞恶性肿瘤的药物中的用途，该组合包含具有式i的化合物：
[0086][0087]
或其药学上可接受的盐，以及具有式ii的化合物：
[0088][0089]
或其药学上可接受的盐。
[0090]
在一些实施例中，b细胞恶性肿瘤是侵袭性淋巴瘤。
[0091]
在一些实施例中，b细胞恶性肿瘤是非霍奇金淋巴瘤。
[0092]
在一些实施例中，b细胞恶性肿瘤选自由以下组成的组：b细胞急性淋巴细胞白血病、成熟b细胞急性淋巴细胞白血病和弥漫性大b细胞淋巴瘤。
[0093]
在一些实施例中，b细胞恶性肿瘤选自由以下组成的组：套细胞淋巴瘤；滤泡性淋巴瘤；新发弥漫性大b细胞淋巴瘤；转化的弥漫性大b细胞淋巴瘤；富含t细胞/组织细胞的大b细胞淋巴瘤；原发性皮肤弥漫性大b细胞淋巴瘤；腿型原发性皮肤弥漫性大b细胞淋巴瘤；eb病毒阳性弥漫性大b细胞淋巴瘤；与慢性炎症相关的弥漫性大b细胞淋巴瘤；原发性纵隔大b细胞淋巴瘤；血管内大b细胞淋巴瘤；间变性淋巴瘤激酶阳性(alk )大b细胞淋巴瘤；以及具有myc和bcl2重排或bcl6和myc重排的高级别b细胞淋巴瘤。
[0094]
在一些实施例中，该b细胞恶性肿瘤选自由以下组成的组：新发弥漫性大b细胞淋巴瘤；转化的弥漫性大b细胞淋巴瘤；富含t细胞/组织细胞的大b细胞淋巴瘤；原发性皮肤弥漫性大b细胞淋巴瘤；腿型原发性皮肤弥漫性大b细胞淋巴瘤；eb病毒阳性弥漫性大b细胞淋巴瘤；与慢性炎症相关的弥漫性大b细胞淋巴瘤；原发性纵隔大b细胞淋巴瘤；血管内大b细胞淋巴瘤；间变性淋巴瘤激酶阳性(alk )大b细胞淋巴瘤；以及具有myc和bcl2重排或bcl6和myc重排的高级别b细胞淋巴瘤。
[0095]
在一些实施例中，b细胞恶性肿瘤是弥漫性大b细胞淋巴瘤。在一个方面，弥漫性大b细胞淋巴瘤选自由以下组成的组：新发弥漫性大b细胞淋巴瘤、复发性/难治性弥漫性大b细胞淋巴瘤和转化的弥漫性大b细胞淋巴瘤。
[0096]
在一些实施例中，弥漫性大b细胞淋巴瘤是新发弥漫性大b细胞淋巴瘤。
[0097]
在一些实施例中，弥漫性大b细胞淋巴瘤是复发性/难治性弥漫性大b细胞淋巴瘤。
[0098]
在一些实施例中，弥漫性大b细胞淋巴瘤是转化的弥漫性大b细胞淋巴瘤。在一个方面，转化的弥漫性大b细胞淋巴瘤是里克特综合征(richter syndrome)。
[0099]
在一些实施例中，弥漫性大b细胞淋巴瘤选自由以下组成的组：生发中心b细胞弥漫性大b细胞淋巴瘤和活化b细胞弥漫性大b细胞淋巴瘤亚型。在一个方面，该弥漫性大b细胞淋巴瘤选自由以下组成的组：复发性/难治性生发中心b细胞弥漫性大b细胞淋巴瘤和复发性/难治性活化b细胞弥漫性大b细胞淋巴瘤。
[0100]
在一些实施例中，弥漫性大b细胞淋巴瘤是活化b细胞弥漫性大b细胞淋巴瘤。在一个方面，弥漫性大b细胞淋巴瘤是复发性/难治性活化b细胞弥漫性大b细胞淋巴瘤。
[0101]
可以根据公认的临床实践对受试者所患的特定b细胞恶性肿瘤进行诊断。例如，参见世界卫生组织(who)制定的2016年淋巴肿瘤分类指南，或美国国家综合癌症网络(nccn)非霍奇金淋巴瘤分类指南。
[0102]
在一些实施例中，人类受试者先前已接受至少一种针对b细胞恶性肿瘤的先前化学免疫疗法。在一个方面，b细胞恶性肿瘤是弥漫性大b细胞淋巴瘤。在另一方面，先前的化学免疫疗法包括用利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松(即r-chop)治疗。
[0103]
iii.组合剂量和给药方案
[0104]
施用给受试者的阿卡替尼和卡帕塞替尼的量将取决于正在治疗的受试者、障碍或病症的严重程度、施用率、化合物的处置和处方医师的判断。在下文和整个本说明书中描述的各种实施例中，除非另有明确说明，“阿卡替尼”是指阿卡替尼游离碱或其药学上可接受的盐；“卡帕塞替尼”是指卡帕塞替尼游离碱或其药学上可接受的盐；并且所述的每剂量阿卡替尼或卡帕塞替尼的量分别基于阿卡替尼游离碱或卡帕塞替尼游离碱的量。
[0105]
有效量的阿卡替尼和卡帕塞替尼的组合可以通过具有类似效用的药剂的任何可接受的施用模式以单剂或多剂同时、分开或顺序施用，这些施用模式包括直肠、经颊、鼻内和透皮途径、动脉内注射、静脉内、肠胃外、肌肉内、皮下、口服、局部或作为吸入剂。在优选实施例中，阿卡替尼和卡帕塞替尼均口服施用给人类受试者。
[0106]
在一些实施例中，阿卡替尼和卡帕塞替尼同时施用给受试者。
[0107]
在一些实施例中，阿卡替尼和卡帕塞替尼分开施用给受试者。
[0108]
在一些实施例中，阿卡替尼和卡帕塞替尼顺序施用给受试者。
[0109]
在一些实施例中，在给药周期内施用卡帕塞替尼之前施用阿卡替尼。在一个方面，在给药周期内施用卡帕塞替尼之前至少2小时、至少4小时、至少6小时、至少8小时、至少12小时、至少16小时、至少24小时或至少48小时施用阿卡替尼。在另一方面，在给药周期内施用卡帕塞替尼之前不超过2小时、不超过4小时、不超过6小时、不超过8小时、不超过12小时、不超过16小时、不超过24小时或不超过48小时施用阿卡替尼。在另一方面，在给药周期内施用卡帕塞替尼之前2至4小时；4至6小时；6至8小时；8至12小时；12至16小时；16至24小时；20至28小时；或24至48小时施用阿卡替尼。
[0110]
在一些实施例中，在给药周期内施用阿卡替尼之前施用卡帕塞替尼。在一个方面，在给药周期内施用阿卡替尼之前至少2小时、至少4小时、至少6小时、至少8小时、至少12小时、至少16小时、至少24小时或至少48小时施用卡帕塞替尼。在另一方面，在给药周期内施用阿卡替尼之前不超过2小时、不超过4小时、不超过6小时、不超过8小时、不超过12小时、不超过16小时、不超过24小时或不超过48小时施用卡帕塞替尼。在另一方面，在给药周期内施用阿卡替尼之前2至4小时；4至6小时；6至8小时；8至12小时；12至16小时；16至24小时；20至28小时；或24至48小时施用卡帕塞替尼。
[0111]
a.阿卡替尼剂量和给药方案
[0112]
在与卡帕塞替尼的组合中，阿卡替尼通常以约50mg至约400mg的每日剂量施用。在一些实施例中，阿卡替尼以约50mg至约350mg的每日剂量施用。在一个方面，阿卡替尼以约50mg至约300mg的每日剂量施用。在另一方面，阿卡替尼以约50mg至约250mg的每日剂量施用。在另一方面，阿卡替尼以约75mg至约225mg的每日剂量施用。在另一方面，阿卡替尼以约100mg至约200mg的每日剂量施用。在另一方面，阿卡替尼以约75mg至约125mg的每日剂量施
用。在另一方面，阿卡替尼以约175mg至约225mg的每日剂量施用。在另一方面，阿卡替尼以约100mg的每日剂量施用。在另一方面，阿卡替尼以约200mg的每日剂量施用。在另一方面，阿卡替尼以约400mg的每日剂量施用。
[0113]
在一些实施例中，将阿卡替尼每天一次(qd)施用给受试者。在一个方面，以约50mg至约400mg的剂量每天一次施用阿卡替尼。在另一方面，以约50mg至约350mg的剂量每天一次施用阿卡替尼。在另一方面，以约50mg至约300mg的剂量每天一次施用阿卡替尼。在另一方面，以约50mg至约250mg的剂量每天一次施用阿卡替尼。在另一方面，以约75mg至约225mg的剂量每天一次施用阿卡替尼。在另一方面，以约100mg至约200mg的剂量每天一次施用阿卡替尼。在另一方面，以约75mg至约125mg的剂量每天一次施用阿卡替尼。在另一方面，以约175mg至约225mg的剂量每天一次施用阿卡替尼。在另一方面，以约100mg的剂量每天一次施用阿卡替尼。在另一方面，以约200mg的剂量每天一次施用阿卡替尼。在另一方面，阿卡替尼最初每天一次以约200mg的剂量施用，并且随后在给药周期中将阿卡替尼剂量降低至每天一次约100mg的剂量。
[0114]
在一些实施例中，将阿卡替尼每天两次(bid)施用给受试者。在一个方面，以约25mg至约200mg的剂量每天两次施用阿卡替尼。在另一方面，以约25mg至约150mg的剂量每天两次施用阿卡替尼。在另一方面，以约50mg至约125mg的剂量每天两次施用阿卡替尼。在另一方面，以约90mg至约110mg的剂量每天两次施用阿卡替尼。在另一方面，以约95mg至约105mg的剂量每天两次施用阿卡替尼。在另一方面，以约100mg的剂量每天两次施用阿卡替尼。在另一方面，阿卡替尼最初每天两次以约100mg的剂量施用，并且随后在给药周期中将阿卡替尼剂量降低至每天一次约100mg的剂量。在另一方面，以约200mg的剂量每天两次施用阿卡替尼。
[0115]
在一些实施例中，按照连续给药时间表施用阿卡替尼。连续给药时间表在给药周期中不包括假期。例如，在七天的给药周期中，将在第一天、第二天、第三天、第四天、第五天、第六天和第七天连续给药阿卡替尼。然后，将给药周期重复所需的周期数。在一个方面，例如，阿卡替尼施用超过1、2、3、4、5、6、7、14、21、28、35、42、49或56天。在一个方面，给药周期是28天。只要受试者耐受且有益，阿卡替尼的施用和给药周期的重复就可以继续。
[0116]
在一些实施例中，按照间歇给药时间表将阿卡替尼施用给受试者。与连续给药时间表相比，间歇剂量时间表可以包括剂量假期。例如，在七天给药周期内间歇性给药阿卡替尼可能会在第一天和第二天给予，但不会在第三天、第四天、第五天、第六天或第七天给予。然后重复给药周期。此说明可被称为给予2天/停止5天的时间表，其中阿卡替尼给予两天，随后是五天假期。类似地，在七天给药周期内间歇性给药阿卡替尼可能会在第一天、第二天、第三天和第四天给予，但不会在第五天、第六天或第七天给予。然后重复给药周期。此说明可能被称为给予4天/停止3天的时间表，其中阿卡替尼给予四天，随后是三天假期。
[0117]
b.卡帕塞替尼剂量和给药方案
[0118]
在与阿卡替尼的组合中，卡帕塞替尼通常以约100mg至约1600mg的每日剂量施用给受试者。在一些实施例中，卡帕塞替尼以约150mg至约1500mg的每日剂量施用。在一个方面，卡帕塞替尼以约200mg至约1400mg的每日剂量施用。在另一方面，卡帕塞替尼以约300mg至约1300mg的每日剂量施用。在另一方面，卡帕塞替尼以约400mg至约1200mg的每日剂量施用。在另一方面，卡帕塞替尼以约500mg至约1100mg的每日剂量施用。在另一方面，卡帕塞替
尼以约600mg至约1000mg的每日剂量施用。
[0119]
在一些实施例中，将卡帕塞替尼每天一次(qd)施用给受试者。在一个方面，以约100mg至约1000mg的剂量每天一次施用卡帕塞替尼。在另一方面，以约150mg至约900mg的剂量每天一次施用卡帕塞替尼。在另一方面，以约200mg至约850mg的剂量每天一次施用卡帕塞替尼。在另一方面，以约250mg至约800mg的剂量每天一次施用卡帕塞替尼。在另一方面，以约300mg至约750mg的剂量每天一次施用卡帕塞替尼。在另一方面，以约350mg至约700mg的剂量每天一次施用卡帕塞替尼。在另一方面，以约400mg至约650mg的剂量每天一次施用卡帕塞替尼。
[0120]
在一些实施例中，将卡帕塞替尼每天两次(bid)施用给受试者。在一个方面，以约50mg至约900mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，以约100mg至约875mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，以约200mg至约850mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，以约250mg至约825mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，以约150mg至约250mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，以约250mg至约350mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，以约350mg至约450mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，以约450mg至约550mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，以约550mg至约650mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，以约650mg至约750mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，以约750mg至约850mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，以约160mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，以约200mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，以约240mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，以约280mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，以约320mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，以约360mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，以约400mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，以约440mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，以约480mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，以约520mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，以约560mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，以约600mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，以约640mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，以约680mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，以约720mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，以约760mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，以约800mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。
[0121]
在一些实施例中，按照连续给药时间表施用卡帕塞替尼。在一个方面，例如，卡帕塞替尼施用超过1、2、3、4、5、6、7、14、21、28、35、42、49或56天。在另一方面，给药周期是28天。只要受试者耐受且有益，卡帕塞替尼的施用和给药周期的重复就可以继续。
[0122]
在一些实施例中，按照连续给药时间表每天一次(qd)施用卡帕塞替尼。在一个方面，按照连续给药时间表以约100mg至约900mg的剂量每天一次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照连续给药时间表以约150mg至约875mg的剂量每天一次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照连续给药时间表以约175mg至约850mg的剂量每天一次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照连续给药时间表以约200mg至约825mg的剂量每天一次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照连续给药时间表以约225mg至约800mg的剂量每天一次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照连续给药时间表以约250mg至约750mg的剂量每天一次施用卡帕塞替尼。在另一方
面，按照连续给药时间表以约275mg至约700mg的剂量每天一次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照连续给药时间表以约300mg至约650mg的剂量每天一次施用卡帕塞替尼。
[0123]
在一些实施例中，按照连续给药时间表每天两次(bid)施用卡帕塞替尼。在一个方面，按照连续给药时间表以约100mg至约800mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照连续给药时间表以约150mg至约750mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照连续给药时间表以约200mg至约700mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照连续给药时间表以约225mg至约650mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照连续给药时间表以约250mg至约650mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照连续给药时间表以约300mg至约600mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照连续给药时间表以约200mg至约300mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照连续给药时间表以约300mg至约400mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照连续给药时间表以约400mg至约500mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照连续给药时间表以约500mg至约600mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照连续给药时间表以约600mg至约700mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照连续给药时间表以约700mg至约800mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照连续给药时间表以约160mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照连续给药时间表以约200mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照连续给药时间表以约240mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照连续给药时间表以约280mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照连续给药时间表以约320mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照连续给药时间表以约360mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照连续给药时间表以约400mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照连续给药时间表以约440mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照连续给药时间表以约480mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照连续给药时间表以约520mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照连续给药时间表以约580mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照连续给药时间表以约600mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照连续给药时间表以约640mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照连续给药时间表以约680mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照连续给药时间表以约720mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照连续给药时间表以约760mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照连续给药时间表以约800mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。
[0124]
在一些实施例中，按照间歇剂量时间表将卡帕塞替尼施用给受试者。例如，与连续给药时间表相比，按间歇给药时间表施用卡帕塞替尼具有更大的有效性和/或耐受性。在一个方面，卡帕塞替尼以给予1天/停止6天的时间表间歇给药(即，卡帕塞替尼施用一天，随后是六天假期)。在另一方面，卡帕塞替尼以给予2天/停止5天的时间表间歇给药(即，卡帕塞替尼施用两天，随后是五天假期)。在另一方面，卡帕塞替尼以给予3天/停止4天的时间表间歇给药(即，卡帕塞替尼施用三天，随后是四天假期)。在另一方面，卡帕塞替尼以给予4天/停止3天的时间表间歇给药(即，卡帕塞替尼施用四天，随后是三天假期)。在另一方面，卡帕塞替尼以给予5天/停止2天的时间表间歇给药(即，卡帕塞替尼施用五天，随后是两天假期)。在另一方面，卡帕塞替尼以给予6天/停止1天的时间表间歇给药(即，卡帕塞替尼施用
六天，随后是一天假期)。
[0125]
然后，只要受试者耐受且有益，这些实施例的给药周期就会重复。在一些实施例中，给药周期是7天。在一个方面，给药周期是14天。在另一方面，给药周期是21天。在另一方面，给药周期是28天。在另一方面，给药周期是两个月。在另一方面，给药周期是六个月。在另一方面，给药周期是一年。
[0126]
在一些实施例中，给药周期是28天，但在给药周期的第四周中，未向受试者共同施用卡帕塞替尼(即，在给药周期的最后一周中存在卡帕塞替尼药物假期)。
[0127]
在一些实施例中，按照间歇给药时间表每天一次(qd)施用卡帕塞替尼。在一个方面，按照间歇给药时间表以约100mg至约900mg的剂量每天一次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照间歇给药时间表以约150mg至约850mg的剂量每天一次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照间歇给药时间表以约175mg至约800mg的剂量每天一次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照间歇给药时间表以约200mg至约750mg的剂量每天一次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照间歇给药时间表以约225mg至约725mg的剂量每天一次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照间歇给药时间表以约250mg至约700mg的剂量每天一次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照间歇给药时间表以约275mg至约675mg的剂量每天一次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照间歇给药时间表以约300mg至约650mg的剂量每天一次施用卡帕塞替尼。
[0128]
在一些实施例中，按照间歇给药时间表每天两次施用(bid)卡帕塞替尼。在一个方面，按照间歇给药时间表以约100mg至约800mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照间歇给药时间表以约150mg至约750mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照间歇给药时间表以约200mg至约700mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照间歇给药时间表以约225mg至约675mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照间歇给药时间表以约250mg至约650mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照间歇给药时间表以约300mg至约625mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照间歇给药时间表以约200mg至约300mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照间歇给药时间表以约300mg至约400mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照间歇给药时间表以约400mg至约500mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照间歇给药时间表以约500mg至约600mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照间歇给药时间表以约600mg至约700mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照间歇给药时间表以约700mg至约800mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照间歇给药时间表以约160mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照间歇给药时间表以约200mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照间歇给药时间表以约240mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照间歇给药时间表以约280mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照间歇给药时间表以约320mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照间歇给药时间表以约360mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照间歇给药时间表以约400mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照间歇给药时间表以约440mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照间歇给药时间表以约480mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照间歇给药时间表以约520mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照间歇给药时间表以约580mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照间歇给药时间表以约
600mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照间歇给药时间表以约640mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照间歇给药时间表以约680mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照间歇给药时间表以约720mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照间歇给药时间表以约760mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，按照间歇给药时间表以约800mg的剂量每天两次施用卡帕塞替尼。
[0129]
c.说明性实例
[0130]
在一些实施例中，阿卡替尼和卡帕塞替尼均在给药周期中连续给药。在个方面，阿卡替尼和卡帕塞替尼均在给药周期中连续口服给药。在另一方面，阿卡替尼和卡帕塞替尼均在给药周期中连续口服给药，并且每天两次施用的阿卡替尼的量为约75mg至约125mg。在另一方面，阿卡替尼和卡帕塞替尼均在给药周期中连续口服给药，并且每天两次施用的阿卡替尼的量为约100mg。在另一方面，阿卡替尼和卡帕塞替尼均在给药周期中连续口服给药，给药周期开始时最初每天两次施用的阿卡替尼的量为约100mg，并且随后在给药周期内，每天一次施用的阿卡替尼的量减少至约100mg的剂量。
[0131]
在一些实施例中，阿卡替尼在给药周期中连续给药，而卡帕塞替尼在给药周期中间歇给药。在一个方面，阿卡替尼在给药周期中连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中间歇口服给药。在另一方面，阿卡替尼在给药周期中连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中间歇口服给药，并且每天两次施用的阿卡替尼的量为约75mg至约125mg。在另一方面，阿卡替尼在给药周期中连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中间歇口服给药，并且每天两次施用的阿卡替尼的量为约100mg。在另一方面，阿卡替尼在给药周期中连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中间歇口服给药，给药周期开始时最初每天两次施用的阿卡替尼的量为约100mg，而随后在给药周期内，每天一次施用的阿卡替尼的量减少至约100mg的剂量。
[0132]
在一些实施例中，阿卡替尼在给药周期中连续给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予1天/停止6天的时间表间歇给药。在一个方面，阿卡替尼在给药周期中以约75mg至约125mg的量每天两次连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予1天/停止6天的时间表间歇口服给药。在另一方面，阿卡替尼在给药周期中以约100mg的量每天两次连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予1天/停止6天的时间表间歇口服给药。在另一方面，阿卡替尼在给药周期中连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予1天/停止6天的时间表间歇口服给药，给药周期开始时最初每天两次施用的阿卡替尼的量为约100mg，而随后在给药周期内，每天一次施用的阿卡替尼的量减少至约100mg的剂量。
[0133]
在一些实施例中，阿卡替尼在给药周期中连续给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予2天/停止5天的时间表间歇给药。在一个方面，阿卡替尼在给药周期中以约75mg至约125mg的量每天两次连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予2天/停止5天的时间表间歇口服给药。在另一方面，阿卡替尼在给药周期中以约100mg的量每天两次连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予2天/停止5天的时间表间歇口服给药。在另一方面，阿卡替尼在给药周期中连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予2天/停止5天的时间表间歇口服给药，给药周期开始时最初每天两次施用的阿卡替尼的量为约100mg，而随后在给药周期内，每天一次施用的阿卡替尼的量减少至约100mg的剂量。
[0134]
在一些实施例中，阿卡替尼在给药周期中连续给药，而卡帕塞替尼在给药周期中
以给予3天/停止4天的时间表间歇给药。在一个方面，阿卡替尼在给药周期中以约75mg至约125mg的量每天两次连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予3天/停止4天的时间表间歇口服给药。在另一方面，阿卡替尼在给药周期中以100mg的量每天两次连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予3天/停止4天的时间表间歇口服给药。在另一方面，阿卡替尼在给药周期中连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予3天/停止4天的时间表间歇口服给药，给药周期开始时最初每天两次施用的阿卡替尼的量为约100mg，而随后在给药周期内，每天一次施用的阿卡替尼的量减少至约100mg的剂量。
[0135]
在一些实施例中，阿卡替尼在给药周期中连续给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予4天/停止3天的时间表间歇给药。在一个方面，阿卡替尼在给药周期中以约75mg至约125mg的量每天两次连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予4天/停止3天的时间表间歇口服给药。在另一方面，阿卡替尼在给药周期中以100mg的量每天两次连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予4天/停止3天的时间表间歇口服给药。在另一方面，阿卡替尼在给药周期中连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予4天/停止3天的时间表间歇口服给药，给药周期开始时最初每天两次施用的阿卡替尼的量为约100mg，而随后在给药周期内，每天一次施用的阿卡替尼的量减少至约100mg的剂量。
[0136]
在一些实施例中，阿卡替尼在给药周期中连续给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予5天/停止2天的时间表间歇给药。在一个方面，阿卡替尼在给药周期中以约75mg至约125mg的量每天两次连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予5天/停止2天的时间表间歇口服给药。在另一方面，阿卡替尼在给药周期中以100mg的量每天两次连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予5天/停止2天的时间表间歇口服给药。在另一方面，阿卡替尼在给药周期中连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予5天/停止2天的时间表间歇口服给药，给药周期开始时最初每天两次施用的阿卡替尼的量为约100mg，而随后在给药周期内，每天一次施用的阿卡替尼的量减少至约100mg的剂量。
[0137]
在一些实施例中，阿卡替尼在给药周期中连续给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予6天/停止1天的时间表间歇给药。在一个方面，阿卡替尼在给药周期中以约75mg至约125mg的量每天两次连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予6天/停止1天的时间表间歇口服给药。在另一方面，阿卡替尼在给药周期中以约100mg的量每天两次连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予6天/停止1天的时间表间歇口服给药。在另一方面，阿卡替尼在给药周期中连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予6天/停止1天的时间表间歇口服给药，给药周期开始时最初每天两次施用的阿卡替尼的量为约mg，而随后在给药周期内，每天一次施用的阿卡替尼的量减少至约100mg的剂量。
[0138]
在一些实施例中，阿卡替尼和卡帕塞替尼均在给药周期中连续口服给药，每天施用的阿卡替尼的量为约75mg至约225mg，而每天施用的卡帕塞替尼的量为约100mg至约1600mg。在一个方面，阿卡替尼和卡帕塞替尼均在给药周期中连续口服给药，以约75mg至约225mg的量每天一次施用阿卡替尼，而以约100mg至约900mg的量每天一次施用卡帕塞替尼。在另一方面，阿卡替尼和卡帕塞替尼均在给药周期中连续口服给药，以约75mg至约125mg的量每天两次施用阿卡替尼，而以约150mg至约850mg的量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，阿卡替尼和卡帕塞替尼均在给药周期中连续口服给药，以约100mg的量每天施用两次阿卡替尼，而以约200mg至约800mg的量每天施用两次卡帕塞替尼。在另一方面，阿卡替尼和
卡帕塞替尼均在给药周期中连续口服给药，给药周期开始时最初以约100mg的量每天两次施用阿卡替尼，以约200mg至约800mg的量每天两次施用卡帕塞替尼，而随后在给药周期内，每天一次施用的阿卡替尼的量减少至约100mg的量。
[0139]
在一些实施例中，阿卡替尼在给药周期中连续给药，而卡帕塞替尼在给药周期中间歇给药，每天施用的阿卡替尼的量为约75mg至约225mg，而在施用的每一天施用的卡帕塞替尼的量为约100mg至约1600mg。在一个方面，阿卡替尼在给药周期中连续给药，而卡帕塞替尼在给药周期中间歇给药，在施用的每一天，以约75mg至约225mg的量每天一次施用阿卡替尼，而以约100mg至约900mg的量每天一次施用卡帕塞替尼。在另一方面，阿卡替尼在给药周期中连续给药，而卡帕塞替尼在给药周期中间歇给药，在施用的每一天，以约75mg至约125mg的量每天两次施用阿卡替尼，而以约150mg至约850mg的量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，阿卡替尼在给药周期中连续给药，而卡帕塞替尼在给药周期中间歇给药，在施用的每一天，以约100mg的量每天两次施用阿卡替尼，而以约200mg至约800mg的量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，阿卡替尼在给药周期中连续给药，而卡帕塞替尼在给药周期中间歇给药，在施用的每一天，给药周期开始时最初以约100mg的量每天两次施用阿卡替尼，以约200mg至约800mg的量每天两次施用卡帕塞替尼，而随后在给药周期内，每天一次施用的阿卡替尼的量减少至约100mg的量。
[0140]
在一些实施例中，阿卡替尼在给药周期中连续给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予2天/停止5天的时间表间歇给药，每天施用的阿卡替尼的量为约75mg至约225mg，而在施用的每一天施用的卡帕塞替尼的量为约100mg至约1600mg。在一个方面，阿卡替尼在给药周期中连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予2天/停止5天的时间表间歇口服给药，在施用的每一天，以约75mg至约225mg的量每天一次施用阿卡替尼，而以约100mg至约900mg的量每天一次施用卡帕塞替尼。在另一方面，阿卡替尼在给药周期中连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予2天/停止5天的时间表间歇口服给药，在施用的每一天，以约75mg至约125mg的量每天两次施用阿卡替尼，而以约150mg至约850mg的量每天两次施用卡帕塞替尼。
[0141]
在一些实施例中，阿卡替尼在给药周期中连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予2天/停止5天的时间表间歇口服给药，在施用的每一天，以约100mg的量每天两次施用阿卡替尼，而以约200mg至约800mg的量每天两次施用卡帕塞替尼。在一个方面，阿卡替尼在给药周期中连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予2天/停止5天的时间表间歇口服给药，在施用的每一天，给药周期开始时最初以约100mg的量每天两次施用阿卡替尼，以约200mg至约800mg的量每天两次施用卡帕塞替尼，而随后在给药周期内，每天一次施用的阿卡替尼的量减少至约100mg的量。在另一方面，阿卡替尼在给药周期中连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予2天/停止5天的时间表间歇口服给药，在施用的每一天，以约100mg的量每天两次施用阿卡替尼，而以约250mg至约350mg的量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，阿卡替尼在给药周期中连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予2天/停止5天的时间表间歇口服给药，在施用的每一天，以约100mg的量每天两次施用阿卡替尼，而以约350mg至约450mg的量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，阿卡替尼在给药周期中连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予2天/停止5天的时间表间歇口服给药，在施用的每一天，以约100mg的量每天两次施用阿卡替尼，而以约450mg至约
550mg的量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，阿卡替尼在给药周期中连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予2天/停止5天的时间表间歇口服给药，在施用的每一天，以约100mg的量每天两次施用阿卡替尼，而以约550mg至约650mg的量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，阿卡替尼在给药周期中连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予2天/停止5天的时间表间歇口服给药，在施用的每一天，以约100mg的量每天两次施用阿卡替尼，而以约650mg至约750mg的量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，阿卡替尼在给药周期中连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予2天/停止5天的时间表间歇口服给药，在施用的每一天，以约100mg的量每天两次施用阿卡替尼，而以约750mg至约850mg的量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，阿卡替尼在给药周期中连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予2天/停止5天的时间表间歇口服给药，在施用的每一天，以约100mg的量每天两次施用阿卡替尼，而以约320mg的量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，阿卡替尼在给药周期中连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予2天/停止5天的时间表间歇口服给药，在施用的每一天，以约100mg的量每天两次施用阿卡替尼，而以约400mg的量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，阿卡替尼在给药周期中连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予2天/停止5天的时间表间歇口服给药，在施用的每一天，以约100mg的量每天两次施用阿卡替尼，而以约480mg的量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，阿卡替尼在给药周期中连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予2天/停止5天的时间表间歇口服给药，在施用的每一天，以约100mg的量每天两次施用阿卡替尼，而以约560mg的量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，阿卡替尼在给药周期中连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予2天/停止5天的时间表间歇口服给药，在施用的每一天，以约100mg的量每天两次施用阿卡替尼，而以约640mg的量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，阿卡替尼在给药周期中连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予2天/停止5天的时间表间歇口服给药，在施用的每一天，以约100mg的量每天两次施用阿卡替尼，而以约800mg的量每天两次施用卡帕塞替尼。
[0142]
在一些实施例中，阿卡替尼在给药周期中连续给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予4天/停止3天的时间表间歇给药，每天施用的阿卡替尼的量为约75mg至约225mg，而在施用的每一天施用的卡帕塞替尼的量为约100mg至约1600mg。在一个方面，阿卡替尼在给药周期中连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予4天/停止3天的时间表间歇口服给药，在施用的每一天，以约75mg至约225mg的量每天一次施用阿卡替尼，而以约100mg至约900mg的量每天一次施用卡帕塞替尼。在另一方面，阿卡替尼在给药周期中连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予4天/停止3天的时间表间歇口服给药，在施用的每一天，以约75mg至约125mg的量每天两次施用阿卡替尼，而以约150mg至约850mg的量每天两次施用卡帕塞替尼。
[0143]
在一些实施例中，阿卡替尼在给药周期中连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予4天/停止3天的时间表间歇口服给药，在施用的每一天，以约100mg的量每天两次施用阿卡替尼，而以约200mg至约800mg的量每天两次施用卡帕塞替尼。在一个方面，阿卡替尼在给药周期中连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予4天/停止3天的时间表间歇口服给药，在施用的每一天，以约100mg的量每天两次施用阿卡替尼，以约200mg至约750mg的量每天两次施用卡帕塞替尼，而随后在给药周期内，每天一次施用的阿卡替尼的量
减少至约100mg的量。在另一方面，阿卡替尼在给药周期中连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予4天/停止3天的时间表间歇口服给药，在施用的每一天，以约100mg的量每天两次施用阿卡替尼，而以约200mg至约700mg的量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，阿卡替尼在给药周期中连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予4天/停止3天的时间表间歇口服给药，在施用的每一天，以约100mg的量每天两次施用阿卡替尼，而以约250mg至约350mg的量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，阿卡替尼在给药周期中连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予4天/停止3天的时间表间歇口服给药，在施用的每一天，以约100mg的量每天两次施用阿卡替尼，而以约350mg至约450mg的量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，阿卡替尼在给药周期中连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予4天/停止3天的时间表间歇口服给药，在施用的每一天，以约100mg的量每天两次施用阿卡替尼，而以约450mg至约550mg的量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，阿卡替尼在给药周期中连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予4天/停止3天的时间表间歇口服给药，在施用的每一天，以约100mg的量每天两次施用阿卡替尼，而以约550mg至约650mg的量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，阿卡替尼在给药周期中连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予4天/停止3天的时间表间歇口服给药，在施用的每一天，以约100mg的量每天两次施用阿卡替尼，而以约650mg至约750mg的量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，阿卡替尼在给药周期中连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予4天/停止3天的时间表间歇口服给药，在施用的每一天，以约100mg的量每天两次施用阿卡替尼，而以约200mg的量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，阿卡替尼在给药周期中连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予4天/停止3天的时间表间歇口服给药，在施用的每一天，以约100mg的量每天两次施用阿卡替尼，而以约280mg的量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，阿卡替尼在给药周期中连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予4天/停止3天的时间表间歇口服给药，在施用的每一天，以约100mg的量每天两次施用阿卡替尼，而以约320mg的量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，阿卡替尼在给药周期中连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予4天/停止3天的时间表间歇口服给药，在施用的每一天，以约100mg的量每天两次施用阿卡替尼，而以约360mg的量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，阿卡替尼在给药周期中连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予4天/停止3天的时间表间歇口服给药，在施用的每一天，以约100mg的量每天两次施用阿卡替尼，而以约400mg的量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，阿卡替尼在给药周期中连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予4天/停止3天的时间表间歇口服给药，在施用的每一天，以约100mg的量每天两次施用阿卡替尼，而以约480mg的量每天两次施用卡帕塞替尼。在另一方面，阿卡替尼在给药周期中连续口服给药，而卡帕塞替尼在给药周期中以给予4天/停止3天的时间表间歇口服给药，在施用的每一天，以约100mg的量每天两次施用阿卡替尼，而以约640mg的量每天两次施用卡帕塞替尼。
[0144]
iv.药物组合物
[0145]
本披露进一步部分涉及包含阿卡替尼、卡帕塞替尼和药学上可接受的载体的药物组合物。
[0146]
在一些实施例中，药物组合物包含：
[0147]
具有式i的化合物：
[0148][0149]
或其药学上可接受的盐；
[0150]
具有式ii的化合物：
[0151][0152]
或其药学上可接受的盐；以及
[0153]
药学上可接受的载体。
[0154]
在一个方面，该组合物以其游离碱形式包含阿卡替尼和卡帕塞替尼。在另一方面，该组合物以其药学上可接受的盐形式包含阿卡替尼和卡帕塞替尼。在另一方面，该组合包含游离碱形式的阿卡替尼和卡帕塞替尼中的一种，以及药学上可接受的盐形式的阿卡替尼和卡帕塞替尼中的另一种。
[0155]
该药物组合物通常被配制成提供治疗有效量的本说明书中描述的组合。药物组合物还可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体、稀释剂和/或填料。根据常规的药物配制技术，作为活性成分的阿卡替尼和卡帕塞替尼都可以与药物载体组合为紧密混合物。根据施用所需的制剂形式，载体可以呈多种形式。
[0156]
在一些实施例中，药物组合物适于口服施用。适于口服施用的药物组合物可呈现为单位剂型，如片剂、胶囊、液体或气雾剂，其各自含有预定量的活性成分。在一个方面，药物组合物是口服单位剂型。在另一方面，药物组合物是片剂。在另一方面，药物组合物是胶囊。在另一方面，药物组合物是适于口服消耗的液体药物组合物。
[0157]
在一些实施例中，药物组合物是口服单位剂型，该口服单位剂型包含阿卡替尼或其药学上可接受的盐，量为约75mg至约125mg；卡帕塞替尼或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体。在另一方面，药物组合物是口服单位剂型，该口服单位剂型包含阿卡替
尼或其药学上可接受的盐，量为约100mg；卡帕塞替尼或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体。在另一方面，药物组合物是口服单位剂型，该口服单位剂型包含阿卡替尼或其药学上可接受的盐，量为约75mg至约125mg；卡帕塞替尼或其药学上可接受的盐，量为约100mg至约900mg；以及药学上可接受的载体。在另一方面，药物组合物是口服单位剂型，该口服单位剂型包含阿卡替尼或其药学上可接受的盐，量为约75mg至约125mg；卡帕塞替尼或其药学上可接受的盐，量为约200mg至约800mg；以及药学上可接受的载体。在另一方面，药物组合物是口服单位剂型，该口服单位剂型包含阿卡替尼或其药学上可接受的盐，量为约75mg至约125mg；卡帕塞替尼或其药学上可接受的盐，量为约300mg至约700mg；以及药学上可接受的载体。在另一方面，药物组合物是口服单位剂型，该口服单位剂型包含阿卡替尼或其药学上可接受的盐，量为约100mg；卡帕塞替尼或其药学上可接受的盐，量为约100mg至约900mg；以及药学上可接受的载体。在另一方面，药物组合物是口服单位剂型，该口服单位剂型包含阿卡替尼或其药学上可接受的盐，量为约100mg；卡帕塞替尼或其药学上可接受的盐，量为约200mg至约800mg；以及药学上可接受的载体。在另一方面，药物组合物是口服单位剂型，该口服单位剂型包含阿卡替尼或其药学上可接受的盐，量为约100mg；卡帕塞替尼或其药学上可接受的盐，量为约300mg至约700mg；以及药学上可接受的载体。
[0158]
上述药物组合物优选用于治疗本说明书中描述的b细胞恶性肿瘤。例如，在一个方面，b细胞恶性肿瘤是非霍奇金淋巴瘤。在另一方面，b细胞恶性肿瘤是弥漫性大b细胞淋巴瘤。在另一方面，b细胞恶性肿瘤是活化b细胞(abc)弥漫性大b细胞淋巴瘤。
[0159]
v.试剂盒
[0160]
本披露进一步部分涉及包含阿卡替尼和卡帕塞替尼的试剂盒。这些试剂盒包含阿卡替尼或其药学上可接受的盐，以及卡帕塞替尼或其药学上可接受的盐中的每一种，单独或组合在合适的包装中。这些试剂盒用于同时、分开或顺序地共同施用阿卡替尼或其药学上可接受的盐，以及卡帕塞替尼或其药学上可接受的盐。这些试剂盒任选地包含书面材料，这些材料可以包括使用说明、临床研究讨论和副作用清单。此类试剂盒还可以包含指示或确定组合物的活性和/或优点的信息，例如科学文献参考、包装插页材料、临床试验结果和/或这些的概述等，和/或描述给药、施用、副作用、药物相互作用或对保健服务提供者有用的其他信息的信息。这些信息可以基于各种研究的结果，例如，利用涉及体内模型的实验动物的研究和基于人类临床试验的研究。
[0161]
在一些实施例中，该试剂盒包含：
[0162]
第一药物组合物，该第一药物组合物包含具有式i的化合物：
[0163][0164]
或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体；
[0165]
第二药物组合物，该第二药物组合物包含具有式ii的化合物：
[0166][0167]
或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体。
[0168]
在一些实施例中，第一药物组合物和第二药物组合物各自是单位剂型。在一个方面，第一药物组合物和第二药物组合物各自是口服单位剂型。在另一方面，第一药物组合物和第二药物组合物各自是口服单位剂型，并且第一药物组合物包含阿卡替尼或其药学上可接受的盐，量为约75mg至约125mg。在另一方面，第一药物组合物和第二药物组合物各自是口服单位剂型，并且第一药物组合物包含阿卡替尼或其药学上可接受的盐，量为约100mg。
[0169]
在一些实施例中，第一药物组合物和第二药物组合物各自是口服单位剂型，并且第二药物组合物包含卡帕塞替尼或其药学上可接受的盐，量为约100mg至约900mg。在一个方面，第一药物组合物和第二药物组合物各自是口服单位剂型，并且第二药物组合物包含卡帕塞替尼或其药学上可接受的盐，量为约200mg至约800mg。在另一方面，第一药物组合物和第二药物组合物各自是口服单位剂型，并且第二药物组合物包含卡帕塞替尼或其药学上可接受的盐，量为约300mg至约700mg。
[0170]
在一些实施例中，第一药物组合物和第二药物组合物各自是口服单位剂型，第一药物组合物包含阿卡替尼或其药学上可接受的盐，量为约75mg至约125mg，并且第二药物组合物包含卡帕塞替尼或其药学上可接受的盐，量为约100mg至约900mg。在一个方面，第一药物组合物和第二药物组合物各自是口服单位剂型，第一药物组合物包含阿卡替尼或其药学上可接受的盐，量为约75mg至约125mg，并且第二药物组合物包含卡帕塞替尼或其药学上可
接受的盐，量为约200mg至约800mg。在另一方面，第一药物组合物和第二药物组合物各自是口服单位剂型，第一药物组合物包含阿卡替尼或其药学上可接受的盐，量为约75mg至约125mg，并且第二药物组合物包含卡帕塞替尼或其药学上可接受的盐，量为约300mg至约700mg。
[0171]
在一些实施例中，第一药物组合物和第二药物组合物各自是口服单位剂型，第一药物组合物包含阿卡替尼或其药学上可接受的盐，量为约100mg，并且第二药物组合物包含卡帕塞替尼或其药学上可接受的盐，量为约100mg至约900mg。在一个方面，第一药物组合物和第二药物组合物各自是口服单位剂型，第一药物组合物包含阿卡替尼或其药学上可接受的盐，量为约100mg，并且第二药物组合物包含卡帕塞替尼或其药学上可接受的盐，量为约200mg至约800mg。在另一方面，第一药物组合物和第二药物组合物各自是口服单位剂型，第一药物组合物包含阿卡替尼或其药学上可接受的盐，量为约100mg，并且第二药物组合物包含卡帕塞替尼或其药学上可接受的盐，量为约300mg至约700mg。
[0172]
在一些实施例中，阿卡替尼或其药学上可接受的盐，以及卡帕塞替尼或其药学上可接受的盐，作为试剂盒中容器内的单一组合物提供。因此，在一个方面，试剂盒包含药物组合物，该药物组合物包含具有式i的化合物：
[0173][0174]
或其药学上可接受的盐；具有式ii的化合物：
[0175][0176]
或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体。在一个方面，药物组合物是单位剂型。在另一方面，药物组合物是口服单位剂型。在另一方面，药物组合物是口服单位剂型，该口服单位剂型包含阿卡替尼或其药学上可接受的盐，量为约75mg至约125mg。在另一
方面，药物组合物是口服单位剂型，该口服单位剂型包含阿卡替尼或其药学上可接受的盐，量为约100mg。
[0177]
在一些实施例中，试剂盒可进一步包含另一种活性药物成分。在一个方面，阿卡替尼或其药学上可接受的盐，以及卡帕塞替尼或其药学上可接受的盐，以及另一种活性药物成分，作为试剂盒内分开的容器中的分开的药物组合物提供。在另一方面，阿卡替尼或其药学上可接受的盐，以及卡帕塞替尼或其药学上可接受的盐，以及该药剂，作为试剂盒中容器内的单一组合物提供。本领域已知合适的包装和其他使用物品(例如，液体制剂用量杯、最大限度地减少暴露于空气中的箔包装等)，并且可包含在试剂盒中。试剂盒可以提供、销售和/或推销给保健服务提供者，包括医师、护士、药剂师、处方人员等。在所选择的实施例中，试剂盒还可以直接销售给消费者。
[0178]
在一些实施例中，试剂盒可进一步包含含有治疗有效量的环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松或其组合的药物组合物。该试剂盒用于同时或分开地共同施用阿卡替尼、卡帕塞替尼、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和/或泼尼松。
[0179]
上述试剂盒优选用于治疗本说明书中描述的b细胞恶性肿瘤。例如，在一个方面，b细胞恶性肿瘤是非霍奇金淋巴瘤。在另一方面，b细胞恶性肿瘤是弥漫性大b细胞淋巴瘤。在另一方面，b细胞恶性肿瘤是活化b细胞(abc)弥漫性大b细胞淋巴瘤。
[0180]
vi.实例
[0181]
实例1：在弥漫性大b细胞淋巴瘤细胞系中的体外药理学研究
[0182]
在一组弥漫性大b细胞淋巴瘤细胞系中进行了一项研究，以确定阿卡替尼和卡帕塞替尼的组合是否可以提供效益，如通过增强的增殖抑制和细胞活力丧失来测量的和通过loewe和hsa协同评分指示的。此外，该研究进一步利用蛋白质印迹分析探索了阿卡替尼和卡帕塞替尼的组合的作用机制。
[0183]
细胞活力测定
[0184]
对于细胞活力测定，将细胞接种在384孔板中，并用0.1％dmso对照或渐增浓度的阿卡替尼、卡帕塞替尼、或阿卡替尼和卡帕塞替尼的组合处理72小时。使用cell titer glo试剂测量细胞活力，并且使用tecan平板读取器以100ms的积分时间读取读数。使用genedata软件版本15进行数据分析。生长抑制值小于1μm(gi
50
＜1μm)指示灵敏度。
[0185]
单独使用卡帕塞替尼处理细胞可抑制gcb dlbcl细胞系亚群的生长，但对abc dlbcl细胞系亚群的生长影响最小(参见下表ex-1a)。单独使用阿卡替尼处理细胞可抑制abc dlbcl细胞系亚群的生长，但对测试的gcb dlbcl细胞系亚群的生长影响最小(参见下表ex-1a)。
[0186]
表ex-1a
[0187][0188]
然而，如表ex-1b和ex-1c中分别报告的loewe和hsa协同评分所示，使用阿卡替尼和卡帕塞替尼的组合处理细胞，可增强两种abc-dlbcl细胞系tmd8和oci-ly10中的细胞生长抑制和细胞活力丧失。协同评分超过3(＞3)指示在每个协同模型中的潜在组合效益。参见，例如，j.foucquier等人，“analysis of drug combinations：current methodological landscape，[药物组合分析：当前的方法论景观]”pharmacol.res.perspect.[药理学研究展望]，3(3)(2015年6月)；c.j.leh
á
r等人，“chemical combination effects predict connectivity in biological systems，[化学组合效应预测生物系统中的连通性]”mol.syst.biol.[分子系统生物学]，3：80(2007)；以及keith等人，“multicomponent therapeutics for networked systems，[网络系统的多组分疗法]”nat.rev.drug.discov.[自然评论药物发现]，4，71-78(2005)
[0189]
表ex-1b
[0190]
组合的loewe协同评分
[0191]
细胞系疾病指征疾病亚型阿卡替尼 卡帕塞替尼tmd8dlbclabc4.5oci-ly10dlbclabc3.28u2932dlbclabc1.04hly1dlbclabc0oci-ly3dlbclabc-0.0453will1dlbclint0.10wsu-dlcl2dlbclgcb-3.41sudhl4dlbclgcb-1.10karpas-422dlbclgcb0.15oci-ly19dlbclgcb0.26sudhl6dlbclgcb0.20
[0192]
表ex-1c
[0193]
组合的hsa协同评分
[0194]
细胞系疾病指征疾病亚型阿卡替尼 卡帕塞替尼tmd8dlbclabc9.344oci-ly10dlbclabc3.28u2932dlbclabc1.42hly1dlbclabc-0.17oci-ly3dlbclabcn/awill1dlbclint0.10sudhl4dlbclgcb0.26karpas-422dlbclgcb0.15oci-ly19dlbclgcb0.26sudhl6dlbclgcb0.51
[0195]
图1显示了在用阿卡替尼和卡帕塞替尼的组合治疗72小时后，tmd8细胞和oci-ly10细胞的组合信号热图(％生长信号抑制)。
[0196]
该研究表明，在人abc-dlbcl细胞系亚群中，与单一药剂相比，阿卡替尼与卡帕塞替尼组合显示出组合效益，并且导致细胞活力的丧失增强。
[0197]
蛋白质印迹分析
[0198]
对于蛋白质印迹分析，将细胞接种到6孔板中，并且用0.1％dmso、1μm卡帕塞替尼、100nm阿卡替尼、或1μm卡帕塞替尼和100nm阿卡替尼的组合处理两小时或24小时。然后在sds裂解缓冲液中裂解细胞，离心并且估计蛋白质浓度。将样品装载到bis-tris-novex凝胶上，转移到硝化纤维素膜上，并且探测感兴趣的磷酸化蛋白质。
[0199]
图2显示了在用媒介物、阿卡替尼、卡帕塞替尼、或阿卡替尼和卡帕塞替尼的组合治疗2小时或24小时后，tmd8细胞和oci-ly10细胞的蛋白质印迹。用1μm卡帕塞替尼处理tmd8和oci-ly10细胞导致akts473的磷酸化增加，并且降低下游底物pras40、gsk3β、foxo和s6的磷酸化。如akts473的磷酸化降低所示，用100nm阿卡替尼处理细胞诱导btk的磷酸化降低，并且还抑制akt信号传导。用卡帕塞替尼和阿卡替尼的组合处理细胞导致akts473的磷酸化诱导减少，而s6的磷酸化抑制增强。此外，该组合导致在24小时处诱导裂解的半胱天冬酶3，表明这些细胞系中的凋亡增强。
[0200]
在这项针对tmd8和oci-ly10细胞的作用机制研究中，阿卡替尼和卡帕塞替尼的组合导致akt信号传导和btk的抑制，并且进一步诱导半胱天冬酶活化。
[0201]
实例2：异种移植模型中的体内疗效
[0202]
a.在tmd8人abc-dlbcl异种移植模型中的体内疗效
[0203]
在tmd8人abc-dlbcl异种移植小鼠皮下模型中，进行了一项研究，以评估阿卡替尼和卡帕塞替尼的单一疗法和组合反应的体内疗效。具体而言，在使用阿卡替尼单一疗法、卡帕塞替尼单一疗法或组合疗法后，对荷来源于tmd8人活化b细胞(abc)弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)细胞系的异种移植瘤的scid小鼠进行评估。
[0204]
将tmd8人abc-dlbcl肿瘤细胞(5x106个/只小鼠)皮下植入雌性cb.17 scid小鼠。根据肿瘤体积，将小鼠随机分为五组，分别用媒介物(0.5％mc/0.1％tween-80)、130mg/kg卡帕塞替尼、20mg/kg阿卡替尼、或阿卡替尼和卡帕塞替尼的组合治疗。在10％dmso/25％
kleptose ph＝5中配制卡帕塞替尼，并且在0.5％mc/0.1％tween-80中配制阿卡替尼。肿瘤细胞植入后10天，根据下表ex-2a中列出的时间表口服给药所有药剂。肿瘤长度和宽度由卡尺测量，并且采用公式(长度x宽度2)*π/6计算肿瘤体积。在疗效研究的第20天，从尾静脉活血中获取微量样品(20μl)，评估阿卡替尼和卡帕塞替尼的血浆药代动力学。
[0205]
在二十四天的治疗后，卡帕塞替尼单一疗法导致0％的肿瘤生长抑制(tgi)，阿卡替尼单一疗法导致81％的肿瘤生长抑制(tgi)，两种药剂的组合导致98％的肿瘤消退。在24天的研究过程中，所有治疗在给药期间均能被耐受，最大体重减轻6％。在研究期间，在1、2、4和8小时的时间点，从单一药剂和组合组的三只小鼠测量了阿卡替尼和卡帕塞替尼的稳态未结合血浆浓度。在口服阿卡替尼和卡帕塞替尼单一药剂或组合后，阿卡替尼和卡帕塞替尼的药物暴露水平相似。总体结果总结在下表ex-2a中。
[0206]
表ex-2a
[0207][0208][0209]
*第34天，媒介物组仅n＝4只小鼠
[0210]
**n/a＝不适用
[0211]
图3显示了用媒介物、阿卡替尼、卡帕塞替尼、或阿卡替尼和卡帕塞替尼的组合治疗对肿瘤体积的影响。图4显示了用阿卡替尼、卡帕塞替尼、或阿卡替尼和卡帕塞替尼的组合治疗后的稳态药物暴露。图5显示了用媒介物、阿卡替尼、卡帕塞替尼、或阿卡替尼和卡帕塞替尼的组合治疗对体重的影响。
[0212]
用阿卡替尼和卡帕塞替尼的组合口服治疗可显著增强抗肿瘤疗效，导致tmd8人abc-dlbcl异种移植模型相对于单一药剂疗法完全消退(98％)。在组合治疗组中观察到小鼠对所有治疗都有良好的耐受性，最大体重减轻6％。药代动力学评估揭示，阿卡替尼和卡帕塞替尼单一药剂组和组合组的药物暴露水平具有可比性。
[0213]
b.在oci-ly10人abc-dlbcl异种移植模型中的体内疗效
[0214]
在oci-ly10人abc-dlbcl异种移植小鼠皮下模型中，进行了一项研究，以评估阿卡替尼和卡帕塞替尼的单一疗法和组合反应的体内疗效。具体而言，在使用阿卡替尼单一疗法、卡帕塞替尼单一疗法或组合疗法后，对荷来源于oci-ly10人活化b细胞(abc)弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)细胞系的异种移植瘤的scid小鼠进行评估。
[0215]
将oci-ly10人abc-dlbcl肿瘤细胞(5x106个/只小鼠)皮下植入雌性cb.17 scid小鼠。根据肿瘤体积，将小鼠随机分为五组，分别用媒介物(0.5％mc/0.1％tween-80)、130mg/kg卡帕塞替尼、20mg/kg阿卡替尼、或阿卡替尼和卡帕塞替尼的组合治疗。在10％dmso/25％kleptose ph＝5中配制卡帕塞替尼，并且在0.5％mc/0.1％tween-80中配制阿卡替尼。肿瘤细胞植入后十九天，根据下表ex-2b中列出的时间表口服给药所有药剂。肿瘤长度和宽度由卡尺测量，并且采用公式(长度x宽度2)*π/6计算肿瘤体积。
[0216]
在二十五天的治疗后，卡帕塞替尼单一疗法导致0％的肿瘤生长抑制(tgi)，阿卡替尼单一疗法导致74％的肿瘤生长抑制(tgi)，两种药剂的组合导致78％的肿瘤消退。在25天的研究过程中，所有治疗在给药期间均能耐受，最大体重减轻7％。总体结果总结在下表ex-2b中。
[0217]
表ex-2b
[0218][0219]
*n/a＝不适用
[0220]
图6显示了用媒介物、阿卡替尼、卡帕塞替尼、或阿卡替尼和卡帕塞替尼的组合治疗对肿瘤体积的影响。图7显示了在25天的给药期内，用媒介物、阿卡替尼、卡帕塞替尼、或阿卡替尼和卡帕塞替尼的组合治疗对体重的影响。
[0221]
阿卡替尼和卡帕塞替尼的组合口服治疗可显著增强抗肿瘤疗效，导致oci-ly10人abc-dlbcl异种移植模型相对于单一药剂疗法几乎完全消退(78％)。在组合治疗组中观察
到小鼠对所有治疗都有良好的耐受性，最大体重减轻7％。药代动力学评估揭示，阿卡替尼和卡帕塞替尼单一药剂组和组合组的药物暴露水平具有可比性。
[0222]
实例3：在播散性tmd8-luc2人abc-dlbcl模型中的体内疗效
[0223]
在播散性tmd8-luc2人abc-dlbcl异种移植小鼠皮下模型中，进行了一项研究，以评估阿卡替尼和卡帕塞替尼的单一疗法和组合反应的体内疗效。具体而言，在使用阿卡替尼单一疗法、卡帕塞替尼单一疗法或组合疗法后，对静脉注射了萤光素酶标记的tmd8人活化b细胞(abc)弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)细胞系的scid小鼠进行评估。
[0224]
将含有萤光素酶报告子构建体(5x106个/小鼠)的tmd8人abc-dlbcl肿瘤细胞经静脉注射到雌性cb.17 scid小鼠的尾静脉。在研究期间，每周至少记录两次使用xenogen ivis成像系统测量的肿瘤负荷、体重和动物状况。对于xenogen成像，小鼠在成像前10-15分钟接受腹膜内施用150mg/kg d-萤光素。在异氟醚麻醉下对活体小鼠进行成像，并使用实时图像软件(xenogen)分析数据。根据背侧和腹侧生物发光强度(bli)，将小鼠随机分为五组，分别用媒介物(0.5％mc/0.1％tween-80)、130mg/kg卡帕塞替尼、20mg/kg阿卡替尼、或阿卡替尼和卡帕塞替尼的组合治疗。在10％dmso/25％kleptose ph＝5中配制卡帕塞替尼，并且在0.5％mc/0.1％tween-80中配制阿卡替尼。肿瘤细胞注射后十四天，根据实例2表ex-2a中列出的时间表口服给药所有药剂。通过xenogen测量播散性肿瘤负荷，并且根据个体动物的状况确定研究终点，其中人为处死濒死的小鼠。
[0225]
如图8所示，与单一药剂疗法相比，用阿卡替尼和卡帕塞替尼的组合口服治疗在播散性tmd8-luc2人abc dlbcl异种移植小鼠模型中可显著增强生存期效益。在动物达到生存期研究终点之前，小鼠对所有治疗均有良好的耐受性。
[0226]
实例4：在患者来源的异种移植模型中的体内疗效
[0227]
进行了一项研究，以评估阿卡替尼和卡帕塞替尼在两种患者来源的异种移植物(pdx)模型即皮下abc-dlbcl pdx模型(ly0257)和皮下gcb-dlbcl pdx模型(ly2214)中的单一疗法和组合反应的体内疗效。将ly2214和ly0257人患者来源的dlbcl原代人肿瘤片段(直径2-3mm)分别皮下植入雌性nod/scid和b/c裸鼠。根据肿瘤体积，将小鼠随机分为五组，分别用媒介物、阿卡替尼、卡帕塞替尼、或阿卡替尼和卡帕塞替尼的组合治疗。在0.5％mc 0.1％tween-80中配制阿卡替尼，在10％dmso/25％kleptose ph＝5中配制卡帕塞替尼。当肿瘤大小在150至300mm3之间时，将按照实例2的表ex-2a中列出的时间表口服给药媒介物、阿卡替尼、卡帕塞替尼、以及阿卡替尼和卡帕塞替尼的组合。每周使用卡尺测量两次二维肿瘤体积，体积用mm3表示，公式如下：“v＝(l x w x w)/2，其中v是肿瘤体积，l是肿瘤长度(最长肿瘤尺寸)，并且w是肿瘤宽度(垂直于l的最长肿瘤尺寸)。
[0228]
实例5：rnaseq研究
[0229]
rnaseq研究是在用阿卡替尼、卡帕塞替尼、或阿卡替尼和卡帕塞替尼的组合治疗的tmd8细胞上进行的。具体而言，将tmd8细胞接种到六孔板中，并且用0.1％dmso、1μm卡帕塞替尼、100nm阿卡替尼、或1μm卡帕塞替尼和100nm阿卡替尼的组合处理六小时或24小时。然后制造细胞沉淀并且分离rna。将rna样品送到诺禾致源(novogene)进行cdna文库生成和mrna测序(rna-seq)。使用内部研发生产系统分析rnaseq数据，使用salmon方法(patro r，2017)量化基因表达。使用deseq2进行差异表达分析(love mi，2014)。使用gsva进行富集分析(s，2013)。
[0230]
实例6：体内药效学研究
[0231]
进行了一项药效学研究，以评估阿卡替尼和卡帕塞替尼的单一疗法和组合反应。将tmd8人abc-dlbcl肿瘤细胞(5x106个/只小鼠)皮下植入雌性cb.17 scid小鼠。根据肿瘤体积达到约300至600mm3时，将小鼠随机分为三组进行评估，然后在2、8、14、24小时的时间点使用单一急性剂量或多剂量的任一种媒介物(0.5％mc/0.1％tween-80)、20mg/kg阿卡替尼、130mg/kg卡帕塞替尼或其组合进行治疗。阿卡替尼和卡帕塞替尼的药效学评估将包括ps6、pbtk、pakt、p4ebp1和pplcγ2。
[0232]
实例7：组合治疗复发性/难治性dlbcl淋巴瘤的临床研究
[0233]
进行了一项1/2期、单组、开放标签、概念验证研究，以针对治疗复发性/难治性dlbcl患者评估阿卡替尼与卡帕塞替尼组合。该研究将通过评估阿卡替尼和卡帕塞替尼组合疗法治疗复发性/难治性dlbcl的安全性、药代动力学、药效学和疗效，评估btk和akt双重抑制方法的临床潜力。
[0234]
研究目的
[0235]
临床研究第1部分的目的包括确定卡帕塞替尼与阿卡替尼100mg bid组合的剂量和时间表，以便在临床研究第2部分进行评估。临床研究第2部分的主要目的是评估阿卡替尼与卡帕塞替尼共同施用时的安全性。临床研究第2部分的次要目标包括评估阿卡替尼与卡帕塞替尼共同施用时的药代动力学、药效学和临床活性。
[0236]
将要评估的安全参数包括但不限于任何治疗突发性不良事件(teae)或实验室试验异常、严重不良事件(sae)、剂量限制性毒性(dlt)和导致一种或多种研究药物中断的不良事件(ae)的类型、频率、严重程度以及与研究药物的关系。
[0237]
阿卡替尼和卡帕塞替尼的血浆药代动力学将使用非房室分析进行表征，并尽可能从分析物的血浆浓度计算以下药代动力学参数：(1)auc
(0-最后)
：使用从时间0到时间最后的线性梯形总和计算的血浆浓度-时间曲线下的面积，其中“最后”是最后可测量浓度的时间；auc
(0-无穷大)
：使用以下公式计算的从0到无穷大的血浆浓度-时间曲线下的面积：auc
(0-无穷大)
＝auc
(0-最后)
c
(最后/λz)
，其中λz是表观终末消除速率常数；c
最大
：最大观察血浆浓度；t
最大
：最大血浆浓度的时间(在没有插值的情况下获得)；t
1/2
：终末消除半衰期(尽可能的)；λz：终末消除速率常数(尽可能的)；cl/f：口服清除率；vz/f：口服分布容积。
[0238]
阿卡替尼和卡帕塞替尼的药效学评估将包括(1)借助阿卡替尼类似物探针测量阿卡替尼在外周血单核细胞(pbmc)中对btk的占有率，(2)评估阿卡替尼和卡帕塞替尼对pbmc和/或肿瘤组织中b细胞功能和/或akt抑制的生物标志物的影响，以及(3)评估阿卡替尼和卡帕塞替尼对循环肿瘤dna(ctdna)的影响。将针对治疗效果监测细胞群和免疫标志物，其可包括但不限于白细胞或淋巴细胞亚群(例如，t、b和自然杀伤[nk]细胞)及其活化状态。其他标志物可能包括ki67、ps6、pbtk、pakt、ppras40、pgsk3β、p4ebp1、foxo3和pplcγ2。
[0239]
通过测量总体反应率(orr＝cr pr)、完全反应(cr)率、反应持续时间(dor)、无进展生存期(pfs)和总体生存期(os)来评估阿卡替尼和卡帕塞替尼的临床活性。
[0240]
下表ex-7a总结了研究目的和终点。
[0241]
表ex-7a
[0242]
[0243][0244]
研究设计
[0245]
该研究是一项探索性、多中心、开放标签、非随机i期平台研究，将在大约25个站点进行。
[0246]
受试者数量
[0247]
该研究将招募多达21名可评估的受试者。
[0248]
剂型和强度
[0249]
阿卡替尼药物产品作为含有100mg阿卡替尼的硬明胶胶囊提供，用于口服施用。
[0250]
卡帕塞替尼药物产品作为含有160mg或200mg的卡帕塞替尼的薄膜包衣片提供，用于口服施用。
[0251]
施用的剂量方案和途径
[0252]
阿卡替尼和卡帕塞替尼用8盎司(约240ml)水(由于可能抑制cyp3a，请避免使用葡萄柚汁或塞维利亚橙汁)每天两次口服施用。每天大约在相同的时间间隔12小时(允许有
±
1小时的窗口)施用剂量。对于所有剂量，受试者将从服药前至少两小时至服药后至少一小
时禁食(仅限饮用水)。同时服用阿卡替尼胶囊和卡帕塞替尼片剂，并完整吞咽。每天服用阿卡替尼，而卡帕塞替尼按给予4天停止3天的时间表服用。
[0253]
入选标准
[0254]
受试者必须符合以下入选标准，才有资格参加本研究：
[0255]
1.有复发性/难治性dlbcl或侵袭性淋巴瘤(即，b细胞nhl)的诊断，并且得到根据世界卫生组织(who)制定的标准的组织学。符合条件的组织学为：
[0256]
(a)dlbcl(新发和转化，包括里克特综合征)
[0257]
(b)富含t细胞/组织细胞的大b细胞淋巴瘤
[0258]
(c)原发性皮肤dlbcl
[0259]
(d)腿型原发性皮肤dlbcl
[0260]
(e)eb病毒阳性(ebv

)dlbcl
[0261]
(f)与慢性炎症相关的dlbcl
[0262]
(g)原发性纵隔(胸腺)大b细胞淋巴瘤
[0263]
(h)血管内大b细胞淋巴瘤
[0264]
(i)间变性淋巴瘤激酶阳性(alk

)大b细胞淋巴瘤
[0265]
(j)具有myc和bcl2重排或bcl6和myc重排的高级别b细胞淋巴瘤
[0266]
2.必须之前接受过利妥昔单抗、环磷酰胺、盐酸阿霉素(羟基柔红霉素)、硫酸长春新碱和泼尼松(即r-chop)或等同方案，以及高剂量疗法配合干细胞抢救(high-dose therapy with stem-cell rescue)，或不符合高剂量疗法配合干细胞抢救和/或嵌合抗原受体(car)t细胞疗法的资格的受试者。研究人员将决定是否有资格接受高剂量疗法配合干细胞抢救和/或car t细胞疗法(包括拒绝接受移植的受试者)。
[0267]
3.足够的血液学功能被定义为：
[0268]
(a)anc≥1000个细胞/mm3(1.0x109个/l)。
[0269]
(b)血小板计数≥100,000个细胞/mm3(100x109个/l)或≥50,000个细胞/mm3(50x109个/l)，存在骨髓或脾脏受累。在没有输血支持的情况下，必须满足血小板计数入选要求。
[0270]
(c)血红蛋白≥9g/dl。
[0271]
4.愿意并能够参与本研究方案中所有要求的评估和程序，包括无困难地吞咽胶囊/片剂。
[0272]
5.女性应使用高效避孕措施，不应进行母乳喂养，并且如果有生育潜力，在开始给药前必须为妊娠试验(尿液或血清)阴性，或者必须在筛查时满足以下标准之一来证明无生育潜力：
[0273]
(a)绝经后女性，定义为年龄＞50岁且在停止所有外源性激素治疗后闭经≥12个月的女性，或50岁以下且在停止外源性激素治疗后闭经≥12个月的女性，并且血清促卵泡激素(fsh)和黄体生成激素(lh)水平处于该机构的绝经后范围。
[0274]
(b)具有通过子宫切除、双侧卵巢切除、或双侧输卵管切除但非输卵管结扎的不可逆的手术不孕的记录。
[0275]
(c)经医学证实，不可逆转的卵巢早衰。
[0276]
性活跃且有生育潜力的女性必须愿意从筛查时开始使用2种形式的避孕措施，并
持续到最后一剂阿卡替尼后2天和最后一剂卡帕塞替尼后4周。在此同一时间中，女性也必须避免捐献卵细胞和母乳喂养。
[0277]
6.在研究期间以及在最后一剂卡帕塞替尼后的16周内，男性与所有性伴侣一起都必须使用避孕套(含杀精剂)。在此同一时间中，男性不得捐献精子。如果之前没有这样做，建议希望生育的男性受试者在接受卡帕塞替尼之前储存精子。
[0278]
排除标准
[0279]
如果受试者符合以下任何一项排除标准，则不符合本研究的资格：
[0280]
1.在筛查时以下心脏标准中的任何一项：
[0281]
(a)从3次连续心电图(ecg)获得的平均静息校正qt间期(qtc)＞470ms。
[0282]
(b)任何临床上重要的静息ecg的节律、传导或形态的异常(例如完全性左束支传导阻滞或三度心脏传导阻滞)。
[0283]
(c)增加qtc延长风险或心律失常事件风险的任何因素，诸如心力衰竭、低钾血症、潜在尖端扭转性室性心动过速、先天性长qt综合征、长qt综合征家族史或40岁以下不明原因的猝死或已知延长qt间期的任何伴随服药。
[0284]
(d)在过去6个月内，经历下列任何程序或条件：冠状动脉旁路移植术、血管成形术、血管支架、心肌梗死、心绞痛、充血性心力衰竭纽约心脏协会(nyha)分级≥2。
[0285]
(e)不受控制的低血压-收缩压＜90mmhg和/或舒张压＜50mmhg。
[0286]
(f)心脏射血分数超出由超声心动图测量的机构正常范围或＜50％(以较高者为准)(或者如果超声心动图无法执行或不确定，则进行多重门控采集[muga]扫描)。
[0287]
2.在筛查时如以下任一项定义的葡萄糖代谢临床显著异常：
[0288]
(a)需要胰岛素治疗的1型糖尿病或2型糖尿病受试者。
[0289]
(b)hba1c≥8.0％(63.9mmol/mol)。
[0290]
3.肌酐＞1.5
×
uln同时肌酐清除率＜50ml/min(通过cockcroft和gault公式测量或计算)所证明的肾功能不全；仅当肌酐＞1.5
×
uln时才需要确认肌酐清除率。
[0291]
4.存在中枢神经系统(cns)淋巴瘤或软脑膜疾病。
[0292]
5.当前难治性恶心呕吐、吸收不良综合征、显著影响胃肠道(g1)功能的疾病、胃切除术、可能影响吸收的广泛小肠切除术、有症状的炎性肠病、部分或完全肠梗阻、或胃间隔术和减肥手术(如胃旁路术)。
[0293]
6.已知已检验出人免疫缺陷病毒(hiv)阳性，并且需要限制性药物治疗。
[0294]
7.在第一剂卡帕塞替尼前2周内(圣约翰草为3周)和第一剂阿卡替尼前7天内，cyp3a4的有效抑制剂或诱导剂；或在第一剂卡帕塞替尼前1周内(治疗窗口狭窄)，cyp3a4、cyp2c9和/或cyp2d6的敏感性底物。
[0295]
8.需要使用质子泵抑制剂(例如，奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、右旋兰索拉唑、雷贝拉唑或泮托拉唑)进行治疗。改用h2受体拮抗剂或抗酸剂的接受质子泵抑制剂的受试者有资格参加本研究。
[0296]
9.第一剂量的研究治疗前28天内进行了重大外科手术。注意：如果受试者进行了重大手术，他们必须在接受第一剂研究治疗之前，已经从干预的任何毒性和/或并发症中充分恢复。对于局部手术(例如，放置系统性端口(systemic port)和活检)，需要与医疗监护者讨论，以评估受试者严重出血的风险。
[0297]
临床数据将证实，与单独的阿卡替尼和卡帕塞替尼的单一疗法施用相比，共同施用阿卡替尼和卡帕塞替尼治疗dlbcl(例如，新发dlbcl、复发性/难治性dlbcl和/或转化的dlbcl)提供了意想不到的改善。
[0298]
＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊
[0299]
本书面描述使用实例来披露本发明并使本领域技术人员能够实践本发明，包括制造和使用任何本披露的盐、物质或组合物，以及进行任何本披露的方法或过程。本发明的可取得专利的范围由权利要求书限定，并且可以包括本领域技术人员想到的其他实例。如果此类其他实例具有与权利要求书的文字语言无差异的元素，或者如果它们包括与权利要求书的文字语言存在非实质性差异的等同元素，则这些实例旨在涵盖在权利要求书的范围内。虽然本说明书中示出并描述了本发明的优选实施例，但此类实施例仅以实例的方式提供，并且不旨在以其他方式限制本发明的范围。在实施本发明时，可以采用本发明的所述实施例的各种替代选择。本节和整个披露中使用的章节标题不旨在进行限制。
[0300]
上述所有参考文献(专利和非专利)均通过引用并入本专利申请。对这些参考文献的讨论仅是旨在概述其作者所作的断言。不承认任何参考(或任何参考文献的一部分)是相关的现有技术(或是现有技术)。申请人保留质疑引用的参考文献的准确性和相关性的权利。