血浆激肽释放酶抑制剂及其用途
1.i.相关申请的交叉引用
2.本技术要求2019年9月18日提交的标题为“plasma kallikrein inhibitors and uses thereof”的美国临时专利申请系列号62/902,353的优先权和权益，该申请的公开内容以全文引用的方式并入本文。
ii.
背景技术：
3.血浆激肽释放酶(pkal)是血液中的丝氨酸蛋白酶酶原，其通过凝血因子xiia转化为其催化活性形式，并有助于先天炎性反应和血液凝固的内在级联反应。导致此途径体内激活的机制包括与由激活的血小板释放的多磷酸盐相互作用以及作为pkal的主要生理抑制剂的c1抑制剂(c1-inh)的缺乏。pkal介导的高分子量激肽原的切割产生强效的血管扩张剂和促炎性九肽缓激肽(bk)，其激活缓激肽2受体。随后bk被羧肽酶切割产生激活b1受体的des-arg9-bk。b1和b2受体均由血管、神经胶质和神经元细胞类型表达，其中在神经节细胞层以及内核层和外核层中检测到最高水平的视网膜表达。b1和b2受体的激活引起血管扩张并增加血管通透性。
4.pkal也与许多病症相关，如遗传性血管性水肿(hae)，这是一种常染色体显性疾病，其特征是疼痛、不可预测、反复发作的炎症，影响手、脚、脸、腹部、泌尿生殖道和喉部。hae的患病率尚不确定，但估计每50,000人中有大约1例，种族间没有已知差异。hae由抑制血液中的pkal、缓激肽及其它丝氨酸蛋白酶的c1-inh的水平不足(i型)或功能失调(ii型)引起。患有遗传性血管性水肿(hae)的个体缺乏c1-inh，并因此产生过多的缓激肽，这继而引起疼痛、虚弱和可能致命性的肿胀发作。如果不进行治疗，则hae可能会主要由于上气道阻塞而导致高达40％的死亡率。
iii.
技术实现要素：
5.本公开至少部分地基于与血浆激肽释放酶结合并有效抑制其活性的多种化合物的开发。因此，本文提供了用于靶向pkal和/或治疗pkal介导的疾病和病症的化合物及其用途。
6.在一些实施方案中，本发明提供式(i)的化合物：
[0007][0008]
或其药学上可接受的盐，其中cya、cyb、l、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和n中的每一者定义和描述于本文的类和子类中。在某些实施方案中，本发明提供如本文的类和子类中定义和描述的式(i)-(iv)的化合物。
[0009]
在一些实施方案中，本发明还提供使用式(i)-(iv)的化合物的方法。
iv.具体实施方式
[0010]
a.定义
[0011]
本发明的化合物包括上面一般描述的那些，并且通过本文公开的类、子类和种类进一步说明。如本文所用，除另指出外，应用以下定义。出于本发明的目的，根据元素周期表cas版，handbook of chemistry and physics，第75版标识化学元素。另外，有机化学的一般原理描述于“organic chemistry”，thomas sorrell，university sciencebooks，sausalito:1999和“march’s advanced organic chemistry”，第5版，编辑：smith,m.b.和march,j.，john wiley&sons，new york:2001中，它们的全部内容以引用的方式特此并入。
[0012]
本文所用的缩写具有它们在化学和生物学领域内的常规含义。根据化学领域中已知的化学价的标准规则构建本文中列出的化学结构和化学式。
[0013]
如本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”意指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的直链(即，无支链)或支链取代或未取代的烃链，或完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但不是芳族的单环烃或双环烃(在本文中也称为“碳环基”、“脂环族”或“环烷基”)，其具有与分子的其余部分的单个连接点。除另有说明外，脂族基团含有1-6个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含有1-5个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含有1-3个脂族碳原子，并且又在其它实施方案中，脂族基团含有1-2个脂族碳原子。在一些实施方案中，“脂环族”(或“碳环基”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但不是芳族的单环c
3-c7烃，其具有与分子的其余部分的单个连接点。合适的脂族基团包括但不限于直链或支链的取代或未取代的烷基、烯基、炔基及其杂合基，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
[0014]
术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一者或多者(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式或；杂环的可取代的氮，例如n(如在3,4-二氢-2h-吡咯基中)、nh(如在吡咯烷基中)或nr
(如在n-取代的吡咯烷基中))。
[0015]
如本文所用的术语“不饱和”意指具有一个或多个不饱和单元的部分。
[0016]
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即-(ch2)
n-，其中n是正整数，优选1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。取代的亚烷基链是其中一个或多个亚甲基氢原子被取代基替代的聚亚甲基。合适的取代基包括下文对于取代的脂族基团描述的那些。
[0017]
术语“卤素”意指f、cl、br或i。
[0018]
术语“芳基”是指具有总共五至10个环成员的单环和双环环体系，其中该体系中的至少一个环是芳族的，且其中该体系中的每个环含有三至七个环成员。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。在一些实施方案中，8-10元双环芳基是任选取代的萘基环。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指可带有一个或多个取代基的芳族环体系，其包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基等。如本文所用也包括在术语“芳基”范围内的有其中芳族环与一个或多个非芳族环稠合的基团，如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基等。
[0019]
术语“杂芳基”和“杂芳
‑”
是指具有5至10个环原子、优选5、6或9个环原子；在环阵列中共享有6、10或14个π电子；且除了碳原子之外还具有一至五个杂原子的基团。杂芳基包
括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文所用的术语“杂芳基”和“杂芳
‑”
还包括其中杂芳族环与一个或多个芳基、脂环族或杂环基环稠合的基团。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4h-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4h)-酮。杂芳基可以是单环或双环的。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”、“杂芳基基团”或“杂芳族”互换使用，所述术语中的任一者包括任选取代的环。
[0020]
如本文所用，术语“杂环基”、“杂环基团”和“杂环”可互换使用，是指稳定的5至7元单环或7至10元双环杂环部分，其是饱和或部分不饱和的，并且除了碳原子之外还具有一个或多个、优选一至四个如上所定义的杂原子。当在关于环原子的这种上下文中使用时，术语“氮”包括取代的氮。作为实例，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可以是n(如在3,4-二氢-2h-吡咯基中)、nh(如在吡咯烷基中)或
nr(如在n-取代的吡咯烷基中)。
[0021]
杂环可以在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基连接，并且任何环原子均可任选被取代。这类饱和或部分不饱和杂环基团的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢苯硫基吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂基、氧氮杂基、硫氮杂基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环基”、“杂环(heterocyclyl ring)”、“杂环基团(heterocyclic group)”、“杂环部分”和“杂环基团(heterocyclic radical)”在本文中可互换使用，并且还包括其中杂环基环与一个或多个芳基、杂芳基或脂环族环稠合的基团，如吲哚啉基、3h-吲哚基、色满基、菲啶基或四氢喹啉基。杂环基可以是单环或双环的。术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选被取代。
[0022]
如本文所用，术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但不旨在包括如本文所定义的芳基或杂芳基部分。
[0023]
如本文所用且除另有说明外，词缀“亚”用于描述二价基团。因此，上述任何术语可以用词缀“亚”修饰以描述该部分的二价形式。例如，二价碳环为“亚碳环基”，二价芳基环为“亚芳基”，二价苯环为“亚苯基”，二价杂环为“亚杂环基”，二价杂芳基环为“亚杂芳基”，二价烷基链为“亚烷基”，二价烯基链为“亚烯基”，二价炔基链为“亚炔基”，等等。
[0024]
如本文所述，本发明的化合物在有说明时可含有“任选取代的”部分。一般来说，术语“取代的”无论前面是否有术语“任选地”均表示指定部分的一个或多个氢被合适的取代基替代。除另指出外，“任选取代的”基团可在该基团的每个可取代位置处具有合适的取代基，并且当任何给定结构中多于一个位置可以被多于一个选自指定基团的取代基取代时，取代基可在每个位置处相同或不同。本发明设想的取代基的组合优选为使得形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。本文所用术语“稳定”是指当经受允许化合物制备、检测及在某些实施方案中其回收、纯化和用于本文所公开的一个或多个目的的条件时基本未改变的化合物。
[0025]
在“任选取代的”基团的可取代碳原子上的合适单价取代基独立地为卤素；-(ch2)
0-4ro
；-(ch2)
0-4
oro；-o(ch2)
0-4ro
；-o(ch2)
0-4
c(o)oro；-o(ch2)
0-4
oro；-(ch2)
0-4
ch(oro)2；-(ch2)
0-4
sro；可以被ro取代的-(ch2)
0-4
ph；可以被ro取代的-(ch2)
0-4
o(ch2)
0-1
ph；可以被ro取代的-ch＝chph；可以被ro取代的-(ch2)
0-4
o(ch2)
0-1-吡啶基；-no2；-cn；-n3；-(ch2)
0-4
n(ro)2；-(ch2)
0-4
n(ro)c(o)ro；-n(ro)c(s)ro；-(ch2)
0-4
n(ro)c(o)nr
o2
；-n(ro)c(s)nr
o2
；-(ch2)
0-4
n(ro)c(o)oro；-n(ro)n(ro)c(o)ro；-n(ro)n(ro)c(o)nr
o2
；-n(ro)n(ro)c(o)oro；-(ch2)
0-4
c(o)ro；-c(s)ro；-(ch2)
0-4
c(o)oro；-(ch2)
0-4
c(o)sro；-(ch2)
0-4
c(o)osir
o3
；-(ch2)
0-4
oc(o)ro；-oc(o)(ch2)
0-4
sro；-sc(s)sro；-(ch2)
0-4
sc(o)ro；-(ch2)
0-4
c(o)nr
o2
；-c(s)nr
o2
；-c(s)sro；-sc(s)sro；-(ch2)
0-4
oc(o)nr
o2
；-c(o)n(oro)ro；-c(o)c(o)ro；-c(o)ch2c(o)ro；-c(noro)ro；-(ch2)
0-4
ssro；-(ch2)
0-4
s(o)2ro；-(ch2)
0-4
s(o)2oro；-(ch2)
0-4
os(o)2ro；-s(o)2nr
o2
；-(ch2)
0-4
s(o)ro；-n(ro)s(o)2nr
o2
；-n(ro)s(o)2ro；-n(oro)ro；-c(nh)nr
o2
；-p(o)2ro；-p(o)r
o2
；-op(o)r
o2
；-op(o)(oro)2；sir
o3
；-(c
1-4
直链或支链亚烷基)o-n(ro)2；或-(c
1-4
直链或支链亚烷基)c(o)o-n(ro)2，其中每个ro可如下所定义地被取代，且独立地为氢、c
1-6
脂族基、-ch2ph、-o(ch2)
0-1
ph、-ch
2-(5-6元杂芳基环)或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环，或尽管有上述定义，但两个独立出现的ro与它们的居间原子合起来形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可如下所定义被取代。
[0026]ro
(或两个独立出现的ro与它们的居间原子合起来形成的环)上的合适的单价取代基独立地为卤素、-(ch2)
0-2r·
、-(卤代r
·
)、-(ch2)
0-2
oh、-(ch2)
0-2
or
·
、-(ch2)
0-2
ch(or
·
)2；-o(卤代r
·
)、-cn、-n3、-(ch2)
0-2
c(o)r
·
、-(ch2)
0-2
c(o)oh、-(ch2)
0-2
c(o)or
·
、-(ch2)
0-2
sr
·
、-(ch2)
0-2
sh、-(ch2)
0-2
nh2、-(ch2)
0-2
nhr
·
、-(ch2)
0-2
nr
·2、-no2、-sir
·3、-osir
·3、-c(o)sr
·
、-(c
1-4
直链或支链亚烷基)c(o)or
·
或-ssr
·
，其中每个r
·
是未取代的，或者在前面有“卤代”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地选自c
1-4
脂族基、-ch2ph、-o(ch2)
0-1
ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。在ro的饱和碳原子上的合适二价取代基包括＝o和＝s。
[0027]
在“任选取代的”基团的饱和碳原子上的合适二价取代基包括以下：＝o、＝s、＝nnr
*2
、＝nnhc(o)r
*
、＝nnhc(o)or
*
、＝nnhs(o)2r
*
、＝nr
*
、＝nor
*
、-o(c(r
*
)2)
2-3
o-或-s(c(r
*
)2)
2-3
s-，其中每个独立出现的r
*
选自氢、可如下所定义被取代的c
1-6
脂族基或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。与“任选取代的”基团的邻位可取代碳键合的合适二价取代基包括：-o(c(r
*
)2)
2-3
o-，其中每个独立出现的r
*
选自氢、可如下所定义被取代的c
1-6
脂族基或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。
[0028]r*
的脂族基团上的合适取代基包括卤素、-r
·
、-(卤代r
·
)、-oh、-or
·
、-o(卤代r
·
)、-cn、-c(o)oh、-c(o)or
·
、-nh2、-nhr
·
、-n(r
·
)2或-no2，其中每个r
·
是未取代的，或者在前面有“卤代”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地为c
1-4
脂族基、-ch2ph、-o(ch2)
0-1
ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。
[0029]
在“任选取代的”基团的可取代氮上的合适取代基包括
其中每个独立地为氢、可如下所定义被取代的c
1-6
脂族基、未取代的-oph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5至6元饱和环、部分不饱和环或芳基环，或者尽管有上述定义，但两个独立出现的与它们的居间原子合起来形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的3至12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
[0030]
的脂族基团上的合适取代基独立地为卤素、-r
·
、-(卤代r
·
)、-oh、-or
·
、-o(卤代r
·
)、-cn、-c(o)oh、-c(o)or
·
、-nh2、-nhr
·
、-nr
·2或-no2，其中每个r
·
是未取代的，或者在前面有“卤代”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地为c
1-4
脂族基、-ch2ph、-o(ch2)
0-1
ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。
[0031]
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指那些在合理的医学判断范围内适合与人和低等动物的组织接触使用而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等并且与合理的益处/风险比相称的盐。药学上可接受的盐是本领域中熟知的。例如，s.m.berge等人在以引用的方式并入本文的j.pharmaceutical sciences,1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐。
[0032]
在某些实施方案中，通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生化合物的中性形式。在一些实施方案中，化合物的母体形式在某些物理性质上不同于各种盐形式，如在极性溶剂中的溶解度。
[0033]
除另有说明外，本文描述的结构还意在包括所述结构的所有异构(例如，对映异构、非对映异构和几何(或构象))形式；例如每个不对称中心的r和s构型、z和e双键异构体以及z和e构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何(或构象)混合物在本发明的范围内。除另有说明外，本发明的化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围内。另外，除另有说明外，本文描述的结构也意在包括仅在一种或多种同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，具有包括氢被氘或氚替代或碳被
13
c或
14
c富集的碳替代的本发明结构的化合物在本发明的范围内。这类化合物可用作例如分析工具、生物测定中的探针或根据本发明的治疗剂。
[0034]
如本文所用的术语“氧代基”意指与碳原子双键键合从而形成羰基的氧。
[0035]
除了当用作描述未知或混合立体化学的键时以外，符号表示化学部分与分子或化学式的其余部分的连接点。
[0036]
冠词“一个(种)”在本文中用于指冠词的一个或一个以上(即，至少一个)语法对象。举例来说，“元素”意指一种元素或一种以上元素。
[0037]
如本文所用的术语“给药方案”(或“治疗方案”)是通常以时间段间隔对受试者单独施用的一组单位剂量(通常一个以上)。在一些实施方案中，给定的治疗剂具有可能涉及一个或多个剂量的推荐给药方案。在一些实施方案中，给药方案包含多个剂量，其中的各剂量彼此间隔相同长度的时间段；在一些实施方案中，给药方案包含多个剂量和至少两个分隔单独剂量的不同时间段。
[0038]
如将从上下文中理解的那样，“参考”样品或受试者是与所关注的特定样品或受试
者充分相似以允许进行相关比较的样品或受试者。在一些实施方案中，关于参考样品的信息与关于特定样品的信息同时获得。在一些实施方案中，关于参考样品的信息是过往的。在一些实施方案中，关于参考样品的信息被存储在例如计算机可读介质中。在一些实施方案中，所关注的特定样品与参考样品的比较确立了所关注的特定样品相对于参考的身份、相似性或差异性。
[0039]
如本文所用，术语“样品”是指如本文所述得自或来源于所关注的来源的生物样品。在一些实施方案中，所关注的来源包括生物体，如动物或人。在一些实施方案中，生物样品包括生物组织或流体。在一些实施方案中，生物样品可以是或包含骨髓；血液，例如全血；血细胞；腹水；组织或细针活检样品；含有细胞的体液；自由漂浮的核酸；痰；唾液；尿液；脑脊液、腹膜液；胸膜液；粪便；淋巴；妇科液体；皮肤拭子；阴道拭子；口腔拭子；鼻拭子；洗涤液或灌洗液，如导管灌洗液或支气管肺泡灌洗液；抽吸物；刮屑；骨髓样本；组织活检样本；手术样本；粪便、其它体液、分泌物和/或排泄物；和/或由此产生的细胞等。在一些实施方案中，生物样品是或包含得自受试者的细胞。在一些实施方案中，获得的细胞是或包括来自从中获得样品的受试者的细胞。在一些实施方案中，样品是通过任何适当方式直接得自所关注的来源的“原始样品”。例如，在一些实施方案中，通过选自由以下组成的组的方法获得原始生物样品：活检(例如，细针抽吸或组织活检)、手术、体液(例如，血液(例如全血)、淋巴液、粪便等)收集等。在一些实施方案中，如将从上下文中显而易见的那样，术语“样品”是指通过处理(例如，通过移除原始样品的一种或多种组分和/或通过向原始样品中添加一种或多种试剂)获得的制品。例如，使用半透膜过滤。这种“经处理的样品”可包含例如从样品中提取或通过对原始样品进行诸如mrna的扩增或逆转录、某些组分的分离和/或纯化等的技术获得的核酸或蛋白质。
[0040]
如本文所用，短语“治疗剂”是指当对受试者施用时具有治疗效果和/或引起所需生物学和/或药理学效果的任何剂。
[0041]
如本文所用，术语“治疗有效量”是指以适用于任何医学治疗的合理益处/风险比对被治疗的受试者赋予治疗效果的治疗剂的量。治疗效果可以是客观的(即，可通过一些测试或标志物测量)或主观的(即，受试者给出感觉到效果的指示)。特别地，“治疗有效量”是指诸如通过改善与疾病相关的症状、预防或延迟疾病的发作和/或还减轻疾病症状的严重程度或频率而有效治疗、改善或预防预期的疾病或疾患或表现出可检测的治疗或预防效果的治疗剂的量。通常按可包含多个单位剂量的给药方案施用治疗有效量。对于任何特定的治疗剂，治疗有效量(和/或有效给药方案内的适当单位剂量)可有所不同，例如取决于施用途径、与其它药剂的组合。另外，用于任何特定受试者的具体治疗有效量(和/或单位剂量)可取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；使用的具体治疗剂的活性；使用的具体组合物；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；使用的具体治疗剂的施用时间、施用途径和/或排泄或代谢速率；治疗的持续时间；以及医学领域中熟知的类似因素。
[0042]
如本文所用，术语“治疗”(treatment/treat/treating)是指任何部分或完全减轻、改善、缓解、抑制特定疾病、病症和/或疾患的一种或多种症状、特征和/或病因、延迟其发作、降低其严重程度和/或降低其发病率的物质(例如，提供的组合物)的施用。这种治疗可以是针对没有表现出相关疾病、病症和/或疾患的迹象的受试者和/或针对仅表现出疾病、病症和/或疾患的早期迹象的受试者。或者或另外，这种治疗可以是针对表现出相关疾
病、病症和/或疾患的一种或多种确定迹象的受试者。在一些实施方案中，治疗可以是针对已被诊断为患有相关疾病、病症和/或疾患的受试者。在一些实施方案中，治疗可以是针对已知具有一种或多种易感因素的受试者，所述易感因素在统计学上与发生相关疾病、病症和/或疾患的风险增加相关。
[0043]
b.化合物
[0044]
在一些实施方案中，提供的化合物具有式(i)：
[0045][0046]
或其药学上可接受的盐，
[0047]
其中：
[0048]
cya选自具有1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5元单环亚杂芳基和具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的7至10元部分不饱和双环亚杂环基，其中cya被0-4个ra基团取代；
[0049]
每个ra独立地选自卤素、-cn、-c(r)＝n(r)、-c(o)r、-c(o)2r、-c(o)n(r)2、-no2、-n(r)-n(r)2、-n(r)2、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)2r、-n(r)c(o)n(r)2、-n(r)s(o)2r、-or、-oc(o)r、-oc(o)n(r)2、-sr、-s(o)r、-s(o)2r、-s(o)n(r)2、-s(o)2n(r)2或选自以下的任选取代的基团：c
1-6
脂族基、苯基、具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基和具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基；
[0050]
cyb选自苯基、具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基、7至10元部分不饱和双环碳环基、10元双环芳基、具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的7至10元双环杂环基、具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的7至10元双环杂芳基和具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的12元三环杂环基，其中cyb被0-5个rb基团取代；
[0051]
每个rb独立地选自卤素、-cn、氧代基、-c(r)＝n(r)、-c(o)r、-c(o)2r、-c(o)n(r)2、-c(＝n(r))n(r)2、-no2、-n(r)-n(r)2、-n(r)2、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)2r、-n(r)c(o)n(r)2、-n(r)s(o)2r、-or、-oc(o)r、-oc(o)n(r)2、-sr、-s(o)r、-s(o)2r、-s(o)n(r)2、-s(o)2n(r)2或选自以下的任选取代的基团：c
1-6
脂族基、苯基、具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基、具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基、具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的7至10元双环杂芳基和具有1-3个选自氧、氮或硫的杂原子的8至10元螺环杂环基；
[0052]
l是任选取代的c
1-6
烃链，其中1至3个亚甲基单元独立地被
–
cy-、
–o–
、
–
nr
–
、
–
c(o)
–
、-c(o)nr-、-nrc(o)-、-s(o)2nr-、-nrs(o)
2-或
–
s(o)2–
替代；
[0053]-cy-是3至7元饱和或部分不饱和单环亚碳环基、具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环亚杂环基或具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元亚杂芳基；
[0054]
r1和r2独立地选自氢、卤素、-or、-sr、-n(r)2和任选取代的c
1-6
脂族基；其中r1可与单环cya合起来形成具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的任选取代的稠合7至10元饱和或部分不饱和双环亚杂环基；
[0055]
r3、r4、r5和r7独立地选自氢、卤素、-cn、-c(r)＝n(r)、-c(o)r、-c(o)2r、-c(o)n(r)2、-no2、-n(r)-n(r)2、-n(r)2、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)2r、-n(r)c(o)n(r)2、-n(r)s(o)2r、-or、-oc(o)r、-oc(o)n(r)2、-sr、-s(o)r、-s(o)2r、-s(o)n(r)2、-s(o)2n(r)2或选自以下的任选取代的基团：c
1-6
脂族基、苯基、具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基和具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基；
[0056]
r6选自卤素、-cn、-c(r)＝n(r)、-c(o)r、-c(o)2r、-c(o)n(r)2、-no2、-n(r)-n(r)2、-n(r)2、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)2r、-n(r)c(o)n(r)2、-n(r)s(o)2r、-or、-oc(o)r、-oc(o)n(r)2、-sr、-s(o)r、-s(o)2r、-s(o)n(r)2、-s(o)2n(r)2或选自以下的任选取代的基团：c
1-6
脂族基、苯基、具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基和具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基；
[0057]
每个r独立地为氢或选自以下的任选取代的基团：c
1-6
脂族基、苯基、具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基和具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基；
[0058]
或者同一碳或氮上的两个r基团与它们的居间原子合起来形成选自以下的环：具有0-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环和具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基；且
[0059]
n是0或1；
[0060]
附带条件是：
[0061]
(a)r3、r4、r5、r6和r7中的至少一者是c
1-6
脂族基或卤素；且
[0062]
(b)所述化合物不是n-[1-[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-3-基]-3-吡啶甲酰胺、n-[1-[(6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-3-基]-3-吡啶甲酰胺、3-氯-4-[[5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]氨基]-苯丙酸、2-[(6,8-二氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-n-苯基-5-噻唑甲酰胺和n-(呋喃-2-基甲基)-n,3,5-三甲基-1-((6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺。
[0063]
在一些实施方案中，提供的化合物或其药学上可接受的盐具有式(i)的结构，附带条件是cyb为不是的基团，r3、r4、r5、r6和r7中的至少一者是c
1-6
脂族基或卤素，且所述化合物不是n-[1-[(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-3-基]-3-吡啶甲酰胺、n-[1-[(6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-3-基]-3-吡啶甲酰胺、3-氯-4-[[5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]氨基]-苯丙酸、2-[(6,8-二氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-n-苯基-5-噻唑甲酰胺和n-(呋喃-2-基甲基)-n,3,5-三甲基-1-((6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺。
[0064]
在一些实施方案中，cya选自具有1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5元单环亚杂芳基和具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的7至10元部分不饱和双环亚杂环基，其中cya被0-4个ra基团取代。
[0065]
在一些实施方案中，cya选自具有1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5元单环亚杂芳基，其中cya被0-3个ra基团取代。在一些实施方案中，cya选自具有1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5元单环亚杂芳基，其中cya被0-2个ra基团取代。在一些实施方案中，cya选自具有1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5元单环亚杂芳基，其中cya是未取代的。
[0066]
在一些实施方案中，cya是具有1-4个独立地选自氧和氮的杂原子的5元亚杂芳基，其中cya被0-3个ra基团取代。在一些实施方案中，cya是具有1-4个氮原子的5元亚杂芳基，其中cya被0-3个ra基团取代。在一些实施方案中，cya是具有2-3个氮原子的5元亚杂芳基，其中cya被0-2个ra基团取代。在一些实施方案中，cya是具有1个氮原子的5元亚杂芳基，其中cya被0-3个ra基团取代。在一些实施方案中，cya是具有2个氮原子的5元亚杂芳基，其中cya被0-2个ra基团取代。在一些实施方案中，cya是具有3个氮原子的5元亚杂芳基，其中cya被0-1个ra基团取代。在一些实施方案中，cya是具有2个氮原子和1个氧原子的未取代的5元亚杂芳基。在一些实施方案中，cya是未取代的吡咯二基。在一些实施方案中，cya是被0-2个ra基团取代的吡唑二基。在一些实施方案中，cya是未取代的咪唑二基。在一些实施方案中，cya是未取代的三唑二基。在一些实施方案中，cya是未取代的四唑二基。在一些实施方案中，cya是未取代的噁二唑二基。
[0067]
在一些实施方案中，当n是0时，cya是具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的7至10元饱和或部分不饱和双环亚杂环基。
[0068]
在一些实施方案中，cya是具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的7至10元部分不饱和双环亚杂环基。在一些实施方案中，cya是具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的8元部分不饱和双环亚杂环基。在一些实施方案中，cya是具有2-3个选自氧、氮和硫的杂原子的8元部分不饱和双环亚杂环基。在一些实施方案中，cya是具有2-3个选自氧和氮的杂原子的8元部分不饱和双环亚杂环基。在一些实施方案中，cya是具有2个氮原子的8元部分不饱和双环亚杂环基。在一些实施方案中，cya是具有3个氮原子的8元部分不饱和双环亚杂环基。在一些实施方案中，cya是具有2个氮原子和1个氧原子的8元部分不饱和双环亚杂环基。在一些实施方案中，cya是未取代的吡咯并吡唑二基。在一些实施方案中，cya是未取代的吡咯并咪唑二基。在一些实施方案中，cya是未取代的吡咯并三唑二基。在一些实施方案中，cya是未取代的二氢咪唑并噁唑二基。
[0069]
在一些实施方案中，cya选自由以下组成的组：
[0070][0071]
其中*代表与l的连接点。
[0072]
在一些实施方案中，每个ra独立地选自任选取代的基团，所述任选取代的基团选自c
1-6
脂族基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基和具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基。
[0073]
在一些实施方案中，任选取代的ra基团上的取代基独立地为卤素、(ch2)
0-4ro
、-(ch2)
0-4
oro；和-(ch2)
0-4
c(o)oro，其中每个ro独立地为氢、c
1-6
脂族基或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。
[0074]
在一些实施方案中，ra的单个实例为被卤素取代的c
1-6
脂族基。
[0075]
在一些实施方案中，ra的单个实例为被-(ch2)
0-4
oro取代的c
1-6
脂族基，其中ro是氢或c
1-6
脂族基。
[0076]
在一些实施方案中，ra的单个实例为被-(ch2)
0-4
c(o)oro取代的c
1-6
脂族基，其中ro是氢或c
1-6
脂族基。
[0077]
在一些实施方案中，ra的单个实例为被具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元饱和环、部分不饱和环或芳基环取代的c
1-6
脂族基。
[0078]
在一些实施方案中，ra的单个实例为任选取代的3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基。在一些实施方案中，ra的单个实例为任选取代的环丙基。在一些实施方案中，ra的单个实例为被-(ch2)
0-4
c(o)oro取代的环丙基，且ro是氢或c
1-6
脂族基。
[0079]
在一些实施方案中，每个ra独立地选自未取代的c
1-6
脂族基。在一些实施方案中，每个ra独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、丁基和环戊基。在一些实施方案中，每个ra独立地选自甲基和乙基。
[0080]
在一些实施方案中，cyb选自苯基、具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基、7至10元部分不饱和双环碳环基、10元双环芳基、具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的7至10元双环杂环基、具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的7至10元双环杂芳基和具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的12元三环杂环基，其中cyb被0-5个rb基团取代。
[0081]
在一些实施方案中，cyb是苯基，其中cyb被0-3个rb基团取代。在一些实施方案中，cyb是苯基，其中cyb被3个rb基团取代。在一些实施方案中，cyb是苯基，其中cyb被2个rb基团取代。在一些实施方案中，cyb是苯基，其中cyb被1个rb基团取代。在一些实施方案中，cyb是
未取代的苯基。
[0082]
在一些实施方案中，cyb是具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基，其中cyb被0-3个rb基团取代。
[0083]
在一些实施方案中，cyb是具有1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5元单环杂芳基，其中cyb被0-3个rb基团取代。在一些实施方案中，cyb是具有2-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5元单环杂芳基，其中cyb被0-2个rb基团取代。在一些实施方案中，cyb是具有2-3个独立地选自氧和氮的杂原子的5元单环杂芳基，其中cyb被0-2个rb基团取代。在一些实施方案中，cyb是具有2-3个独立地选自氮和硫的杂原子的5元单环杂芳基，其中cyb被0-2个rb基团取代。在一些实施方案中，cyb是具有2-3个氮原子的5元单环杂芳基，其中cyb被0-2个rb基团取代。在一些实施方案中，cyb是被1个rb基团取代的噁唑二基。在一些实施方案中，cyb是被1个rb基团取代的噻唑二基。在一些实施方案中，cyb是被1个rb基团取代的三唑二基。在一些实施方案中，cyb是被1个rb基团取代的噁二唑二基。在一些实施方案中，cyb是被1个rb基团取代的噻二唑二基。
[0084]
在一些实施方案中，cyb是具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的6元单环杂芳基，其中cyb被0-3个rb基团取代。在一些实施方案中，cyb是具有1-4个氮原子的6元单环杂芳基，其中cyb被0-3个rb基团取代。在一些实施方案中，cyb是具有1-2个氮原子的6元单环杂芳基，其中cyb被0-3个rb基团取代。在一些实施方案中，cyb是被2-3个rb基团取代的吡啶二基。在一些实施方案中，cyb是被2个rb基团取代的吡啶二基。在一些实施方案中，cyb是被3个rb基团取代的吡啶二基。
[0085]
在一些实施方案中，cyb是7至10元部分不饱和双环碳环基，其中cyb被0-1个rb基团取代。在一些实施方案中，cyb是被0-1个rb基团取代的茚二基。
[0086]
在一些实施方案中，cyb是10元双环芳基，其中cyb被0-1个rb基团取代。在一些实施方案中，cyb是被1个rb基团取代的萘二基。
[0087]
在一些实施方案中，cyb是具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的7至10元双环杂环基，其中cyb被0-2个rb基团取代。
[0088]
在一些实施方案中，cyb是具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的7至10元双环杂芳基，其中cyb被0-3个rb基团取代。在一些实施方案中，cyb是具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的9至10元双环杂芳基，其中cyb被0-3个rb基团取代。在一些实施方案中，cyb是具有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子的9至10元双环杂芳基，其中cyb被0-3个rb基团取代。在一些实施方案中，cyb是具有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子的9元双环杂芳基，其中cyb被0-3个rb基团取代。在一些实施方案中，cyb是具有1-2个选自氧、氮和硫的杂原子的10元双环杂芳基，其中cyb被0-3个rb基团取代。
[0089]
在一些实施方案中，cyb是具有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子的9元双环杂芳基，其中cyb被0-3个rb基团取代。在一些实施方案中，cyb是被1-3个rb基团取代的吲哚二基。在一些实施方案中，cyb是被1-2个rb基团取代的环戊并吡啶二基。在一些实施方案中，cyb是被0-1个rb基团取代的苯并噻吩二基。在一些实施方案中，cyb是被0-2个rb基团取代的苯并咪唑二基。在一些实施方案中，cyb是被1-2个rb基团取代的咪唑并吡啶二基。在一些实施方案中，cyb是被3个rb基团取代的苯并异噁唑二基。在一些实施方案中，cyb是被1个rb基团取代的苯并异噻唑二基。在一些实施方案中，cyb是被1个rb基团取代的噻吩并吡啶二基。在一些
实施方案中，cyb是被1个rb基团取代的三唑并吡啶二基。
[0090]
在一些实施方案中，cyb是具有1-2个选自氧、氮和硫的杂原子的10元双环杂芳基，其中cyb被0-3个rb基团取代。在一些实施方案中，cyb是被1个rb基团取代的异喹啉二基。在一些实施方案中，cyb是被3个rb基团取代的萘啶二基。在一些实施方案中，cyb是被0-1个rb基团取代的喹啉酮二基。
[0091]
在一些实施方案中，cyb是具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的12元三环杂环基，其中cyb被0-1个rb基团取代。在一些实施方案中，cyb是被1个rb基团取代的二氢咪唑并喹啉二基。
[0092]
在一些实施方案中，cyb选自由以下组成的组：
[0093]
[0094][0095]
在一些实施方案中，每个rb独立地选自卤素、-cn、-or、-n(r)2、-n(r)cn、-c(＝n(r))n(r)2、-s(o)r、-s(o)2r、-s(o)2n(r)2或选自以下的任选取代的基团：c
1-6
脂族基、苯基、具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基、具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基、具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的7至10元双环杂芳基和具有1-3个选自氧、氮或硫的杂原子的8至10元螺环杂环基，其中每个r独立地为氢或任选取代的c
1-6
脂族基。
[0096]
在一些实施方案中，任选取代的rb基团上的取代基独立地选自卤素、任选被卤素取代的c
1-6
脂族基、-(ch2)
0-4
c(o)oro和-(ch2)
0-4
n(ro)2，其中每个ro独立地为氢、c
1-6
脂族基，或者两个独立出现的ro与它们的居间原子合起来形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选取代的3至12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可以被进一步取代。
[0097]
在一些实施方案中，rb的单个实例为卤素。在一些实施方案中，rb的单个实例为-f。在一些实施方案中，rb的单个实例为-cl。在一些实施方案中，rb的单个实例为-br。在一些实施方案中，rb的单个实例为-cn。在一些实施方案中，rb的单个实例为-n(r)2，其中r氢或c
1-6
脂族基。在一些实施方案中，rb的单个实例为-or，其中r氢或任选被卤素取代的c
1-6
脂族基。在一些实施方案中，rb的单个实例为-n(r)cn，其中r是氢或c
1-6
脂族基。在一些实施方案中，rb的单个实例为-c(＝n(r))n(r)2，其中每个r独立地为氢或c
1-6
脂族基。在一些实施方案中，
rb的单个实例为-c(＝n(r))n(r)2，其中r是氢。在一些实施方案中，rb的单个实例为-s(o)r，其中r是氢或c
1-6
脂族基。在一些实施方案中，rb的单个实例为-s(o)r，其中r是c
1-6
脂族基。在一些实施方案中，rb的单个实例为-s(o)r，其中r是甲基。在一些实施方案中，rb的单个实例为-s(o)2r，其中r是氢或c
1-6
脂族基。在一些实施方案中，rb的单个实例为-s(o)2r，其中r是c
1-6
脂族基。在一些实施方案中，rb的单个实例为-s(o)2r，其中r是甲基。在一些实施方案中，rb的单个实例为-s(o)2n(r)2，其中r是氢或c
1-6
脂族基。在一些实施方案中，rb的单个实例为-s(o)2n(r)2，其中r是c
1-6
脂族基。在一些实施方案中，rb的单个实例为-s(o)2n(r)2，其中r是甲基。在一些实施方案中，rb的单个实例为-s(o)2n(r)2，其中两个独立出现的r与它们的居间原子合起来形成具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选取代的3至12元饱和环。在一些实施方案中，rb的单个实例为-s(o)2n(r)2，其中两个独立出现的r与它们的居间原子合起来形成具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选取代的5至6元饱和环。
[0098]
在一些实施方案中，rb的单个实例为被卤素取代的c
1-6
脂族基。
[0099]
在一些实施方案中，rb的单个实例为被-(ch2)
0-4
n(ro)2取代的c
1-6
脂族基，其中ro是氢或c
1-6
脂族基。在一些实施方案中，rb的单个实例为被-(ch2)
0-4
n(ro)2取代的c1脂族基，其中ro是氢或c
1-6
脂族基。在一些实施方案中，rb的单个实例为被-n(ro)2取代的c1脂族基，其中ro是氢或c
1-6
脂族基。在一些实施方案中，rb的单个实例为
–
ch2nh2。
[0100]
在一些实施方案中，rb的单个实例为被具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的7至10元双环杂芳基取代的c
1-6
脂族基，其可以被进一步取代。在一些实施方案中，rb的单个实例为被具有1-2个选自氧、氮和硫的杂原子的9元双环杂芳基取代的c
1-6
脂族基，其可以被进一步取代。在一些实施方案中，rb的单个实例为被咪唑并吡啶二基取代的c
1-6
脂族基，其可以被进一步取代。在一些实施方案中，rb的单个实例为被咪唑并吡啶二基取代的c
1-6
脂族基，其可以被c
1-6
脂族基进一步取代。在一些实施方案中，rb的单个实例为被咪唑并吡啶二基取代的c
1-6
脂族基，其可以被环丙基进一步取代。
[0101]
在一些实施方案中，rb的单个实例为任选取代的苯基。在一些实施方案中，rb的单个实例为被-(ch2)
0-4
c(o)oro取代的苯基，且ro是氢或c
1-6
脂族基。
[0102]
在一些实施方案中，rb的单个实例为具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的任选取代的5至6元杂芳基。
[0103]
在一些实施方案中，rb的单个实例为具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的任选取代的5元杂芳基。在一些实施方案中，rb的单个实例为具有1-4个选自氧和氮的杂原子的任选取代的5元杂芳基。在一些实施方案中，rb的单个实例为具有1-4个氮原子的任选取代的5元杂芳基。在一些实施方案中，rb的单个实例为任选取代的吡唑二基。在一些实施方案中，rb的单个实例为被任选被卤素取代的c
1-6
脂族基取代的吡唑二基。在一些实施方案中，rb的单个实例为被c
1-6
脂族基取代的吡唑二基。在一些实施方案中，rb的单个实例为未取代的吡唑二基。在一些实施方案中，rb的单个实例为任选取代的咪唑二基。在一些实施方案中，rb的单个实例为未取代的咪唑二基。在一些实施方案中，rb的单个实例为任选取代的三唑二基。在一些实施方案中，rb的单个实例为被卤素取代的三唑二基。在一些实施方案中，rb的单个实例为被任选被卤素取代的c
1-6
脂族基取代的三唑二基。在一些实施方案中，rb的单个实例为未取代的三唑二基。在一些实施方案中，rb的单个实例为任选取代的四唑二基。在一些实施方案中，rb的单个实例为未取代的四唑二基。在一些实施方案中，rb的单个实例为任选取代
的噁二唑二基。在一些实施方案中，rb的单个实例为未取代的噁二唑二基。
[0104]
在一些实施方案中，rb的单个实例为具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的任选取代的6元杂芳基。在一些实施方案中，rb的单个实例为具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的任选取代的6元杂芳基。在一些实施方案中，rb的单个实例为具有1-2个氮原子的任选取代的6元杂芳基。在一些实施方案中，rb的单个实例为任选取代的吡啶二基。在一些实施方案中，rb的单个实例为被卤素取代的吡啶二基。在一些实施方案中，rb的单个实例为未取代的吡啶二基。在一些实施方案中，rb的单个实例为任选取代的哒嗪二基。在一些实施方案中，rb的单个实例为未取代的哒嗪二基。在一些实施方案中，rb的单个实例为任选取代的嘧啶二基。在一些实施方案中，rb的单个实例为被-(ch2)
0-4
c(o)oro取代的嘧啶二基，且ro是氢或c
1-6
脂族基。
[0105]
在一些实施方案中，rb的单个实例为任选取代的3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基。在一些实施方案中，rb的单个实例为任选取代的环丙基。在一些实施方案中，rb的单个实例为未取代的环丙基。
[0106]
在一些实施方案中，rb的单个实例为具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的任选取代的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基。
[0107]
在一些实施方案中，rb的单个实例为具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的任选取代的7至10元双环杂芳基。在一些实施方案中，rb的单个实例为具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的任选取代的9元双环杂芳基。在一些实施方案中，rb的单个实例为具有1-2个氮原子的任选取代的9元双环杂芳基。在一些实施方案中，rb的单个实例为任选取代的吡唑并吡啶二基。在一些实施方案中，rb的单个实例为未取代的吡唑并吡啶二基。在一些实施方案中，rb的单个实例为任选取代的咪唑并吡啶二基。在一些实施方案中，rb的单个实例为未取代的咪唑并吡啶二基。
[0108]
在一些实施方案中，rb的单个实例为具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选取代的8至10元螺环杂环基。在一些实施方案中，rb的单个实例为未取代的氧杂氮杂螺庚基。
[0109]
在一些实施方案中，l是任选取代的c
1-6
烃链，其中1至3个亚甲基单元独立地被
–o–
,
–
nr
–
,
–
c(o)
–
,-c(o)nr-,-nrc(o)-,-s(o)2nr-,-nrs(o)
2-或
–
s(o)2–
替代，其中每个r独立地为氢或任选被卤素取代的c
1-6
脂族基。在一些实施方案中，l选自
–
(c(r)2)mnr(c(r)2)
m-#、-(c(r)2)mnrc(o)(c(r)2)
m-#、-(c(r)2)mc(o)nr(c(r)2)
m-#、-nrc(o)nr-#、-(c(r)2)moc(o)nr(c(r)2)
m-#、-o(c(r)2)mnrc(o)-#、-o(c(r)2)mnrs(o)
2-#、-(c(r)2)ms(o)2nr(c(r)2)
m-#和-(c(r)2)mnrs(o)2(c(r)2)
m-#，其中每个r独立地为氢或c
1-6
脂族基，每个m独立地为0、1或2，且#代表与cya的连接点。在一些实施方案中，l选自-nr-#、-c(r)2nr-#、
–
c(r)2nrc(r)
2-#、-nrc(o)-#、-c(r)2nrc(o)-#、-c(r)2c(r)2nrc(o)-#、-c(o)nrc(r)
2-#、-c(r)2c(o)nr-#、-c(r)2c(o)nrc(r)
2-#、-nrc(o)nr-#、-c(r)2oc(o)nr-#、-oc(r)2c(r)2nrc(o)-#、-oc(r)2c(r)2nrs(o)
2-#、-s(o)2nrc(r)
2-#、-c(r)2nrs(o)
2-#和-c(r)2c(r)2nrs(o)
2-#，其中每个r独立地为氢或c
1-6
脂族基，且#代表与cya的连接点。在一些实施方案中，l选自-nr-#、-c(r)2nr-#、
–
c(r)2nrc(r)
2-#、-nrc(o)-#、-c(r)2nrc(o)-#、-c(r)2c(r)2nrc(o)-#、-c(o)nrc(r)
2-#、-c(r)2c(o)nr-#、-c(r)2c(o)nrc(r)
2-#、-nrc(o)nr-#、-c(r)2oc(o)nr-#、-oc(r)2c(r)2nrc(o)-#、-oc(r)2c(r)2nrs(o)
2-#、-s(o)2nrc(r)
2-#、-c(r)2nrs(o)
2-#和-c(r)2c(r)2nrs(o)
2-#，其中ro
、-oro、-n(ro)2、-cooro或-oc(ro)2c(ro)2n(ro)2，其中每个ro独立地为氢、c
1-6
脂族基或具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元饱和环。在一些实施方案中，任选取代的r3、r4、r5和r7上的取代基各自独立地选自-f、-cn、-ch3、-oh、-nh2、-cooh、-cooch2ch2、-och2ch2nh2、-och2ch2n(ch3)2和
[0117]
在一些实施方案中，r4选自氢、卤素、-cn、-c(o)2r、-c(o)n(r)2、-n(r)2、-or、-sr、-s(o)2n(r)2或选自以下的任选取代的基团：c
1-6
脂族基、苯基、具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基和具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基。在一些实施方案中，r4选自氢、卤素、-cn、-c(o)2r或选自以下的任选取代的基团：c
1-6
脂族基、具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基和具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基。
[0118]
在一些实施方案中，任选取代的r4上的取代基是-f、-cn、-ro、-oro、-n(ro)2、-cooro或-oc(ro)2c(ro)2n(ro)2，其中每个ro独立地为氢、c
1-6
脂族基或具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元饱和环。在一些实施方案中，任选取代的r4上的取代基选自-f、-cn、-ch3、-oh、-nh2、-cooh、-cooch2ch2、-och2ch2nh2、-och2ch2n(ch3)2和
[0119]
在一些实施方案中，每个r独立地为氢或任选取代的c
1-6
脂族基，或者同一碳或氮上的两个r基团与它们的居间原子合起来形成选自以下的环：具有0-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环和具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基。
[0120]
在一些实施方案中，n是0。在一些实施方案中，n是1。
[0121]
在一些实施方案中，提供的化合物具有式(ii)：
[0122][0123]
或其药学上可接受的盐，其中cya、cyb、r1、r2、r4、r6、r和n中的每一者在本文的类和子类中定义和描述；
[0124]
q选自
–
c(r)
2-、-c(o)-和
–
s(o)
2-；且
[0125]
p是0、1或2；
[0126]
附带条件是所述化合物不是n-(呋喃-2-基甲基)-n,3,5-三甲基-1-((6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺和2-[(6,8-二氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-n-苯基-5-噻唑甲酰胺。
[0127]
将要理解的是，除另有规定或前述式(ii)的定义禁止外，如上所定义和在本文的类和子类中描述的变量cya、cyb、r1、r2、r4、r6、r和n的实施方案也适用于式(ii)的化合物，无论是单独还是组合。
[0128]
在一些实施方案中，q是
–
c(r)
2-，且p是1。在一些实施方案中，q是-c(o)-，且p是1。在一些实施方案中，-c(o)-，且p是0。在一些实施方案中，q是
–
s(o)
2-，且p是1。
[0129]
在一些实施方案中，提供的化合物具有式(iii)：
[0130][0131]
其中代表单键或双键；
[0132]
x选自c和n；
[0133]
每个w独立地选自cra、ch、n和o；且
[0134]
ra、cyb、l、r1、r2、r4和r6中的每一者在本文的类和子类中定义和描述；
[0135]
附带条件是所述化合物不是n-(呋喃-2-基甲基)-n,3,5-三甲基-1-((6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺。
[0136]
在一些实施方案中，提供的化合物或其药学上可接受的盐具有式(iii-a)、式(iii-b)、式(iii-c)、式(iii-d)、式(iii-e)、式(iii-f)、式(iii-g)的结构，
[0137][0138]
其中ra、cyb、l、r4和r6中的每一者在本文的类和子类中定义和描述；
[0139]
附带条件是所述化合物不是n-(呋喃-2-基甲基)-n,3,5-三甲基-1-((6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺。
[0140]
在一些实施方案中，提供的化合物或其药学上可接受的盐具有式(iii-a-i)、式(iii-b-i)、式(iii-c-i)、式(iii-d-i)、式(iii-e-i)、式(iii-f-i)、式(iii-g-i)的结构，
[0141][0142][0143]
其中q选自
–
c(r)
2-、-c(o)-和
–
s(o)
2-；
[0144]
p是0、1或2；且
[0145]
ra、cyb、l、r4、r6和r中的每一者在本文的类和子类中定义和描述；
[0146]
附带条件是所述化合物不是n-(呋喃-2-基甲基)-n,3,5-三甲基-1-((6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺。
[0147]
在一些实施方案中，q是
–
c(r)
2-，且p是1。在一些实施方案中，q是-c(o)-，且p是1。在一些实施方案中，-c(o)-，且p是0。在一些实施方案中，q是
–
s(o)
2-，且p是1。
[0148]
将要理解的是，除另有规定或前述式(iii)的定义禁止外，如上所定义和在本文的类和子类中描述的变量ra、cyb、r1、r2、r6和r7的实施方案也适用于式(iii-a)、式(iii-b)、式(iii-c)、式(iii-d)、式(iii-e)、式(iii-f)和式(iii-g)以及式(iii-a-i)、式(iii-b-i)、式(iii-c-i)、式(iii-d-i)、式(iii-e-i)、式(iii-f-i)和式(iii-g-i)的化合物，无论是单独还是组合。
[0149]
在其中r1与单环cya合起来形成任选取代的稠合环的一些实施方案中，所述化合物具有式(iv)：
[0150][0151]
其中代表单键或双键；
[0152]
每个x独立地为n或c；
[0153]
每个y独立地为cra、ch或n；
[0154]
z是ch2或o；且
[0155]
ra、cyb、l、r4和r6中的每一者在本文的类和子类中定义和描述。
[0156]
在一些实施方案中，提供的化合物或其药学上可接受的盐具有式(iv-a)、式(iv-b)、式(iv-c)和式(iv-d)的结构，
[0157][0158]
其中cyb、l、r4和r6中的每一者在本文的类和子类中定义和描述。
[0159]
在一些实施方案中，提供的化合物或其药学上可接受的盐具有式(iv-a-i)、式(iv-b-i)、式(iv-c-i)和式(iv-d-i)的结构，
[0160][0161]
其中q选自
–
c(r)
2-、-c(o)-和
–
s(o)
2-；
[0162]
p是0、1或2；且
[0163]
cyb、r4、r6和r中的每一者在本文的类和子类中定义和描述。
[0164]
在一些实施方案中，q是
–
c(r)
2-，且p是1。在一些实施方案中，q是-c(o)-，且p是1。在一些实施方案中，-c(o)-，且p是0。在一些实施方案中，q是
–
s(o)
2-，且p是1。
[0165]
将要理解的是，除另有规定或前述式(iv)的定义禁止外，如上所定义和在本文的类和子类中描述的变量ra,l,cyb,r4,r6和r的实施方案也适用于式(iv-a)、式(iv-b)、式(iv-c)和式(iv-d)以及式(iv-a-i)、式(iv-b-i)、式(iv-c-i)和式(iv-d-i)的化合物，无论是单独还是组合。
[0166]
在一些实施方案中，提供的化合物是如表i中所示的化合物i-1至i-155中的任一者：
[0167]
表i
[0168]
[0169]
[0170]
[0171]
[0172]
[0173]
[0174][0175]
或其药学上可接受的盐。
[0176]
c.药物组合物
[0177]
另一方面，本发明提供包含式(i)-(iv)的化合物或式(i)-(iv)的化合物与药学上可接受的赋形剂(例如，载剂)组合的药物组合物。
[0178]
药物组合物包括本文公开的抑制剂的光学异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐。如上所述，包括在药物组合物中的式(i)-(iv)的化合物可与载剂部分共价连接。或者，包括在药物组合物中的式(i)-(iv)的化合物不与载剂部分共价连接。
[0179]
如本文所用的“药学上可接受的载剂”是指药物赋形剂，例如适于肠内或肠胃外施用的药学上、生理学上可接受的有机或无机载剂物质，其不与活性剂发生不利的反应。合适的药学上可接受的载剂包括水、盐溶液(如林格氏溶液)、醇、油、明胶以及碳水化合物如乳糖、直链淀粉或淀粉、脂肪酸酯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷。可将这类制品灭菌，并且如果需要的话，与助剂混合，所述助剂如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色物质和/或芳族物质，它们不与本发明的化合物发生不利反应。
[0180]
本发明的化合物可以向受试者单独施用或者可以共同施用。共同施用意在包括同时或顺序地施用单独或组合(多于一种化合物)的化合物。当需要时，也可以将制品与其它活性物质组合(例如，以减少代谢降解)。
[0181]
在一些实施方案中，可以将如本文所述的测试剂掺入到药物组合物中，用于通过本领域技术人员已知和本文针对所提供的化合物描述的方法施用。
[0182]
d.制剂
[0183]
本发明的化合物可以广泛多种的口服、肠胃外和局部剂型制备和施用。因此，本发明的化合物可通过注射(例如静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内)施用。另外，本文所述的化合物可通过吸入施用，例如鼻内施用。另外，本发明的化合物可经皮施用。还设想可使用多种施用途径(例如，肌内、口服、经皮)来施用本发明的化合物。因此，本发明还提供了包含药学上可接受的载剂或赋形剂和一种或多种本发明的化合物的药物组合物。
[0184]
关于由本发明的化合物制备药物组合物，药学上可接受的载剂可以是固体或液体。固体形式制品包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载剂可以是也可用作稀释剂、调味剂、粘结剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封物的一种或多种物质。
[0185]
在粉剂中，载剂是与细碎活性组分混合的细碎固体。在片剂中，活性组分与具有必要的粘结特性的载剂以合适的比例混合并压制成所需的形状和尺寸。
[0186]
散剂和片剂优选地含有5％至70％的活性化合物。合适的载剂有碳酸镁、硬脂酸
镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制品”旨在包含活性化合物与作为提供胶囊的载剂的包封材料的制剂，其中具有或没有其他载剂的活性组分被载剂包围，所述载剂因此与其缔合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适用于口服施用的固体剂型。
[0187]
为了制备栓剂，首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，并通过搅拌将活性组分均匀地分散在其中。然后将熔化的均匀混合物倾倒入适宜大小的模具中，使其冷却并且从而固化。
[0188]
液体形式制品包括溶液、悬浮液以及乳液，例如水或水/丙二醇溶液。针对肠胃外注射，可以在水性聚乙二醇溶液中以溶液形式配制液体制品。
[0189]
当需要或期望肠胃外应用时，本发明的化合物的特别合适的混合物是可注射的无菌溶液，优选油性或水性溶液，以及混悬液、乳液或植入物，包括栓剂。具体地，用于肠胃外施用的载剂包括葡萄糖的水性溶液、盐水、纯水、乙醇、甘油、丙二醇、花生油、芝麻油、聚氧乙烯-嵌段聚合物等。安瓿是适宜的单位剂量。本发明的化合物还可掺入脂质体中或者通过经皮泵或贴剂施用。适用于本发明的药物混合物包括例如在pharmaceutical sciences(第17版，mack pub.co.，easton，pa)和wo 96/05309中描述的那些，这两篇文献的教导以引用的方式特此并入。
[0190]
可通过将活性组分溶解在水中并根据需要添加合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备适合口服使用的水溶液。可通过将细碎的活性组分与粘性物质如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及其它熟知的悬浮剂一起分散在水中制成适合口服使用的水性混悬液。
[0191]
还包括固体形式制品，其意欲在即将使用前转化成用于口服施用的液体形式制品。这类液体形式包括溶液、混悬液和乳液。这些制品除了活性组分以外可含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
[0192]
药物制品优选地呈单位剂型。在此种形式中，制品被再分成含有适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可为包装制品，所述包装含有离散量的制品，诸如在小瓶或安瓿中的包装的片剂、胶囊剂和散剂。此外，单位剂型可为胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可为适当数目的呈包装形式的任何这些单位剂型。
[0193]
根据活性组分的具体应用和效力，单位剂量制品中活性组分的量可为变化的或在0.1mg至10000mg、更典型地1.0mg至1000mg、最典型地10mg至500mg调节。如果需要的话，组合物还可以含有其它相容的治疗剂。
[0194]
一些化合物在水中的溶解度可能有限，因此在组合物中可能需要有表面活性剂或其它适当的共溶剂。这类共溶剂包括：聚山梨醇酯20、60和80；普朗尼克f-68、f-84和p-103；环糊精；和聚氧乙烯35蓖麻油(polyoxyl 35castor oil)。这类共溶剂通常以按重量计约0.01％与约2％之间的水平使用。
[0195]
可能期望粘度比简单水溶液的粘度更大，以降低分配制剂的可变性，减少制剂的混悬液或乳液的组分的物理分离，和/或以其它方式改善制剂。这类粘度增强(viscosity building)剂包括例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、硫酸软骨素及其盐、透明质酸及其盐，以及前述物质的组合。这类剂通常以按重量计约0.01％与约2％之间的水平使用。
[0196]
本发明的组合物可另外包括用以提供持续释放和/或舒适性的组分。此类组分包括高分子量的阴离子高渗透性聚合物、凝胶多糖和精细分散的药物载剂基质。美国专利第4,911,920、5,403,841、5,212,162和4,861,760号中更详细地讨论了这些组分。这些专利的全部内容出于所有目的以全文引用的方式并入本文。
[0197]
e.有效剂量
[0198]
本发明提供的药物组合物包括其中含有治疗有效量(即，可有效实现其预期目的的量)的活性成分的组合物。对于特定应用有效的实际量将尤其取决于所治疗的疾患。例如，当在治疗hae的方法中施用时，这类组合物将含有可有效实现所需结果(例如在受试者中抑制pkal和/或减少缓激肽的量)的量的活性成分。
[0199]
施用的化合物的剂量和频率(单剂量或多剂量)可根据多种因素而变化，包括施用途径；接受者的体型、年龄、性别、健康状况、体重、体重指数和饮食；所治疗的疾病(例如，对pkal抑制有反应的疾病)的症状的性质和程度；其它疾病或其它与健康相关的问题的存在；并行治疗的种类；以及任何疾病或治疗方案的并发症。其它治疗方案或药剂可与本发明的方法和化合物结合使用。
[0200]
对于任何所提供的化合物或测试剂，最初可由细胞培养测定确定治疗有效量。目标浓度将是能够降低例如采用所描述的方法测量的pkal酶活性的活性化合物的浓度。
[0201]
可由动物模型确定用于人的治疗有效量。例如，可以配制用于人的剂量以达到已发现在动物中有效的浓度。如上所述，可通过监测pkal抑制和向上或向下调整剂量来调整人体中的剂量。
[0202]
剂量可根据患者的需要和所使用的化合物而变化。在本发明的上下文中，对患者施用的剂量应足以随时间的推移在患者中实现有益的治疗反应。剂量的大小也将由任何不良副作用的存在、性质和程度决定。一般来说，治疗以低于化合物的最佳剂量的较小剂量开始。此后，剂量以小的增量增加，直至达到情况下的最佳效果。在一些实施方案中，剂量范围是0.001％至10％(w/v)。在一些实施方案中，剂量范围是0.1％至5％(w/v)。
[0203]
可单独调整剂量和间隔以提供对所治疗的特定临床适应症有效的施用化合物的水平。这将提供与个体疾病状态的严重程度相称的治疗方案。
[0204]
f.治疗方法
[0205]
本公开提供用于药物的化合物。本公开进一步提供本文所述的任何化合物用于抑制pkal的活性的用途，这将有益于治疗pkal介导的疾病和疾患。示例性的pkal介导的病症包括水肿，其是指当小血管变得渗漏并将流体释放到附近组织中时由于炎症或损伤而引起受试者的整个身体或其一部分的肿胀。在一些实例中，水肿是hae。在其它实例中，水肿发生在眼睛中，例如糖尿病性黄斑水肿(dme)。本公开提供了抑制pkal的活性的方法。在某些实施方案中，本技术提供经由使本文所述的任何化合物与样品(如生物样品)中的pkal分子接触来体外抑制pkal的活性的方法。在某些实施方案中，本技术提供经由通过合适的途径向需要治疗的受试者递送有效量的本文所述的任何化合物来体内抑制pkal的活性的方法。
[0206]
在某些实施方案中，所述方法包括向有需要的受试者(例如，诸如患有水肿的人患者的受试者)施用本文所述的任何化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述方法包括向有需要的受试者施用式(i)-(iv)的化合物或其药学上可接受的盐或组合物。在一些实施方案中，所述方法包括向有需要的受试者施用包含式(i)-(iv)的化合物或药学上
可接受的盐的药物组合物。
[0207]
在某些实施方案中，要通过本文所述的任何方法治疗的受试者是患有、疑似患有或有患水肿(例如，hae或糖尿病性黄斑水肿(dme))的风险的人患者。可通过例行的医学检查(例如，实验室测试)来鉴定患有水肿的受试者。疑似患有水肿的受试者可能会显示出该疾病/病症的一种或多种症状。有患水肿风险的受试者可以是具有与该疾病相关的一种或多种风险因素的受试者，例如对于hae，缺乏c1-inh。
[0208]
在某些实施方案中，本文提供了减轻罹患hae发作的人患者的hae的一种或多种症状的方法。这种患者可通过例行的医学程序来鉴定。可经由合适的途径(例如本文所述的那些)给予人患者有效量的一种或多种所提供的化合物。本文所述的化合物可单独使用，或者可与其它抗hae剂组合使用，所述抗hae剂例如c1酯酶抑制剂(例如，或)、pkal抑制剂(例如，艾卡拉肽或拉那芦人单抗(lanadelumab))或缓激肽b2受体拮抗剂(例如，)。
[0209]
在其它实施方案中，本文提供了降低处于静止期的人hae患者的hae发作的风险的方法。此种患者可基于各种因素(包括hae发作史)来鉴定。可经由合适的途径(例如本文所述的那些)给予人患者有效量的一种或多种所述化合物。本文所述的化合物可单独使用，或者可与其它抗hae剂组合使用，所述抗hae剂例如c1酯酶抑制剂(例如，或)、pkal抑制剂(例如，艾卡拉肽或拉那芦人单抗(lanadelumab))或缓激肽b2受体拮抗剂(例如，)。
[0210]
又在其它实施方案中，本文提供了用本文所述的一种或多种化合物对有hae发作风险的人患者进行hae的预防性治疗。适合这种预防性治疗的患者可以是有hae发作史的人受试者(例如，每月经历超过2次发作的人受试者)。或者，适合预防性治疗的患者可以是没有hae发作史但具有一种或多种hae风险因素(例如，家族史、c1-inh基因中的遗传缺陷等)的人受试者。这种预防性治疗可涉及作为仅有的活性剂的本文所述的化合物，或涉及另外的抗hae剂，如本文所述的那些。
[0211]
在某些实施方案中，本文提供了预防或减轻受试者(例如，人患者)的眼睛中的水肿的方法。在一些实例中，人患者是患有、疑似患有或有患糖尿病性黄斑水肿(dme)风险的糖尿病患者。dme为糖尿病性视网膜病变的增殖形式，其特征在于由于黄斑内血管中的流体渗漏而导致的糖尿病中的视网膜层肿胀、新生血管化、血管渗漏和视网膜增厚。为了实施这种方法，可以将有效量的本文所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐递送到需要治疗的受试者的眼睛中。例如，可以通过眼内注射或玻璃体内注射来递送化合物。可以用如本文所述的化合物作为仅有的活性剂或与别的dme治疗组合来治疗受试者。dme治疗的非限制性实例包括激光光凝、类固醇、vegf途径靶向剂(例如，(兰尼单抗)或(阿柏西普))和/或抗pdgf剂。
[0212]
在某些实施方案中，本文公开的方法包括向受试者施用有效量的式(i)-(iv)的化合物或其药学上可接受的盐或组合物。在一些实施方案中，有效量是治疗有效量。在一些实施方案中，有效量是预防有效量。
[0213]
在某些实施方案中，所治疗的受试者是动物。所述动物可以是任一种性别的，并且
可处于任何发育阶段。在某些实施方案中，受试者是哺乳动物。在某些实施方案中，所治疗的受试者是人。在某些实施方案中，受试者是家养动物，如狗、猫、母牛、猪、马、绵羊或山羊。在某些实施方案中，受试者是伴侣动物，如狗或猫。在某些实施方案中，受试者是家畜动物，如母牛、猪、马、绵羊或山羊。在某些实施方案中，受试者是动物园动物。在另一实施方案中，受试者是研究动物，如啮齿动物(例如，小鼠、大鼠)、狗、猪或非人灵长类动物。在某些实施方案中，所述动物是基因工程动物。在某些实施方案中，所述动物是转基因动物。
[0214]
本文所述的某些方法可包括与本文所述的化合物组合施用一种或多种另外的药剂。(多种)另外的药剂可与式(i)-(iv)的化合物同时施用，或在与式(i)-(iv)的化合物不同的时间施用。例如，式(i)-(iv)的化合物和任何另外的药剂可以按相同的时间安排给药或不同的时间安排给药。所有或一些剂量的式(i)-(iv)的化合物的施用可以在所有或一些剂量的另外的药剂之前、在所有或一些剂量的另外的药剂之后、在另外的药剂的给药时间安排之内或其组合。对于不同的另外的药剂来说，式(i)-(iv)的化合物和另外的药剂的施用时机可以是不同的。
[0215]
在某些实施方案中，另外的药剂包括可用于治疗水肿如hae或dme的剂。本文提供了这类剂的实例。
[0216]
v.示例性实施方案
[0217]
本公开尤其设想了以下编号的实施方案：
[0218]
1.一种式(i)的化合物：
[0219][0220]
或其药学上可接受的盐，
[0221]
其中：
[0222]
cya选自具有1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5元单环亚杂芳基和具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的7至10元部分不饱和双环亚杂环基，其中cya被0-4个ra基团取代；
[0223]
每个ra独立地选自卤素、-cn、-c(r)＝n(r)、-c(o)r、-c(o)2r、-c(o)n(r)2、-no2、-n(r)-n(r)2、-n(r)2、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)2r、-n(r)c(o)n(r)2、-n(r)s(o)2r、-or、-oc(o)r、-oc(o)n(r)2、-sr、-s(o)r、-s(o)2r、-s(o)n(r)2、-s(o)2n(r)2或选自以下的任选取代的基团：c
1-6
脂族基、苯基、具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基和具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基；
[0224]
cyb选自苯基、具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基、7至10元部分不饱和双环碳环基、10元双环芳基、具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的7至10元双环杂环基、具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的7至10元双环杂芳基和具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的12元三环杂环基，其中cyb被0-5个rb基团取代；
苯基-5-噻唑甲酰胺和n-(呋喃-2-基甲基)-n,3,5-三甲基-1-((6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺。
[0237]
2.实施方案1的化合物，其中cya选自具有1-4个独立地选自氧和氮的杂原子的5元亚杂芳基和具有2-3个选自氧和氮的杂原子的8元部分不饱和双环亚杂环基，其中cya被0-3个ra基团取代。
[0238]
3.实施方案1的化合物，其中cya是具有1-4个独立地选自氧和氮的杂原子的5元亚杂芳基，其中cya被0-3个ra基团取代。
[0239]
4.实施方案1的化合物，其中cya是具有2-3个选自氧和氮的杂原子的8元部分不饱和双环亚杂环基，其中cya被0-3个ra基团取代。
[0240]
5.实施方案1的化合物，其中cya选自由以下组成的组：
[0241][0242]
其中*代表与l的连接点。
[0243]
6.前述实施方案中任一项的化合物，其中r3、r5和r7是氢。
[0244]
7.实施方案1的化合物，其中所述化合物具有式(iii)：
[0245][0246]
或其药学上可接受的盐，
[0247]
其中：
[0248]
代表单键或双键；
[0249]
x选自c和n；
[0250]
每个w独立地选自cra、ch、n和o；
[0251]
r4选自氢、卤素、-cn、-c(o)or或选自以下的任选取代的基团：c
1-6
脂族基、具有1-4
个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基和具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基；
[0252]
r6选自c
1-6
脂族基或卤素；且
[0253]
每个r独立地为氢或选自c
1-6
脂族基的任选取代的基团；
[0254]
或者在同一碳或氮上的两个r基团与它们的居间原子合起来形成选自以下的环：具有0-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环和具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基；
[0255]
附带条件是所述化合物不是n-(呋喃-2-基甲基)-n,3,5-三甲基-1-((6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺。
[0256]
8.实施方案1的化合物，其中r1与单环cya合起来形成具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的任选取代的稠合7至10元饱和或部分不饱和双环亚杂环基。
[0257]
9.实施方案1或8的化合物，其中所述化合物具有式(iv)：
[0258][0259]
其中代表单键或双键；
[0260]
每个x独立地为n或c；
[0261]
每个y独立地为cra、ch或n；
[0262]
z是ch2或o；
[0263]
ra选自任选取代的基团，所述任选取代的基团选自c
1-6
脂族基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基和具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基；
[0264]
r4选自氢、卤素、-cn、-c(o)or或选自以下的任选取代的基团：c
1-6
脂族基、具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基和具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基；且
[0265]
r6选自c
1-6
脂族基或卤素。
[0266]
10.实施方案1或7的化合物，其中所述化合物具有式(iii-a)、式(iii-b)、式(iii-c)、式(iii-d)、式(iii-e)、式(iii-f)或式(iii-g)：
[0267]
[0268][0269]
或其药学上可接受的盐，
[0270]
其中：
[0271]
ra选自任选取代的基团，所述任选取代的基团选自c
1-6
脂族基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基和具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基；
[0272]
r4选自氢、卤素、-cn、-c(o)or或选自以下的任选取代的基团：c
1-6
脂族基、具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基和具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基；且
[0273]
r6选自c
1-6
脂族基或卤素；
[0274]
附带条件是所述化合物不是n-(呋喃-2-基甲基)-n,3,5-三甲基-1-((6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺。
[0275]
11.实施方案1或9的化合物，其中所述化合物具有式(iv-a)、式(iv-b)、式(iv-c)或式(iv-d)：
[0276][0277]
[0278]
或其药学上可接受的盐，
[0279]
其中：
[0280]
r4选自氢、卤素、-cn、-c(o)or或选自以下的任选取代的基团：c
1-6
脂族基、具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基和具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基；且
[0281]
r6选自c
1-6
脂族基或卤素。
[0282]
12.前述实施方案中任一项的化合物，其中l选自
–
(c(r)2)mnr(c(r)2)
m-#、-(c(r)2)mnrc(o)(c(r)2)
m-#、-(c(r)2)mc(o)nr(c(r)2)
m-#、-nrc(o)nr-#、-(c(r)2)moc(o)nr(c(r)2)
m-#、-o(c(r)2)mnrc(o)-#、-o(c(r)2)mnrs(o)
2-#、-(c(r)2)ms(o)2nr(c(r)2)
m-#和-(c(r)2)mnrs(o)2(c(r)2)
m-#，其中每个r独立地为氢或任选取代的c
1-6
脂族基，每个m独立地为0、1或2，且#代表与cya的连接点。
[0283]
13.前述实施方案中任一项的化合物，其中l选自-nr-#、-c(r)2nr-#、
–
c(r)2nrc(r)
2-#、-nrc(o)-#、-c(r)2nrc(o)-#、-c(r)2c(r)2nrc(o)-#、-c(o)nrc(r)
2-#、-c(r)2c(o)nr-#、-c(r)2c(o)nrc(r)
2-#、-nrc(o)nr-#、-c(r)2oc(o)nr-#、-oc(r)2c(r)2nrc(o)-#、-oc(r)2c(r)2nrs(o)
2-#、-s(o)2nrc(r)
2-#、-c(r)2nrs(o)
2-#和-c(r)2c(r)2nrs(o)
2-#，每个r独立地为氢或任选取代的c
1-6
脂族基，且#代表与cya的连接点。
[0284]
14.前述实施方案中任一项的化合物，其中l选自
–
nrc(o)-#、
–
c(r)2nrc(o)-#、-c(r)2nrc(r)
2-#和
–
c(r)2nrso
2-#，其中每个r独立地选自氢和任选取代的c
1-6
脂族基，且#代表与cya的连接点。
[0285]
15.前述实施方案中任一项的化合物，其中l选自
–
nrc(o)-#和
–
c(r)2nrc(o)-#，其中每个r独立地选自氢和任选取代的c
1-6
脂族基，且#代表与cya的连接点。
[0286]
16.实施方案1的化合物，其中所述化合物具有式(ii)：
[0287][0288]
或其药学上可接受的盐，
[0289]
其中：
[0290]
cya选自具有1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5元单环亚杂芳基和具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的7至10元部分不饱和双环亚杂环基，其中cya被0-4个ra基团取代；
[0291]
ra选自任选取代的基团，所述任选取代的基团选自c
1-6
脂族基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基和具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基；
[0292]
q选自
–
c(r)
2-、-c(o)-和
–
s(o)
2-；
[0293]
cyb选自苯基、具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基、7至10元
部分不饱和双环碳环基、10元双环芳基、具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的7至10元双环杂环基、具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的7至10元双环杂芳基和具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的12元三环杂环基，其中cyb被0-5个rb基团取代；
[0294]
rb选自卤素、-cn、-or、-n(r)2、-n(r)cn、-c(＝n(r))n(r)2、-s(o)r、-s(o)2r、-s(o)2n(r)2或选自以下的任选取代的基团：c
1-6
脂族基、苯基、具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基、具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基、具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的7至10元双环杂芳基和具有1-3个选自氧、氮或硫的杂原子的8至10元螺环杂环基，其中每个r独立地为氢或任选取代的c
1-6
脂族基；
[0295]
r1和r2独立地选自氢、卤素、-or、-sr、-n(r)2和任选取代的c
1-6
脂族基；其中r1可与单环cya合起来形成具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的任选取代的稠合7至10元饱和或部分不饱和双环亚杂环基；
[0296]
r4选自氢、卤素、-cn、-c(o)or或选自以下的任选取代的基团：c
1-6
脂族基、具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基和具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基；
[0297]
r6选自c
1-6
脂族基或卤素；
[0298]
每个r独立地为氢或选自c
1-6
脂族基的任选取代的基团；
[0299]
或者在同一碳或氮上的两个r基团与它们的居间原子合起来形成选自以下的环：具有0-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环和具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基；
[0300]
n是0或1；且
[0301]
p是0、1或2；
[0302]
附带条件是所述化合物不是n-(呋喃-2-基甲基)-n,3,5-三甲基-1-((6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺和2-[(6,8-二氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-n-苯基-5-噻唑甲酰胺。
[0303]
17.实施方案16的化合物，其中cya选自具有1-4个独立地选自氧和氮的杂原子的5元亚杂芳基和具有2-3个选自氧和氮的杂原子的8元部分不饱和双环亚杂环基，其中cya被0-3个ra基团取代。
[0304]
18.实施方案16的化合物，其中cya是具有1-4个独立地选自氧和氮的杂原子的5元亚杂芳基，其中cya被0-3个ra基团取代。
[0305]
19.实施方案16的化合物，其中cya是具有2-3个选自氧和氮的杂原子的8元部分不饱和双环亚杂环基，其中cya被0-3个ra基团取代。
[0306]
20.实施方案16的化合物，其中cya选自由以下组成的组：
[0307][0308]
其中*代表与l的连接点。
[0309]
21.实施方案1的化合物，其中所述化合物具有式(iii-a-i)、式(iii-b-i)、式(iii-c-i)、式(iii-d-i)、式(iii-e-i)、式(iii-f-i)、式(iii-g-i)：
[0310][0311]
或其药学上可接受的盐，
[0312]
其中：
[0313]
q选自
–
c(r)
2-、-c(o)-和
–
s(o)
2-；
[0314]
ra选自任选取代的基团，所述任选取代的基团选自c
1-6
脂族基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基和具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基；
[0315]
r4选自氢、卤素、-cn、-c(o)or或选自以下的任选取代的基团：c
1-6
脂族基、具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基和具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基；
[0316]
r6选自c
1-6
脂族基或卤素；且
[0317]
p是0、1或2；
[0318]
附带条件是所述化合物不是n-(呋喃-2-基甲基)-n,3,5-三甲基-1-((6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺。
[0319]
22.实施方案8的化合物，其中所述化合物具有式(iv-a-i)、式(iv-b-i)、式(iv-c-i)、式(iv-d-i)、式(iv-e-i)、式(iv-f-i)、式(iv-g-i)：
[0320][0321]
或其药学上可接受的盐，
[0322]
其中：
[0323]
q选自
–
c(r)
2-、-c(o)-和
–
s(o)
2-；
[0324]
p是0、1或2；
[0325]
r4选自氢、卤素、-cn、-c(o)or或选自以下的任选取代的基团：c
1-6
脂族基、具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基和具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基；且
[0326]
r6选自c
1-6
脂族基或卤素。
[0327]
23.实施方案16至22中任一项的化合物，其中q是
–
c(r)
2-，且p是1。
[0328]
24.实施方案16至22中任一项的化合物，其中q是-c(o)-，且p是1。
[0329]
25.实施方案16至22中任一项的化合物，其中-c(o)-，且p是0。
[0330]
26.实施方案16至22中任一项的化合物，其中q是
–
s(o)
2-，且p是1。
[0331]
27.前述实施方案中任一项的化合物，其中cyb选自苯基、具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基、7至10元部分不饱和双环碳环基、10元双环芳基、具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的7至10元双环杂环基、具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的7至10元双环杂芳基和具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的12元三环杂环基，其中cyb被0-5个rb基团取代。
[0332]
28.实施方案27的化合物，其中cyb是被0-5个rb基团取代的苯基。
[0333]
29.实施方案27的化合物，其中cyb是具有2-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5元单环杂芳基，其中cyb被0-2个rb基团取代。
[0334]
30.实施方案27的化合物，其中cyb是具有1-2个氮原子的6元单环杂芳基，其中cyb被0-3个rb基团取代。
[0335]
31.实施方案27的化合物，其中cyb是具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的9至10
元双环杂芳基，其中cyb被0-3个rb取代。
[0336]
32.实施方案27的化合物，其中cyb选自由以下组成的组：
[0337][0338][0339]
33.前述实施方案中任一项的化合物，其中cyb为不是：的基团。
[0340]
34.前述实施方案中任一项的化合物，其中r6是c
1-6
脂族基。
[0341]
35.前述实施方案中任一项的化合物，其中r6是c
1-6
环烷基。
[0342]
36.前述实施方案中任一项的化合物，其中r6是环丙基。
[0343]
37.前述实施方案中任一项的化合物，其中所述化合物是如表i中所示的化合物i-1至i-137中的任一者或其药学上可接受的盐。
[0344]
38.前述实施方案中任一项的化合物，其中所述化合物是如表i中所示的化合物i-1至i-125和i-128至i-137中的任一者或其药学上可接受的盐。
[0345]
39.一种包含前述实施方案中任一项的化合物的药物组合物，其进一步包含药学上可接受的赋形剂。
[0346]
40.一种使用前述实施方案中任一项的化合物或组合物治疗血浆激肽释放酶介导的疾病或病症的方法。
[0347]
41.一种治疗遗传性血管性水肿或糖尿病性黄斑水肿的方法，其包括向有需要的患者施用前述实施方案中任一项的化合物。
[0348]
vi.实施例
[0349]
实施例1
[0350]
酰胺合成的一般程序a：
[0351]
方案1
[0352][0353]
5-环丙基吡啶-2-胺的合成。将5-溴吡啶-2-胺(5g，29.1mmol)、环丙基硼酸(3.75g，43.6mmol)、pd(oac)2(651mg，2.91mmol)、sphos(1.19g，2.91mmol)和k3po4(18.5g，87.3mmol)在甲苯/h2o(100ml/10ml)中的溶液在95℃和氮气下搅拌12h。然后将反应混合物用h2o(50ml)淬灭，并用dcm(200ml)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗残留物，将其通过硅胶色谱法(pe/etoac＝1/1)纯化，得到5-环丙基吡啶-2-胺，为黄色固体(3.8g，97.4％收率)。esi-ms[m h]
:135.2。
[0354]
2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成。在室温下向5-环丙基-4-甲基吡啶-2-胺(500mg，3.70mmol)在dmf(10ml)中的溶液中添加1,3-二氯丙-2-酮(1409mg，11.1mmol)。将所得反应物在85℃下搅拌2h。将溶液用h2o(60ml)淬灭，通过添加饱和nahco3溶液调节至ph 8，并用etoac(50ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其用制备型tlc(pe/etoac＝1/1)纯化，得到2-(氯甲基)-6-环丙基-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(300mg，收率：39％)，为浅黄色油状物。esi-ms[m h]
:207.2。
[0355]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯的合成。在室温下向2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(2g，9.70mmol)在dmf(20ml)中的溶液中添加1h-吡唑-4-甲酸乙酯(906mg，6.46mmol)和cs2co3(6.32g，19.38mmol)。将所得反应物在室温下搅拌12h。将h2o(150ml)添加到反应物中，然后将混合物用etoac(100ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，得到粗物质，将其用硅胶色谱法(dcm/meoh＝20/1)纯化，得到1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(1.5g，收率：75％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:311.2。
[0356]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酸的合成。向1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(1.2g，3.87mmol)在thf(20ml)和h2o(10ml)中的溶液中添加lioh(464mg，19.35mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。移除大部分thf，并通过添加hcl(1m)将ph调节至4～5。收集所得沉淀物并干燥，得到1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酸，为白色固体(1.0g，收率：91％)。esi-ms[m h]
:283.2。
[0357]
酰胺偶联的一般程序a。向1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酸(60mg，0.21mmol)、胺(0.32mmol)和hatu(120mg，0.31mmol)在dmf(8ml)中的溶液中添加dipea(81mg，0.63mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h。添加水(25ml)，并将混合物用etoac(30ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型tlc、制备型hplc或硅胶色谱法纯化，得到所需产物。
[0358]
以下化合物根据一般程序a由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酸和指定的胺开始合成：n-((3-氨基-5,7-二甲基苯并[d]异噁唑-6-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(i-134)、n-((7-溴萘-1-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(i-133)、n-(3-溴苯乙基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(i-132)、n-((7-氯异喹啉-1-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(i-131)、n-(2-(3-氯苯氧基)乙基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(i-129)、n-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(i-128)、n-((5-氯苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(i-127)、n-((6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(i-126)、n-(5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(i-125)、1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-((4,6-二甲基-1h-吲哚-5-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(i-124)、n-((3-氯-4,6-二甲基-1h-吲哚-5-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(i-123)、n-((6-溴-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(i-122)、n-(3-氯苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(i-121)、n-((6-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(i-137)、1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-((2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(i-120)、n-(6-氰基-2-氟-3-甲氧基苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(i-119)和n-(3-氯-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(i-116)。
[0359]
实施例2
[0360]
n-((3-氨基-5,7-二甲基苯并[d]异噁唑-6-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(i-134)
[0361]
方案2
[0362][0363]
n-((3-氨基-5,7-二甲基苯并[d]异噁唑-6-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序a由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酸和6-(氨基甲基)-5,7-二甲基苯并[d]异噁唑-3-胺盐酸盐开始合成n-((3-氨基-5,7-二甲基苯并[d]异噁唑-6-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺。通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)纯化粗产物，得到产物(17mg，收率：26.7％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:456.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.49(t,j＝5.3hz,1h),8.34(s,1h),8.23(s,1h),7.88(s,1h),7.75(s,1h),7.40(d,j＝9.3hz,1h),7.00(d,j＝9.3hz,1h),6.87(s,1h),5.85(s,2h),5.40(s,2h),4.43(d,j＝5.4hz,2h),2.50(s,3h),2.32(s,3h),1.95-1.89(m,1h),0.92(d,j＝6.7hz,2h),0.67(d,j＝4.6hz,2h)。
[0364]
实施例3
[0365]
n-((7-溴萘-1-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(i-133)
[0366]
方案3
[0367][0368]
n-((7-溴萘-1-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序a由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酸和6-(7-溴萘-1-基)甲胺开始合成n-((7-溴萘-1-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺。通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)纯化粗产物，得到产物(6mg，收率：20％)，为白色固体。esi-ms[m h] :500.1。1h nmr(400mhz,meod)δ8.32(s,1h),8.16(d,j＝6.4hz,2h),7.95(s,1h),7.81(d,j＝8.6hz,2h),7.70(s,1h),7.62
–
7.51(m,2h),7.50
–
7.43(m,1h),7.37(d,j＝9.3hz,1h),7.12
–
7.06(m,1h),5.44(s,2h),4.92(s,2h),1.98
–
1.88(m,1h),1.00
–
0.94(m,2h),0.73
–
0.67(m,2h)。
[0369]
实施例4
[0370]
n-(3-溴苯乙基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(i-132)
[0371]
方案4
[0372][0373]
n-(3-溴苯乙基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序a由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酸和2-(3-溴苯基)乙-1-胺开始合成n-(3-溴苯乙基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺。通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)纯化粗产物，得到产物(35mg，收率：42.7％)，为粉红色固体。esi-ms[m h] :464.1。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.34(s,1h),8.15(s,2h),7.81(s,1h),7.74(s,1h),7.47
–
7.35(m,3h),7.27
–
7.17(m,2h),7.02-6.97(m,1h),5.39(s,2h),3.43-3.31(m,2h),2.78(t,j＝7.2hz,2h),1.95-1.87(m,1h),0.95
–
0.88(m,2h),0.70
–
0.64(m,2h)。
[0374]
实施例5
[0375]
n-((7-氯异喹啉-1-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(i-131)
[0376]
方案5
[0377][0378]
n-((7-氯异喹啉-1-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序a由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酸和(7-氯异喹啉-1-基)甲胺开始合成n-((7-氯异喹啉-1-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺。通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)纯化粗产物，得到产物(12mg，收率：12.5％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:457.2。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.71(t,j＝5.7hz,1h),8.47
–
8.46(m,2h),8.33(s,1h),8.26(s,1h),8.05(d,j＝8.8hz,1h),7.90(s,1h),7.82
–
7.79(m,2h),7.74(s,1h),7.40(d,j＝9.3hz,1h),7.02-6.97(m,1h),5.40(s,2h),5.01(d,j＝5.7hz,2h),1.93
–
1.59(m,1h),0.94
–
0.90(m,2h),0.68
–
0.64(m,2h)。
[0379]
实施例6
[0380]
n-(2-(3-氯苯氧基)乙基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(i-129)
[0381]
方案6
[0382]
[0383]
n-(2-(3-氯苯氧基)乙基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序a由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酸和2-(3-氯苯氧基)乙-1-胺开始合成n-(2-(3-氯苯氧基)乙基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺。通过制备型hplc纯化粗产物，得到产物(38mg，收率：25％)，为浅黄色固体。esi-ms[m h] :436.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.34(s,1h),8.30(t,j＝5.5hz,1h),8.20(s,1h),7.85(s,1h),7.74(s,1h),7.40(d,j＝9.3hz,1h),7.29(t,j＝8.2hz,1h),7.05
–
6.90(m,4h),5.40(s,2h),4.07(t,j＝5.8hz,2h),3.57-3.49(m,2h),1.98
–
1.85(m,1h),0.97
–
0.87(m,2h),0.71
–
0.62(m,2h)。
[0384]
实施例7
[0385]
n-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(i-128)
[0386]
方案7
[0387][0388]
n-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序a由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酸和(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲胺开始合成n-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺。通过制备型tlc(dcm:meoh＝20:1)纯化粗产物，得到产物(18.8mg，收率：27％)，为白色固体。esi-ms[m h] :462.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.63(t,j＝5.7hz,1h),8.32(s,1h),8.23(s,1h),8.03
–
7.99(m,2h),7.88(s,1h),7.73(s,1h),7.65(s,1h),7.41-7.37(m,2h),7.01-6.96(m,1h),5.40(s,2h),4.60(d,j＝5.7hz,2h),1.94-1.88(m,1h),0.94-0.86(m,2h),0.70-0.62(m,2h)。
[0389]
实施例8
[0390]
n-((7-氯萘-1-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(i-130)
[0391]
方案8
[0392][0393]
n-((7-氯萘-1-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的合成。向甲基1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酸(100mg，0.354mmol)在无水dmf(5ml)中的溶液中添加dipea(200mg，1.55mmol)。将混合物
在室温下搅拌1h。然后添加(7-氯萘-1-基)甲胺(1100mg，0.522mmol)。将最终混合物在室温下搅拌16h。用水(50ml)淬灭，用ea(30ml*3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并浓缩。通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)纯化残留物，得到n-((7-氯萘-1-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(40mg，收率：24.8％)，为棕色固体。esi-ms[m h] :456.2。纯度：96.2(214nm),97.0(254nm)。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.65(t,j＝5.8hz,1h),8.33(s,1h),8.28
–
8.20(m,2h),8.00(d,j＝8.8hz,1h),7.93
–
7.83(m,2h),7.75(s,1h),7.60
–
7.45(m,3h),7.40(d,j＝9.3hz,1h),7.02-6.95(m,1h),5.41(d,j＝4.8hz,2h),4.82(d,j＝5.8hz,2h),1.95-1.85(m,1h),0.97
–
0.86(m,2h),0.72
–
0.60(m,2h)。
[0394]
实施例9
[0395]
n-((5-氯苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(i-127)
[0396]
方案9
[0397][0398]
n-((5-氯苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序a由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酸和(5-氯苯并[d]异噻唑-3-基)甲胺开始合成n-((5-氯苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺。通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)纯化粗产物，得到产物(10mg，收率：18％)，为白色固体。esi-ms[m h] :463.1。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.82(t,j＝5.9hz,1h),8.38
–
8.30(m,2h),8.26-8.22(m,2h),7.89(s,1h),7.74(s,1h),7.66-7.62(m,1h),7.40(d,j＝9.3hz,1h),7.01-6.98(m,1h),5.41(s,2h),4.85(d,j＝5.9hz,2h),1.95
–
1.87(m,1h),0.96
–
0.87(m,2h),0.69
–
0.62(m,2h)。
[0399]
实施例10
[0400]
n-((6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(i-126)
[0401]
方案10
[0402][0403]
n-((6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序a由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酸和(6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲胺氢溴酸盐开始合成n-((6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑
并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺。通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)纯化粗产物，得到产物(15mg，收率：16％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:447.1。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.90(t,j＝5.8hz,1h),8.86-8.84(m,1h),8.34(s,1h),8.24(s,1h),7.88(s,1h),7.84-7.81(m,1h),7.74(s,1h),7.44-7.39(m,2h),7.03-6.98(m,1h),5.41(s,2h),4.91(d,j＝5.8hz,2h),1.96
–
1.88(m,1h),0.95
–
0.86(m,2h),0.71
–
0.62(m,2h)。
[0404]
实施例11
[0405]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0406]
方案11
[0407][0408]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的合成。向1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酸(100mg，0.35mmol)、nh4cl(187mg，3.5mmol)、hobt(94.5mg，0.7mmol)和edci(134.4mg，0.7mmol)在dmf(5ml)中的混合物中添加dipea(225.8mg，1.76mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h，然后用水(50ml)稀释，并用etoac(30ml x5)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。通过制备型hplc纯化残留物，得到1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(15mg，15.2％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:282.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.34(s,1h),8.16(s,1h),7.82(s,1h),7.74(s,1h),7.54(s,1h),7.40(d,j＝9.3hz,1h),7.03
–
6.95(m,2h),5.39(s,2h),1.96
–
1.89(m,1h),0.94
–
0.91(m,2h),0.73
–
0.66(m,2h)。
[0409]
实施例12
[0410]
n-(5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(i-125)
[0411]
方案12
[0412][0413]
n-(5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序a由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酸和(5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺开始合成n-(5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺。通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)纯化粗产物，得到产物(10mg，收率：21％)，为黄色固体。esi-ms[m h] :474.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.87(s,1h),8.59(t,j＝5.7hz,1h),8.34(s,1h),8.19(s,1h),7.82(s,1h),7.76(s,1h),7.63(d,j＝1.3hz,2h),7.58(s,1h),7.40(d,j＝9.4hz,1h),7.00(d,j＝9.4hz,1h),5.41(s,2h),4.22(d,j＝5.7hz,2h),1.96-1.89(m,1h),
0.93-0.89(m,2h),0.69-0.65(m,2h)。
[0414]
实施例13
[0415]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-((4,6-二甲基-1h-吲哚-5-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(i-124)
[0416]
方案13
[0417][0418]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-((4,6-二甲基-1h-吲哚-5-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序a由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酸和(4,6-二甲基-1h-吲哚-5-基)甲胺开始合成1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-((4,6-二甲基-1h-吲哚-5-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺。通过制备型hplc纯化粗产物，得到产物(25mg，收率：25％)，为白色固体。esi-ms[m h] :439.2。1hnmr(400mhz,dmso)δ10.84(s,1h),8.31(s,1h),8.24(s,1h),7.90-7.84(m,2h),7.71(s,1h),7.38(d,j＝9.3hz,1h),7.24
–
7.16(m,1h),7.05(s,1h),7.00-6.95(m,1h),6.40(s,1h),5.36(s,2h),4.49(d,j＝4.4hz,2h),2.47(s,3h),2.37(s,3h),1.95-1.86(m,1h),0.96
–
0.84(m,2h),0.71
–
0.61(m,2h)。
[0419]
实施例14
[0420]
n-((3-氯-4,6-二甲基-1h-吲哚-5-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(i-123)
[0421]
方案14
[0422][0423]
n-((3-氯-4,6-二甲基-1h-吲哚-5-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序a由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酸和(3-氯-4,6-二甲基-1h-吲哚-5-基)甲胺开始合成n-((3-氯-4,6-二甲基-1h-吲哚-5-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺。通过制备型hplc纯化粗产物，得到产物(15mg，收率：8.6％)，为白色固体。esi-ms[m h] :473.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ11.14(s,1h),8.32(s,1h),8.24(s,1h),7.91-7.84(m,2h),7.72(s,1h),7.41-7.32(m,2h),7.06(s,1h),6.98(d,j＝9.1hz,1h),5.37(s,2h),4.47(d,j＝4.0hz,2h),2.71(s,3h),2.37(s,3h),1.92-01.87(m,1h),0.94-0.86(m,2h),0.69-0.62(m,2h)。
[0424]
实施例15
[0425]
n-((6-溴-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(i-122)
[0426]
方案15
[0427][0428]
n-((6-溴-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序a由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酸和4-(氨基甲基)-6-溴喹啉-2(1h)-酮开始合成n-((6-溴-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺。通过制备型tlc(meoh/dcm＝1/10)纯化粗产物，得到产物(17.6mg，收率：16％)，为白色固体。esi-ms[m h] :517.1。1h nmr(400mhz,dmso)δ11.82(s,1h),8.66(t,j＝5.7hz,1h),8.34(s,1h),8.27(s,1h),8.01(d,j＝1.8hz,1h),7.91(s,1h),7.76(s,1h),7.69-7.65(m,1h),7.41(d,j＝9.3hz,1h),7.27(d,j＝8.8hz,1h),7.02-6.97(m,1h),6.36(s,1h),5.42(s,2h),4.59(d,j＝5.6hz,2h),1.95-1.89(m,1h),0.94-0.88(m,2h),0.71-0.63(m,2h)。
[0429]
实施例16
[0430]
n-(3-氯苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(i-121)
[0431]
方案16
[0432][0433]
n-(3-氯苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序a由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酸和(3-氯苯基)甲胺开始合成n-(3-氯苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺。通过制备型hplc纯化粗产物，得到产物(55mg，27％)，为白色固体。esi-ms[m h] :406.1。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.66(t,j＝6.0hz,1h),8.34(s,1h),8.23(s,1h),7.88(s,1h),7.75(s,1h),7.49
–
7.13(m,5h),7.00(dd,j＝9.4,1.8hz,1h),5.41(s,2h),4.39(d,j＝6.0hz,2h),2.05
–
1.78(m,1h),1.05
–
0.80(m,2h),0.82
–
0.37(m,2h)。
[0434]
实施例17
[0435]
n-((6-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(i-137)
[0436]
方案17
[0437][0438]
n-((6-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序a由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酸和(6-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲胺盐酸盐开始合成n-((6-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺。通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)纯化粗产物，得到产物(20mg，收率：21％)，为白色固体。esi-ms[m h] :464.1。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.81(t,j＝5.7hz,1h),8.55(s,1h),8.33(s,1h),8.23(s,1h),7.87(s,1h),7.73(s,1h),7.57(s,1h),7.39(d,j＝9.3hz,1h),7.01-6.98(m,1h),6.94-6.90(m,1h),5.39(s,2h),4.80(d,j＝5.7hz,2h),1.95
–
1.87(m,1h),0.95
–
0.86(m,2h),0.71
–
0.62(m,2h)。
[0439]
实施例18
[0440]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-((2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(i-120)
[0441]
方案18
[0442][0443]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-((2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序a由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酸和4-(氨基甲基)喹啉-2(1h)-酮开始合成1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-((2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺。通过制备型hplc纯化粗产物，得到产物(10mg，收率：10％)，为白色固体。esi-ms[m h] :439.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ11.68(s,1h),8.65(t,j＝5.8hz,1h),8.35(s,1h),8.28(s,1h),7.92(s,1h),7.82(d,j＝7.9hz,1h),7.76(s,1h),7.55
–
7.48(m,1h),7.41(d,j＝9.3hz,1h),7.33(d,j＝7.6hz,1h),7.19(t,j＝7.6hz,1h),7.03-6.98(m,1h),6.33(s,1h),5.43(s,2h),4.63(d,j＝5.6hz,2h),1.97-1.88(m,1h),0.95-0.88(m,2h),0.74
–
0.63(m,2h)。
[0444]
实施例19
[0445]
n-(6-氰基-2-氟-3-甲氧基苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(i-119)
[0446]
方案19
[0447][0448]
n-(6-氰基-2-氟-3-甲氧基苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序a由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酸和2-(氨基甲基)-3-氟-4-甲氧基苄腈开始合成n-(6-氰基-2-氟-3-甲氧基苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺。通过硅胶柱色谱法(dcm/meoh＝10/1)纯化粗产物，得到产物(3.2mg，收率：0.5％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:445.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.56(s,1h),8.33(s,1h),8.19(s,1h),7.83(s,1h),7.73(s,1h),7.66(d,j＝8.6hz,1h),7.40(d,j＝9.3hz,1h),7.27(t,j＝8.4hz,1h),6.99(d,j＝9.2hz,1h),5.39(s,2h),4.50(d,j＝4.3hz,2h),3.91(s,3h),1.93
–
1.83(m,1h),0.91(d,j＝7.1hz,2h),0.66(d,j＝4.6hz,2h)。
[0449]
实施例20
[0450]
n-(5-氯-2-(2h-四唑-5-基)苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(i-117)
[0451]
方案20
[0452][0453]
n-(5-氯-2-(2h-四唑-5-基)苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的合成。将1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酸(209mg，0.740mmol)、(5-氯-2-(1h-四唑-5-基)苯基)甲胺(222mg，1.06mmol)、edci(203mg，1.06mmol)、hobt(143mg，1.06mmol)和et3n(226mg，2.23mmol)在dmf(6ml)中的混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物浓缩，并通过制备型hplc纯化，得到n-(5-氯-2-(2h-四唑-5-基)苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(38mg，收率：11％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:474.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.74(t,j＝5.8hz,1h),8.35(s,1h),8.24(s,1h),7.90
–
7.82(m,2h),7.76(s,1h),7.51(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.47
–
7.37(m,2h),7.01(d,j＝9.4hz,1h),5.43(s,2h),4.70(d,j＝5.8hz,2h),1.96
–
1.89(m,1h),0.92(m,2h),0.72
–
0.63(m,2h)。
[0454]
实施例21
[0455]
n-(3-氯-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(i-116)
[0456]
方案21
1h-吡唑-4-甲酰胺(362mg，收率：43％)，为白色固体。esi-ms[m h] :502.2。
[0464]
n-(3-氯-2-氟-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。向n-(6-溴-3-氯-2-氟苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(50mg，0.099mmol)在1,4-二噁烷(15ml)中的混合物中添加2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(15mg，0.149mmol)、pd2(dba)3(20mg，0.022mmol)、xantphos(20mg，0.035mmol)和cs2co3(0.5mmol，163mmol)。将反应混合物在100℃和n2下搅拌3h。将混合物真空浓缩，并通过制备型hplc纯化残留物，得到n-(3-氯-2-氟-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(22.9mg，收率：44％)，为黄色固体。esi-ms[m h] :520.9。纯度：98.0(214nm),98.1(254nm)。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.33(s,1h),8.26(s,1h),8.12(t,j＝4.1hz,1h),7.88(s,1h),7.75(s,1h),7.40(d,j＝9.3hz,1h),7.31(t,j＝8.7hz,1h),6.99(dd,j＝9.4,1.8hz,1h),6.33
–
6.27(m,1h),5.39(s,2h),4.66(s,4h),4.30(d,j＝1.8hz,2h),4.12(s,4h),1.96
–
1.86(m,1h),0.93-0.85(m,2h),0.71
–
0.62(m,2h)。
[0465]
实施例23
[0466]
n-(4-氨基甲酰亚胺酰基-2,6-二甲基苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(i-103)
[0467]
方案23
[0468][0469]
n-(4-氰基-2,6-二甲基苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的合成。向1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酸(150.0mg粗物质)、4-(氨基甲基)-3,5-二甲基苄腈(82mg，0.51mmol)、1-羟基苯并三唑(71mg，0.44mmol)和edci(101mg，0.53mmol)在dmf(10ml)中的溶液中添加三乙胺(214mg，2.12mmol)。在室温下搅拌2小时后，用饱和氯化铵水溶液(20ml)淬灭反应，并用乙酸乙酯(20x3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(dcm/meoh＝20/1)纯化，得到n-(4-氰基-2,6-二甲基苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(50mg，22％)。esi-ms[m h] :425.1。
[0470]
n-(4-氨基甲酰亚胺酰基-2,6-二甲基苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的合成。在0℃下向n-(4-氰基-2,6-二甲基苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(50mg，0.11mmol)在无水meoh
(8ml)中的溶液中鼓泡hcl(气体)持续1h。然后将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应物真空浓缩，重新溶解在meoh(6ml)中，并缓慢添加nh4hco3(220mg，2.78mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16h，然后真空浓缩，得到粗物质，将其通过反相快速色谱法(biotage snap c18，12g)纯化，用在含0.1％甲酸的水中的乙腈进行梯度洗脱(0-25％，经10个柱体积)，得到n-(4-氨基甲酰亚胺酰基-2,6-二甲基苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(20mg，41％)。esi-ms[m h] :442.1。1h nmr(400mhz,dmso,ppm)δ11.49(bs,1h),8.89(bs,0.7h),8.44(s,1.62h),8.33(s,1h),8.22(s,1h),8.18(t,j＝4.8hz,1h),7.83(d,j＝15.3hz,1h),7.74(s,1h),7.49(s,2h),7.38(d,j＝9.3hz,1h),6.99(dd,j＝9.4,1.7hz,1h),5.40(d,j＝14.0hz,2h),4.45(d,j＝4.8hz,2h),2.41(s,6h),1.99-1.84(m,1h),0.97-0.87(m,2h),0.71-0.62(m,2h)。
[0471]
实施例24
[0472]
n-(6-氰基-2-氟-3-甲氧基苄基)-1-((8-氰基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(i-118)
[0473]
方案24
[0474][0475]
2-氨基-5-环丙基烟腈的合成。向2-氨基-5-溴烟腈(1g，5.1mmol)、环丙基硼酸(647mg，7.6mmol)和k3po4(3.78g，17.85mmol)在甲苯/h2o(20ml/2ml)中的混合物中添加pd(oac)2(114mg，0.51mmol)和s-phos(209mg，0.51mmol)。将混合物在95℃下搅拌16h。将反应物冷却到室温，并过滤混合物。将滤液浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(etoac/pe＝4/1)纯化，得到2-氨基-5-环丙基烟腈(570mg，收率：71％)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:160.1
[0476]
2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈的合成。向2-氨基-5-环丙基烟腈(570mg，3.58mmol)在etoh(20ml)中的溶液中添加1,3-二氯丙-2-酮(1.37g，10.75mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌16h。将反应物浓缩，并将残留物用nahco3(水溶液，20ml)稀释，用etoac(50ml x3)萃取。将合并的有机层浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(etoac/pe＝2/1)纯化，得到2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(500mg，收率：
58％)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:232.1。
[0477]
1-((8-氰基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯的合成。向2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(500mg，2.15mmol)在dmf(10ml)中的溶液中添加1h-吡唑-4-甲酸乙酯(331mg，2.36mmol)和cs2co3(1.4g，4.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h。添加水(50ml)，并将混合物用etoac(50ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其用硅胶色谱法(dcm/meoh＝20/1)纯化，得到1-((8-氰基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(433mg，收率：60％)，为白色固体。esi-ms[m h] :336.2。
[0478]
1-((8-氰基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酸的合成。向1-((8-氰基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酸酯(400mg，1.19mmol)在thf(15ml)和h2o(5ml)中的溶液中添加lioh(464mg，146mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。真空移除大部分thf，并通过添加hcl(1m)将混合物调节至ph 4～5。收集所得沉淀物并干燥，得到1-((8-氰基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酸，为白色固体(300mg，82％)。esi-ms[m h]
:308.2。
[0479]
n-(6-氰基-2-氟-3-甲氧基苄基)-1-((8-氰基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的合成。将1-((8-氰基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酸(100mg，0.326mmol)在socl2(0.5ml)中的溶液在室温下搅拌1h。真空浓缩后，添加2-(氨基甲基)-3-氟-4-甲氧基苄腈(70mg，0.39mmol)在thf(2ml)中的溶液，接着添加lihmds(在thf中1m，1.3ml)。将反应混合物在室温下搅拌2h。用饱和氯化铵水溶液(10ml)淬灭反应，并用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到残留物，将其通过制备型tlc(meoh/dcm＝1/10)纯化，得到n-(6-氰基-2-氟-3-甲氧基苄基)-1-((8-氰基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(8mg，收率：5％)，为白色固体。esi-ms[m h] :470.1。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.68(d,j＝1.4hz,1h),8.59(t,j＝5.0hz,1h),8.24(s,1h),7.87(s,2h),7.78(d,j＝1.6hz,1h),7.67(dd,j＝8.6,1.3hz,1h),7.28(t,j＝8.4hz,1h),5.48(s,2h),4.51(d,j＝4.7hz,2h),3.92(s,3h),1.97(ddd,j＝13.5,8.5,5.1hz,1h),0.99
–
0.90(m,2h),0.79
–
0.71(m,2h)。
[0480]
实施例25
[0481]
酰胺合成的一般程序b-1：
[0482]
方案25
[0483][0484]
5-环丙基吡啶-2-胺的合成。将5-溴吡啶-2-胺(100g，585mmol)、环丙基硼酸(60g，
701mmol)、pd(aco)2(6.5g，29mmol)、sphos(24g，58.5mmol)和k3po4(372g，1.755mol)在甲苯/h2o(1.2l/0.12l)中的混合物在90℃和n2下搅拌14h。将反应物真空浓缩，得到粗物质，将其用硅胶色谱法(pe/ea＝1/2)纯化，得到5-环丙基吡啶-2-胺(61g，收率：78％)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:135.1。
[0485]
2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成。将5-环丙基吡啶-2-胺(61g，455mmol)和1,3-二氯丙-2-酮(172g，1365mmol)在etoh(1l)中的混合物在95℃下搅拌13h。将反应物浓缩以移除etoh。通过添加nahco3水溶液将残留物的ph调节至9，并用etoac(1l x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其用硅胶色谱法(ea)纯化，得到2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(40g，收率：42％)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:207.1。
[0486]
2-(叠氮基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成。向2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(40g，193mmol)在dmf(600ml)中的溶液中添加nan3(18.8g，290mmol)。将所得反应物在室温下搅拌2h。将反应物用h2o(500ml)稀释，并用etoac(500ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其用硅胶色谱法(pe/ea＝2/1)纯化，得到2-(叠氮基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(35g，收率：85％)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:214.1。
[0487]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯的合成。将2-(叠氮基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(35g，163.5mmol)、丙炔酸乙酯(17.6g，180mmol)、cuso4(2.6g，16.35mmol)和抗坏血酸钠(3.3g，16.35mmol)在h2o/t-buoh(150ml/150ml)中的混合物在室温下搅拌3h。3h后沉淀出黄色固体，并将混合物过滤。将滤饼干燥，得到1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(29g，收率：57％)，为黄色固体，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h]
:312.1。
[0488]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸的合成。将1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(29g，93.2mmol)和lioh(6.7g，279.6mmol，在50ml h2o中的溶液)在thf/etoh(150ml/150ml)中的混合物在50℃下搅拌2h。将反应物浓缩以移除大部分溶剂。通过2n hcl将残留物的ph调节至4，并沉淀出粉红色固体。将混合物过滤，并将滤饼干燥，得到1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(20g，77％)，为粉红色固体。esi-ms[m h]
:284.1。
[0489]
酰胺化合物的一般合成(程序b-1)。向1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(60mg，0.21mmol)、胺(0.32mmol)和hatu(120mg，0.31mmol)在dmf(8ml)中的溶液中添加dipea(81mg，0.63mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h。添加水(25ml)，并将混合物用etoac(30ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型tlc、制备型hplc或硅胶色谱法纯化，得到所需产物。
[0490]
根据一般程序b-1由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和指定的胺开始合成以下化合物：n-(3-氯-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-106)、1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-1,
2,3-三唑-4-甲酰胺(i-105)、1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-100)、n-(6-氯-8,9-二氢-7h-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-9-基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-135)、1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-6-(1h-四唑-1-基)-3-(三氟甲氧基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-98)、1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(4h-1,2,4-三唑-4-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-96)、1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-吡唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-95)、n-(3-溴-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-x)、2'-((1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)甲基)-3'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-甲酸甲酯(i-87)、1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(哒嗪-4-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-86)、1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(3-乙基-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-83)、n-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-79)、n-(3-环丙基-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-78)、1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-136)、1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-1,2,3-三唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-76)、5-(2-((1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-2-甲酸甲酯(i-75)、1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(6-(3,4-二甲基-1h-吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-73)、1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3-甲氧基苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-70)、1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-吡唑-4-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-67)、1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-n-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-66)、n-((3-氯-1h-吲哚-5-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-65)、1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-63)、1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-52)、1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-1,2,3-三唑-4-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-49)、1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(1-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苯基)乙基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-31)、n-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-26)、n-((5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-20)、n-((5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-19)、n-((2-氨基噻唑-5-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]
吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-18)和n-(6-(4-氯-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-1)。
[0491]
实施例26
[0492]
酰胺合成的一般程序b-2：
[0493]
方案26
[0494][0495]
酰胺化合物的一般合成(程序b-2)。向1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(150mg，0.53mmol)、胺(1.01mmol)、hobt(130mg，0.96mmol)和edci(184mg，0.96mmol)在dmf(10ml)中的溶液中添加dipea(413mg，3.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h。添加水(20ml)，并将混合物用etoac(30ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型tlc、制备型hplc或硅胶色谱法纯化，得到所需产物。
[0496]
根据一般程序b-2由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和指定的胺开始合成以下化合物：4-((4-氨基甲酰亚胺酰基-2,6-二甲基苄基)氨基)-6-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)嘧啶-2-甲酸(i-115)、n-(6-溴-2-氟-3-甲氧基苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-102)、1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(吡啶-4-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-101)、n-(苯并[b]噻吩-5-基甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-84)、7-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(i-82)、n-(3-氯-2-甲基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-80)、n-((6-氯苯并[b]噻吩-2-yl)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-77)、n-((5-氰基-3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-72)、1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2,6-二氟-3-甲氧基苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-64)、1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-62)、n-苄基-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-60)、1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(甲基亚磺酰基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-58)、1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(6-(n,n-二甲基氨磺酰基)-2-氟-3-甲氧基苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-57)、1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-(甲基磺酰基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-51)、1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(吗啉代磺酰基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-48)、n-(1-氨基-6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-5-基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-23)、n-((5-氨基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲
基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-21)、n-(1-氨基-3-甲基-6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-5-基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-16)、n-((4-氯噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-11)、1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-((3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-7)和n-(5-氯-2-(4-氯-1h-1,2,3-三唑-1-基)苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-3)。
[0497]
实施例27
[0498]
4-((4-氨基甲酰亚胺酰基-2,6-二甲基苄基)氨基)-6-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)嘧啶-2-甲酸(i-115)
[0499]
方案27
[0500][0501]
n-(4-氰基-2,6-二甲基苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-2由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和4-(氨基甲基)-3,5-二甲基苄腈盐酸盐开始合成n-(4-氰基-2,6-二甲基苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过制备型tlc(dcm/meoh＝15/1)纯化粗产物，得到产物(100mg，收率：44.3％)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:426.1
[0502]
n-(4-氨基甲酰亚胺酰基-2,6-二甲基苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。向n-(4-氰基-2,6-二甲基苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(100mg，0.24mmol)在meoh(10ml)中的溶液中鼓泡hcl(g)持续4h。将反应混合物真空浓缩，并添加meoh(15ml)和nh4hco3(182mg，2.3mmol)。将所得混合物在室温下搅拌13h。将反应物真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型hplc纯化，得到n-(4-氨基甲酰亚胺酰基-2,6-二甲基苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺，为白色固体。esi-ms[m h]
:443.0 1
h nmr(400mhz,dmso)δ11.07(s,1h),8.88(s,1h),8.71(t,j＝5.3hz,1h),8.55(s,1h),8.43(s,1h),8.35(s,1h),7.84(s,1h),7.46(s,2h),7.40(d,j＝9.3hz,1h),7.01(dd,j＝9.4,1.7hz,1h),5.72(s,2h),4.51(d,j＝5.3hz,2h),2.44(s,6h),1.98
–
1.89(m,1h),0.94
–
0.90(m,2h),0.69
–
0.65(m,2h)。
[0503]
实施例28
[0504]
n-(3-氯-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-106)
[0505]
方案28
[0506][0507]
n-(3-氯-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-1由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和(3-氯-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺开始合成n-(4-氰基-2,6-二甲基苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过快速色谱法(dcm/meoh＝10/1)纯化粗产物，得到产物(40mg 45％)，为白色固体。esi-ms[m h] :493.1。纯度：99.32(214nm),100.00(254nm)。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.85(s,1h),8.90(t,j＝5.4hz,1h),8.49(s,1h),8.34(s,1h),7.86-7.82(m,2h),7.50(dd,j＝8.7hz,1.3hz,1h),7.40(d,j＝9.3hz,1h),7.00(dd,j＝9.4hz,1.7hz,1h),5.70(s,2h),4.37(d,j＝5.1hz,2h),1.94
–
1.90(m,1h),0.93
–
0.90(m,2h),0.69
–
0.65(m,2h)。
[0508]
实施例29
[0509]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-105)
[0510]
方案29
[0511][0512]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-1由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺开始合成1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过制备型tlc(dcm/meoh＝13/1)纯化粗产物，得到产物(14.3mg，收率：21％)，为白色固体。esi-ms[m h] :489.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.74(s,1h),8.76(t,j＝5.4hz,1h),8.49(s,1h),8.36(s,1h),7.84(s,1h),7.44-7.32(m,3h),7.06-7.03(m,1h),5.72(s,2h),4.29(d,j＝5.2hz,2h),3.92(s,3h),1.93-1.90(m,1h),0.93-0.90(m,2h),0.70-0.67(m,2h)。
[0513]
实施例30
[0514]
n-(6-溴-2-氟-3-甲氧基苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-102)
[0515]
方案30
[0516][0517]
n-(6-溴-2-氟-3-甲氧基苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-2由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和(6-溴-2-氟-3-甲氧基苯基)甲胺开始合成1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过制备型tlc(dcm/meoh＝20/1)纯化粗产物，得到产物(390mg，收率：84％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:499.1。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.68
–
8.61(m,1h),8.55(s,1h),8.35(s,1h),7.83(s,1h),7.42
–
7.39(m,2h),7.09(t,j＝8.7hz,1h),7.01(d,j＝9.3hz,1h),5.72(s,2h),4.55(d,j＝2.8hz,2h),3.83(s,3h),1.95
–
1.89(m,1h),0.93
–
0.91(m,2h),0.68
–
0.67(m,2h)。
[0518]
实施例31
[0519]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-6-(1h-咪唑-1-基)-3-甲氧基苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-104)
[0520]
方案31
[0521][0522]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-6-(1h-咪唑-1-基)-3-甲氧基苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。将n-(6-溴-2-氟-3-甲氧基苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(75mg，0.15mmol)、1h-咪唑(81mg，1.19mmol)、k2co3(245mg，1.78mmol)和cui(33mg，0.17mmol)在dmf(2ml)中的混合物在微波中在150℃下搅拌1h。将反应混合物用h2o(20ml)稀释，并用etoac(30ml
×
3)萃取。将有机层浓缩，得到粗物质，将其通过制备型tlc(dcm:meoh＝20:1)纯化，得到1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-6-(1h-咪唑-1-基)-3-甲氧基苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(26.1mg，收率：36％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:487.1。纯度：99.51％(214nm),100.00％(254nm)。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.72(t,j＝4.9hz,1h),8.52(s,1h),8.35(s,1h),7.82(d,j＝5.0hz,2h),7.42
–
7.39(m,2h),7.24(t,j＝8.8hz,1h),7.16(d,j＝9.0hz,1h),7.04
–
7.00(m,2h),5.72(s,2h),4.23(d,j＝4.7hz,2h),3.88(s,3h),1.96
–
1.89(m,1h),0.92
–
0.89(m,2h),0.69
–
0.65(m,2h)。
[0523]
实施例32
[0524]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-97)
[0525]
方案32
[0526][0527]
2-((1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)甲基)-3-氟-4-甲氧基苯甲酸甲酯的合成。将n-(6-溴-2-氟-3-甲氧基苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(100mg，0.20mmol)、pd(dppf)cl2(33mg，0.045mmol)和et3n(76mg，0.75mmol)在meoh(10ml)中的溶液在90℃和co下搅拌72h。过滤溶液，并用etoac(50ml x2)萃取滤液。将合并的有机层浓缩，并通过制备型tlc(dcm/meoh＝15:1)纯化，得到2-((1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)甲基)-3-氟-4-甲氧基苯甲酸甲酯，为白色固体(35mg，收率：36.6％)。esi-ms[m h]
:479.1。
[0528]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-6-(肼羰基)-3-甲氧基苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。将2-((1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)甲基)-3-氟-4-甲氧基苯甲酸甲酯(35mg，0.073mmol)和水合肼(纯度：80％)(0.25ml)在etoh(1ml)中的溶液在90℃下搅拌16h。将混合物真空浓缩，并通过制备型tlc(dcm/meoh＝12:1)纯化，得到1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-6-(肼羰基)-3-甲氧基苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(15mg，收率：43％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:479.2。
[0529]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。将1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-6-(肼羰基)-3-甲氧基苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(15mg，0.03mmol)、三乙氧基甲烷(0.25ml)和nh4cl(10mg，0.15mmol)在etoh(1ml)中的溶液在80℃下搅拌16h。将反应混合物真空浓缩，并通过制备型tlc(dcm/meoh＝10:1)纯化，得到1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺，为白色固体(2.9mg，收率：20％)。esi-ms[m h] :489.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.37(s,1h),8.75(t,j＝5.7hz,1h),53(s,1h),8.33(s,1h),7.79(s,1h),7.74(d,j＝8.8hz,1h),7.38
–
7.31(m,2h),7.00(d,j＝9.2hz,1h),5.70(s,2h),4.88(d,j＝5.1hz,2h),3.92(s,3h),1.94
–
1.88(m,1h),0.94
–
0.90(m,2h),0.68
–
0.66(m,2h)。
[0530]
实施例33
[0531]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(吡啶-4-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-101)
[0532]
方案33
[0533][0534]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(吡啶-4-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-2由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和(2-氟-3-甲氧基-6-(吡啶-4-基)苯基)甲胺开始合成1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(吡啶-4-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)纯化粗产物，得到产物(7mg，收率：18％)，为白色固体。esi-ms[m h] :498.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.65(t,j＝4.9hz,1h),8.58
–
8.57(m,2h),8.51(s,1h),8.35(s,1h),7.83(s,1h),7.43
–
7.40(m,3h),7.23(t,j＝8.6hz,1h),7.08(d,j＝8.6hz,1h),7.01(dd,j＝9.4,1.7hz,1h),5.71(s,2h),4.40(d,j＝4.5hz,2h),3.87(s,3h),1.96
–
1.89(m,1h),0.93
–
0.90(m,2h),0.65
–
0.69(m,2h)。
[0535]
实施例34
[0536]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-100)
[0537]
方案34
[0538][0539]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-1由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和(2-氟-3-甲氧基苯基)甲胺开始合成1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过制备型hplc纯化粗产物，得到产物(2mg，收率：7％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:421.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.98(t,j＝6.1hz,1h),8.52(s,1h),8.32
–
8.30(m,1h),7.79(s,1h),7.35(d,j＝9.3hz,1h),7.00
–
6.94(m,3h),6.82
–
6.79(m,1h),5.68(s,2h),4.41(d,j＝6.1hz,2h),3.76(s,3h),1.89
–
1.84(m,1h),0.89
–
0.84(m,2h),0.64
–
0.60(m,2h)。
[0540]
实施例35
[0541]
n-(6-氯-8,9-二氢-7h-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-9-基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-135)
[0542]
方案35
[0543][0544]
n-(6-氯-8,9-二氢-7h-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-9-基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-1由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和6-氯-8,9-二氢-7h-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-9-胺盐酸盐开始合成n-(6-氯-8,9-二氢-7h-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-9-基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过制备型hplc纯化粗产物，得到产物(18.3mg，收率：19.4％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:473.1。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.59(s,1h),8.56(d,j＝8.4hz,1h),8.35(s,1h),8.27(s,1h),8.17(d,j＝7.4hz,1h),7.83(s,1h),7.41(d,j＝9.3hz,1h),7.01(dd,j＝9.3,1.6hz,1h),6.65(d,j＝7.4hz,1h),5.73(s,2h),5.50
–
5.35(m,1h),2.93-2.89(m,2h),2.18-2.08(m,2h),1.96
–
1.89(m,1h),1.00
–
0.85(m,2h),0.76
–
0.61(m,2h)。
[0545]
实施例36
[0546]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-6-(1h-四唑-1-基)-3-(三氟甲氧基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-98)
[0547]
方案36
[0548][0549]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-6-(1h-四唑-1-基)-3-(三氟甲氧基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-1由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和(2-氟-6-(1h-四唑-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)甲胺开始合成1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-6-(1h-四唑-1-基)-3-(三氟甲氧基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过制备型tlc(dcm/meoh＝10:1)纯化粗产物，得到产物(70mg，收率：33％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:543.20。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.86(s,1h),8.91(t,j＝5.3hz,1h),8.49(s,1h),8.34(s,1h),7.88
–
7.80(m,2h),7.60(m,1h),7.40(d,j＝9.3hz,1h),7.01(m,1h),5.71(s,2h),4.40(d,j＝5.2hz,2h),1.97
–
1.87(m,1h),0.96
–
0.87(m,2h),0.70
–
0.63(m,2h)。
[0550]
实施例37
[0551]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(4h-1,2,4-三唑-4-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-96)
[0552]
方案37
[0553][0554]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(4h-1,2,4-三唑-4-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-1由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和(2-氟-3-甲氧基-6-(4h-1,2,4-三唑-4-基)苯基)甲胺开始合成1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(4h-1,2,4-三唑-4-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过制备型tlc(dcm/meoh＝10:1)纯化粗产物，得到产物(46mg，收率：28.6％)，为黄色固体。esi-ms[m h] :488.1。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.83(t,j＝5.2hz,1h),8.74(s,1h),8.52(s,1h),8.35(d,j＝0.7hz,1h),7.82(s,1h),7.41(d,j＝9.3hz,1h),7.26(dt,j＝18.9,9.3hz,2h),7.01(dd,j＝9.4,1.8hz,1h),5.72(s,2h),4.21(d,j＝5.0hz,2h),3.89(s,3h),1.99
–
1.83(m,1h),0.98
–
0.83(m,2h),0.75
–
0.55(m,2h)。
[0555]
实施例38
[0556]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-吡唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-95)
[0557]
方案38
[0558][0559]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-吡唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-1由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-吡唑-1-基)苯基)甲胺开始合成1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-吡唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过制备型tlc(dcm/meoh＝10:1)纯化粗产物，得到产物(33mg，收率：39.8％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:487.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.55(s,1h),8.47(t,j＝5.6hz,1h),8.34(s,1h),8.09(d,j＝2.2hz,1h),7.81(s,1h),7.77(d,j＝1.6hz,1h),7.41(d,j＝9.2hz,1h),7.28
–
7.22(m,2h),7.02
–
6.99(m,1h),6.51(t,j＝2.1hz,1h),5.71(s,2h),4.38(d,j＝4.7hz,2h),3.88(s,3h),1.96
–
1.89(m,1h),0.93
–
0.89(m,2h),0.69
–
0.65(m,2h)。
[0560]
实施例39
[0561]
n-(3-溴-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-90)
[0562]
方案39
[0563][0564]
n-(3-溴-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-1由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和(3-溴-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺开始合成n-(3-溴-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过制备型tlc(dcm/meoh＝10:1)纯化粗产物，得到产物，为白色固体(72mg，收率：24.4％)。esi-ms[m h] :538.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.85(s,1h),8.89(t,j＝5.4hz,1h),8.49(s,1h),8.36(s,1h),7.95(dd,j＝8.5,7.3hz,1h),7.83(s,1h),7.44
–
7.40(m,2h),7.03(dd,j＝9.4,1.7hz,1h),5.71(s,2h),4.37(d,j＝5.1hz,2h),1.96
–
1.90(m,1h),0.95
–
0.90(m,2h),0.69
–
0.65(m,2h)。
[0565]
实施例40
[0566]
2'-((1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)甲基)-3'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-甲酸甲酯(i-87)
[0567]
方案40
[0568][0569]
2'-((1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)甲基)-3'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-甲酸甲酯的合成。根据一般程序b-1由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和2'-(氨基甲基)-3'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-甲酸甲酯开始合成2'-((1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)甲基)-3'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-甲酸甲酯。通过制备型hplc纯化粗产物，得到产物(27.7mg，收率：35.7％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:555.2。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.58(t,j＝4.8hz,1h),8.51(s,1h),8.35(s,1h),7.97(d,j＝8.1hz,2h),7.82(s,1h),7.53(d,j＝8.1hz,2h),7.41(d,j＝9.4hz,1h),7.21(t,j＝8.5hz,1h),7.07(d,j＝8.5hz,1h),7.01(d,j＝9.0hz,1h),5.71(s,2h),4.38(d,j＝4.4hz,2h),3.87(d,j＝4.2hz,6h),1.92-1.91(m,1h),0.96
–
0.88(m,2h),0.67(m,,2h)。
[0570]
实施例41
[0571]
2'-((1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)甲基)-3'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-甲酸(i-88)
[0572]
方案41
[0573][0574]
2'-((1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)甲基)-3'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-甲酸的合成。将2'-((1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)甲基)-3'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-甲酸甲酯(20mg，0.036mmol)和lioh-h2o(7.6mg，0.18mmol)在thf/meoh/水(1ml/1ml/1ml)中的溶液在室温下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，并通过制备型hplc纯化，得到2'-((1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)甲基)-3'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-甲酸(7.6mg，收率：40％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:541.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.55(t,j＝4.7hz,1h),8.52(s,1h),8.35(s,1h),8.31(s,1h),7.94(d,j＝7.8hz,2h),7.82(s,1h),7.46-7.40(m,,3h),7.20(t,j＝8.6hz,1h),7.06(d,j＝8.4hz,1h),7.01(d,j＝8.0hz,1h),5.71(s,2h),4.39(d,j＝4.1hz,2h),3.87(s,3h),1.94
–
1.89(m,1h),0.94
–
0.89(m,2h),0.71
–
0.65(m,2h)。
[0575]
实施例42
[0576]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(哒嗪-4-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-86)
[0577]
方案42
[0578][0579]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(哒嗪-4-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-1由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和(2-氟-3-甲氧基-6-(哒嗪-4-基)苯基)甲胺开始合成1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(哒嗪-4-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过制备型hplc纯化粗产物，得到产物(21mg，收率：32.4％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:499.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.31
–
9.23(m,1h),9.20(dd,j＝5.3,0.9hz,1h),8.73(t,j＝5.1hz,1h),8.45(s,1h),8.32(s,1h),7.79(s,1h),7.72(dd,j＝5.3,2.4hz,1h),7.38(d,j＝9.4hz,1h),7.24(t,j＝8.5hz,1h),7.13(d,j＝8.6hz,1h),6.98(dd,j＝9.4,1.7hz,1h),5.68(s,2h),4.38(d,j＝4.9hz,2h),3.86(s,3h),1.94
–
1.84(m,1h),0.96
–
0.87(m,2h),0.70
–
0.62(m,2h)。
[0580]
实施例43
[0581]
n-(苯并[b]噻吩-5-基甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-84)
[0582]
方案43
[0583][0584]
n-(苯并[b]噻吩-5-基甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-2由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和苯并[b]噻吩-5-基甲胺盐酸盐开始合成n-(苯并[b]噻吩-5-基甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过制备型tlc(meoh/dcm＝1/10)纯化粗产物，得到产物(40mg，52％收率)，为白色固体。esi-ms[m h] :429.1。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.16(t,j＝6.2hz,1h),8.58(s,1h),8.36(s,1h),7.93(d,j＝8.3hz,2h),7.85(s,1h),7.78(s,1h),7.73(d,j＝5.4hz,1h),7.46
–
7.38(m,2h),7.33(dd,j＝8.3,1.2hz,1h),7.02(dd,j＝9.4,1.6hz,1h),5.74(s,2h),4.55(d,j＝6.3hz,2h),1.95
–
1.91(m,1h),0.98
–
0.87(m,2h),0.75
–
0.65(m,2h)。
[0585]
实施例44
[0586]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(3-乙基-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-83)
[0587]
方案44
[0588][0589]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(3-乙基-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-1由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和(3-乙基-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺开始合成1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(3-乙基-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过制备型tlc(meoh/dcm＝1/10)纯化粗产物，得到产物(114mg，收率：65.1％)，为白色固体。esi-ms[m h] :487.1。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.80(s,1h),8.76(t,j＝5.5hz,1h),8.49(s,1h),8.34(s,1h),7.82(s,1h),7.51(t,j＝8.0hz,1h),7.37(dd,j＝20.4,8.8hz,2h),7.01(dd,j＝9.4,1.8hz,1h),5.70(s,2h),4.32(d,j＝5.3hz,2h),2.72(q,j＝7.5hz,2h),1.92-1.89(m,1h),1.21(t,j＝7.6hz,3h),0.94
–
0.89(m,2h),0.69
–
0.65(m,2h)。
[0590]
实施例45
[0591]
7-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(i-82)
[0592]
方案45
[0593][0594]
7-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺的合成。根据一般程序b-2由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和苯并[b]噻吩-6-基甲胺开始合成n-(苯并[b]噻吩-6-基甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过制备型tlc(7％meoh/dcm)纯化粗产物，得到产物(20mg，26％收率)，为白色固体。esi-ms[m h] :429.1。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.20(t,j＝6.3hz,1h),8.63(s,1h),8.54(s,1h),8.05(s,1h),7.88(s,1h),7.81(d,j＝8.2hz,1h),7.71(d,j＝5.4hz,1h),7.61(d,j＝9.4hz,1h),7.41(d,j＝5.4hz,1h),7.37
–
7.34(m,2h),5.88(s,2h),4.56(d,j＝6.2hz,2h),2.05-1.95(m,1h),1.03
–
0.93(m,2h),0.75
–
0.69(m,2h)。
[0595]
实施例46
[0596]
n-(3-氯-2-甲基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-80)
[0597]
方案46
[0598][0599]
n-(3-氯-2-甲基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-2由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和(3-氯-2-甲基-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺开始合成n-(3-氯-2-甲基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过制备型tlc(meoh/dcm＝1/10)纯化粗产物，得到产物(35mg，收率：20％)。esi-ms[m h]
:489.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.76(s,1h),8.78(t,j＝6.0hz,1h),8.52(s,1h),8.34(s,1h),7.82(s,1h),7.68(d,j＝8.0hz,1h),7.44-7.39(m,2h),7.02-6.99(m,1h),5.71(s,2h),4.22(d,j＝8.0hz,2h),2.47(s,3h),1.96-1.89(m,1h),0.94-0.89(m,2h),0.69-0.65(m,2h)。
[0600]
实施例47
[0601]
n-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-79)
[0602]
方案47
[0603][0604]
n-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-1由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)甲胺开始合成n-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过制备型tlc(meoh/dcm＝1/10)纯化粗产物，得到产物(80mg，42％)，为白色固体。esi-ms[m h] :475.1.1h nmr(400mhz,dmso)δ9.10(t,j＝5.5hz,1h),8.56(s,1h),8.35(s,1h),7.83(s,1h),7.71
–
7.68(m,1h),7.60
–
7.32(m,3h),7.01(dd,j＝9.4,1.7hz,1h),5.72(s,2h),4.58(d,j＝5.2hz,2h),1.96
–
1.89(m,1h),0.93
–
0.89(m,2h),0.69
–
0.65(m,2h)。
[0605]
实施例48
[0606]
n-(3-环丙基-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-78)
[0607]
方案48
[0608][0609]
n-(3-环丙基-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-1由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和(3-环丙基-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺开始合成n-(3-环丙基-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过制备型tlc(meoh/dcm＝1/10)纯化粗产物，得到产物(23.4mg，收率：13.69％)，为白色固体。esi-ms[m h] :499.2。1h nmr(400mhz,dmso)d 9.78(s,1h),8.77(t,j＝5.5hz,1h),8.49(s,1h),8.34(s,1h),7.82(s,1h),7.40(d,j＝9.3hz,1h),7.30(d,j＝8.4hz,1h),7.16(t,j＝8.1hz,1h),7.01(dd,j＝9.4,1.7hz,1h),5.70(s,2h),4.32(d,j＝5.1hz,2h),2.18-2.10(m,1h),1.96-1.88(m,1h),1.09
–
1.01(m,2h),0.95
–
0.88(m,2h),0.85
–
0.78(m,2h),0.70
–
0.64(m,2h)。
[0610]
实施例49
[0611]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-136)
[0612]
方案49
[0613][0614]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-1由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲胺盐酸盐开始合成1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过制备型tlc(meoh/dcm＝1/15)纯化粗产物，得到产物(6mg，收率：8％)，为白色固体。esi-ms[m h] :413.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.16(t,j＝6.0hz,1h),8.58(s,1h),8.45(s,1h),8.36(s,1h),7.97(s,1h),7.85(s,1h),7.51(s,2h),7.41(d,j＝9.3hz,1h),7.23(s,1h),7.01(d,j＝9.1hz,1h),5.74(s,2h),4.42(d,j＝6.0hz,2h),1.98-1.87(m hz,1h),0.96-0.88(m,2h),0.71-0.63(m,2h)。
[0615]
实施例50
[0616]
n-((6-氯苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-77)
[0617]
方案50
[0618][0619]
n-((6-氯苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-2由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和(6-氯苯并[b]噻吩-2-基)甲胺开始合成n-((6-氯苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过制备型hplc(meoh/dcm＝1/15)纯化粗产物，得到产物(15mg，收率：12％)，为白色固体。esi-ms[m h] :462.7。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.31(t,j＝5.6hz,1h),8.61(s,1h),8.36(s,1h),8.03(s,1h),7.85(s,1h),7.78(d,j＝8.6hz,1h),7.41(d,j＝9.4hz,1h),7.36(d,j＝8.5hz,1h),7.29(s,1h),7.01(d,j＝9.5hz,1h),5.75(s,2h),4.67(d,j＝5.6hz,2h),1.96-1.90(m,1h),0.93-0.91(m,2h),0.68-0.67(m,2h)。
[0620]
实施例51
[0621]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-1,2,3-三唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-76)
[0622]
方案51
[0623][0624]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-1,2,3-三唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-1由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲胺开始合成1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-1,2,3-三唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过制备型hplc(meoh/dcm＝1/15)纯化粗产物，得到产物(25mg，14％)，为粉红色固体。esi-ms[m h] :488.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.63
–
8.60(m,3h),8.50(d,j＝0.9hz,1h),8.14(s,1h),7.93(d,j＝0.9hz,1h),7.71(d,j＝9.3hz,1h),7.55(d,j＝9.5hz,1h),7.35
–
7.29(m,2h),5.92(s,2h),4.31(d,j＝5.1hz,2h),3.91(s,3h),2.09
–
2.03(m,1h),1.05
–
1.01(m,2h),0.78
–
0.74(m,2h)。
[0625]
实施例52
[0626]
5-(2-((1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-2-甲酸甲酯(i-75)
[0627]
方案52
[0628][0629]
5-(2-((1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-2-甲酸甲酯的合成。根据一般程序b-1由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和5-(2-(氨基甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-2-甲酸甲酯开始合成5-(2-((1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-2-甲酸甲酯。通过制备型hplc(meoh/dcm＝1/10)纯化粗产物，得到产物(80mg，收率：48％)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:557.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.00(s,2h),8.79(t,j＝5.2hz,1h),8.48(s,1h),8.34(s,1h),7.81(s,1h),7.40(d,j＝9.3hz,1h),7.28(t,j＝8.5hz,1h),7.18(d,j＝8.5hz,1h),7.01(dd,j＝9.4,1.7hz,1h),5.70(s,2h),4.39(d,j＝4.8hz,2h),3.92(s,3h),3.89(s,3h),1.92
–
1.88(m,1h),1.01
–
0.85(m,2h),0.73
–
0.65(m,2h)。
[0630]
实施例53
[0631]
5-(2-((1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-2-甲酸(i-74)
[0632]
方案53
[0633][0634]
5-(2-((1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-2-甲酸的合成。将5-(2-((1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-2-甲酸甲酯(56mg，0.1mmol)和lioh-h2o(21mg，0.5mmol)在thf/meoh/水(1ml/1ml/1ml)中的溶液在室温下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，并通过制备型hplc纯化，得到5-(2-((1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-2-甲酸(12mg，收率：22％)，为浅黄色固体。esi-ms[m h]
:543.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ13.57(s,1h),8.96(s,2h),8.80(t,j＝5.1hz,1h),8.49(s,1h),8.34(s,1h),7.80(s,1h),7.40(d,j＝9.3hz,1h),7.27(t,j＝8.5hz,1h),7.17(d,j＝8.6hz,1h),7.01(dd,j＝9.3,1.6hz,1h),5.70(s,2h),4.39(d,j＝4.7hz,2h),3.89(s,3h),1.95
–
1.91(m,1h),0.95
–
0.81(m,2h),0.75
–
0.65(m,2h)。
[0635]
实施例54
[0636]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(6-(3,4-二甲基-1h-吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-73)
[0637]
方案54
[0638][0639]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(6-(3,4-二甲基-1h-吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-1由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和(6-(3,4-二甲基-1h-吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基)甲胺开始合成1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(6-(3,4-二甲基-1h-吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过制备型hplc(meoh/dcm＝1/10)纯化粗产物，得到产物(37.6mg，收率：37％，两步)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:515.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.80(t,j＝5.8hz,1h),8.58(s,1h),8.43(s,1h),7.92(s,1h),7.78(s,1h),7.50(d,j＝9.4hz,1h),7.21
–
7.16(m,3h),5.79(s,2h),4.42(d,j＝4.9hz,2h),3.86(s,3h),2.19(s,3h),2.00(s,3h),1.95-1.91(m,1h),1.02
–
0.88(m,2h),0.78
–
0.64(m,2h)。
[0640]
实施例55
[0641]
n-((5-氰基-3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-72)
[0642]
方案55
[0643][0644]
n-((5-溴-3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-2由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和(5-溴-3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)甲胺开始合成n-((5-溴-3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过从meoh中重结晶来纯化粗产物，得到产物(160mg，收率：76％)，为白色固体。esi-ms[m h] :500.1。
[0645]
n-((5-氰基-3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。将n-((5-溴-3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(110mg，0.22mmol)、zn(cn)2(52mg，0.44mmol)、pd(dppf)cl2(19.7mg，0.027mmol)和pd2(dba)3(25mg，0.027mmol)在dmf(4ml)中的溶液在110℃下微波搅拌50分钟。将反应混合物用水(30ml)洗涤，并用etoac(50ml x2)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，浓缩并通过制备型tlc(dcm/meoh＝15:1)纯化，得到n-((5-氰基-3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(55.4mg，收率：56％)，为白色固体。esi-ms[m h] :447.1。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.18(t,j＝5.3hz,1h),8.56(s,1h),8.48(s,1h),8.34(s,1h),7.83(s,1h),7.40(d,j＝9.3hz,1h),7.00(dd,j＝9.4,1.4hz,1h),5.73(s,2h),4.56(d,j＝5.2hz,2h),4.00(s,3h),1.95
–
1.88(m,1h),0.91
–
0.88(m,2h),0.68
–
0.64(m,2h)。
[0646]
实施例56
[0647]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3-甲氧基苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-70)
[0648]
方案56
[0649][0650]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-1由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和(2-氟-6-(咪唑并[1,2-a]
吡啶-2-基)-3-甲氧基苯基)甲胺开始合成1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3-甲氧基苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过制备型hplc纯化粗产物，得到产物(80mg，经两步42％)，为白色固体。esi-ms[m h] :537.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.37(s,1h),8.67(d,j＝6.7hz,1h),8.52(s,1h),8.41(s,1h),8.32(s,1h),7.89(s,1h),7.67(d,j＝8.9hz,1h),7.52
–
7.42(m,3h),7.22(t,j＝8.6hz,1h),7.16-7.11(m,2h),5.75(s,2h),4.67(d,j＝5.5hz,2h),3.86(s,3h),1.97
–
1.91(m,1h),0.94
–
0.90(m,2h),0.69
–
0.66(m,2h)。
[0651]
实施例57
[0652]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-吡唑-4-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-67)
[0653]
方案57
[0654][0655]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-吡唑-4-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-1由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-吡唑-4-基)苯基)甲胺开始合成1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-吡唑-4-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过制备型hplc纯化粗产物，得到产物(2.5mg，收率：2％)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:487.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.72
–
8.63(m,2h),8.60-8.57(m,1h),8.19-8.14(m,1h),7.77-7.73(m,3h),7.64
–
7.58(m,1h),7.17
–
7.12(m,2h),5.96(s,2h),4.51
–
4.50(m,2h),3.84(s,3h),2.11-2.03(m,1h),1.09
–
0.95(m,2h),0.82
–
0.69(m,2h)。
[0656]
实施例58
[0657]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-n-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-66)
[0658]
方案58
[0659][0660]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-n-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-1由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和1-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四
唑-1-基)苯基)-n-甲基甲胺开始合成1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-n-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过制备型tlc(dcm/meoh＝10:1)纯化粗产物，得到产物(30mg，15％)，为白色固体。esi-ms[m h] :503.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.72(s,1h),8.45
–
8.35(m,2h),7.84(d,j＝11.1hz,1h),7.42
–
7.35(m,3h),7.02(d,j＝9.4hz,1h),5.71(d,j＝10.4hz,2h),5.20(s,1h),4.54(s,1h),3.94(s,3h),3.17(s,2h),2.68(s,1h),1.96
–
1.89(m,1h),0.94
–
0.86(m,2h),0.69
–
0.66(m,2h)。
[0661]
实施例59
[0662]
n-((3-氯-1h-吲哚-5-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-65)
[0663]
方案59
[0664][0665]
n-((3-氯-1h-吲哚-5-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-1由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和(3-氯-1h-吲哚-5-基)甲胺盐酸盐开始合成n-((3-氯-1h-吲哚-5-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过制备型hplc纯化粗产物，得到产物(20mg，收率：25％)，为浅黄色固体。esi-ms[m h]
:445.8。1h nmr(400mhz,meod)δ8.51(d,j＝4.0hz,2h),8.14(s,1h),7.69(d,j＝3.0hz,2h),7.51(s,1h),7.33(d,j＝5.0hz,1h),7.24(s,1h),7.21(d,j＝4.0hz,1h)5.97(s,2h),4.68(s,2h),2.14-2.05(m,1h),1.15-1.06(m,2h),0.86-0.79(m,2h)。
[0666]
实施例60
[0667]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2,6-二氟-3-甲氧基苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-64)
[0668]
方案60
[0669][0670]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2,6-二氟-3-甲氧基苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-2由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)甲胺开始合成1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2,6-二氟-3-甲氧基苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过快速柱色谱法(在dcm中0-4％meoh)纯化粗产物，得到产物(90mg，62％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:439.1。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.82(t,j＝5.4hz,1h),8.54(s,1h),
8.34(s,1h),7.82(s,1h),7.40(d,j＝9.3hz,1h),7.15-7.05(m,1h),7.04-6.94(m,2h),5.72(s,2h),4.49(d,j＝5.3hz,2h),3.80(s,3h),1.97-1.86(m,1h),0.97-0.86(m,2h),0.71-0.61(m,2h)。
[0671]
实施例61
[0672]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-63)
[0673]
方案61
[0674][0675]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-1由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和(2-氟-3-甲氧基-6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)苯基)甲胺开始合成1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过制备型hplc纯化粗产物，得到产物(2.0mg 12.9％)，为白色固体。esi-ms[m h] :537.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.97(t,j＝5.9hz,1h),8.64(d,j＝6.9hz,1h),8.56(s,1h),8.33(s,1h),7.80(s,1h),7.71(d,j＝8.9hz,1h),7.53(d,j＝8.7hz,1h),7.39(d,j＝9.3hz,1h),7.24(d,j＝8.8hz,2h),7.01-6.98(m,1h),6.94(d,j＝6.9hz,1h),6.91(s,1h),5.71(s,2h),4.73(d,j＝4.9hz,2h),3.87(s,3h),2.00
–
1.96(m,1h),0.91-0.89(m,2h),0.67
–
0.64(m,2h)。
[0676]
实施例62
[0677]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-62)
[0678]
方案62
[0679][0680]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-2由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和(2-氟-3-甲氧基-6-(3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯基)甲胺开始合成1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)纯化粗产物，得到产物(29.1mg，收率：66％)，为白色固体。esi-ms[m h] :555.1。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.55(t,j＝5.5hz,1h),8.51(s,1h),
8.34(s,1h),8.31(dd,j＝2.3hz,j＝0.9hz,1h),7.81(s,1h),7.40(d,j＝9.3hz,1h),7.33
–
7.25(m,2h),7.01(dd,j＝9.4hz,j＝1.8hz,1h),6.96(d,j＝2.3hz,1h),5.70(s,2h),4.34(d,j＝5.2hz,2h),3.90(s,3h),1.96
–
1.89(m,1h),0.92
–
0.89(m,2h),0.69
–
0.65(m,2h)。
[0681]
实施例63
[0682]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-61)
[0683]
方案63
[0684][0685]
(6-(2-(二苯基亚甲基)肼基)-2-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯的合成。将(6-溴-2-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(333mg，1.0mmol)、(二苯基亚甲基)肼(245mg，1.25mmol)、pd-peppsi-ipent-cl-(邻甲基吡啶)(42mg，0.05mmol)和cs2co3(652mg，2.0mmol)在dme(15ml)中的混合物在90℃和n2下搅拌16h。将反应混合物真空浓缩，并通过用dcm/meoh＝10/1的硅胶色谱法纯化，得到(6-(2-(二苯基亚甲基)肼基)-2-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(210mg，47％)，为黄色油状物。esi-ms[m h]
:450.1。
[0686]
(6-(2-(二苯基亚甲基)肼基)-2-氟-3-甲氧基苯基)甲胺盐酸盐的合成。将(6-(2-(二苯基亚甲基)肼基)-2-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.445mmol)在hcl(在二噁烷中4m，5.0ml)中的混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物真空浓缩，得到(6-(2-(二苯基亚甲基)肼基)-2-氟-3-甲氧基苯基)甲胺盐酸盐(160mg，粗物质)，为黄色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步。esi-ms[m h]
:350.1。
[0687]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(6-(2-(二苯基亚甲基)肼基)-2-氟-3-甲氧基苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-1由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和(6-(2-(二苯基亚甲基)肼基)-2-氟-3-甲氧基苯基)甲胺盐酸盐开始合成1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(6-(2-(二苯基亚甲基)肼基)-2-氟-3-甲氧基苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过制备型tlc(dcm/meoh＝20/1)纯化粗产物，得到产物(120mg，收率：44％，两步)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:615.2。
[0688]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-6-肼基-3-甲氧基苄
基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。将1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(6-(2-(二苯基亚甲基)肼基)-2-氟-3-甲氧基苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(122.8mg，0.2mmol)在浓hcl/etoh(2.0ml/4.0ml)中的混合物在75℃下搅拌1h。将反应混合物真空浓缩，得到所需产物(90mg，粗物质)，为黄色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步。esi-ms[m h]
:451.1。
[0689]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。将1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-6-肼基-3-甲氧基苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(90mg，粗物质)在甲酰胺(3ml)中的混合物在120℃下搅拌16h。将反应混合物用etoac(50ml)稀释，并用水(50ml)洗涤。将有机层分离，经na2so4干燥，并真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型hplc纯化，得到1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(7.3mg，收率：经两步7.5％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:488.1。纯度：95.8％(214nm),95.5％(254nm)。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.84(s,1h),8.56(t,j＝5.4hz,1h),8.51(s,1h),8.34(s,1h),8.22(s,1h),7.81(s,1h),7.40(d,j＝9.3hz,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.01(dd,j＝9.4,1.7hz,1h),5.71(s,2h),4.36(d,j＝4.9hz,2h),3.90(s,3h),1.93
–
1.86(m,1h),0.98
–
0.89(m,2h),0.73
–
0.65(m,2h)。
[0690]
实施例64
[0691]
n-苄基-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-60)
[0692]
方案64
[0693][0694]
n-苄基-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-2由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和苄胺开始合成n-苄基-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)纯化粗产物，得到产物(120mg，收率：45％)，为白色固体。esi-ms[m h] :373.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.08(t,j＝6.3hz,1h),8.57(s,1h),8.36(s,1h),7.85(s,1h),7.41(d,j＝9.3hz,1h),7.34
–
7.27(m,4h),7.25
–
7.17(m,1h),7.04-7.00(m,1h),5.75(d,j＝7.0hz,2h),4.43(d,j＝6.3hz,2h),1.97
–
1.87(m,1h),0.96
–
0.87(m,2h),0.72
–
0.63(m,2h)。
[0695]
实施例65
[0696]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(甲基亚磺酰基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-58)
[0697]
方案65
[0698][0699]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(甲硫基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-2由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和(2-氟-3-甲氧基-6-(甲硫基)苯基)甲胺开始合成1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(甲硫基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)纯化粗产物，得到产物(300mg，49.5％)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:467.1。
[0700]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(甲基亚磺酰基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。在0℃下向1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(甲硫基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(100mg，0.21mmol)在dcm(5ml)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(36mg，0.21mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。将混合物用dcm(15ml)稀释，用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)纯化，得到1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(甲基亚磺酰基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(20mg，收率：19.4％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:483.1。纯度：91.77(214nm),91.39(254nm)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.27(t,j＝6.4hz,1h),8.23(s,1h),7.85(s,1h),7.53(d,j＝8.0hz,1h),7.46(s,1h),7.14(t,j＝8.8hz,1h),7.01(dd,j＝9.2,1.6hz,1h),6.82(dd,j＝9.2,4.0hz,1h),5.75(s,2h),5.12(dd,j＝14.4,6.4hz1h),4.91(dd,j＝14.4,6.4hz,1h),3.85(s,3h),3.03(s,3h),1.92
–
1.85(m,1h),0.98(dd,j＝14.0,5.6hz,2h),0.67(q,j＝5.6hz,2h)。
[0701]
实施例66
[0702]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(甲基磺酰基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-53)
[0703]
方案66
[0704][0705]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(甲基磺酰基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。在0℃下向1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(甲硫基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(100mg，0.21mmol)在dcm(5ml)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(72mg，0.42mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将混合物用dcm(15ml)稀释，用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并浓缩，得到
粗产物，将其通过制备型hplc纯化，得到1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(甲基磺酰基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(20mg，收率：19％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:498.8。纯度：99.79(214nm),99.16(254nm)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.37(s,1h),8.12(s,1h),8.04(t,j＝6.4hz,1h),7.92(d,j＝9.2hz,1h),7.77(s,1h),7.44(d,j＝9.2hz,1h),7.32(t,j＝9.2hz,1h),7.02(dd,j＝9.2,4.0hz,1h),5.96(s,2h),5.04(d,j＝6.0hz,2h),3.96(s,3h),3.34(s,3h),2.02-1.95(m,1h),1.1(q,j＝6.4hz,2h),0.77(q,j＝5.6hz,2h)。
[0706]
实施例67
[0707]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(6-(n,n-二甲基氨磺酰基)-2-氟-3-甲氧基苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-57)
[0708]
方案67
[0709][0710]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(6-(n,n-二甲基氨磺酰基)-2-氟-3-甲氧基苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-2由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和2-(氨基甲基)-3-氟-4-甲氧基-n,n-二甲基苯磺酰胺开始合成1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(6-(n,n-二甲基氨磺酰基)-2-氟-3-甲氧基苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)纯化粗产物，得到产物(30mg，收率：20％)，为白色固体。esi-ms[m h] :528.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.58(s,1h),8.34(s,1h),8.30(t,j＝5.3hz,1h),7.82(s,1h),7.67(d,j＝8.9hz,1h),7.40(d,j＝9.3hz,1h),7.33(t,j＝8.5hz,1h),7.02-6.99(m,1h),5.72(s,2h),4.81(d,j＝4.3hz,2h),3.93(s,3h),2.71(s,6h),1.96-1.90(m,1h),0.96
–
0.85(m,2h),0.73
–
0.64(m,2h)。
[0711]
实施例68
[0712]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-52)
[0713]
方案68
[0714][0715]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-1由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和(2-氟-3-甲氧
基-6-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐开始合成1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过制备型hplc纯化粗产物，得到产物(27.8mg，收率：33％)，为黄色固体。esi-ms[m h] :556.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.13(s,1h),8.71(s,1h),8.48(s,1h),8.34(s,1h),7.81(s,1h),7.40(d,j＝9.2hz,2h),7.31(t,j＝8.7hz,1h),7.01(d,j＝9.2hz,1h),5.70(s,2h),4.37(d,j＝5.1hz,2h),3.91(s,3h),2.00
–
1.82(m,1h),1.02
–
0.83(m,2h),0.76
–
0.58(m,2h)。
[0716]
实施例69
[0717]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-(甲基磺酰基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-51)
[0718]
方案69
[0719][0720]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-(甲基磺酰基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-2由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和(2-(甲基磺酰基)苯基)甲胺开始合成1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-(甲基磺酰基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)纯化粗产物，得到产物(30mg，收率：8％)，为白色固体。esi-ms[m h] :451.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.22(t,j＝6.1hz,1h),8.61(s,1h),8.36(s,1h),8.27(s,1h),7.92(d,j＝7.8hz,1h),7.86(s,1h),7.68(t,j＝7.5hz,1h),7.61
–
7.47(m,2h),7.41(d,j＝9.3hz,1h),7.01(d,j＝9.4hz,1h),5.75(s,2h),4.83(d,j＝6.1hz,2h),3.37(s,3h),1.96-1.91(m,1h),0.98-0.92(m,2h),0.74-0.66(m,2h)。
[0721]
实施例70
[0722]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-1,2,3-三唑-4-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-49)
[0723]
方案70
[0724][0725]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-1,2,3-三唑-4-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-1由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-1,2,3-三唑-4-基)苯基)甲胺盐酸盐开始合成1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-1,2,3-三唑-4-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过制备
型hplc纯化粗产物，得到产物(3.1mg，收率：两步3.2％)，为黄色固体。esi-ms[m h] :488.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.81(s,1h),8.55(s,1h),8.43(s,2h),8.33(s,1h),8.16(s,1h),7.79(s,1h),7.52
–
7.31(m,2h),7.20-7.18(m,1h),7.00(d,j＝9.2hz,1h),5.72(s,2h),4.65(s,2h),3.86(s,3h),1.98
–
1.84(m,1h),1.00
–
0.82(m,2h),0.68-0.66(m,2h)。
[0726]
实施例71
[0727]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(吗啉代磺酰基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-48)
[0728]
方案71
[0729][0730]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(吗啉代磺酰基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-2由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和(2-氟-3-甲氧基-6-(吗啉代磺酰基)苯基)甲胺开始合成1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(吗啉代磺酰基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)纯化粗产物，得到产物(30mg，收率：14％)，为白色固体。esi-ms[m h] :570.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.59(s,1h),8.38-8.33(m,2h),7.82(s,1h),7.70(d,j＝8.9hz,1h),7.42
–
7.31(m,2h),7.04-6.95(m,1h),5.73(s,2h),4.83-4.79(m,2h),3.95(s,3h),3.62
–
3.55(m,4h),3.04-2.95(m,4h),1.93-1.88(m,1h),0.95
–
0.85(m,2h),0.71
–
0.60(m,2h)。
[0731]
实施例72
[0732]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(1-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苯基)乙基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-31)
[0733]
方案72
[0734][0735]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(1-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苯基)乙基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-1由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和1-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苯基)乙-1-胺开始合成1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(1-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苯基)乙基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过制备型tlc(dcm/meoh＝18/1)纯化粗产物，得到产物(17.4mg，41％)，为灰白色固体。esi-ms[m h]
:503.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.78(s,1h),8.77(d,j＝6.4hz,1h),8.51(s,1h),8.34(s,
1h),7.81(s,1h),7.41
–
7.30(m,3h),7.01(d,j＝9.3hz,1h),5.71(s,2h),4.47
–
4.43(m,1h),3.90(s,3h),1.95
–
1.89(m,1h),1.56(d,j＝7.0hz,3h),0.92
–
0.91(m,2h),0.67
–
0.66(m,2h)。
[0736]
实施例73
[0737]
n-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-26)
[0738]
方案73
[0739][0740]
n-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-1由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺盐酸盐开始合成n-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)纯化粗产物，得到产物(50mg，收率：35％)，为灰白色固体。esi-ms[m h] :417.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.55(s,1h),8.35(s,1h),8.31(t,j＝5.1hz,1h),7.83(s,1h),7.40(d,j＝9.3hz,1h),7.02-7.00(m,1h),6.09(s,1h),5.71(s,2h),5.65(s,2h),4.32(d,j＝5.2hz,2h),2.30(s,3h),2.17(s,3h),1.97-1.88(m,1h),0.96
–
0.88(m,2h),0.70
–
0.65(m,2h)。
[0741]
实施例74
[0742]
n-(1-氨基-6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-5-基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-23)
[0743]
方案74
[0744][0745]
n-(1-氨基-6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-5-基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-2由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-1,5-二胺盐酸盐开始合成n-(1-氨基-6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-5-基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)纯化粗产物，得到产物(30mg，42％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:415.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.74(d,j＝8.6hz,1h),8.59(d,j＝6.2hz,1h),8.36(s,1h),7.85(s,1h),7.72(d,j＝5.1hz,1h),7.41(d,j＝9.3hz,1h),7.02(dd,j＝9.4,1.3hz,1h),6.39(d,j＝5.1hz,1h),5.77(s,2h),5.74(s,2h),5.42(q,j＝8.2hz,1h),2.79
–
2.73(m,1h),2.58
–
2.50(m,1h),
2.41
–
2.34(m,1h),2.05
–
1.90(m,2h),0.95
–
0.90(m,2h),0.69
–
0.66(m,2h)。
[0746]
实施例75
[0747]
n-((5-氨基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-21)
[0748]
方案75
[0749][0750]
n-((5-氨基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-2由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和5-(氨基甲基)-4h-1,2,4-三唑-3-胺盐酸盐开始合成n-((5-氨基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过与dcm/meoh(200/100ml)一起研磨来纯化粗产物，得到产物(100mg，31％)。esi-ms[m h]
:379.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ11.71(s,1h),8.56(s,1h),8.45(s,1h),8.34(s,1h),7.83(s,1h),7.40(d,j＝9.4hz,1h),7.00(dd,j＝9.4hz,1.6hz,1h),5.86(s,2h),5.72(s,2h),4.25(d,j＝4.9hz,2h),1.94
–
1.90(m,1h),0.92
–
0.90(m,2h),0.68
–
0.64(m,2h)。
[0751]
实施例76
[0752]
n-((5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-20)
[0753]
方案76
[0754][0755]
n-((5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-1由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和5-(氨基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺盐酸盐开始合成n-((5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过制备型tlc(meoh/dcm＝1/10)纯化粗产物，得到产物(40mg，收率：21％)，为白色固体。esi-ms[m h] :396.1。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.26(t,j＝5.9hz,1h),8.61(s,1h),8.35(s,1h),7.84(s,1h),7.42(d,j＝9.3hz,1h),7.10
–
6.97(m,3h),5.74(s,2h),4.53(d,j＝5.9hz,2h),1.93
–
1.90(m,1h),0.93
–
0.90(m,2h),0.68
–
0.65(m,2h)。
[0756]
实施例77
[0757]
n-((5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-19)
[0758]
方案77
[0759][0760]
n-((5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-1由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和5-(氨基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺开始合成n-((5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过制备型hplc纯化粗产物，得到产物(29mg，收率：36.2％)，为白色固体。esi-ms[m h] :380.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ＝9.11(s,1h),8.61(s,1h),8.37(s,1h),7.85(s,1h),7.42-7.40(m,1h),7.03
–
6.95(m,3h),5.75(s,2h),4.46(s,2h),1.95
–
1.90(m,1h),0.95
–
0.91(m,2h),0.69-0.65(m,2h)。
[0761]
实施例78
[0762]
n-((2-氨基噻唑-5-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-18)
[0763]
方案78
[0764][0765]
n-((2-氨基噻唑-5-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-1由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和5-(氨基甲基)噻唑-2-胺开始合成n-((2-氨基噻唑-5-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过制备型hplc纯化粗产物，得到产物(6.0mg，收率：7.5％)，为白色固体。esi-ms[m h] :395.1。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.94(t,j＝6.0,1h),8.56(s,1h),8.35(s,1h),8.18(s,1h),7.83(s,1h),7.41(d,j＝9.4,1h),7.01-6.96(m,1h),6.75(d,j＝4.9,2h),5.73(s,2h),4.34(d,j＝6.0,2h),1.93-1.90(m,1h),0.97
–
0.87(m,2h),0.73
–
0.62(m,2h)。
[0766]
实施例79
[0767]
n-(1-氨基-3-甲基-6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-5-基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-16)
[0768]
方案79
[0769][0770]
n-(1-氨基-3-甲基-6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-5-基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-2由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和3-甲基-6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-1,5-二胺开始合成n-(1-氨基-3-甲基-6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-5-基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过制备型hplc纯化粗产物，得到产物(8mg，收率：21％)，为白色固体。esi-ms[m h] :429.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.70(d,j＝8.7hz,1h),8.58(s,1h),8.36(s,1h),7.85(s,1h),7.42(d,j＝9.3hz,1h),7.02(d,j＝9.4hz,1h),6.25(s,1h),5.74(s,2h),5.77(s,2h),5.38(m,1h),2.65-2.75(m,1h),2.46-2.50(m,1h),2.42
–
2.30(m,1h),2.18(s,3h),1.90
–
2.03(m,2h),0.96-0.88(m,2h),0.71-0.68(m,2h)。
[0771]
实施例80
[0772]
n-((4-氯噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-11)
[0773]
方案80
[0774][0775]
n-((4-氯噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-2由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和(4-氯噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺开始合成n-((4-氯噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过制备型tlc(10％meoh/dcm)纯化粗产物，得到产物(9.2mg，2.6％收率)，为灰白色固体。esi-ms[m h] :464.1。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.40(t,j＝6.1hz,1h).,8.62(s,1h),8.35(s,1h),8.19(d,j＝5.5hz,1h),8.01(d,j＝5.5hz,1h),7.85(s,1h),7.44-7.38(m,2h),7.05-6.98(m,1h),5.75(s,2h),4.75(d,j＝6.0hz,2h),1.98-1.87(m,1h),0.97
–
0.87(m,2h),0.72-0.62(m,2h)。
[0776]
实施例81
[0777]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-((3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-7)
[0778]
方案81
[0779][0780]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-((3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-2由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲胺开始合成1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-((3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过制备型tlc(meoh/dcm＝1/10)纯化粗产物，得到产物(55mg，58.5％)，为白色固体。esi-ms:[m h] ,422.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.80
–
8.76(m,1h),8.58(s,1h),8.38
–
8.33(m,1h),8.22(d,j＝5.5hz,1h),7.84(s,1h),7.41(d,j＝9.3hz,1h),7.21
–
7.14(m,1h),7.05
–
6.98(m,1h),5.74(s,2h),4.61
–
4.55(m,2h),3.92(s,3h),1.98
–
1.87(m,1h),0.95
–
0.88(m,2h),0.70
–
0.63(m,2h)。
[0781]
实施例82
[0782]
n-(5-氯-2-(4-氯-1h-1,2,3-三唑-1-基)苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-3)
[0783]
方案82
[0784][0785]
n-(5-氯-2-(4-氯-1h-1,2,3-三唑-1-基)苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-2由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和(5-氯-2-(4-氯-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲胺开始合成n-(5-氯-2-(4-氯-1h-1,2,3-三唑-1-基)苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过制备型tlc(dcm/meoh＝15/1)纯化粗产物，得到产物(50mg，收率：46％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:508.1。1h nmr(400mhz,meod)δ8.45(s,1h),8.37(s,1h),8.21
–
8.19(m,1h),7.80(s,1h),7.62(d,j＝2.2hz,1h),7.50(dd,j＝8.5,2.3hz,1h),7.46(d,j＝8.5hz,1h),7.39(d,j＝9.4hz,1h),7.11(dd,j＝9.4,1.7hz,1h),5.75(s,2h),4.45(s,2h),1.98
–
1.90(m,1h),1.00
–
0.95(m,2h),0.74
–
0.69(m,2h)。
[0786]
实施例83
[0787]
n-(6-(4-氯-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-1)
[0788]
方案83
[0789][0790]
n-(6-(4-氯-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。根据一般程序b-1由1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸和(6-(4-氯-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基)甲胺开始合成n-(5-氯-2-(4-氯-1h-1,2,3-三唑-1-基)苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。通过快速色谱法(pe/etoac＝1/1)纯化粗产物，得到产物(30mg，收率：29.7％)，为白色固体。esi-ms[m h] :522.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.76(s,1h),8.69-8.61(m,1h),8.50(s,1h),8.34(s,1h),7.82(s,1h),7.40(d,j＝9.3hz,1h),7.45
–
7.28(m,2h),7.05-6.97(m,1h),5.71(s,2h),4.35(d,j＝5.2hz,2h),3.91(s,3h),1.98-1.85(m,1h),0.95
–
0.85(m,2h),0.71
–
0.60(m,2h)。
[0791]
实施例84
[0792]
3-(2-((4-((3-氯-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苄基)氨基甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸乙酯(i-113)
[0793]
方案84
[0794][0795]
3-溴-5-环丙基吡啶-2-胺的合成。在室温下向5-环丙基吡啶-2-胺(10.00g，74.5mmol)在mecn(130ml)中的溶液中添加1-溴-2,5-吡咯烷二酮(16g，89.4mmol)。将反应混合物搅拌3h，然后真空浓缩，得到3-溴-5-环丙基吡啶-2-胺(15.0g，粗物质)，为黄色固体，其不经进一步纯化用于下一反应。esi-ms[m h]
:213.0
[0796]
3-(2-氨基-5-环丙基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯的合成。在室温下向3-溴-5-环丙基
吡啶-2-胺(7.00g，32.85mmol)在dmf(60ml)中的溶液中添加et3n(15ml)、pph3(1.74g，16.43mmol)、pd(oac)2(0.75g 3.3mmol)和丙烯酸乙酯(6ml，65.7mmol)。将反应混合物加热到95
℃
并搅拌16h。将混合物真空浓缩，并用etoac洗涤，得到3-(2-氨基-5-环丙基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(4g，收率：52.42％)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:233.1。
[0797]
3-(2-氨基-5-环丙基吡啶-3-基)丙酸乙酯的合成。向3-(2-氨基-5-环丙基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(5g，21.53mmol)在etoh(50ml)/etoac(10ml)中的溶液中添加pd/c(500mg)。将混合物在室温和氢气氛下搅拌16h。将混合物过滤并真空浓缩，得到3-(2-氨基-5-环丙基吡啶-3-基)丙酸乙酯(5.4g，粗物质)，为黄色油状物，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h] :235.1。
[0798]
3-(2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸乙酯的合成。在室温下向3-(2-氨基-5-环丙基吡啶-3-基)丙酸乙酯(5.4g，粗物质)在dmf(60ml)中的溶液中添加1,3-二氯丙-2-酮(11.7g，92.16mmol)。将反应混合物加热到95
℃
并搅拌16h。将混合物真空浓缩，并通过快速色谱法(在pe中0～60％etoac)纯化，得到3-(2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸乙酯(2.2g，收率：31.1％)，为红色油状物。esi-ms[m h] :307.1。
[0799]
3-(2-(叠氮基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸乙酯的合成。向3-(2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸乙酯(2.2g，7.17mmol)在dmf(30ml)中的溶液中添加nan3(416mg，6.40mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应物用h2o(30ml)稀释，并用etoac(50ml
×
3)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤并真空浓缩，得到3-(2-(叠氮基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸乙酯(1.6g，粗物质)，为红色油状物，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h] :314.1。
[0800]
1-((6-环丙基-8-(3-乙氧基-3-氧代丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸苄酯的合成。在室温下向3-(2-(叠氮基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸乙酯(1.6g，5.11mmol)在t-buoh/h2o(20ml/20ml)中的溶液中添加丙炔酸苄酯(0.98g，6.13mmol)、抗坏血酸钠(0.202g，1.02mmol)和cuso4(0.163g，1.02mmol)。将混合物搅拌2h。将反应物用水(30ml)稀释，并用etoac(50ml
×
3)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤并真空浓缩，得到1-((6-环丙基-8-(3-乙氧基-3-氧代丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸苄酯(1.4g，粗物质)，为红色油状物，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h] :474.2。
[0801]
1-((6-环丙基-8-(3-乙氧基-3-氧代丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸的合成。将1-((6-环丙基-8-(3-乙氧基-3-氧代丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸苄酯(1.4g，2.97mmol)和pd/c(2g)在etoh/etoac(20ml/20ml)中的混合物在室温和氢气氛下搅拌1h。将混合物过滤，并用meoh(100ml)洗涤。将滤液真空浓缩，得到1-((6-环丙基-8-(3-乙氧基-3-氧代丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(600mg，粗物质)，为白色固体。esi-ms[m h] :384.1。
[0802]
3-(2-((4-((3-氯-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苄基)氨基甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸乙酯的合成。在室温下向1-((6-环丙基-8-(3-乙氧基-3-氧代丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(100mg，0.261mmol)在dmf(3ml)中的溶液中添加hatu(119.01mg，0.313mmol)、dipea
(134.84mg，1.04mmol)和(3-氯-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺(59.9mg，0.261mmol)。搅拌16h后，将反应混合物用水(20ml)淬灭，并用etoac(50ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，浓缩并通过制备型hplc纯化，得到3-(2-((4-((3-氯-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苄基)氨基甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸乙酯(95.4mg，收率：61.68％)，为白色固体。esi-ms[m h] :593.2。1h nmr(400mhz,dmso)9.84(s,1h),8.93(t,j＝5.3hz,1h),8.53(s,1h),8.36(s,1h),7.95(s,1h),7.88
–
7.82(m,1h),7.53-7.48(m,1h),5.81(s,2h),4.38(d,j＝5.1hz,2h),4.04(q,j＝7.1hz,2h),3.08(t,j＝7.6hz,2h),2.77(t,j＝7.7hz,2h),2.00-1.90(m,1h),1.14(t,j＝7.1hz,3h),1.00-0.90(m,2h),0.75-0.65(m,2h)。
[0803]
实施例85
[0804]
3-(2-((4-((3-氯-6-氰酰氨基-2-氟苄基)氨基甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸(i-110)和3-(2-((4-((3-氯-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苄基)氨基甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸(i-109)
[0805]
方案85
[0806][0807]
3-(2-((4-((3-氯-6-氰酰氨基-2-氟苄基)氨基甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸和3-(2-((4-((3-氯-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苄基)氨基甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸的合成。在室温下向3-(2-((4-((3-氯-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苄基)氨基甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸乙酯(80mg，0.135mmol)在etoh/h2o(10ml/10ml)中的溶液中添加lioh
·
h2o(10.8mg，0.27mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5h。通过添加hcl(1m，水溶液)将混合物调节至ph 3，并将混合物用etoac(20ml x3)萃取。将合并的有机层真空浓缩，并通过制备型hplc纯化，得到：3-(2-((4-((3-氯-6-氰酰氨基-2-氟苄基)氨基甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸(i-110,32.4mg，收率：44.7％)，为白色固体，和3-(2-((4-((3-氯-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苄基)氨基甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸(i-109，5.4mg，收率：7.1％)，为白色固体。i-110：esi-ms[m h] :537.1。1h nmr(400mhz,dmso)d 12.16(s,1h),10.20(s,1h),9.22(s,1h),8.62(s,1h),8.20(s,1h),7.78(s,1h),7.53(t,j＝8.4hz,1h),6.96(d,j＝8.8hz,1h),6.85(s,1h),5.75(s,2h),4.44(d,j＝4.7hz,2h),3.03(t,j＝7.6hz,2h),2.69(t,j＝7.6hz,2h),1.93-1.84(m,1h),0.96
–
0.86(m,2h),0.70
–
0.62(m,2h)。i-109：esi-ms[m h] :565.1。1h nmr(400mhz,dmso)d 12.18(s,1h),9.85(s,1h),8.91(d,j＝5.4hz,1h),8.49(s,1h),8.20(d,j＝1.2hz,1h),7.87
–
7.82(m,1h),7.76(s,1h),7.50(dd,j＝8.7,1.4hz,1h),6.84(s,1h),5.71(s,2h),4.37(d,j＝4.9hz,2h),3.03(t,j＝7.6hz,2h),2.70
–
2.66(m,2h),1.91
–
1.85
(m,1h),0.94-0.86(m,2h),0.68-0.60(m,2h)。
[0808]
实施例86
[0809]
3-(2-((4-((6-氰基-2-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸乙酯(i-108)
[0810]
方案86
[0811][0812]
3-(2-((4-((6-氰基-2-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸乙酯的合成。将1-((6-环丙基-8-(3-乙氧基-3-氧代丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(192mg，0.5mmol)在socl2(2ml)中的混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩。在0℃下将残留物重新溶解在thf(3ml)中，并添加到2-(氨基甲基)-3-氟-4-甲氧基苄腈(90mg，0.5mmol)和lihmds(在thf中1m，2ml)在thf(5ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2h。用饱和nh4cl水溶液(10ml)淬灭反应，并用etoac(20x3ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型hplc纯化，得到3-(2-((4-((6-氰基-2-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸乙酯(20mg，收率：7％)，为灰白色固体。esi-ms[m h] :546.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.04(t,j＝5.3hz,1h),8.55(s,1h),8.22(s,1h),7.78(s,1h),7.65(dd,j＝8.6,1.3hz,1h),7.27(t,j＝8.4hz,1h),6.84(s,1h),5.74(s,2h),4.58(d,j＝5.1hz,2h),4.03(q,j＝7.1hz,2h),3.91(s,3h),3.07(t,j＝7.6hz,2h),2.76(t,j＝7.6hz,2h),1.91-1.85(m,1h),1.14(t,j＝7.1hz,3h),0.97
–
0.82(m,2h),0.74
–
0.56(m,2h)。
[0813]
实施例87
[0814]
3-(2-((4-((6-氰基-2-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸(i-107)
[0815]
方案87
[0816][0817]
3-(2-((4-((6-氰基-2-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸的合成。将3-(2-((4-((6-氰基-2-氟-3-甲氧
基苄基)氨基甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸乙酯(55mg，0.1mol)在tfa(2ml)和et3sih(1ml)中的混合物在80℃下搅拌36h。将反应混合物真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型hplc纯化，得到3-(2-((4-((6-氰基-2-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸(5mg，收率：10％)，为白色固体。esi-ms[m h] :518.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ12.17(s,1h),9.04(t,j＝5.4hz,1h),8.56(s,1h),8.21(s,1h),7.77(s,1h),7.65(dd,j＝8.6,1.3hz,1h),7.27(t,j＝8.4hz,1h),6.84(s,1h),5.74(s,2h),4.58(d,j＝5.2hz,2h),3.91(s,3h),3.04(t,j＝7.6hz,2h),2.68(t,j＝7.6hz,2h),1.92-1.85(m,1h),0.94
–
0.85(m,2h),0.70
–
0.59(m,2h)。
[0818]
实施例88
[0819]
3-(6-环丙基-2-((4-((2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)氨基甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸乙酯(i-89)和3-(6-环丙基-2-((4-((2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)氨基甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸(i-92)
[0820]
方案88
[0821][0822]
3-(6-环丙基-2-((4-((2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)氨基甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸乙酯的合成。向1-((6-环丙基-8-(3-乙氧基-3-氧代丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(200mg，0.52mmol)、(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺(116mg，0.52mmol)和hatu(257mg，0.678mmol)在dmf(5ml)中的溶液中添加dipea(335mg，2.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌14h。添加水(20ml)，并将混合物用etoac(20ml
×
3)萃取。将合并的有机层真空浓缩，并通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)纯化，得到3-(6-环丙基-2-((4-((2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)氨基甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸乙酯，为白色固体(150mg，收率：49％)。esi-ms[m h] :589.3。1hnmr(400mhz,dmso)9.74(s,1h),8.77(t,j＝5.4hz,1h),8.50(s,1h),8.27(s,1h),7.84(s,1h),7.39
–
7.32(m,2h),6.95(s,1h),5.75(s,2h),4.29(d,j＝5.2hz,2h),4.03(q,j＝7.1hz,2h),3.92(s,3h),3.07(t,j＝7.6hz,2h),2.76(t,j＝7.6hz,2h),1.90(d,j＝4.6hz,1h),1.14(t,j＝7.1hz,3h),0.93(d,j＝6.7hz,2h),0.67(d,j＝5.3hz,2h)。
[0823]
3-(6-环丙基-2-((4-((2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)氨基甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸的合成。向3-(6-环丙基-2-((4-((2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)氨基甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸乙酯(80mg，0.136mmol)在thf/h2o(5ml/1ml)中的溶液中添加lioh
·
h2o(17mg，0.408mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。通过添加hcl(1m，水溶液)将混合物调节至ph 5，并将混合物用etoac(20ml x3)萃取。将合并的有机层真空浓缩，并通
(叠氮基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸乙酯，为棕色固体，其不经进一步纯化进入下一步使用(2.6g粗物质)。esi-ms[m h]
:286.2。
[0830]
2-((4-((苄氧基)羰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸乙酯的合成。向2-(叠氮基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸乙酯(来自先前步骤的2.6g粗物质)和丙炔酸苄酯(1.58g，9.9mmol)在t-buoh/h2o(20ml/20ml)中的溶液中添加cuso4(288mg，1.8mmol)和抗坏血酸钠(356mg，1.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。添加h2o(50ml)，并将混合物用dcm(100ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(dcm/meoh＝20/1)纯化，得到2-((4-((苄氧基)羰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸乙酯(1.5g，经2步38％)。esi-ms[m h]
:446.2。
[0831]
2-((4-((苄氧基)羰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸乙酯的合成。将2-((4-((苄氧基)羰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸乙酯(700mg，1.57mmol)和pd/c(300mg)在meoh(20ml)中的混合物在h2气氛和室温下搅拌4h。将反应混合物过滤，得到1-((6-环丙基-8-(乙氧基羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(300mg，收率：53.8％)，其不经进一步纯化进入下一步使用。esi-ms[m h]
:356.2。
[0832]
2-((4-((4-氰基-2,6-二甲基苄基)氨基甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸乙酯的合成。向1-((6-环丙基-8-(乙氧基羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(300mg，0.84mmol)、4-(氨基甲基)-3,5-二甲基苄腈盐酸盐(215mg，1.34mmol)、hobt(176mg，1.3mmol)和edci(250mg，1.3mmol)在dmf(20ml)中的溶液中添加dipea(549mg，4.25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌14h。添加h2o(50ml)，并将混合物用etoac(50ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(dcm/meoh＝20/1)纯化，得到2-((4-((4-氰基-2,6-二甲基苄基)氨基甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸乙酯(250mg，59.8％)，为棕色固体。esi-ms[m h]
:498.2
[0833]
2-((4-((4-氨基甲酰亚胺酰基-2,6-二甲基苄基)氨基甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸乙酯的合成。向2-((4-((4-氰基-2,6-二甲基苄基)氨基甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸乙酯(280mg，0.56mmol)在meoh(20ml)中的溶液中鼓泡hcl(g)持续3h。将反应混合物真空浓缩。添加meoh(20ml)和nh4hco3(442mg，5.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌14h。将混合物真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型hplc纯化，得到2-((4-((4-氨基甲酰亚胺酰基-2,6-二甲基苄基)氨基甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸乙酯(140mg，48.6％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:515.2。1hnmr(400mhz,dmso)δ10.20(s,2h),9.02(s,1h),8.74(t,j＝5.4hz,1h),8.59
–
8.57(m,2h),8.38(s,1h),7.91(s,1h),7.62(d,j＝1.8hz,1h),7.46(s,2h),5.78(s,2h),4.52(d,j＝5.3hz,2h),4.33(q,j＝7.1hz,2h),2.45(s,6h),2.01
–
1.98(m,1h),1.31(t,j＝7.1hz,2h),1.02
–
0.89(m,2h),0.79
–
0.65(m,2h)。
[0834]
2-((4-((4-氨基甲酰亚胺酰基-2,6-二甲基苄基)氨基甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的合成。向2-((4-((4-氨基甲酰亚胺酰
基-2,6-二甲基苄基)氨基甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸乙酯(90mg，0.17mmol)在thf/h2o(15ml/15ml)中的溶液中添加lioh(22mg，0.52mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。将混合物真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型hplc纯化，得到2-((4-((4-氨基甲酰亚胺酰基-2,6-二甲基苄基)氨基甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸(20mg，24％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:487.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.20(s,2h),8.92(s,2h),8.80(t,j＝5.4hz,1h),8.74(s,1h),8.61(s,1h),8.12(s,1h),7.92(s,1h),7.47(s,2h),5.88(s,2h),4.52(d,j＝5.4hz,2h),2.45(s,6h),2.19
–
2.04(m,1h),1.05
–
1.00(m,2h),0.79
–
0.75(m,2h)。
[0835]
实施例90
[0836]
1-((6-环丙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-99)
[0837]
方案90
[0838][0839]
5-环丙基-3-氟吡啶-2-胺的合成。将5-氯-3-氟吡啶-2-胺(2g，13.65mmol)、环丙基硼酸(1.76g，20.47mmol)、pd(oac)2(306mg，1.365mmol)、sphos(1.12g，2.73mmol)和k3po4(10.14g，47.78mmol)在甲苯(40ml)和h2o(10ml)中的混合物在90℃和n2下搅拌16h。将反应混合物过滤，并用etoac洗涤。将合并的滤液用h2o(100ml)和盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，浓缩并通过硅胶色谱法(ea/pe＝1/2)纯化，得到5-环丙基-3-氟吡啶-2-胺(2.2g，收率：100％)，为黄色糖浆状物。esi-ms[m h]
:153.2。
[0840]
2-(氯甲基)-6-环丙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶的合成。将5-环丙基-3-氟吡啶-2-胺(2.2g，13.65mmol)和1,3-二氯丙-2-酮(5.5g，43.38mmol)在etoh(40ml)中的混合物在85℃下搅拌16h。将反应混合物浓缩。将残留物用nahco3水溶液洗涤，并用etoac(100ml
×
3)萃取。将有机层用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，浓缩并通过硅胶色谱法(ea/pe＝1/2)纯化，得到2-(氯甲基)-6-环丙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(1.8g，58％)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:225.1。
[0841]
2-(叠氮基甲基)-6-环丙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶的合成。将2-(氯甲基)-6-环丙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(1.8g，8.01mmol)和nan3(625mg，9.61mmol)在dmf(20ml)中的混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物倒入h2o(100ml)中，并用etoac(80ml
×
2)萃取。将合并的有机物用盐水(160ml)洗涤，浓缩并真空干燥，得到2-(叠氮基甲基)-6-环丙基-8-氟
咪唑并[1,2-a]吡啶(1.75g，收率：95％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:232.1。
[0842]
1-((6-环丙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯的合成。将2-(叠氮基甲基)-6-环丙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(1.75g，7.57mmol)、丙炔酸乙酯(891mg，9.08mmol)、cuso4(362mg，2.27mmol)和抗坏血酸钠(750mg，3.79mmol)在t-buoh(20ml)和h2o(20ml)中的混合物在室温下搅拌3h。将h2o(50ml)添加到反应物中，用etoac(100ml
×
3)萃取。将合并的有机物用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(ea/pe＝1/2)纯化，得到1-((6-环丙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(1.0g，收率：40％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:330.1。
[0843]
1-((6-环丙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸的合成。向1-((6-环丙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(270mg，0.82mmol)在甲醇(4ml)、thf(4ml)和h2o(2ml)中的溶液中添加一水合氢氧化锂(138mg，3.28mmol)。将混合物在40℃下搅拌2h。移除meoh和thf。将残留物在h2o(20ml)中稀释，通过hcl(1n)将ph酸化至5～6，并沉淀出黄色固体。将混合物过滤并真空干燥，得到1-((6-环丙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(220mg，89％)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:302.1。
[0844]
1-((6-环丙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。将1-((6-环丙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(60mg，0.2mmol)、(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺(45mg，0.2mmol)、hatu(114mg，0.3mmol)和dipea(155mg，1.2mmol)在dmf(3ml)中的混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物倒入水(40ml)中，并且白色固体沉淀。将混合物过滤，用水(30ml)洗涤，真空干燥并通过硅胶色谱法(dcm/meoh＝20/1)纯化，得到1-((6-环丙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(40mg，收率：40％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:507.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.75(s,1h),8.77(t,j＝5.5hz,1h),8.51(s,1h),8.26(d,j＝0.8hz,1h),7.94(d,j＝3.0hz,1h),7.40
–
7.31(m,2h),6.95(dd,j＝12.4,1.2hz,1h),5.73(s,2h),4.29(d,j＝5.1hz,2h),3.92(s,3h),1.97
–
1.91(m,1h),0.96
–
0.89(m,2h),0.72
–
0.67(m,2h)。
[0845]
实施例91
[0846]
1-((6-环丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-93)
[0847]
方案91
2-胺(5g，24mmol)在thf(100ml)中的溶液中滴加n-buli(35ml，在己烷中的2.4m溶液，84mmol)。5分钟后，向其中添加在thf(50ml)中的氧杂环丁-3-酮(17g，240mmol)，并在-78℃下搅拌2h。用饱和nh4cl水溶液(100ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(100ml x3)萃取。将合并的有机层通过盐水(50ml)洗涤，并经na2so4干燥，浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(dcm/meoh＝15/1)纯化，得到3-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧杂环丁-3-醇(2.8g，58％收率)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:201.1。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.93(d,j＝2.5hz,1h),7.61(d,j＝2.5hz,1h),6.49(s,1h),5.81(s,2h),4.84(d,j＝7.4hz,2h),4.72(d,j＝7.4hz,2h)。
[0859]
3-(2-氨基-5-环丙基吡啶-3-基)氧杂环丁-3-醇的合成。将3-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧杂环丁-3-醇(2.8g，14mmol)、环丙基硼酸(2.4g，28mmol)、k3po4(8.9g，42mmol)、sphos(1.1g，2.7mmol)和pd(oac)2(0.3g，1.3mmol)在甲苯/h2o(50ml/5ml)中的混合物在90℃下搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土过滤，用etoac(100ml)洗涤。将滤液浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(dcm/meoh＝8/1)纯化，得到3-(2-氨基-5-环丙基吡啶-3-基)氧杂环丁-3-醇(2.1g，73％收率)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:207.2。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.75(d,j＝1.8hz,1h),7.17(d,j＝2.1hz,1h),6.34(s,1h),5.34(s,2h),4.85(d,j＝7.1hz,2h),4.70(d,j＝7.2hz,2h),3.61(s,1h),1.85-1.78(m,1h),0.86-0.80(m,2h),0.64-0.59(m,2h)。
[0860]
3-(2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧杂环丁-3-醇的合成。将3-(2-氨基-5-环丙基吡啶-3-基)氧杂环丁-3-醇(2g，9.7mmol)、1,3-二氯丙-2-酮(3.85g，31mmol)在etoh(50ml)中的混合物在80℃下搅拌16h。将反应物浓缩，并将残留物用乙酸乙酯(50ml)稀释，通过饱和nahco3水溶液(30ml)、h2o(30ml)和盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(dcm/meoh＝8/1)纯化，得到3-(2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧杂环丁-3-醇(1.2g，44％收率)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:279.1。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.54(s,1h),8.15(s,1h),7.54(s,1h),5.10(d,j＝6.5hz,2h),4.96(s,2h),4.80(d,j＝6.4hz,2h),2.07(d,j＝4.7hz,1h),1.06-0.98(m,2h),0.80(d,j＝5.1hz,2h)。
[0861]
1-((6-环丙基-8-(3-羟基氧杂环丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯的合成。将3-(2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧杂环丁-3-醇(500mg，1.8mmol)和nan3(176mg，2.7mmol)在dmf(15ml)中的混合物在室温下搅拌3h。将h2o(30ml)添加到反应物中，用etoac(50ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，得到粗产物，将其用硅胶色谱法(ea/pe＝1/1)纯化，得到3-(2-(叠氮基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧杂环丁-3-醇(420mg，收率：82％)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:286.1
[0862]
1-((8-(3-羟基氧杂环丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯的合成。向3-(2-(叠氮基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧杂环丁-3-醇(420mg，1.47mmol)在t-buoh/h2o(10ml/10ml)中的溶液中添加丙炔酸乙酯(158mg，1.6mmol)、cuso4(70mg，0.44mmol)和抗坏血酸钠(87mg，0.44mmol)。将所得反应物在室温下搅拌3h。将反应物真空浓缩，得到残留物，将其用硅胶色谱法(ea/pe＝1/1)纯化，得到1-((8-(3-羟基氧杂环丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙
酯(400mg，收率：71％)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:383.2
[0863]
1-((8-(3-羟基氧杂环丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸的合成。将1-((8-(3-羟基氧杂环丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(400mg，1.05mmol)和lioh(140mg，5.8mmol)在thf/h2o(15ml/5ml)中的混合物在50℃下搅拌3h。将反应物真空浓缩，得到粗产物，将其用制备型hplc纯化，得到1-((8-(3-羟基氧杂环丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(220mg，收率：58％)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:356.2
[0864]
1-((6-环丙基-8-(3-羟基氧杂环丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。向1-((6-环丙基-8-(3-羟基氧杂环丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(125mg，0.35mmol)、(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐(178mg，0.70mmol)、edci(102mg，0.53mmol)和hobt(72mg，0.53mmol)在dmf(10ml)中的溶液中添加dipea(135mg，1.05mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h。添加h2o(30ml)，并将混合物用etoac(30ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其用制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)纯化，得到1-((6-环丙基-8-(3-羟基氧杂环丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(20mg，收率：10％)，为白色固体。esi-ms[m h] :561.2。
[0865]
1-((6-环丙基-8-(3-氟氧杂环丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。在-78℃和氮气下向1-((6-环丙基-8-(3-羟基氧杂环丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(20mg，0.036mmol)在dcm(5ml)中的溶液中添加dast(11mg，0.072mmol)。将混合物在-20℃下搅拌3h。用饱和nahco3水溶液(15ml)淬灭反应，并用etoac(20ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(dcm/meoh＝10/1)纯化，得到1-((6-环丙基-8-(3-氟氧杂环丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(10mg，收率：49％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:563.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.74(d,j＝2.6hz,1h),8.778-8.74(m,1h),8.48(d,j＝2.6hz,1h),8.42(s,1h),7.81(s,1h),7.39-7.35(m,2h),7.17(s,1h),5.75(s,2h),5.33-5.25(m,2h),4.99-4.91(m,2h),4.29(s,2h),3.93(s,3h),1.98-1.95(m,1h),0.95-0.92(m,2h),0.74-071(m,2h)。
[0866]
实施例93
[0867]
3-(6-环丙基-2-((4-((2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)氨基甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(i-85)
[0868]
方案93
[0869][0870]
1-((6-环丙基-8-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯的合成。将(2-(叠氮基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲醇(20g，82.38mmol)、丙炔酸叔丁酯(10.4g，82.38mmol)、cuso4(657mg，4.12mmol)和抗坏血酸钠(1.63g，8.24mmol)在t-buoh(100ml)和h2o(100ml)中的混合物在25℃下搅拌16h。移除t-buoh，得到残留物，将其在h2o(100ml)中稀释，用dcm(150ml x3)萃取。将合并的有机物用盐水(300ml)洗涤，经na2so4干燥，浓缩，得到粗物质，将其与etoac一起研磨并干燥，得到1-((6-环丙基-8-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯(18g，收率：59％)，为浅棕色固体。esi-ms[m h]
:370.1。
[0871]
1-((8-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯的合成。在0℃下向1-((6-环丙基-8-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯(2g，5.41mmol)在dcm(30ml)中的搅拌溶液中滴加socl2(1.29g，10.82mmol)。将混合物在25℃下搅拌1h。将反应混合物浓缩，并将残留物溶解在dcm(80ml)中，用饱和nahco3水溶液(80ml)和盐水洗涤，经na2so4干燥，浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(etoac/pe＝1/1)纯化，得到1-((8-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯(1.8g，收率：86％)，为浅棕色固体。esi-ms[m h]
:388.1。
[0872]
1-((6-环丙基-8-(3-乙氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯的合成。在-40℃和n2下向异丁酸乙酯(808mg，6.96mmol)在thf(20ml)中的搅拌溶液中滴加lda(3.7ml，2m，7.4mmol)。1h后，在-78℃下经30min将1-((8-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯(1.8g，4.64mmol)在thf(15ml)中的溶液添加到上述反应物中。将所得混合物在-78℃下再搅拌1.5h。将反应混合物用nh4cl水溶液(100ml)淬灭，用etoac(100ml x3)萃取。将合并的有机物用盐水(140ml)洗涤，经na2so4干燥，浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(etoac/pe＝1/2)纯化，得到1-((6-环丙基-8-(3-乙氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)咪唑
并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯(1.24g，收率：57％)，为无色糖浆状物。esi-ms[m h]
:468.2。
[0873]
1-((6-环丙基-8-(3-乙氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸的合成。将1-((6-环丙基-8-(3-乙氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯(1.24g，2.65mmol)和hcl在二噁烷(10ml，4n)中的混合物在25℃下搅拌18h。将反应混合物浓缩并真空干燥，得到1-((6-环丙基-8-(3-乙氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(1.3g，收率：100％)，为无色糖浆状物。esi-ms[m h]
:412.2。
[0874]
3-(6-环丙基-2-((4-((2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)氨基甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯的合成。将1-((6-环丙基-8-(3-乙氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(167mg，0.406mmol)、(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺(91mg，0.406mmol)、edci(156mg，0.812mmol)、hobt(110mg，0.812mmol)和dipea(525mg，4.06mmol)在dmf(5ml)中的混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物倒入水(50ml)中，并用etoac/thf(50ml x2，5/1)萃取。将合并的有机层依次用水(100ml x3)和盐水(100ml x1)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩并通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)纯化，得到3-(6-环丙基-2-((4-((2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)氨基甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯，为淡白色固体(100mg，收率：40％)。esi-ms[m h]
:617.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.71(s,1h),8.72(t,j＝5.4hz,1h),8.41(s,1h),8.19(s,1h),7.73(s,1h),7.36
–
7.29(m,2h),6.63(s,1h),5.65(s,2h),4.26(d,j＝5.4hz,2h),3.94
–
3.88(m,5h),3.05(s,2h),1.87
–
1.82(m,1h),1.08
–
1.03(m,9h),0.90
–
0.85(m,2h),0.60
–
0.55(m,2h)。
[0875]
实施例94
[0876]
3-(6-环丙基-2-((4-((2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)氨基甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,2-二甲基丙酸(i-81)
[0877]
方案94
[0878][0879]
3-(6-环丙基-2-((4-((2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)氨基甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,2-二甲基丙酸的合成。向3-(6-环丙基-2-((4-((2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)氨基甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(75mg，0.122mmol)在二噁烷(3ml)和h2o(1ml)中的溶液中添加浓h2so4(1ml)。将反应混合物在75℃下搅拌16h，然后倒入水(30ml)中。使用饱和nahco3水溶液将混合物调节至ph 4～5，然后用etoac/thf(40ml x2，5/1)萃取。将合并的有机层用盐水(80ml)洗涤，经na2so4干燥，浓缩并通过制备型hplc纯化，
得到3-(6-环丙基-2-((4-((2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)氨基甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,2-二甲基丙酸，为白色固体(30mg，收率：42％)。esi-ms[m h]
:589.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ12.34(s,1h),9.74(s,1h),8.76(s,1h),8.45(s,1h),8.21(d,j＝1.4hz,1h),7.74(s,1h),7.39
–
7.32(m,2h),6.72(d,j＝1.3hz,1h),5.70(s,2h),4.29(d,j＝5.2hz,2h),3.92(s,3h),3.09(s,2h),1.90
–
1.83(m,1h),1.06(s,6h),0.93
–
0.87(m,2h),0.65
–
0.59(m,2h)。
[0880]
实施例95
[0881]
1-((8-(2-氰基-2-甲基丙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2,6-二氟-3-甲氧基苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-12)
[0882]
方案95
[0883][0884]
3-(6-环丙基-2-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯的合成。将1-((6-环丙基-8-(3-乙氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(352mg，粗物质)、(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)甲胺盐酸盐(179mg，0.855mmol)、edci(328mg，1.71mmol)、hobt(231mg，1.71mmol)和dipea(662mg，5.13mmol)在dmf(15ml)中的混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物倒入水(80ml)中，并用etoac/thf(60ml x2，5/1)萃取。将合并的有机物用水(120ml x3)和盐水(120ml)洗涤，经na2so4干燥，浓缩并通过硅胶色谱法(etoac/pe＝1/1)纯化，得到3-(6-环丙基-2-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(320mg，收率：66％，两步)，为淡白色固体。esi-ms[m h]
:567.2。
[0885]
3-(6-环丙基-2-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,2-二甲基丙酸的合成。向3-(6-环丙基-2-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(320mg，0.565mmol)在甲醇(6ml)、thf(6ml)和水(4ml)中的溶液中添加一水合氢氧化锂(95mg，2.26mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌2h。真空移除
meoh和thf，将混合物在水(40ml)中稀释，并用etoac(40ml)萃取。弃去有机层。使用hcl(2m，水溶液)将水层酸化至ph＝5～6，并用etoac(40ml x2)萃取。将合并的有机物用盐水(80ml)洗涤，经na2so4干燥，浓缩并真空干燥，得到3-(6-环丙基-2-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,2-二甲基丙酸(270mg，88％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:539.2。
[0886]
1-((8-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2,6-二氟-3-甲氧基苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。将3-(6-环丙基-2-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,2-二甲基丙酸(270mg，0.501mmol)、nh4cl(266mg，5.01mmol)、edci(192mg，1.0mmol)、hobt(135mg，1.0mmol)和dipea(324mg，2.51mmol)在dmf(8ml)中的混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物倒入水(60ml)中，并用etoac(60ml x2)萃取。将合并的有机物用水(120ml x3)和盐水(120ml x1)洗涤，经na2so4干燥，浓缩并通过硅胶色谱法(etoac/meoh＝10/1)纯化，得到1-((8-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2,6-二氟-3-甲氧基苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(240mg，收率：89％)，为淡白色固体。esi-ms[m h]
:538.2。
[0887]
1-((8-(2-氰基-2-甲基丙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2,6-二氟-3-甲氧基苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。将1-((8-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2,6-二氟-3-甲氧基苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(120mg，0.223mmol)在pocl3(4ml)中的混合物在60℃下搅拌3h。将反应混合物倒入水(30ml)中。用饱和nahco3水溶液将混合物调节至ph 9～10，并用etoac(30ml x2)萃取。将合并的有机物用盐水(60ml)洗涤，经na2so4干燥，浓缩并通过硅胶色谱法(etoac/pe＝1/2)纯化，得到1-((8-(2-氰基-2-甲基丙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2,6-二氟-3-甲氧基苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(50mg，43％)，为白色固体。esi-ms[m h] :520.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.79(t,j＝5.5hz,1h),8.49(s,1h),8.31(s,1h),7.81(s,1h),7.15
–
7.06(m,1h),7.02
–
6.94(m,2h),5.72(s,2h),4.48(d,j＝5.4hz,2h),3.80(s,3h),3.12(s,2h),1.92
–
1.89(m,1h),1.29(s,6h),0.97
–
0.90(m,2h),0.69
–
0.64(m,2h)。
[0888]
实施例96
[0889]
1-((6-环丙基-8-(4h-1,2,4-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-71)
[0890]
方案96
氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。向1-((6-环丙基-8-(4h-1,2,4-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(120mg，0.34mmol)在无水dmf(3ml)中的溶液中添加(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺(152mg，0.68mmol)、hatu(155.8mg，0.41mmol)和dipea(175mg，1.36mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用水(20ml)稀释，并用乙酸乙酯(30ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml x2)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过制备型tlc(dcm/meoh＝10:1)纯化残留物，得到1-((6-环丙基-8-(4h-1,2,4-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(80mg，收率：43％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:556.2。1h nmr(400mhz,hdmso-d6)δ9.74(s,1h),9.39(s,2h),8.77(t,j＝5.4hz,1h),8.57(s,1h),8.47(s,1h),8.00(s,1h),7.45(d,j＝1.1hz,1h),7.42
–
7.32(m,2h),5.77(d,j＝6.9hz,2h),4.29(d,j＝5.1hz,2h),3.90(s,3h),2.01
–
1.93(m,1h),1.03
–
0.93(m,2h),0.86
–
0.77(m,2h)。
[0897]
实施例97
[0898]
1-((6-环丙基-8-(氧杂环丁-3-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-68)
[0899]
方案97
[0900][0901]
1-((6-环丙基-8-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯的合成。向1-((6-环丙基-8-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(800mg，2.56mmol)在etoh(50ml)中的溶液中添加socl2(10ml)。将所得反应物在70℃下搅拌14h。将反应物真空浓缩，得到1-((6-环丙基-8-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯，为黄色固体。(850mg，97.5％)。esi-ms[m h]
:342.2
[0902]
1-((8-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯的合成。在0℃下向1-((6-环丙基-8-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(850mg，2.49mmol)在dcm(25ml)中的溶液中添加socl2(3ml)。将所得反应物在室温下搅拌4h。将反应物真空浓缩，得到1-((8-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯，为黄色固体(900mg粗物质)。esi-ms[m h]
:360.3。
[0903]
1-((6-环丙基-8-((三苯基-l4-膦酰基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯的合成。将1-((8-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(900mg来自先前步骤的粗物质)和pph3(720mg，2.74mmol)在甲苯(40ml)中的混合物在110℃下搅拌12h。将反应物真空浓缩，得到1-((6-环丙基-8-((三苯基-l4-膦酰基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯，为黄色固体，其不经进一步纯化进入下一步使用(1.62g粗物质)。esi-ms[m h]
:586.1。
[0904]
1-((6-环丙基-8-(氧杂环丁-3-亚基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯的合成。将1-((6-环丙基-8-((三苯基-l4-膦酰基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(1g来自先前步骤的粗物质)、氧杂环丁-3-酮(369mg，5.1mmol)和nah(340mg，8.5mmol，在油中60重量％)在thf(30ml)中的混合物在65℃和n2下搅拌14h。用nh4cl水溶液(50ml)淬灭反应，用etoac(50ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，得到粗产物，将其用硅胶(洗脱液：dcm/meoh＝30/1)纯化，得到1-((6-环丙基-8-(氧杂环丁-3-亚基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯，为黄色固体。(450mg，经3步47.7％)。esi-ms[m h]
:380.2。
[0905]
1-((6-环丙基-8-(氧杂环丁-3-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯的合成。将1-((6-环丙基-8-(氧杂环丁-3-亚基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(450mg，1.19mmol)和pd/c(100mg)在thf(25ml)中的混合物在h2气氛下搅拌2h。将反应物过滤并真空浓缩，得到1-((6-环丙基-8-(氧杂环丁-3-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯，为黄色固体(180mg，40％)。esi-ms[m h]
:382.2
[0906]
1-((6-环丙基-8-(氧杂环丁-3-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸的合成。向1-((6-环丙基-8-(氧杂环丁-3-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(180mg，0.47mmol)在thf/h2o(8ml/8ml)中的溶液中添加lioh
·
h2o(79mg，1.88mmol)。将所得混合物在室温下搅拌4h。将反应物真空浓缩，得到粗产物，将其用制备型hplc纯化，得到1-((6-环丙基-8-(氧杂环丁-3-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸，为白色固体(90mg，54％)。esi-ms[m h]
:354.2。
[0907]
1-((6-环丙基-8-(氧杂环丁-3-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。向1-((6-环丙基-8-(氧杂环丁-3-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(50mg，0.14mmol)、hatu(80mg，0.21mmol)和dipea(90mg，0.70mmol)在dmf(10ml)中的混合物中添加(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺(47mg，0.21mmol)。将反应混合物在室温下搅拌14h，然后用h2o(20ml)淬灭。将水相用etoac(20ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml x2)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型hplc纯化，得到1-((6-环丙基-8-(氧杂环丁-3-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(10mg，12.8％)，为白色固体。esi-ms[m h] :559.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.74(s,1h),8.76(t,j＝5.4hz,1h),8.47(s,
1h),8.19(d,j＝1.3hz,1h),7.76(s,1h),7.39
–
7.32(m,2h),6.80(s,1h),5.70(s,2h),4.61(dd,j＝7.7,5.9hz,2h),4.36(t,j＝6.0hz,2h),4.29(d,j＝5.1hz,2h),3.92(s,3h),3.42
–
3.37(m,1h),3.15(d,j＝7.7hz,2h),1.91
–
1.84(m,1h),0.92
–
0.88(m,2h),0.68
–
0.64(m,2h)。
[0908]
实施例98
[0909]
1-((6-环丙基-8-(羟基(氧杂环丁-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-27)
[0910]
方案98
[0911][0912]
(2-氨基-5-环丙基吡啶-3-基)(氧杂环丁-3-基)甲醇的合成。在-60℃下，向在干thf(25ml)中的3-溴-5-环丙基吡啶-2-胺(500mg，2.35mmol)的溶液中添加n-buli(3.5ml，在己烷中的2.4m溶液，8.4mmol)。将所得混合物在-60℃下搅拌30分钟。然后在-60℃下缓慢添加氧杂环丁烷-3-甲醛(714mg，8.3mmol)在3ml thf中的溶液，并再搅拌30分钟。用水(10ml)淬灭反应并真空浓缩，得到粗残留物，将其通过制备型tlc(dcm/meoh＝6/1)纯化，得到(2-氨基-5-环丙基吡啶-3-基)(氧杂环丁-3-基)甲醇，为黄色油状物(310mg，60％)。esi-ms[m h]
:221.2。
[0913]
(2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(氧杂环丁-3-基)甲醇的合成。将(2-氨基-5-环丙基吡啶-3-基)(氧杂环丁-3-基)甲醇(310mg，1.41mmol)和1,3-二氯丙-2-酮(533mg，4.23mmol)在etoh(25ml)中的混合物在80℃下搅拌14h。使用饱和nahco3水溶液将反应混合物调节至ph 8并真空浓缩，得到粗残留物，将其通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)纯化，得到(2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(氧杂环丁-3-基)甲醇，为黄色油状物(210mg，51％)。esi-ms[m h]
:293.2。
[0914]
(2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(氧杂环丁-3-基)甲醇的合成。向(2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(氧杂环丁-3-基)甲醇(210mg，0.72mmol)在dmf(5ml)中的溶液中添加nan3(70mg，1.08mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3h。将反应物真空浓缩，得到粗残留物(280mg，粗物质)，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h]
:300.2。
[0915]
1-((6-环丙基-8-(羟基(氧杂环丁-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯的合成。向(2-(叠氮基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(氧杂环丁-3-基)甲醇(210mg，0.7mmol)在t-buoh/h2o(15ml/15ml)中的溶液中添加丙炔酸乙酯(89mg，0.91mmol)、cuso4(45mg，0.28mmol)和抗坏血酸钠(54mg，0.28mmol)。将反应物在室温下搅拌3h。添加水(15ml)到反应物中，并将混合物用dcm/meoh(15/1，30ml
×
3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗残留物，将其通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)纯化，得到1-((6-环丙基-8-(羟基(氧杂环丁-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯，为黄色固体。(210mg，75％)。esi-ms[m h]
:398.2。
[0916]
1-((6-环丙基-8-(羟基(氧杂环丁-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸的合成。向1-((6-环丙基-8-(羟基(氧杂环丁-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(210mg，0.53mmol)在thf/h2o(8ml/8ml)中的溶液中添加lioh
·
h2o(65mg，1.58mmol)。将反应物在室温下搅拌2h。然后使用1n hcl将反应混合物调节至ph 5并冷冻干燥，得到1-((6-环丙基-8-(羟基(氧杂环丁-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(300mg粗物质)，其不经进一步纯化进入下一步使用。esi-ms[m h]
:370.1。
[0917]
1-((6-环丙基-8-(羟基(氧杂环丁-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。向1-((6-环丙基-8-(羟基(氧杂环丁-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(100mg)在dmf(10ml)中的溶液中添加(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺(52mg，0.23mmol)、hobt(36.5mg，0.27mmol)、edci(52mg，0.27mmol)和dipea(110mg，0.85mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h。将反应物真空浓缩，得到粗产物，将其用制备型hplc纯化，得到1-((6-环丙基-8-(羟基(氧杂环丁-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(8mg，6％)，为白色固体。
[0918]
esi-ms[m h]
:575.2。纯度：98.39％(214nm),100％(254nm)。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.75(s,1h),8.90(t,j＝4.6hz,1h),8.66
–
8.60(m,2h),8.49(s,2h),8.31(d,j＝5.6hz,1h),7.65(d,j＝9.4hz,1h),6.14(d,j＝12.3hz,2h),5.32(t,j＝4.7hz,1h),5.02(d,j＝2.0hz,0.5h),4.88(d,j＝9.1hz,0.5h),4.56
–
4.48(m,1h),4.30(d,j＝5.1hz,2h),4.10
–
4.05(m,0.5h),3.92(s,3h),3.87(d,j＝11.8hz,0.5h),3.80
–
3.63(m,3h),2.02
–
1.95(m,1h),1.09
–
1.05(m,2h),0.85
–
0.74(m,2h)。
[0919]
实施例99
[0920]
1-((8-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-25)
[0921]
方案99
[0922][0923]
(2-氨基-5-环丙基吡啶-3-基)甲醇的合成。向2-氨基-5-环丙基烟酸乙酯(7.4g，36mmol)在thf(70ml)中的混合物中添加lah(2.3g，61mmol)，在0℃下搅拌。将混合物在0℃和n2气氛下搅拌3h。通过lcms监测反应，直到起始物质耗尽。用h2o(5ml)、naoh(15％水溶液，5ml)、h2o(15ml)淬灭反应，将混合物搅拌10分钟后，将混合物通过硅藻土过滤并浓缩，得到残留物。将其用h2o(100ml)稀释，并用etoac(100ml x5)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，得到粗产物，将其用硅胶(洗脱液：etoac/pe：1/2至1/0)纯化，得到(2-氨基-5-环丙基吡啶-3-基)甲醇(5g，收率：84％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:165.2。
[0924]
(2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲醇的合成。向(2-氨基-5-环丙基吡啶-3-基)甲醇(5g，30mmol)在dmf(30ml)中的溶液中添加1,3-二氯丙-2-酮(14.8g，117mmol)。将混合物在95℃下搅拌3h。通过lcms监测反应，直到起始物质耗尽。用饱和nahco3水溶液淬灭反应，直至ph＝8，并用etoac(100ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，得到粗产物，将其用硅胶(洗脱液：dcm/meoh：50/1至10/1)纯化，得到(2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲醇(4.7g，收率：66％)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:237.1。
[0925]
(2-(叠氮基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲醇的合成。向(2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲醇(4.7g，20mmol)在dmf(30ml)中的溶液中添加叠氮化钠(1.82g，28mmol)。将混合物在室温下搅拌3h。通过lcms监测反应，直到起始物质耗尽。用h2o(100ml)淬灭反应，并用etoac(100ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，得到粗产物，将其用硅胶(洗脱液：dcm/meoh：50/1至10/1)纯化，得到(2-(叠氮基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲醇(2.1g，收率：43％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:244.2。
[0926]
1-((6-环丙基-8-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯的合成。将(2-(叠氮基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲醇(20g，82.38mmol)、丙炔酸叔丁酯(10.4g，82.38mmol)、cuso4(657mg，4.12mmol)和抗坏血酸钠(1.63g，8.24mmol)在t-buoh(100ml)和h2o(100ml)中的混合物在25℃下搅拌16h。移除t-buoh，得到残留物，将其在h2o(100ml)中稀释，用dcm(150ml x3)萃取。将合并的有机物用盐水(300ml)洗涤，经na2so4干燥，浓缩，得到粗物质，将其与etoac一起研磨并干燥，得到1-((6-环丙基-8-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯
(18g，收率：59％)，为浅棕色固体。esi-ms[m h]
:370.1。
[0927]
1-((6-环丙基-8-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸的合成。在n2气氛下向1-((6-环丙基-8-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯(400mg，1.08mmol)在dcm(5ml)中的溶液中添加tfa(1ml，14mmol)。在室温下搅拌6h后，将反应混合物真空浓缩，得到粗产物(300mg，粗物质)，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h] :314.1。
[0928]
1-((6-环丙基-8-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。向1-((6-环丙基-8-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(340mg，1.08mmol)、hatu(620mg，1.63mmol)和dipea(420mg，3.26mmol)在dmf(8ml)中的混合物中添加(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺(290mg，1.30mmol)。将所得混合物在室温下搅拌12h。添加水(50ml)，并将混合物用etoac(80ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(meoh/dcm:1/10)纯化，得到1-((6-环丙基-8-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺，为白色固体(350mg，收率：62.6％)。esi-ms[m h] :519.2。
[0929]
1-((8-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。在0℃下向1-((6-环丙基-8-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(350mg，0.67mmol)在dcm(5ml)中的溶液中添加socl2(1ml，13mmol)。在室温下搅拌1h后，将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(meoh/dcm:1/10)纯化，得到1-((8-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺，为白色固体(90mg，收率：25％)。esi-ms[m h] :537.1。
[0930]
1-((8-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。将1-((8-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(90mg，0.168mmol)在氨(在i-proh中的2m溶液，20ml)中的溶液在70℃密封管中搅拌8h。将反应混合物浓缩，得到粗产物，将其通过制备型tlc(meoh/dcm：1/10)纯化，得到1-((8-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺，为白色固体(40mg，收率：46％)。esi-ms[m h] :518.2。纯度：99.88(214nm),100(254nm)。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.75(s,1h),8.76(t,j＝5.4hz,1h),8.49(s,1h),8.23(s,1h),7.80(s,1h),7.39
–
7.32(m,2h),7.01(s,1h),5.71(s,2h),4.29(d,j＝5.2hz,2h),3.94
–
3.92(m,5h),1.93
–
1.89(m,1h),0.92
–
0.88(m,2h),0.70
–
0.66(m,2h)。
[0931]
实施例100
[0932]
1-((8-((2-氨基乙氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-17)
[0933]
方案100
甲基丙烷-2-亚磺酰胺(28mg，0.232mmol)和cuso4(36.9mg，0.232mmol)在dcm(5ml)中的溶液在室温下搅拌16h。在0℃下缓慢添加nabh4(26mg，0.696mmol)，并将反应物在室温下搅拌1h。将混合物用水(4ml)淬灭，并用etoac(50ml x3)萃取。将合并的有机层真空浓缩，并通过硅胶色谱法(dcm/meoh＝20/1)纯化，得到1-((8-((2-((叔丁基亚磺酰基)氨基)乙氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(100mg，收率：64.9％)，为白色固体。esi-ms[m h] :666.2。
[0939]
1-((8-((2-氨基乙氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。将1-((8-((2-((叔丁基亚磺酰基)氨基)乙氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(100mg，0.150mmol)在meoh(4ml)和4m hcl/二噁烷(0.4ml)中的溶液在室温下搅拌4h，然后真空浓缩。通过制备型hplc纯化残留物，得到1-((8-((2-氨基乙氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(5.8mg，收率：6.9％)，为白色固体。esi-ms[m h] :562.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.74(s,1h),8.77(s,1h),8.47(s,1h),8.27(s,1h),7.82(s,1h),7.37(s,2h),7.04(s,1h),5.71(s,2h),4.72(s,2h),4.29(d,j＝4.8,2h),3.92(s,3h),3.57-3.46(m,2h),2.74-2.70(m,2h),2.00-1.90(m,1h),1.23(s,2h),0.96-0.88(m,2h),0.71-0.63(m,2h)。
[0940]
实施例101
[0941]
n-(1-氨基-6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-5-基)-1-((8-氰基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-14)
[0942]
方案101
[0943][0944]
2-(叠氮基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈的合成。向2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(100mg，0.43mmol)在无水dmf(2ml)中的混合物中添加nan3(39mg，0.65mmol)。将混合物在25℃下搅拌3h。然后添加h2o(20ml)，并用etoac(20ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并浓缩，得到粗物质，将其通过制备型tlc(ea/pe＝3/2)纯化，得到2-(叠氮基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(70mg，收率：68％)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:239.2。
[0945]
1-((8-氰基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯的合成。向2-(叠氮基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(70mg，0.29mmol)、cuso4(24mg，0.15mmol)、抗坏血酸钠(30mg，0.15mmol)在t-buoh/h2o(3/3ml)中的混合物中
添加丙炔酸乙酯(43mg，0.44mmol)。将混合物在25℃下搅拌16h，然后浓缩，得到粗产物。添加pe/ea(10ml/1ml)，在25℃下搅拌5分钟，将固体过滤并用pe洗涤，得到1-((8-氰基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(95mg，收率：96％)，为黄色固体，其不经纯化进入下一步使用。esi-ms[m h]
:337.2。
[0946]
1-((8-氰基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸的合成。向1-((8-氰基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(95mg，0.28mmol)在thf/h2o(4ml/2ml)中的混合物中添加naoh(34mg，0.85mmol)。将混合物在25℃下搅拌16h。用1m hcl将混合物的ph调节至5，然后用etoac(50ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并浓缩，得到1-((8-氰基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(70mg，收率：80％)，为灰色固体。esi-ms[m h]
:309.2。
[0947]
n-(1-氨基-6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-5-基)-1-((8-氰基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。将1-((8-氰基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(20mg，0.065mmol)、6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-1,5-二胺(12mg，0.078mmol)、hatu(30mg,0.078mmol)、dipea(34mg,0.26mmol)和dmf(3ml)的混合物在室温下搅拌12h。添加水(30ml)，并将混合物用etoac(10ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到粗物质，将其通过制备型hplc纯化，得到n-(1-氨基-6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-5-基)-1-((8-氰基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(6mg，收率：21％)，为白色固体。esi-ms[m h] :440.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.76(d,j＝8.5hz,1h),8.71(s,1h),8.62(s,1h),8.29(s,2h),8.02(s,1h),7.81(s,1h),7.73(d,j＝4.9hz,1h),6.40(d,j＝5.1hz,1h),5.82(s,2h),5.78(s,1h),5.42-5.39(m,1h),2.80
–
2.74(m,1h),2.56-2.50(m,1h),2.38
–
2.28(m,2h),2.06-1.96(m,2h),0.99-0.94(m,2h),0.78-0.75(m,2h)。
[0948]
实施例102
[0949]
1-((8-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2,6-二氟-3-甲氧基苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-13)
[0950]
方案102
[0951][0952]
1-((8-氰基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2,6-二氟-3-甲氧基
苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。将1-((8-氰基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(60mg，0.19mmol)、hatu(87.4mg,0.23mmol)、dipea(100.6mg，0.78mmol)和dmf(3ml)的混合物在室温下搅拌12h。添加水(30ml)，并将混合物用etoac(40ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(dcm/meoh＝50/1)纯化，得到1-((8-氰基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2,6-二氟-3-甲氧基苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(60mg，收率：67％)，为白色固体。esi-ms[m h] :464.1。
[0953]
1-((8-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2,6-二氟-3-甲氧基苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。在0℃下向1-((8-氰基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2,6-二氟-3-甲氧基苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(60mg，0.1 3mmol)在meoh(5ml)中的溶液中缓慢添加nicl2.6h2o(42.8mg，0.18mmol)和nabh4(19.6mg，0.56mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，然后浓缩，得到粗物质，将其通过制备型hplc纯化，得到1-((8-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2,6-二氟-3-甲氧基苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(40mg，收率：65％)，为白色固体。esi-ms[m h] :468.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.85(s,1h),8.56(s,1h),8.29(s,1h),7.85(s,1h),7.17
–
6.90(m,3h),5.73(s,2h),4.48(s,2h),4.05(s,2h),3.80(s,3h),2.00-1.98(m,1h),0.94-0.69(m,2h),0.69-0.65(m,2h)。
[0954]
实施例103
[0955]
n-(1-氨基-6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-5-基)-1-((8-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-10)
[0956]
方案103
[0957][0958]
n-(1-氨基-6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-5-基)-1-((8-氰基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。将1-((8-氰基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(60mg，0.195mmol)、6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-1,5-二胺(33.9mg，0.227mmol)、hatu(174.9mg，0.46mmol)和dipea(201.3mg,1.56mmol)在dmf(5ml)中的混合物在室温下搅拌12h。添加水(30ml)，并将混合物用etoac(20ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml x2)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(dcm/meoh＝60/1)纯化，得到n-(1-氨基-6,7-二氢-5h-环
环丙基-8-((2-(二甲基氨基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸，为浅黄色固体(99mg，84％收率)。esi-ms[m h] :385.2
[0966]
1-((6-环丙基-8-((2-(二甲基氨基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2,6-二氟-3-甲氧基苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。将1-((6-环丙基-8-((2-(二甲基氨基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(70mg，0.182mmol)、(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)甲胺(37.8mg，0.218mmol)、edci(52.3mg，0.273mmol)、hobt(36.9mg，0.273)和dipea(47.06mg，0.365mmol)在dmf(10ml)中的混合物在40℃下搅拌16h。将混合物用h2o(100ml)稀释，然后用etoac(20ml x3)萃取，用盐水(30ml x2)洗涤，经na2so4干燥并浓缩，得到粗产物。通过制备型tlc(在dcm中10％meoh)纯化粗产物，得到1-((6-环丙基-8-((2-(二甲基氨基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2,6-二氟-3-甲氧基苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(14mg，14.3％收率)，为灰白色固体。esi-ms[m h] :540.3。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.83(t,j＝5.4hz,1h),8.52(s,1h),8.28(s,1h),7.83(s,1h),7.14
–
7.07(m,1h),7.04
–
6.87(m,2h),5.72(s,2h),4.72(s,2h),4.48(d,j＝5.3hz,2h),3.80(s,3h),3.62(t,j＝5.7hz,2h),3.32(s,2h),2.19(s,6h),1.94(s,1h),0.92(d,j＝6.7hz,2h),0.65(d,j＝5.0hz,2h)。
[0967]
实施例105
[0968]
方案105
[0969][0970]
5-环丙基吡啶-2-胺的合成。将5-溴吡啶-2-胺(5g，29.1mmol)、环丙基硼酸(3.75g，43.6mmol)、pd(oac)2(651mg，2.91mmol)、sphos(1.19g，2.91mmol)和k3po4(18.5g，87.3mmol)在甲苯/h2o(100ml/10ml)中的溶液在95℃和氮气下搅拌12h。然后将反应混合物用h2o(50ml)淬灭，并用dcm(200ml)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗残留物，将其通过硅胶色谱法(pe/etoac＝1/1)纯化，得到5-环丙基吡啶-2-胺，为黄色固体(3.8g，97.4％收率)。esi-ms[m h]
:135.2。
[0971]
2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成。在室温下向5-环丙基-4-甲基吡啶-2-胺(500mg，3.70mmol)在dmf(10ml)中的溶液中添加1,3-二氯丙-2-酮(1409mg，11.1mmol)。将所得反应物在85℃下搅拌2h。将溶液用h2o(60ml)淬灭，通过添加饱和nahco3溶液调节至ph 8，并用etoac(50ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其用制备型tlc(pe/etoac＝1/1)纯化，得到2-(氯甲基)-6-环丙基-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(300mg，收率：39％)，为浅黄色油状物。esi-ms[m h]
:207.2。
[0972]
方案106
[0973][0974]
磺酰胺合成的一般程序f-1。在0℃下向胺2(4.2mmol)在thf(20ml)中的溶液中添
加1h-吡唑-4-磺酰氯(1，232.4mg，1.4mmol)在thf(25ml)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌1h。将反应物真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型tlc、制备型hplc或硅胶色谱法纯化，得到相应的磺酰胺。
[0975]
向磺酰胺(0.44mmol)和cs2co3(287mg，0.88mmol)在dmf(20ml)中的溶液中添加在dmf(2ml)中的2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(109mg，0.53mmol)。将反应混合物在室温和n2下搅拌12h。添加水(30ml)，并将混合物用etoac(40ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型tlc、制备型hplc或硅胶色谱法纯化，得到所需产物。
[0976]
根据一般程序f-1由1h-吡唑-4-磺酰氯、指定的胺和2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶合成以下化合物：n-(3-氯苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺(i-47)、n-(3-氯苯乙基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺(i-44)、n-(4-氯苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺(i-42)、1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-苯氧基乙基)-1h-吡唑-4-磺酰胺(i-36)和n-(4-氯苯乙基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺(i-35)。
[0977]
方案107
[0978][0979]
磺酰胺合成的一般合成程序f-1。在0℃下向胺(4.5mmol)和dipea(1.33ml，7.5mmol)在thf(15ml)中的溶液中添加1h-吡唑-4-磺酰氯(250mg，1.5mmol)在dmso(5ml)中的溶液。将所得反应物在0℃下搅拌1h。添加水(30ml)，并将混合物用etoac(50ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型tlc、制备型hplc或硅胶色谱法纯化，得到相应的磺酰胺。
[0980]
向磺酰胺(0.44mmol)和cs2co3(287mg，0.88mmol)在dmf(20ml)中的溶液中添加在dmf(2ml)中的2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(109mg，0.53mmol)。将反应混合物在室温和n2下搅拌12h。添加水(30ml)，并将混合物用etoac(40ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型tlc、制备型hplc或硅胶色谱法纯化，得到所需产物。
[0981]
根据一般程序f-2由1h-吡唑-4-磺酰氯、指定的胺和2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶合成以下化合物：n-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺(i-46)、1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-吡唑-4-磺酰胺(i-45)、n-(4-氰基-2,6-二甲基苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺(i-43)、n-(1-(3-氯苯基)乙基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺(i-38)和n-(4-氰基苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺(i-34)。
[0982]
实施例106
[0983]
n-(3-氯苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺(i-47)
[0984]
方案108
[0985][0986]
n-(3-氯苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺的合成。使用(3-氯苯基)甲胺根据一般程序f-1合成n-(3-氯苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺。通过制备型hplc纯化粗产物，得到产物(30mg，收率：15％)，为白色固体。中间体磺酰胺：esi-ms[m h] :272.7产物：esi-ms[m h] :442.1。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.35(s,1h),8.28(s,1h),8.00(t,j＝6.3hz,1h),7.76(d,j＝10.7hz,2h),7.42(d,j＝9.3hz,1h),7.33
–
7.26(m,3h),7.23
–
7.21(m,1h),7.01(dd,j＝9.4,1.7hz,1h),5.44(s,2h),4.02(d,j＝6.3hz,2h),1.97
–
1.90(m,1h),0.95
–
0.90(m,2h),0.70
–
0.66(m,2h)。
[0987]
实施例107
[0988]
n-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺(i-46)
[0989]
方案109
[0990][0991]
(n-boc)
2-n-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺的合成。根据一般程序f-2使用2-[5-(氨基甲基)-4,6-二甲基-2-吡啶基]-二叔丁基-亚氨基二甲酸酯合成(n-boc)
2-n-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺。通过制备型tlc(洗脱液：dcm/meoh＝10/1)纯化粗产物，得到产物(80mg，20％)。中间体磺酰胺：esi-ms[m h] :482.2.产物：esi-ms[m h] :652.2。
[0992]
n-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺的合成。向n(boc)
2-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((6环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺(80mg 0.122mmol)在dcm(5ml)中的溶液中添加tfa(2ml)。将所得反应物在室温下搅拌12h。将反应物真空浓缩，得到粗物质，将其用制备型hplc纯化，得到n-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺，为白色固体。(15mg，27.3％)。esi-ms[m h] :452.1。纯度：100％(214nm),100％(254nm).1h nmr(400mhz,dmso)δ8.36(s,1h),8.30(s,1h),8.15(s,1h),7.77(s,2h),7.40(d,j＝9.3hz,1h),7.27(t,j＝5.4hz,1h),7.01(dd,j＝9.4,1.8hz,1h),6.05(s,1h),5.70(s,2h),5.48(s,2h),3.77(d,j＝5.4hz,2h),2.11(s,3h),2.00(s,3h),1.97
–
1.90(m,1h),0.95
–
0.90(m,2h),0.70
–
0.66(m,2h)。
[0993]
实施例108
[0994]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-吡唑-4-磺酰胺(i-45)
[0995]
方案110
[0996][0997]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-吡唑-4-磺酰胺的合成。根据一般程序f-2使用(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺合成1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-吡唑-4-磺酰胺。通过制备型hplc纯化粗产物，得到产物，为白色固体(16mg，8.2％)。中间体磺酰胺：esi-ms[m h] :354.2。i-45：esi-ms[m h] :524.2，纯度：98.95％(214nm),99.03％(254nm)。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.70(s,1h),8.36(s,1h),8.11(s,1h),7.75(s,2h),7.55(s,1h),7.43
–
7.30(m,3h),7.02(d,j＝9.2hz,1h),5.44(s,2h),3.92
–
3.90(m,5h),1.97
–
1.90(m,1h),0.95-0.91(m,2h),0.69-0.66(m,2h)。
[0998]
实施例109
[0999]
n-(3-氯苯乙基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺(i-44)
[1000]
方案111
[1001][1002]
n-(3-氯苯乙基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺的合成。根据一般程序f-1使用2-(3-氯苯基)乙-1-胺合成n-(3-氯苯乙基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺。通过制备型hplc纯化粗产物5，得到产物，为白色固体(50mg，8.3％)。中间体磺酰胺：esi-ms[m h] :286.1。i-44：esi-ms[m h] :456.1。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.34(s,1h),8.28(s,1h),7.77(s,1h),7.72(s,1h),7.47(t,j＝5.8hz,1h),7.38(d,j＝9.3hz,1h),7.31
–
7.24(m,3h),7.15
–
7.13(m,1h),7.00(dd,j＝9.4,1.7hz,1h),5.45(s,2h),3.03
–
2.98(m,2h),2.71(t,j＝7.2hz,2h),1.96
–
1.89(m,1h),0.94
–
0.88(m,2h),0.71
–
0.65(m,2h)。
[1003]
实施例110
[1004]
n-(4-氰基-2,6-二甲基苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺(i-43)
[1005]
方案112
[1006]
[1007]
n-(4-氰基-2,6-二甲基苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺的合成。根据一般程序f-2使用4-(氨基甲基)-3,5-二甲基苄腈合成n-(4-氰基-2,6-二甲基苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺。通过制备型tlc(洗脱液：dcm/meoh＝10/1)纯化粗产物5，得到产物，为白色固体(350mg，58％)。中间体磺酰胺：esi-ms[m h] :291.1。i-43：esi-ms[m h] :461.2。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.36(s,1h),8.33(s,1h),7.78(s,2h),7.58(t,j＝5.7hz,1h),7.46(s,2h),7.41(d,j＝9.3hz,1h),7.01(dd,j＝9.3,1.6hz,1h),5.48(s,2h),3.95(d,j＝5.6hz,2h),2.25(s,6h),1.97
–
1.90(m,1h),0.95
–
0.90(m,2h),0.70
–
0.66(m,2h)。
[1008]
实施例111
[1009]
n-(4-(氨基甲基)-2,6-二甲基苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺(i-41)
[1010]
方案113
[1011][1012]
n-(4-(氨基甲基)-2,6-二甲基苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺的合成。在0℃下向n-(4-氰基-2,6-二甲基苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺(120mg，0.261mmol)和nicl2.6h2o(62mg，0.261mmol)在meoh(10ml)中的溶液中添加nabh4(60mg，1.59mmol)。将所得混合物在0℃和n2下搅拌1h。用h2o(15ml)淬灭反应，并将水相用etoac(20ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml x1)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型tlc(洗脱液：dcm/meoh＝7/1)纯化，得到n-(4-(氨基甲基)-2,6-二甲基苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺，为白色固体(10mg，8％)。esi-ms[m h] :465.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.36(s,1h),8.31(s,1h),7.78(d,j＝2.1hz,2h),7.42
–
7.15(m,3h),7.02(dd,j＝9.4,1.7hz,1h),6.92(s,2h),5.48(s,2h),3.88(s,2h),3.62(s,2h),2.16(s,6h),1.96
–
1.90(m,1h),0.95
–
0.90(m,2h),0.73
–
0.66(m,2h)。
[1013]
实施例112
[1014]
4-(((1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑)-4-磺酰氨基)甲基)-3,5-二甲基苯甲脒(i-39)
[1015]
方案114
[1016][1017]
4-(((1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑)-4-磺酰氨基)甲基)-3,5-二甲基苯甲脒的合成。向n-(4-氰基-2,6-二甲基苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺(120mg，0.26mmol)在meoh(20ml)中的溶液中鼓泡hcl(g)持续3h。将反应混合物真空浓缩，并添加meoh(20ml)和nh4hco3(205.4mg，
3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-磺酰胺，为白色固体。(23mg，13.7％)。esi-ms[m h] :525.1。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.69(s,1h),8.55(s,1h),8.38(s,2h),7.87(s,1h),7.47
–
7.25(m,3h),7.03(d,j＝9.3hz,1h),5.73(s,2h),4.06(s,2h),3.92(s,3h),2.00
–
1.90(m,1h),0.95-0.92(m,2h),0.69-0.66(m,2h)。
[1028]
实施例115
[1029]
n-(1-(3-氯苯基)乙基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺(i-38)
[1030]
方案117
[1031][1032]
n-(1-(3-氯苯基)乙基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺的合成。根据一般程序f-2使用1-(3-氯苯基)乙-1-胺合成n-(1-(3-氯苯基)乙基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺。通过制备型hplc纯化粗产物，得到产物，为白色固体(22.6mg，收率：14％)。中间体磺酰胺：esi-ms[m h]
:286.1。i-38：esi-ms[m h]
:456.2。1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.34(s,1h),8.06-8.04(m,2h),7.71(s,1h),7.54(s,1h),7.40(d,j＝7.4hz,1h),7.26(s,1h),7.22-7.15(m,3h),7.00(d,j＝7.0hz,1h),5.35(s,2h),4.36-4.32(m,1h),1.95-1.88(m,1h),1.21(d,j＝1.2hz,3h),0.93-0.88(m,2h),0.68-0.64(m,2h)。
[1033]
实施例116
[1034]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-苯氧基乙基)-1h-吡唑-4-磺酰胺(i-36)
[1035]
方案118
[1036][1037]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-苯氧基乙基)-1h-吡唑-4-磺酰胺的合成。根据一般程序f-1使用2-苯氧基乙-1-胺合成1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-苯氧基乙基)-1h-吡唑-4-磺酰胺。通过制备型hplc纯化粗产物，得到产物，为白色固体。(85mg，16.7％)。中间体磺酰胺：esi-ms[m h] :268.1。i-36：esi-ms[m h] :438.1。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.35
–
8.33(m,1h),8.32(d,j＝0.5hz,1h),7.77
–
7.74(m,2h),7.69(s,1h),7.40(d,j＝9.3hz,1h),7.28
–
7.23(m,2h),7.00(dd,j＝9.4,1.8hz,1h),6.94
–
6.90(m,1h),6.88
–
6.85(m,2h),5.44(s,2h),3.97(t,j＝5.7hz,2h),3.15(t,j＝5.7hz,2h),1.96
–
1.89(m,1h),0.95
–
0.90(m,2h),0.69
–
0.65(m,2h)。
[1038]
实施例117
[1039]
n-(4-氯苯乙基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺(i-35)
[1040]
方案119
[1041][1042]
n-(4-氯苯乙基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺的合成。根据一般程序f-1使用2-(4-氯苯基)乙-1-胺合成n-(4-氯苯乙基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺。通过制备型hplc纯化粗产物，得到产物(59.4mg，收率：12.9％)，为白色固体。中间体磺酰胺：esi-ms[m h]
,286.1。i-35：esi-ms:[m h] 456.1。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.34(s,1h),8.27(s,1h),7.77(s,1h),7.71(s,1h),7.48-7.43(m,1h),7.38(d,j＝9.3hz,1h),7.31-7.27(m,2h),7.19-7.15(m,2h),7.02-6.97(m,1h),5.45(s,2h),3.01-2.94(m,2h),2.70-2.65(m,2h),1.96-1.88(m,1h),1.12-0.83(m,2h),0.79-0.59(m,2h)。
[1043]
实施例118
[1044]
n-(4-氰基苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺(i-34)
[1045]
方案120
[1046][1047]
n-(4-氰基苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺的合成。根据一般程序f-2使用4-(氨基甲基)苄腈合成n-(4-氰基苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺。通过制备型hplc纯化粗产物，得到产物(150mg，收率：37.3％)，为白色固体。中间体磺酰胺：esi-ms[m h]
:263.1。i-34：esi-ms[m h] :433.1。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.36(s,1h),8.30(s,1h),8.10
–
8.05(m,1h),7.80
–
7.72(m,4h),7.50
–
7.40(m,3h),7.02(dd,j＝9.4,1.7hz,1h),5.44(s,2h),4.10(d,j＝4.8hz,2h),1.93-1.90(m,1h),0.92-0.89(m,2h),0.71
–
0.64(m,2h)。
[1048]
实施例119
[1049]
n-(4-(氨基甲基)苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺(i-33)
[1050]
方案121
[1051][1052]
n-(4-(氨基甲基)苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺的合成。将n-(4-氰基苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺(40mg，0.092mmol)和雷尼ni(20mg，)在thf(5ml)中的溶液在室温下在h2气氛下搅拌6h。然后将混合物过滤，真空浓缩，并通过制备型hplc纯化，得到n-(4-(氨基甲
基)苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺(1.1mg，收率：2.75％)，为白色固体。esi-ms[m h] :437.1。1h nmr(400mhz,dmso)δ＝8.33(s,1h),8.24(s,1h),7.75(s,1h),7.71(s,1h),7.39(d,j＝8hz,1h),7.21-7.13(m,5h),7.00-6.98(m,1h),5.42(s,1h),3.93(s,1h),3.65(s,1h),1.93-1.89(m,1h),0.92-0.88(m,2h),0.67-0.63(m,2h)。
[1053]
实施例120
[1054]
4-(((1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑)-4-磺酰氨基)甲基)苯甲脒(i-32)
[1055]
方案122
[1056][1057]
4-(((1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑)-4-磺酰氨基)甲基)苯甲脒的合成。向n-(4-氰基苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-磺酰胺(100mg，0.231mmol)在meoh(5ml)中的溶液中鼓泡hcl(气体)持续3h。将反应物真空浓缩，然后添加meoh(10ml)和nh4hco3(182mg，2.31mmol)。将反应混合物在室温下再搅拌16h。将反应混合物真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型hplc纯化，得到4-(((1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑)-4-磺酰氨基)甲基)苯甲脒(39mg，收率：37.8％)，为白色固体。esi-ms[m h] :450.1。1h nmr(400mhz,dmso)δ＝8.47(s,1h),8.36(s,1h),8.29(s,1h),7.79-7.72(m,4h),7.47-7.41(m,3h),7.01(dd,j＝9.4,1.7,1h),5.45(s,2h),4.11(s,2h),1.94-1.90(m,1h),0.95
–
0.90(m,2h),0.70
–
0.65(m,2h)。
[1058]
实施例121
[1059]
n-(3-氯-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-磺酰胺(i-30)
[1060]
方案123
[1061][1062]
n-(3-氯-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-磺酰胺的合成。在0℃下向(3-氯-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺(100mg，0.44mmol)和dipea(568mg，4.4mmol)在thf(15ml)中的溶液中添加在thf(5ml)中的1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-磺酰氯(370mg，40w/w％，0.44mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后用h2o(20ml)淬灭，并用etoac(30ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其用制备型hplc纯化，得到n-(3-氯-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1-((6-环丙基咪唑
并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-磺酰胺(18mg，7.7％)，为白色固体。esi-ms[m h] :529.1。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.81(s,1h),8.56
–
8.26(m,3h),7.88(s,1h),7.81(t,j＝8.2hz,1h),7.52
–
7.42(m,2h),7.04(d,j＝9.4hz,1h),5.74(s,2h),4.15(s,2h),1.98
–
1.91(m,1h),0.96
–
0.91(m,2h),0.71
–
0.67(m,2h)。
[1063]
实施例122
[1064]
5-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺(i-94)
[1065]
方案124
[1066][1067]
5-环丙基吡啶-2-胺的合成。向5-溴吡啶-2-胺(50g，290mmol)在甲苯/h2o(700ml/70ml)中的溶液中添加环丙基硼酸(37.4g，435mmol)、pd(oac)2(6.49g，29.0mmol)、sphos(12.8g，29.0mmol)和k3po4(184.4g，870mmol)。将反应混合物在95℃和氮气下搅拌14h。然后将混合物真空浓缩。添加水(400ml)，并将混合物用dcm(500ml
×
2)萃取。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(pe/etoac＝1/1)纯化，得到5-环丙基吡啶-2-胺，为黄色固体(38g，收率：97％)。esi-ms[m h]
:135.2。
[1068]
2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酸乙酯的合成。在室温下向5-环丙基-4-甲基吡啶-2-胺(30g，223.9mmol)在etoh(400ml)中的溶液中添加4-氯-3-氧代丁酸乙酯(110g，671.7mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌16h，然后真空浓缩。添加h2o(500ml)，通过添加饱和nahco3溶液将混合物的ph值调节至8，然后将混合物用etoac(400ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(dcm/meoh＝10/1)纯化，得到2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酸乙酯(40g，不纯)，为黑色固体。esi-ms[m h]
:245.2。
[1069]
2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酰肼的合成。将2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酸乙酯(40g，不纯)和n2h
4-h2o(50ml)在etoh(300ml)中的混合物在85℃下搅拌12h。然后将混合物浓缩，并通过硅胶色谱法(dcm/meoh＝10/1)纯化，得到2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酰肼(17.1g，收率：按2步31.5％)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:231.1。
[1070]
2-(2-(2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酰基)肼基)-2-氧代乙酸乙酯的合成。在0℃下向2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酰肼(17g，73.9mmol)和dipea(38ml，222mmol)在dcm(300ml)中的溶液中缓慢添加2-氯-2-氧代乙酸乙酯(15g，111mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。添加水(200ml)，并将混合物用dcm(200ml
×
2)萃取。将合并
的有机层浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(dcm/meoh＝10/1)纯化，得到2-(2-(2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酰基)肼基)-2-氧代乙酸乙酯(17g，收率：70％)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:331.1。
[1071]
5-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯的合成。在室温下向2-(2-(2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酰基)肼基)-2-氧代乙酸乙酯(17g，51.5mmol)和et3n(14ml，2mmol)在dcm(300ml)中的溶液中添加tscl(11.8g，61.8mmol)在dcm(50ml)中的溶液。将反应混合物在此温度下搅拌16h。添加水(200ml)，并将混合物用dcm(200ml
×
2)萃取。将合并的有机层浓缩，并通过硅胶色谱法(dcm/meoh＝10/1)纯化，得到2-(氯甲基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(8.2g，收率：51％)，为黄色油状物。esi-ms[m h]
:313.2。
[1072]
5-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸锂的合成。将5-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(8.0g，25.6mmol)和lioh
·
h2o(2.1g，51.2mmol)在thf/meoh/h2o的混合溶剂(50ml/50ml/50ml)中的溶液在室温下搅拌2h。在20℃下真空移除thf和甲醇，并将剩余的h2o相冻干，得到5-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸锂(7.4g，收率：100％)，为黄色固体。将此物质不经进一步纯化直接用于下一步。esi-ms[m h]
:285.1。
[1073]
5-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺的合成。将5-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸锂(57mg，0.2mmol)、(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺(44.6mg，0.2mmol)、edci(115.2g，0.6mmol)、hobt(81mg，0.6mmol)和dipea(77.4mg，0.6mmol)在dmf(2ml)中的混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物真空浓缩以移除dmf，用dcm/meoh(60ml，10/1v/v)稀释，并用水(40ml x2)和盐水(40ml)洗涤。将有机层分离，经na2so4干燥，并真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型hplc纯化，得到5-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺(13.3mg，收率：13.6％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:490.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.73(s,1h),9.63-9.62(m,1h),8.33(s,1h),7.78(s,1h),7.53
–
7.28(m,3h),6.99(d,j＝9.5hz,1h),4.41(s,2h),4.31(d,j＝4.9hz,2h),3.93(s,3h),1.93-1.90(m,,1h),0.94-0.89(m,2h),0.69-0.67(m,2h)。
[1074]
实施例123
[1075]
2-((6-环丙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-2h-四唑-5-甲酰胺(i-69)
[1076]
方案125
[1077][1078]
5-环丙基-3-氟吡啶-2-胺的合成。将5-氯-3-氟吡啶-2-胺(2g，13.65mmol)、环丙基硼酸(1.76g，20.47mmol)、pd(oac)2(306mg，1.365mmol)、sphos(1.12g，2.73mmol)和k3po4(10.14g，47.78mmol)在甲苯(40ml)和h2o(10ml)中的混合物在90℃和n2下搅拌16h。将反应混合物过滤，并用etoac洗涤。将合并的滤液用h2o(100ml)和盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，浓缩并通过硅胶色谱法(ea/pe＝1/2)纯化，得到5-环丙基-3-氟吡啶-2-胺(2.2g，收率：100％)，为黄色糖浆状物。esi-ms[m h]
:153.2。
[1079]
2-(氯甲基)-6-环丙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶的合成。将5-环丙基-3-氟吡啶-2-胺(2.2g，13.65mmol)和1,3-二氯丙-2-酮(5.5g，43.38mmol)在etoh(40ml)中的混合物在85℃下搅拌16h。将反应混合物浓缩。将残留物用nahco3水溶液洗涤，并用etoac(100ml
×
3)萃取。将有机层用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，浓缩并通过硅胶色谱法(ea/pe＝1/2)纯化，得到2-(氯甲基)-6-环丙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(1.8g，58％)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:225.1。
[1080]
2-((6-环丙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2h-四唑-5-甲酸的合成。将2-(氯甲基)-6-环丙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(440mg，1.96mmol)、1h-四唑-5-甲酸乙酯(557mg，3.92mmol)和cs2co3(3.82g，11.72mmol)在dmf(10ml)中的混合物在55℃下搅拌48h。将反应混合物用h2o(30ml)洗涤，并用etoac(50ml)萃取。将水层用hcl(3m)酸化，并用etoac(50ml x5)萃取。将合并的有机层浓缩，并通过硅胶色谱法(dcm/meoh＝10:1)纯化，得到2-((6-环丙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2h-四唑-5-甲酸(60mg，收率：10％)，为黄色油状物。esi-ms[m h]
:303.1。
[1081]
2-((6-环丙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-2h-四唑-5-甲酰胺的合成。将2-((6-环丙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2h-四唑-5-甲酸(50mg，0.16mmol)、(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺(55mg，0.25mmol)、hobt(43mg，0.32mmol)、edci(61mg，0.32mmol)和dipea(103mg，0.8mmol)在dmf(3.5ml)中的混合物在室温下搅拌16h。添加水(20ml)，并将混合物用etoac(20ml x2)萃取。通过盐水(20ml)洗涤合并的有机层，然后真空浓缩。将粗物质通过制备型tlc(dcm/meoh＝10:1)纯化，然后通过制备型tlc(dcm/meoh＝20/1)再纯化，得到2-((6-环
(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-咪唑-5-甲酰胺(30.7mg，收率：经2步43％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:488.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.75(s,1h),8.59(t,j＝4.9hz,1h),8.27(s,1h),7.81(s,1h),7.49(s,1h),7.40
–
7.32(m,4h),6.97(dd,j＝9.3,1.4hz,1h),5.48(s,2h),4.26(d,j＝4.6hz,2h),3.93(s,3h),1.95
–
1.88(m,1h),0.93
–
0.89(m,2h),0.68
–
0.64(m,2h)。
[1089]
实施例125
[1090]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-咪唑-4-甲酰胺(i-55)
[1091]
方案127
[1092][1093]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-咪唑-4-甲酸的合成。向1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-咪唑-4-甲酸乙酯(40mg，0.13mmol)在thf/meoh/h2o(2ml/2ml/1ml)中的溶液中添加lioh
·
h2o(11mg，0.26mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌3h，然后调节至ph 3并真空浓缩，得到粗1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-咪唑-4-甲酸，为白色固体(52mg，粗物质)，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h]
:283.1。
[1094]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-咪唑-4-甲酰胺的合成。将1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-咪唑-4-甲酸(52mg，0.13mmol，粗物质)、(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺(37mg，0.14mmol)、hobt(35mg，0.26mmol)、edci(49mg，0.26mmol)和dipea(83mg，0.65mmol)在dmf(3ml)中的混合物在50℃下搅拌过夜。添加h2o(40ml)，并将混合物用etoac(20ml
×
5)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型tlc(dcm:meoh＝10:1)纯化，得到1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-咪唑-4-甲酰胺(8.9mg，收率：经两步14％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:488.1。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.76(s,1h),8.32(s,1h),8.07(t,j＝5.7hz,1h),7.77(s,1h),7.71(s,1h),7.64(s,1h),7.42
–
7.30(m,3h),7.00(d,j＝9.4hz,1h),5.28(s,2h),4.24(d,j＝5.6hz,2h),3.92(s,3h),1.93
–
1.88(m,1h),0.93
–
0.89(m,2h),0.68
–
0.64(m,2h)。
[1095]
实施例126
[1096]
7-氯-n-((1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(i-56)
[1097]
方案128
[1098][1099]
4-氯-3-氟吡啶甲醛的合成。在0℃下向2,2,6,6-四甲基哌啶(35.4g，250.88mmol)在200ml thf中的溶液中滴加正丁基锂(在己烷中2.4m，100ml，240mmol)。在0℃下搅拌1h后，将反应混合物冷却到-78℃，并滴加4-氯-3-氟吡啶(30.0g，228.08mmol)在thf(100ml)中的溶液。将所得反应混合物在-78℃下搅拌2h，滴加dmf(17.5g，239.48mmol)在thf(50ml)中的溶液，并将所得反应混合物在-78℃下再搅拌1h。用h2o(50ml)淬灭反应，并用乙酸乙酯(200ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化残留物，得到4-氯-3-氟吡啶甲醛(26.0g，收率：71％)。esi-ms[m h]
:160.1。
[1100]
n-((4-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成。在室温下向4-氯-3-氟吡啶甲醛(26.0g，混合物，163.0mmol)在dcm(100ml)中的溶液中添加碳酸铯(96.0g，293.3mmol)和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(19.8g，163.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。反应完成后，将反应混合物过滤，并用dcm洗涤三次。向合并的混合物中添加meoh(40ml)，然后通过冰-水浴将所得混合物冷却到0℃。分次缓慢添加硼氢化钠(15.5g，409.0mmol)。将反应混合物升温至室温，并在此温度下搅拌2h。用h2o小心地淬灭反应。将所得混合物用dcm(100ml x3)萃取，将合并的有机溶剂通过硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗n-((4-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(43.3g，粗物质)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:265.1。
[1101]
(4-氯-3-氟吡啶-2-基)甲胺盐酸盐的合成。向n-((4-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(约162.4mmol)在乙酸乙酯(100ml)中的溶液中添加盐酸在乙酸乙酯中的溶液(3m，200ml)。将所得反应混合物在室温下搅拌3h。反应完成后，将反应混合物过滤，得到粗产物，将其用乙酸乙酯洗涤并真空干燥，得到(4-氯-3-氟吡啶-2-基)甲胺盐酸盐(25.0g，78％，混合物)，为粉红色固体。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.75(br,3h),8.47(d,j＝5.2hz,1h),7.80(t,j＝5.6hz,1h),4.28-4.26(m,2h)。
[1102]
n-((4-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)甲酰胺的合成。在室温下向(4-氯-3-氟吡啶-2-基)甲胺盐酸盐(25.0g，混合物，127.0mmol)在thf(200ml)中的溶液中添加三乙胺(38.5g，380.6mmol)和甲酸乙酯(100ml)。将所得反应混合物在70℃下搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物过滤，将固体用dcm洗涤三次。将合并的有机溶剂用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到n-((4-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)甲酰胺(粗物质)，其不经纯化直接用于下一步。esi-ms[m h]
:189.1。
[1103]
7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶的合成。向n-((4-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)甲酰胺
(粗物质，约126.89mmol)在无水乙腈(200ml)中的溶液中添加三氯氧磷(18ml，1.5当量)，并将所得反应混合物在回流下搅拌3h。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，然后小心地倒入h2o(200ml)中。用饱和碳酸氢钠将ph调节至8，然后将所得混合物用乙酸乙酯(200ml x3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯)纯化残留物，得到7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶(12.0g，收率：56％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:171.1。
[1104]
7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛的合成。将7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶(9.0g，52.6mmol)在无水dmf(12ml)中的溶液用冰-水浴冷却到0-5℃。滴加三氯氧磷(7.4g，78.9mmol，1.5量)，然后将反应混合物在100℃下搅拌2h。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，并小心地倒入饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)中。将所得混合物在室温下搅拌2h，并用乙酸乙酯(3
×
200ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过重结晶(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化残留物，得到7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛(5.2g，收率：47％)，为棕色固体。esi-ms[m h]
:181.1。
[1105]
7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸的合成。向在t-buoh/h2o(10ml/5ml)中的7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛(300mg，1.5mmol)中添加nah2po4(364mg，3.0mmol)和naclo2(270mg，3.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h，然后用水(30ml)淬灭，并用etoac(30ml x5)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸(160mg，粗物质)，为白色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步。esi-ms[m h] :215.0。
[1106]
7-氯-n-((1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺的合成。将7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸(160mg，0.93mmol)、(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲胺(200mg，0.75mmol)、hobt(122mg，0.90mmol)、edci(172mg，0.90mmol)和dipea(194mg，1.50mmol)在dmf(5ml)中的混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物用水(60ml)稀释，并用etoac(30ml x5)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。通过制备型hplc纯化残留物，得到7-氯-n-((1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺(46mg，13％收率)，为白色固体。esi-ms[m h]
:465.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.24(t,j＝5.8hz,1h),9.18(d,j＝7.5hz,1h),8.34(s,1h),7.97(s,1h),7.80(d,j＝10.2hz,2h),7.39(d,j＝9.3hz,1h),7.11(t,j＝7.2hz,1h),7.00(d,j＝9.4hz,1h),5.63(s,2h),4.53(d,j＝5.9hz,2h),1.86
–
1.96(m,1h),0.87
–
0.97(m,2h),0.56
–
0.76(m,2h)。
[1107]
实施例127
[1108]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-吡咯-3-甲酰胺(i-54)
[1109]
方案129
[1110][1111]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡咯-3-甲酸甲酯的合成。将2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(207mg，1.0mmol)、1h-吡咯-3-甲酸甲酯(140mg，1.12mmol)和cs2co3(652mg，2mmol)在dmf(5ml)中的混合物在80℃下搅拌3h。将反应混合物用水(60ml)稀释，并用etoac(40ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(40ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。通过制备型tlc(dcm:meoh＝20:1)纯化残留物，得到1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡咯-3-甲酸甲酯(72mg，收率：24％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:296.1。
[1112]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡咯-3-甲酸的合成。向1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡咯-3-甲酸甲酯(72mg，0.24mmol)在thf/meoh/h2o(2ml/2ml/1ml)中的溶液中添加lioh
·
h2o(20mg，0.47mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌3h。将混合物调节至ph 3并浓缩，得到粗1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡咯-3-甲酸(90mg，粗物质)，为白色固体，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h]
:282.1。
[1113]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-吡咯-3-甲酰胺的合成。将1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡咯-3-甲酸(52mg，0.13mmol，粗物质)、(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺(33mg，0.13mmol)、hobt(64mg，0.47mmol)、edci(96mg，0.47mmol)和dipea(150mg，1.2mmol)在dmf(3ml)中的混合物在50℃下搅拌18h。将反应混合物用水(40ml)稀释，并用etoac(20ml x5)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。通过制备型tlc(dcm:meoh＝10:1)纯化残留物，得到1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-吡咯-3-甲酰胺(9.7mg，收率：经2步17％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:487.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.74(s,1h),8.31(s,1h),8.07(t,j＝5.1hz,1h),7.63(s,1h),7.37
–
7.27(m,4h),6.97(d,j＝9.3hz,1h),6.79
–
6.75(m,1h),6.34
–
6.31(m,1h),5.11(s,2h),4.13(d,j＝4.7hz,2h),3.91(s,3h),1.91
–
1.85(m,1h),0.94
–
0.85(m,2h),0.69
–
0.61(m,2h)。
[1114]
实施例128
[1115]
1-(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)甲胺(i-29)
[1116]
方案130
[1117][1118]
(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲醇的合成。在-60℃下向1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(10.0g，33.7mmol)在thf(100ml)中的溶液中添加dibal-h(67.3ml，67.3mmol)。将混合物在室温下搅拌3h，然后用饱和nahco3水溶液(300ml)淬灭，并用etoac(150ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(200ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。通过快速柱色谱法(pe/etoac，从0至20％)纯化残留物，得到(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(7.5g，收率：82％)，为灰白色固体。esi-ms[m h]
:270.1。
[1119]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲醛的合成。将(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(300mg，1.12mmol)和mno2(963mg，11.2mmol)在dcm(10ml)中的混合物在室温下搅拌18h。然后将反应混合物过滤并真空浓缩，得到1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲醛(220mg，收率：74％)，为黄色固体，其不经纯化用于下一步。esi-ms[m h]
:268.1
[1120]
1-(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)甲胺的合成。在室温下向(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺(50mg，0.22mmol)和1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲醛(60mg，0.22mmol)在meoh(5ml)中的混合物中添加acoh(0.1ml)。将反应混合物在室温下搅拌18h。然后添加nabh4(12.5mg，0.33mmol)，并将混合物搅拌3h。用h2o(20ml)淬灭反应，并用etoac(20ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，，经na2so4干燥，真空浓缩并通过制备型hplc纯化，得到1-(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)甲胺(32.8mg，30.7％)，为白色固体。esi-ms[m h] :475.1。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.77(s,1h),8.34(s,1h),7.81(s,1h),7.77(s,1h),7.42-7.39(m,2h),7.34-7.29(m,1h),7.01(dd,j＝9.3,1.5hz,1h),5.61(s,2h),3.93(s,3h),3.56(d,j＝6.5hz,2h),3.51(d,j＝5.5hz,2h),2.44
–
2.30(m,1h),2.01
–
1.80(m,1h),1.00
–
0.91(m,2h),0.70
–
0.65(m,2h)。
[1121]
实施例129
[1122]
2-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-2h-四唑-5-甲酰胺(i-28)
[1123]
方案131
[1124][1125]
2-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2h-四唑-5-甲酸乙酯的合成。将2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(206mg，1.0mmol)、1h-四唑-5-甲酸乙酯(284mg，2.0mmol)和cs2co3(652mg，2.0mmol)在dmf(5ml)中的溶液在60℃下搅拌过夜。添加水(20ml)，并将混合物用etoac(50ml x5)萃取。将合并的有机层用盐水(25ml)洗涤，经na2so4干燥，浓缩并通过制备型tlc(dcm/meoh＝40/1)纯化，得到2-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2h-四唑-5-甲酸乙酯，为白色固体(70mg，22％)。esi-ms[m h]
:313.2。
[1126]
2-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2h-四唑-5-甲酸的合成。将2-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2h-四唑-5-甲酸乙酯(35mg，0.112mmol)和lioh
·
h2o(9.5mg，0.224mmol)在thf(2ml)、乙醇(2ml)和h2o(0.5ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。通过添加hcl(3m，水溶液)将反应混合物调节至ph＝1并真空浓缩，得到粗2-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2h-四唑-5-甲酸，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h]
:285.1。
[1127]
2-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-2h-四唑-5-甲酰胺的合成。将粗2-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2h-四唑-5-甲酸(50mg来自先前步骤的粗物质)、(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺(30mg，0.134mmol)、hobt(30mg，0.224mmol)、edci(43mg，0.224mmol)和dipea(72mg，0.56mmol)在dmf(2ml)中的溶液在40℃下搅拌5h。添加水(30ml)，并将混合物用etoac(50ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型tlc(dcm/meoh＝40/1)纯化，得到2-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-2h-四唑-5-甲酰胺，为白色固体(31.2mg，57％，2步)。esi-ms[m h]
:490.1。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.74(s,1h),9.32(t,j＝5.3hz,1h),8.35(s,1h),7.93(s,1h),7.39
–
7.35(m,3h),7.01(dd,j＝9.4,1.5hz,1h),6.04(s,2h),4.33(d,j＝5.0hz,2h),3.92(s,3h),1.96
–
1.89(m,1h),0.94
–
0.89(m,2h),0.69
–
0.65(m,2h)。
[1128]
实施例130
[1129]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺(i-15)
[1130]
方案132
[1131][1132]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯的合成。将2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(100mg，0.485mmol)、3,5-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(98mg，0.582mmol)和cs2co3(474mg，1.455mmol)在dmf(1ml)中的混合物在室温下搅拌18h。添加水(20ml)，并将混合物用etoac(10ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥并浓缩，得到粗物质，将其通过制备型tlc(dcm/meoh＝20/1)纯化，得到1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸酯(150mg，收率：91％)，为黄色固体。esi-ms:[m h]
,339.2。
[1133]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸的合成。将1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(150mg，0.443mmol)和lioh-h2o(56mg，1.331mmol)在etoh(0.5ml)、thf(0.75ml)和(1.0ml)中的溶液在70℃下搅拌8h。使用1m hcl将混合物调节至ph 3，然后真空浓缩，得到粗1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸(200mg，粗物质)，为黄色固体，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms:[m h]
,311.3。
[1134]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺的合成。将1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸(50mg，0.161mmol)、(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺(36mg，0.161mmol)、dipea(62mg，0.483mmol)和hatu(92mg，0.242mmol)在dmf(1ml)中的溶液在50℃下搅拌18h。添加水(20ml)，并将混合物用etoac(10ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并浓缩，得到粗物质，将其通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)纯化，得到1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺(12mg，14.5％)，为白色固体。esi-ms:[m h]
,516.3。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.79(s,1h),8.28(s,1h),7.79
–
7.75(m,1h),7.56(s,1h),7.41
–
7.30(m,3h),6.99
–
6.94(m,1h),5.22(s,2h),4.25(d,j＝4.7hz,2h),3.94(s,3h),2.31(s,3h),2.07(s,3h),1.94
–
1.86(m,1h),0.94
–
0.84(m,2h),0.68
–
0.62(m,2h)。
[1135]
实施例131
[1136]
5-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-甲酰胺(i-24)
[1137]
方案133
[1138][1139]
2-(3-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3-((甲基磺酰基)氧基)丙基)-1h-咪唑-4-甲酸甲酯的合成。在0℃下向2-(3-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3-羟丙基)-1h-咪唑-4-甲酸甲酯(200mg，0.59mmol)在dcm(4ml)中的溶液中添加三乙胺(119.3mg，1.18mmol)和mscl(101.2g，0.88mmol)。在0℃下搅拌2h后，将反应物真空浓缩，得到2-(3-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3-((甲基磺酰基)氧基)丙基)-1h-咪唑-4-甲酸甲酯(240mg，收率：98％)，为黑色固体，其不经进一步纯化用于后续步骤。esi-ms[m h]
:419.1。
[1140]
5-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-甲酸甲酯的合成。将2-(3-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3-((甲基磺酰基)氧基)丙基)-1h-咪唑-4-甲酸甲酯(240mg，0.57mmol)和cs2co3(557mg，1.71mmol)在dmf(15ml)中的混合物在室温下搅拌12h。添加水(30ml)，并将混合物用etoac(50ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(etoac/pe＝1/1)纯化，得到5-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-甲酸甲酯(102mg，收率：55.7％)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:323.1。
[1141]
5-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-甲酸的合成。向5-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-甲酸甲酯(102mg，0.32mmol)在meoh(1ml)和thf(1ml)中的溶液中添加lioh(31.6mg，1.32mmol)和h2o(0.5ml)。将反应混合物在室温下搅拌12h。用1n hcl将混合物调节至ph5，然后用etoac(30ml x3)萃取。将合并的有机层浓缩，得到5-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-甲酸(65mg,收率：67％)，为白色固体，其不经进一步纯化用于后续反应。esi-ms[m h] :309.1。
[1142]
5-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-甲酰胺的合成。向5-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-甲酸(65mg，0.21mmol)在dmf(2ml)中的溶液中添加(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺(60.2mg，0.27mmol)、hatu(102.6mg，0.27mmol)和dipea(387mg，3.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h。添加水(20ml)，并将混合物用etoac(20ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到粗物质，将其通过制备型hplc纯化，得到5-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-甲酰胺，为白色固体(32mg，收率：30％)。esi-ms[m h] :514.2。纯度：99.04％(214nm),99.44％(254nm)。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.67(s,1h),8.41-8.38(m,1h),8.26(s,
1h),7.42(s,1h),7.41-7.38(m,4h),6.98(d,j＝9.3hz,1h),5.73(d,j＝7.6hz,1h),4.26-4.21(m,1h),4.16-4.10(m,1h),3.92(s,3h),2.96-2.90(m,2h),2.80
–
2.72(m,1h),2.69
–
2.60(m,1h),1.93-1.86(m,1h),0.93-0.83(m,2h),0.71
–
0.65(m,2h)。
[1143]
实施例132
[1144]
5-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-甲酰胺(i-22)
[1145]
方案134
[1146][1147]
5-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-甲酰胺的合成。将5-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-甲酸(80mg，0.26mmol粗物质)、(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺(66mg，0.29mmol)、hobt(39mg，0.29mmol)、edci(55mg，0.29mmol)和dipea(75mg，0.58mmol)在dmf(3ml)中的混合物在30℃下搅拌18h。将反应混合物用水(50ml)稀释，并用etoac(15ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并真空浓缩。通过制备型hplc纯化残留物，得到5-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-甲酰胺，为白色固体(28mg，收率：21％)。esi-ms[m h] :514.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.76(s,1h),8.41(s,1h),8.21(s,1h),7.85(s,1h),7.51-7.49(m,2h),7.42
–
7.33(m,2h),7.17(d,j＝7.2hz,1h),5.66
–
5.63(m,1h),4.25(d,j＝5.0hz,2h),3.93(s,3h),3.03-2.89(m,3h),2.79
–
2.71(m,1h),2.03-1.91(m,1h),1.01-0.90(m,2h),0.74-0.67(m,2h)。
[1148]
实施例133
[1149]
3-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑-6-甲酰胺(i-9)
[1150]
方案135
(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙-1-醇(700mg，收率：61％)，为灰白色固体。esi-ms[m h]
:333.2。
[1157]
2-溴-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-1h-咪唑-4-甲腈的合成。在0℃下向2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙-1-醇(600mg，1.8mmol)、2-溴-1h-咪唑-4-甲腈(464mg，2.7mmol)和pph3(943mg，3.6mmol)在thf(100ml)中的溶液中添加diad(727mg，3.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h。用饱和nahco3水溶液(50ml)淬灭反应，并用dcm(30ml x3)萃取。将有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(meoh/dcm，从0至3％)纯化残留物，得到2-溴-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-1h-咪唑-4-甲腈(900mg)。esi-ms[m h]
:486.1
[1158]
2-溴-1-(1-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-羟乙基)-1h-咪唑-4-甲腈的合成。将2-溴-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-1h-咪唑-4-甲腈(850mg，1.75mmol)和tbaf(1.75ml，1.75mmol)在thf(10ml)中的混合物在室温下搅拌2h。用饱和nahco3水溶液(50ml)淬灭反应，并用dcm(30ml x3)萃取。将有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。通过快速柱色谱法(meoh/dcm，从0至5％)纯化残留物，得到2-溴-1-(1-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-羟乙基)-1h-咪唑-4-甲腈(80mg，两步12％收率)，为黄色油状物。esi-ms[m h]
:372.0。
[1159]
3-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑-6-甲腈的合成。在0℃下向2-溴-1-(1-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-羟乙基)-1h-咪唑-4-甲腈(80mg，0.22mmol)在dmso(2ml)中的混合物中添加nah(17mg，0.43mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5h。用饱和nh4cl水溶液(30ml)淬灭反应，并用dcm(30ml x3)萃取。将有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。通过制备型tlc(meoh/dcm＝1/15)纯化残留物，得到3-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑-6-甲腈(30mg，收率：48％)，为灰白色固体。esi-ms[m h]
:292.1。
[1160]
3-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑-6-甲酸甲酯的合成。将3-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑-6-甲腈(30mg，0.1mmol)在hcl/meoh(5ml，4m)中的混合物在80℃下搅拌6h。将反应混合物真空浓缩，得到3-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑-6-甲酸甲酯(40mg，粗物质)，为黄色油状物，其不经进一步纯化直接用于下一步。esi-ms[m h]
:325.1。
[1161]
3-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑-6-甲酸的合成。将3-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑-6-甲酸甲酯(40mg，～0.1mmol，粗物质)和lioh-h2o(8mg，0.2mmol)在thf/etoh/h2o(2ml/2ml/0.5ml)中的混合物在40℃下搅拌18h。用hcl(1n)将混合物调节至ph 4并真空浓缩，得到粗3-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑-6-甲酸(50mg，粗物质)，为黄色油状物，其不经进一步纯化直接用于下一步。esi-ms[m h]
:311.1。
[1162]
3-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑-6-甲酰胺的合成。将3-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡
啶-2-基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑-6-甲酸(50mg，约0.1mmol，粗物质)、(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺(33mg，0.2mmol)、hobt(20mg，0.15mmol)、edci(29mg，0.15mmol)和dipea(39mg，0.30mmol)在无水dmf(2ml)中的混合物在室温下搅拌18h。添加水(30ml)，并将混合物用etoac(30ml
×
3)萃取。将有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。通过制备型tlc(meoh/dcm＝1/10)纯化残留物，得到3-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑-6-甲酰胺(5mg，收率：经三步10％)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:516.3。1h nmr(400mhz,dmso)δ10.63(s,1h),9.74(s,1h),8.31(s,1h),8.26(s,1h),7.75(s,1h),7.49-7.31(m,3h),7.24(s,1h),7.04(d,j＝10.0hz,1h),5.88(s,1h),5.44(s,1h),4.23(d,j＝3.6hz,2h),3.94(s,3h),2.02-1.91(m,1h),0.97-0.89(m,2h),0.71-0.64(m,2h)。
[1163]
实施例134
[1164]
5-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-n-((3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-甲酰胺(i-6)
[1165]
方案136
[1166][1167]
5-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-n-((3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-甲酰胺的合成。将5-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-甲酸(45mg，0.1mmol，粗物质)、(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲胺(23mg，0.15mmol)、hobt(20mg，0.15mmol)、edci(29mg，0.15mmol)和diea(39mg，0.30mmol)在dmf(2ml)中的混合物在室温和n2下搅拌18h。将反应混合物用水(30ml)稀释，并用etoac(20ml x5)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。通过制备型tlc(meoh/dcm＝1/15)纯化残留物，得到5-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-n-((3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-甲酰胺(12mg，27％收率)，为白色固体。esi-ms[m h] :447.2。1hnmr(400mhz,dmso)δ＝8.60(t,j＝5.8,1h),8.25(s,1h),8.16(d,j＝5.5,1h),7.63(s,1h),7.38(s,1h),7.34(d,j＝9.3,1h),7.17
–
7.11(m,1h),7.01-6.95(m 1h),5.82(d,j＝8.0,1h),4.58-4.51(m,1h),4.37
–
4.28(m,1h),3.90(s,3h),3.01-2.92(m,2h),2.69-2.59(m,2h),1.93
–
1.86(m,1h),0.93-0.87(m,2h),0.67-0.63(m,2h)。
[1168]
实施例135
[1169]
5-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-n-((3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-甲酰胺(i-5)
[1170]
方案137
[1171][1172]
5-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-n-((3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-甲酰胺的合成。向5-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-甲酸(55mg来自先前步骤的粗物质)、(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲胺(25mg，0.16mmol)、hobt(32mg，0.24mmol)、edci(46mg，0.24mmol)在dmf(5ml)中的溶液中添加dipea(80mg，0.62mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h。添加水(50ml)，并将混合物用etoac(25ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(25ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗产物。通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)纯化残留物，得到5-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-n-((3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-甲酰胺(7mg，经2步收率：12.7％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:447.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.33(s,1h),8.29
–
8.20(m,2h),7.76(s,1h),7.47(s,1h),7.42(d,j＝9.3hz,1h),7.20(t,j＝4.0hz,1h),7.02(d,j＝9.0hz,1h),5.60
–
5.54(m,1h),4.55(s,2h),3.93(s,3h),3.01
–
2.86(m,3h),2.78
–
2.72(m,1h),2.02
–
1.95(m,j＝16.3,6.8hz,1h),0.93
–
0.90(m,2h),0.73
–
0.62(m,2h)。
[1173]
实施例136
[1174]
7-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(i-4)
[1175]
方案138
[1176][1177]
2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-(磺氧基)丁酸乙酯的合成。在-78℃下向2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酸乙酯(3.5g，14.3mmol)在thf(50ml)中的混合物中添加lda(8.6ml，17.2mmol)，并将混合物在-78℃下搅拌0.5h。在-78℃下添加1,3,2-二氧硫杂环戊烷2,2-二氧化物(2.1g，17.2mmol)，将混合物升温至室温并搅拌5h。将反应混合物用饱和nh4cl溶液(200ml)淬灭，并用etoac(100ml x5)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-(磺氧基)丁酸乙酯(3.5g，粗物质)，为棕色油状物，其不经进一步纯化直接用于下一步。esi-ms[m h] :369.1。
[1178]
3-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)二氢呋喃-2(3h)-酮的合成。将2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-(磺氧基)丁酸乙酯(3.5g，粗物质)在h2so4(150ml，20％溶液)和甲苯中的混合物在120℃和n2下搅拌18h。将反应混合物冷却到室温，调节至ph～7，并用etoac(50ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。通过快速柱色谱法(meoh/dcm，从0至3％)纯化残留物，得到3-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)二氢呋喃-2(3h)-酮(1.25g，两步36％收率)，为黄色油状物。esi-ms[m h] :243.1。
[1179]
2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基丁酰肼的合成。将3-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)二氢呋喃-2(3h)-酮(1.25g，5.2mmol)在etoh(15ml)中的混合物在
90℃和n2下搅拌18h。将反应混合物冷却到室温并真空浓缩，得到粗2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基丁酰肼(1.4g，粗物质)，为黄色油状物，其不经进一步纯化直接用于下一步。esi-ms[m h] :275.2。
[1180]
2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基-n'-(4-甲氧基亚苄基)丁酰肼的合成。将2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基丁酰肼(1.4g，5.2mmol)和4-甲氧基苯甲醛(0.7g，5.2mmol)在etoh(20ml)中的混合物在90℃和n2下搅拌18h。将反应混合物冷却到室温并真空浓缩，得到粗2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基-n'-(4-甲氧基亚苄基)丁酰肼(2.0g，粗物质)，为黄色油状物，其不经进一步纯化直接用于下一步。esi-ms[m h] :393.2
[1181]
(e)-3-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1-((4-甲氧基亚苄基)氨基)吡咯烷-2-酮的合成。在0℃下向2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基-n'-(4-甲氧基亚苄基)丁酰肼(0.9g，2.3mmol)和pph3(1.2g，4.6mmol)在thf(10ml)中的混合物中添加diad(0.93g，4.6mmol)，并将混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物用水(100ml)稀释，并用etoac(50ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。通过快速柱色谱法(meoh/dcm，从0至3％)纯化残留物，得到3-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1-((4-甲氧基亚苄基)氨基)吡咯烷-2-酮(0.32g，37％收率)，为灰白色固体。esi-ms[m h] :375.2
[1182]
1-氨基-3-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮的合成。将水合肼(2.0ml)和3-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1-((4-甲氧基亚苄基)氨基)吡咯烷-2-酮(300mg，0.8mmol)在etoh(10.0ml)中的混合物在90℃和n2下搅拌18h。将反应混合物冷却到室温并浓缩，得到粗产物，将其通过快速柱色谱法(meoh/dcm，从0至10％)纯化，得到1-氨基-3-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮(200mg，97.6％收率)，为无色油状物。esi-ms[m h] :257.1。
[1183]
2-((3-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)氨基)-2-亚氨基乙酸乙酯的合成。将1-氨基-3-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮(190mg，0.74mmol)和2-乙氧基-2-亚氨基乙酸乙酯(118mg，0.81mmol)在etoh(2.0ml)中的混合物在90℃和n2下搅拌18h。将反应混合物冷却到室温并真空浓缩，得到2-((3-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)氨基)-2-亚氨基乙酸乙酯(250mg，粗物质)，为无色油状物，其不经进一步纯化直接用于下一步。esi-ms[m h] :356.2
[1184]
2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙-1-醇的合成。将2-((3-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)氨基)-2-亚氨基乙酸乙酯(200mg，0.56mmol)在二甲苯(5ml)中的混合物在160℃和n2下搅拌48h。将反应混合物真空浓缩，并通过快速色谱法(meoh/dcm，从0至5％)纯化粗产物，得到7-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(90mg，47.6％收率)，为黑色油状物。esi-ms[m h]
:338.2
[1185]
7-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸的合成将7-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(45.0mg，0.13mmol)和lioh
·
h2o(16.8mg，0.40mmol)在etoh/thf/h2o(3ml/3ml/3ml)中的混合物在室温下搅拌18h。用1m hcl溶液将反应混合物的ph值
调节至5。将混合物真空浓缩，得到粗7-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸(60mg，粗物质)，为黄色油状物，其不经进一步纯化直接用于下一步。esi-ms[m h]
:310.1。
[1186]
7-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺的合成。将7-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸(60.0mg，0.19mmol)、(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺(44.6mg，0.20mmol)、hobt(27.0mg，0.20mmol)、edci(38.3mg，0.20mmol)和dipea(38.8mg，0.30mmol)在dmf(2ml)中的混合物在60℃和n2下搅拌18h。将反应混合物用水(40ml)稀释，并用etoac(20ml x5)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。通过制备型tlc(meoh/dcm＝7％)纯化残留物，得到7-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(14mg，21％收率)，为灰白色固体。esi-ms[m h]
:515.2。纯度：97.50％(214nm),97.68％(254nm)。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.74(s,1h),8.63(t,j＝5.6hz,1h),8.31(s,1h),7.74(s,1h),7.40
–
7.30(m,3h),7.00-6.95(m,1h),4.65-4.59(m,1h),4.35
–
4.29(m,1h),4.25(d,j＝5.7hz,2h),4.23
–
4.17(m,1h),3.18-3.06(m,1h),2.89-2.79(m,1h),1.95
–
1.89(m,1h),0.96-0.87(m,2h),0.71
–
0.63(m,2h)。
[1187]
实施例137
[1188]
4-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-5,6-二氢-4h-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酰胺(i-2)
[1189]
方案139
[1190][1191]
1-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-重氮乙-1-酮的合成。向6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(1.2g，5.94mmol)在dcm(20ml)中的混合物中添加草酰氯(2.5ml，29.7mmol)和一滴dmf。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩。添加dcm(20ml)，接着添加et3n(1.65ml,11.9mmol)和tmsch2n2(5.94ml，11.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h。然后将反应物真空浓缩，得到粗1-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-重氮乙-1-酮(3.0g，13.26mol)，为黑色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步。esi-ms[m h] :227.1。
2-甲酸乙酯(25.0mg，0.074mmol)和naoh(6mg，0.149mmol)在etoh/thf/h2o(3ml/3ml/3ml)中的混合物在室温下搅拌2h。使用1m hcl溶液将混合物调节至ph 5，然后真空浓缩，得到粗4-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-5,6-二氢-4h-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸(30mg，粗物质)，为黄色油状物，其不经进一步纯化直接用于下一步。esi-ms[m h]
:309.1。
[1198]
4-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-5,6-二氢-4h-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酰胺的合成。将4-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-5,6-二氢-4h-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸(30mg，0.097mmol)、(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺(25mg，0.112mmol)、hobt(15mg，0.111mmol)、edci(21mg，0.111mmol)和dipea(29mg，0.222mmol)在dmf(2ml)中的混合物在60℃和n2下搅拌18h。将混合物用水(40ml)稀释，并用etoac(20ml x5)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。通过制备型tlc(meoh/dcm＝7％)纯化残留物，得到4-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-5,6-二氢-4h-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酰胺(13mg，26％收率)，为灰白色固体。esi-ms[m h]
:514.3。1h nmr(400mhz,meod)δ9.49(s,1h),8.14(s,1h),7.55(s,1h),7.35(d,j＝9.4hz,1h),7.31-7.26(m,2h),7.10-7.05(m,1h),6.43(s,1h),4.65
–
4.59(m,1h),4.41(s,2h),4.35
–
4.29(m,1h),4.24-4.18(m,1h),3.97(s,3h),3.17-3.07(m,1h),2.80
–
2.70(m,1h),1.97-1.88(m,1h),1.00-0.93(m,2h),0.73-0.67(m,2h)。
[1199]
实施例138
[1200]
(5-氯苯并[d]异噻唑-3-基)甲胺的合成
[1201]
方案140
[1202][1203]
2-氯-2-氧代硫代乙酸s-4-氯苯酯的合成。在氮气和0℃下向4-氯苯硫醇(5g，34.7mmol)在et2o(50ml)中的溶液中添加草酰氯(7.06g，55.6mmol)。将反应物在0℃下搅拌4h。然后将混合物真空浓缩，得到2-氯-2-氧代硫代乙酸s-4-氯苯酯(5g，粗物质)，其不经进一步纯化直接用于下一步。esi-ms[m h]
:235.2。
[1204]
5-氯苯并[b]噻吩-2,3-二酮的合成。向2-氯-2-氧代硫代乙酸s-4-氯苯酯(5g，21.4mmol)在dcm(100ml)中的溶液中添加alcl3(18.5g，138.8mmol)。将反应物在室温下搅拌4h。添加h2o(150ml)，并将混合物用dcm(100ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到2-氯-2-氧代硫代乙酸s-4-氯苯酯(3g，粗物质)，其不经进一步纯化直接用于下一步。esi-ms[m h]
:199.2。
[1205]
5-氯苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺的合成。在室温下向5-氯苯并[b]噻吩-2,3-二酮(1g，5.05mmol)在nh4oh(20ml)中的溶液中添加h2o2(687mg，20.2mmol)。将所得反应物在室温下搅拌3h。添加h2o(50ml)，并将混合物用etoac(50ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(pe/etoac＝1/1)纯化，得到5-氯苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺(150mg，收率：14％)，为黄色油状物。esi-ms[m h]
:213.3。
[1206]
5-氯苯并[d]异噻唑-3-甲酸的合成。在室温下向5-氯苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺(150mg，0.71mmol)在meoh(5ml)中的溶液中添加naoh(5m，0.7ml)。将所得反应物在100℃下搅拌12h。添加h2o(15ml)，通过添加1m hcl溶液将混合物调节至ph 3，然后用etoac(50ml x3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到5-氯苯并[d]异噻唑-3-甲酸(100mg，粗物质)，其不经进一步纯化直接用于下一步。esi-ms[m h]
:214.2。
[1207]
5-氯苯并[d]异噻唑-3-甲酸甲酯的合成。在室温下向5-氯苯并[d]异噻唑-3-甲酸(100mg，0.47mmol)在meoh(10ml)中的溶液中添加socl2(554mg，4.7mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌5h。将混合物真空浓缩，得到5-氯苯并[d]异噻唑-3-甲酸(100mg，粗物质)，其不经进一步纯化直接用于下一步。esi-ms[m h]
:213.2。
[1208]
(5-氯苯并[d]异噻唑-3-基)甲醇的合成。在0℃下向5-氯苯并[d]异噻唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.45mmol)在thf(5ml)中的溶液中添加lialh4(0.45ml，0.45mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。添加h2o(15ml)，并将混合物用etoac(30ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)纯化，得到(5-氯苯并[d]异噻唑-3-基)甲醇(30mg，收率：33％)。esi-ms[m h]
:199.2。
[1209]
5-氯-3-(氯甲基)苯并[d]异噻唑的合成。在室温下向(5-氯苯并[d]异噻唑-3-基)甲醇(30mg，0.15mmol)在dcm(10ml)中的溶液中添加socl2(177mg，1.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将混合物真空浓缩，得到5-氯-3-(氯甲基)苯并[d]异噻唑(30mg，粗物质)，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h]
:218.1。
[1210]
(5-氯苯并[d]异噻唑-3-基)甲胺的合成。在室温下向5-氯-3-(氯甲基)苯并[d]异噻唑(30mg，粗物质)在thf(10ml)中的溶液中添加nh4oh(10ml)。将所得反应物在70℃下搅拌12h。将混合物真空浓缩，得到(5-氯苯并[d]异噻唑-3-基)甲胺(30mg，粗物质)，为黄色油状物，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h]
:199.2。
[1211]
实施例139
[1212]
4-(氨基甲基)喹啉-2(1h)-酮的合成
[1213]
方案141
[1214][1215]
4-(氨基甲基)喹啉-2(1h)-酮的合成。将4-(溴甲基)喹啉-2(1h)-酮(100mg，0.42mmol)和nh3(10ml，在iproh中的2m溶液)的溶液在60℃下搅拌4h。将反应混合物用水(50ml)稀释，并用etoac(15ml x3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并浓缩，得到4-(氨基
1h-四唑(4.0g，20.55mmol)、trcl(6.3g，22.61mmol)和et3n(4.16g，41.1mmol)在dmf(60ml)中的混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物倒在水(500ml)上，并用etoac/thf(3x200ml，5/1v/v)萃取。将合并的有机物用盐水(400ml x3)洗涤，经na2so4干燥，浓缩并通过硅胶色谱法(etoac/pe＝1/30)纯化，得到5-(4-氯-2-甲基苯基)-1-三苯甲基-1h-四唑(6.5g，收率：72.4％)，为黄色固体。esi-ms[m h]
：无质量。
[1228]
5-(2-(溴甲基)-4-氯苯基)-1h-四唑的合成。将5-(4-氯-2-甲基苯基)-1-三苯甲基-1h-四唑(3.5g，8.0mmol)、nbs(1.71g，9.6mmol)和bpo(97mg，0.4mmol)在chcl3(60ml)中的混合物在回流下搅拌16h。将反应混合物浓缩，并通过硅胶色谱法(etoac/meoh＝20/1)纯化，得到5-(2-(溴甲基)-4-氯苯基)-1h-四唑(790mg，收率：36％)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:273.0。
[1229]
5-(2-(叠氮基甲基)-4-氯苯基)-1h-四唑的合成。将5-(2-(溴甲基)-4-氯苯基)-1h-四唑(790mg，2.89mmol)和nan3(225mg，3.47mmol)在dmf(10ml)中的混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物浓缩。将残留物溶解在dcm/meoh(100ml)中，过滤并将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱法(dcm/meoh＝10/1)纯化粗物质，得到5-(2-(叠氮基甲基)-4-氯苯基)-1h-四唑(500mg，收率：73.5％)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:236.1。
[1230]
(5-氯-2-(1h-四唑-5-基)苯基)甲胺的合成。将5-(2-(叠氮基甲基)-4-氯苯基)-1h-四唑(250mg，1.06mmol)和雷尼ni(30mg)在meoh(5ml)中的混合物在室温和h2气氛下搅拌3h。将反应混合物过滤，并用etoac(50ml)冲洗。将滤液浓缩并真空干燥，得到(5-氯-2-(1h-四唑-5-基)苯基)甲胺(222mg，收率：100％)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:210.1。
[1231]
实施例142
[1232]
(5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺的合成
[1233]
方案144
[1234][1235]
5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苯甲酸的合成。向2-氨基-5-氯苯甲酸(100mg，0.58mmol)和nan3(38mg，0.58mmol)在三乙氧基甲烷(3ml)中的混合物中添加p2o5(16mg，0.12mmol)。将反应混合物在130℃下搅拌3h，然后冷却到室温。添加水(20ml)，并将混合物用i-proh/chcl3(1/3，20ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。通过从dcm中重结晶来纯化残留物，得到5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苯甲酸(55mg，收率：42％)，为黄色固体。esi-ms[m h] :225.1。
[1236]
5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苯甲酰胺的合成。向5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苯甲酸(55mg，0.24mmol)、nh4cl(26mg，0.49mmol)、hobt(66mg，0.49mmol)、edci(94mg，0.49mmol)
在dmf(5ml)中的溶液中添加dipea(127mg，0.98mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h。添加水(50ml)，并将混合物用i-proh/chcl3(1/3，30ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。通过制备型tlc(7％meoh/dcm)纯化残留物，得到5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苯甲酰胺(40mg，收率：74.5％)，为黄色油状物。esi-ms[m h] :224.0。
[1237]
5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苄腈的合成。在0℃下向5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苯甲酰胺(40mg，0.18mmol)在dmf(2ml)中的混合物中添加pocl3(165mg，1.08mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。添加冰-水(20ml)，并将混合物用dcm(10ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苄腈(30mg，收率：81.1％)，为油状物，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h] :206.1。
[1238]
(5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺的合成。向5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苄腈(30mg，0.15mmol)在nh3/meoh(2ml，7m)中的溶液中添加雷尼-ni(30mg)。将混合物在室温和h2下搅拌1h，然后过滤并真空浓缩，得到(5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺(21mg，收率：66.8％)，为黄色油状物，其不经进一步纯化直接用于下一步。esi-ms[m h] :210.1。
[1239]
实施例143
[1240]
(3-氯-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺的合成
[1241]
方案145
[1242][1243]
n-(4-氯-3-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺的合成。将4-氯-3-氟苯胺(3.0g，20.6mmol)、2,2,2-三氟乙酸酐(5.6g，26.7mmol)和na2co3(6.5g，61.8mmol)在无水乙醚(100ml)中的混合物在室温下搅拌3h。添加pe(50ml)，将混合物过滤，并将滤饼用pe(100ml x2)洗涤。将合并的有机物用10％nahco3(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到n-(4-氯-3-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(4.8g，收率：98.0％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:241.1。
[1244]
6-氨基-3-氯-2-氟苯甲醛的合成。在-78℃下向n-(4-氯-3-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(1.0g，4.1mmol)在无水thf(10ml)中的溶液中滴加正丁基锂(3.6ml，8.7mmol)。将混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后升温至-50℃，并添加dmf(0.96ml 12.42mmol)。将反应物在-40℃下搅拌2h，并用水(50ml)淬灭。将反应混合物用etoac(200ml x2)萃取。将合并的有机层浓缩，并通过硅胶色谱法(etoac/pe＝1/2)纯化，得到6-氨基-3-氯-2-氟苯甲醛(700.0mg，收率：97％)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:174.1。
[1245]
(6-氨基-3-氯-2-氟苯基)甲醇的合成。在0℃下向6-氨基-3-氯-2-氟苯甲醛(700mg，4.0mmol)在meoh(50ml)中的溶液中添加nabh4(465.3mg，12.3mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h。添加水(20ml)，并将混合物用dcm(100ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经na2so4干燥。将合并的有机层浓缩，并通过硅胶色谱法(etoac/pe＝1/2)纯化，得到(6-氨基-3-氯-2-氟苯基)甲醇(550.0mg，收率：78.3％)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:176.0。
[1246]
(3-氯-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲醇的合成。在0℃下向(6-氨基-3-氯-2-氟苯基)甲醇(550.0g，3.1mmol)和nan3(806.1mg，12.4mmol)在三甲氧基甲烷(1.3ml，12.4mmol)中的溶液中缓慢添加acoh(60ml)。将混合物加热到50℃并搅拌过夜，然后用nahco3淬灭。添加水(100ml)，并将混合物用etoac(200ml x2)萃取。将合并的有机层浓缩，并通过硅胶色谱法(etoac/pe＝1/1)纯化，得到(3-氯-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲醇(450mg，收率：63.5％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:229.0。
[1247]
1-(4-氯-2-(氯甲基)-3-氟苯基)-1h-四唑的合成。在0℃下经10分钟向(3-氯-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲醇(400.0mg，1.75mmol)在dcm(25ml)中的溶液中添加亚硫酰氯(5.0ml)。将反应混合物升温至室温并搅拌过夜，然后真空浓缩，得到1-(4-氯-2-(氯甲基)-3-氟苯基)-1h-四唑(300.0mg，收率：69.4％)，为白色固体，其不经进一步纯化用于后续步骤。esi-ms[m h]
:246.9。
[1248]
(3-氯-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺的合成。将1-(4-氯-2-(氯甲基)-3-氟苯基)-1h-四唑(300.0mg，1.2mmol)在nh3/异丙醇(25.0ml)中的溶液在50℃下搅拌过夜。将混合物浓缩并通过硅胶色谱法(dcm/meoh＝10/1)纯化，得到(3-氯-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺(120.0mg，收率：43.5％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:228.1。
[1249]
实施例144
[1250]
6-(氨基甲基)-5,7-二甲基苯并[d]异噁唑-3-胺盐酸盐的合成
[1251]
方案146
[1252][1253]
4-溴-2-氟-3-甲基苄腈的合成。在-78℃下向4-溴-2-氟苄腈(4g，20mmol)在thf(100ml)中的溶液中滴加lda(15ml，在thf中的2m溶液，30mmol)。将所得溶液在-78℃下搅拌
30分钟。然后添加mei(3.4g，24mmol)在thf(15ml)中的溶液。在-78℃下搅拌2h后，用饱和nh4cl水溶液(100ml)淬灭反应，并用etoac(100ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其用硅胶色谱法(洗脱液：pe/etoac＝25/1)纯化，得到4-溴-2-氟-3-甲基苄腈(3g，收率：70％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:214.1。
[1254]
4-溴-2-氟-3,5-二甲基苄腈的合成。在-78℃下向4-溴-2-氟-3-甲基苄腈(3g，14mmol)在thf(75ml)中的溶液中滴加lda(10.5ml，在thf中的2m溶液，21mmol)。将所得反应物在-78℃下搅拌30分钟，然后添加mei(3.2g，22.4mmol)在thf(15ml)中的溶液。使反应混合物升温至室温，并再搅拌2h。用饱和nh4cl水溶液(70ml)淬灭反应，并用etoac(75ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其用硅胶色谱法(洗脱液：pe/etoac＝20/1)纯化，得到4-溴-2-氟-3,5-二甲基苄腈(2g，收率：62.9％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:228.1。
[1255]
4-氰基-3-氟-2,6-二甲基苯甲酸甲酯的合成。将4-溴-2-氟-3,5-二甲基苄腈(2g，8.8mmol)、pd(dppf)cl2(643mg，0.88mmol)和et3n(2ml)在meoh(20ml)中的混合物在70℃和co气氛下搅拌14h。将反应混合物真空浓缩，得到粗物质，将其用硅胶色谱法(洗脱液：pe/etoac＝10/1)纯化，得到4-氰基-3-氟-2,6-二甲基苯甲酸甲酯(1.6g，收率：89％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:208.2。
[1256]
2-氟-4-(羟甲基)-3,5-二甲基苄腈的合成。在0℃下向4-氰基-3-氟-2,6-二甲基苯甲酸甲酯(1.6g，7.73mmol)在meoh(40ml)中的溶液中缓慢添加nabh4(1.47g，38.6mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3h。用饱和nh4cl水溶液(50ml)淬灭反应，并用etoac(100ml x4)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其用色谱法(洗脱液：pe/etoac＝1/1)纯化，得到2-氟-4-(羟甲基)-3,5-二甲基苄腈(1.2g，收率：87％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:180.2。
[1257]
4-(氯甲基)-2-氟-3,5-二甲基苄腈的合成。在0℃下向2-氟-4-(羟甲基)-3,5-二甲基苄腈(1.2g，6.7mmol)在dcm(10ml)中的溶液中添加socl2(3ml)。将所得溶液在室温下搅拌14h。将反应物真空浓缩，得到4-(氯甲基)-2-氟-3,5-二甲基苄腈(1.3g粗物质)，为黄色油状物，其不经进一步纯化进入下一步使用。esi-ms[m h]
:198.2。
[1258]
4-(氨基甲基)-2-氟-3,5-二甲基苄腈的合成。将密封管中4-(氯甲基)-2-氟-3,5-二甲基苄腈(1.3g来自先前步骤的粗物质)在nh3(50ml，在meoh中的7m溶液)中的混合物在70℃下搅拌14h。将反应混合物真空浓缩，得到4-(氨基甲基)-2-氟-3,5-二甲基苄腈(1.2g粗物质)，为黄色固体，其不经进一步纯化进入下一步使用。esi-ms[m h]
:179.2。
[1259]
(4-氰基-3-氟-2,6-二甲基苄基)氨基甲酸叔丁酯的合成。将4-(氨基甲基)-2-氟-3,5-二甲基苄腈(1.2g来自先前步骤的粗物质)、boc2o(2.9g，13.4mmol)和et3n(2.7g，26.8mmol)在dcm(40ml)中的混合物在室温下搅拌4h。用h2o(50ml)淬灭反应，并用dcm(50ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(40ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其用硅胶色谱法(洗脱液：pe/ea＝10/1)纯化，得到(4-氰基-3-氟-2,6-二甲基苄基)氨基甲酸叔丁酯(800mg，经3步收率：43％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:279.1。
[1260]
((3-氨基-5,7-二甲基苯并[d]异噁唑-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成。向n-羟基乙酰胺(430mg，5.73mmol)在无水dmf(25ml)中的溶液中添加t-buok(642mg，5.73mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。然后添加(4-氰基-3-氟-2,6-二甲基苄基)
氨基甲酸叔丁酯(800mg，2.87mmol)在dmf(5ml)中的溶液。在70℃下搅拌14h后，用h2o(50ml)淬灭反应，并用etoac(50ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其用硅胶色谱法(洗脱液：pe/etoac＝1/1)纯化，得到((3-氨基-5,7-二甲基苯并[d]异噁唑-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，收率：60％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:292.2。
[1261]
6-(氨基甲基)-5,7-二甲基苯并[d]异噁唑-3-胺盐酸盐的合成。将((3-氨基-5,7-二甲基苯并[d]异噁唑-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.7mmol)在hcl(30ml，在二噁烷中的4m溶液)中的溶液在室温下搅拌3h。将反应物真空浓缩，得到6-(氨基甲基)-5,7-二甲基苯并[d]异噁唑-3-胺盐酸盐(350mg，收率：91％)，其不经进一步纯化用于后续步骤。esi-ms[m h]
:192.2。
[1262]
实施例145
[1263]
(7-溴萘-1-基)甲胺的合成
[1264]
方案147
[1265][1266]
7-溴-1-萘甲酸甲酯的合成。在0℃下向7-溴-1-萘甲酸(200mg，0.797mmol)在无水meoh(10ml)中的溶液中滴加socl2(600mg，5.042mmol)。将混合物在50℃下搅拌6h，然后真空浓缩，得到7-溴-1-萘甲酸甲酯(230mg，粗物质)，为无色油状物，其不经进一步纯化直接用于下一步。esi-ms[m h] :265.0。
[1267]
(7-溴萘-1-基)甲醇的合成。在0℃下向7-溴-1-萘甲酸酯(21mg，0.0792mmol)在thf(2ml)中的溶液中添加lialh4(4mg，0.1021mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌2h，然后用水(20ml)淬灭，并用etoac(15ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。通过制备型tlc(60％etoac/pe)纯化残留物，得到(7-溴萘-1-基)甲醇(18mg，收率：95.9％)，为浅黄色固体。esi-ms[m h] :237.0。
[1268]
7-溴-1-(氯甲基)萘的合成。在0℃下向7-溴-1-(氯甲基)萘(18mg，0.076mmol)在无水dcm(5ml)中的溶液中滴加socl2(0.5ml)。将混合物在50℃下搅拌4h，然后真空浓缩，得到7-溴-1-(氯甲基)萘(20mg，粗物质)，为黄色油状物，其不经进一步纯化直接用于下一步。esi-ms[m h] :255.0。
[1269]
(7-溴萘-1-基)甲胺的合成。在0℃下向7-溴-1-(氯甲基)萘(20mg，0.078mmol)在无水thf(2ml)中的溶液中添加nh3.h2o(2ml)。将反应混合物在50℃下搅拌4h，然后冷却到室温。添加水(20ml)，并将混合物用etoac(15ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。通过制备型tlc(meoh/dcm＝1/20)纯化残留物，得到(7-溴
萘-1-基)甲胺(17mg,收率：94％)，为浅黄色油状物。esi-ms[m h] :236.0。
[1270]
实施例146
[1271]
(7-氯异喹啉-1-基)甲胺的合成
[1272]
方案148
[1273][1274]
7-氯异喹啉2-氧化物的合成。向7-氯异喹啉(1g，6.11mmol)在dcm(25ml)中的溶液中添加m-cpba(2.12g，12.27mmol)。将反应混合物在室温下搅拌14h。用饱和nahco3水溶液(50ml)淬灭反应，并用dcm(50ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到7-氯异喹啉2-氧化物(1.1g粗物质)，为白色固体，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h]
:180.0。
[1275]
7-氯异喹啉-1-甲腈的合成。向7-氯异喹啉2-氧化物(1.1g来自先前步骤的粗物质)和dbu(2.33g，15.30mmol)在thf(25ml)中的溶液中缓慢添加tmscn(911mg，9.19mmol)。将反应混合物在室温下搅拌8h。用饱和nh4cl水溶液(50ml)淬灭反应，并用etoac(50ml x4)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其用硅胶色谱法(洗脱液：etoac/pe＝1/1)纯化，得到7-氯异喹啉-1-甲腈(400mg，收率：经2步34.7％)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:189.0。
[1276]
(7-氯异喹啉-1-基)甲胺的合成。将7-氯异喹啉-1-甲腈(150mg，0.8mmol)和雷尼ni(30mg)在nh3/meoh(7m，4ml)和etoac(4ml)中的混合物在室温和氢气氛下搅拌8h。将反应混合物过滤，并用meoh(30ml)洗涤。将滤液真空浓缩，得到(7-氯异喹啉-1-基)甲胺(80mg，52.6％，粗物质)，为黄色固体，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h]
:193.1
[1277]
实施例147
[1278]
(7-氯萘-1-基)甲胺的合成
[1279]
方案149
干燥并浓缩，得到粗2-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(115mg，18％)，为白色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步。esi-ms[m na] :350.0。
[1290]
(6-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲胺的合成。将2-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(115mg，0.35mmol)和n2h4·
h2o(126mg，2.0mmol)在dcm(2ml)和thf(2ml)中的混合物在室温下搅拌5h。将混合物真空浓缩，并通过制备型tlc(dcm/meoh＝8/1)纯化，得到(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲胺(30mg，收率：44％)，为白色固体。esi-ms[m-nh3]
:181.1。
[1291]
实施例149
[1292]
(4,6-二甲基-1h-吲哚-5-基)甲胺的合成
[1293]
方案151
[1294][1295]
n-(2,6-二甲基苯基)-4-甲基苯磺酰胺的合成。将2,6-二甲基苯胺(40g，0.33mol)、tscl(69g，0.36mol)和吡啶(39g，0.50mol)在dcm(500ml)中的溶液在室温下搅拌18h。添加饱和nahco3溶液(500ml)，并将混合物用dcm(300ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(300ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。通过快速柱色谱法(etoac/pe，从0至10％)纯化残留物，得到n-(2,6-二甲基苯基)-4-甲基苯磺酰胺(80g，收率：88％)，为黄色固体。esi-ms[m h] :276.1。
[1296]
n-(2,6-二甲基-4-硝基苯基)-4-甲基苯磺酰胺的合成。在0℃下向n-(2,6-二甲基苯基)-4-甲基苯磺酰胺(40g，0.145mol)在acoh/h2o/hno3(250ml/250ml/50ml)中的混合物中分次添加nano2(20g，0.290mol)。将反应混合物在100℃下搅拌4h，然后冷却并真空浓缩。用饱和nahco3水溶液将残留物调节至ph～8，并将所得混合物用dcm(400ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(300ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。通过快速柱色谱法(etoac/pe，从0至10％)纯化残留物，得到n-(2,6-二甲基-4-硝基苯基)-4-甲基苯磺酰胺(28g，收率：60％)，为红色固体。esi-ms[m h] :321.1。
[1297]
2,6-二甲基-4-硝基苯胺的合成。将n-(2,6-二甲基-4-硝基苯基)-4-甲基苯磺酰胺(55g，0.17mol)在浓h2so4(200ml)中的混合物在50℃下搅拌1h。将反应混合物冷却到室温，并用饱和nahco3水溶液调节至ph～8。将所得混合物用dcm(400ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(400ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(etoac/pe，从0至15％)纯化残留物，得到2,6-二甲基-4-硝基苯胺(20g，收率：70％)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:167.1。
[1298]
2,6-二甲基-4-硝基苄腈的合成。向2,6-二甲基-4-硝基苯胺(9.0g，54.2mmol)和
cucn(6.3g，70.5mmol)在dmso(100ml)中的溶液中添加t-buno(16.8g，162.7mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌18h，然后用饱和nahco3水溶液(500ml)淬灭，并用dcm(200ml x3)萃取。将有机层用盐水(50ml x3)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(etoac/pe，从0至10％)纯化残留物，得到2,6-二甲基-4-硝基苄腈(3.2g，33.5％收率)，为棕色固体。esi-ms[m h]
:177.1
[1299]
4-氨基-2,6-二甲基苄腈的合成。将2,6-二甲基-4-硝基苄腈(5.2g，29.52mmol)、fe(8.8g，156.3mmol)和nh4cl(16.7g,312.5mmol)在etoh/h2o(50ml/5ml)中的混合物在80℃下搅拌18h。将反应混合物过滤并真空浓缩。通过快速色谱法(etoac/pe，从0至15％)纯化残留物，得到4-氨基-2,6-二甲基苄腈(2.3g，53.5％收率)，为棕色固体。esi-ms[m h]
:147.1。
[1300]
4-氨基-3-(2-氯乙酰基)-2,6-二甲基苄腈的合成。在0℃下向4-氨基-2,6-二甲基苄腈(4.5g，30.8mmol)和clch2cn(3.47g，46.2mmol)在甲苯(50ml)中的混合物中添加bcl3(40.4ml，40.4mmol)和alcl3(5.37g，40.4mmol)。将混合物在110℃下搅拌18小时，然后冷却到室温，用饱和nahco3水溶液(200ml)淬灭，并用dcm(100ml x3)萃取。将有机层用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(etoac/pe，从0至15％)纯化残留物，得到4-氨基-3-(2-氯乙酰基)-2,6-二甲基苄腈(3.0g，收率：44％)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:223.1。
[1301]
4,6-二甲基-1h-吲哚-5-甲腈的合成。将4-氨基-3-(2-氯乙酰基)-2,6-二甲基苄腈(2.1g，9.43mmol)和nabh4(259mg，6.85mmol)在二噁烷/h2o(20ml/2ml)中的混合物在90℃下搅拌0.5h。将反应混合物用饱和nh4cl水溶液(100ml)淬灭，并用dcm(50ml x3)萃取。将有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(etoac/pe，从0至10％)纯化残留物，得到4,6-二甲基-1h-吲哚-5-甲腈(420mg，收率：26.2％)，为黄色油状物。esi-ms[m h]
:171.1
[1302]
(4,6-二甲基-1h-吲哚-5-基)甲胺的合成。在0℃下向4,6-二甲基-1h-吲哚-5-甲腈(240mg，1.41mmol)和nicl
2-6h2o(672mg，2.82mmol)在meoh(5ml)中的混合物中分次添加nabh4(1.07g，28.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后用饱和nh4cl水溶液(30ml)淬灭，并用ch3cl/i-proh(3/1，30ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(meoh/dcm，从0至10％)纯化残留物，得到(4,6-二甲基-1h-吲哚-5-基)甲胺(110mg，收率：44.8％)，为淡黄色固体。esi-ms[m h]
:175.1。
[1303]
实施例150
[1304]
(3-氯-4,6-二甲基-1h-吲哚-5-基)甲胺的合成
[1305]
方案152
[1306][1307]
在0℃下向(4,6-二甲基-1h-吲哚-5-基)甲胺(65mg，0.37mmol)在dmf(2ml)中的混合物中添加ncs(51mg，0.39mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，然后用水(40ml)淬灭，并用
etoac(30ml x3)萃取。将有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗(3-氯-4,6-二甲基-1h-吲哚-5-基)甲胺(77mg，粗物质)，为黄色油状物，其不经进一步纯化直接用于下一步。esi-ms[m h]
:209.1。
[1308]
实施例151
[1309]
4-(氨基甲基)-6-溴喹啉-2(1h)-酮的合成
[1310]
方案153
[1311][1312]
n-(4-溴苯基)-3-氧代丁酰胺的合成。将4-溴苯胺(1.72g，10mmol)和3-氧代丁酸叔丁酯(1.74g，11mmol)在ch3cn(5ml)中的溶液在160℃微波下搅拌0.5h。将反应混合物冷却到室温并真空浓缩。将残留物分散在沸腾的环己烷(25ml)中并过滤，得到n-(4-溴苯基)-3-氧代丁酰胺(1.02g，收率：40％)，为白色固体。esi-ms[m h] :256.1。
[1313]
4-溴-n-(4-溴苯基)-3-氧代丁酰胺的合成。将n-(4-溴苯基)-3-氧代丁酰胺(256mg，1.0mmol)和三溴化吡啶鎓(333mg，1.05mmol)在etoac(6ml)中的混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物用水(40ml)稀释，并用etoac(30ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。通过制备型tlc(etoac/pe＝1/2)纯化残留物，得到4-溴-n-(4-溴苯基)-3-氧代丁酰胺(164mg，收率：49％)，为白色固体。esi-ms[m-nh3]
:334.0。
[1314]
6-溴-4-(溴甲基)喹啉-2(1h)-酮的合成。将4-溴-n-(4-溴苯基)-3-氧代丁酰胺(140mg，0.42mmol)在浓h2so4(4ml)中的混合物在90℃下搅拌3h。添加冰(10g)，并将混合物再搅拌0.5h。将混合物过滤，得到6-溴-4-(溴甲基)喹啉-2(1h)-酮(134mg，收率：100％)，为白色固体。esi-ms[m h] :315.9。
[1315]
4-(氨基甲基)-6-溴喹啉-2(1h)-酮的合成。将6-溴-4-(溴甲基)喹啉-2(1h)-酮(134mg，0.42mmol)在nh3/iproh(3ml，6mmol，2m)中的混合物在60℃下搅拌2h。将反应混合物浓缩，得到4-(氨基甲基)-6-溴喹啉-2(1h)-酮(106mg，粗物质)，为白色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步。esi-ms[m h] :253.1。
[1316]
实施例152
[1317]
(6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲胺氢溴酸盐的合成
[1318]
方案154
[1319][1320]
((6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸苄酯的合成。将5-氯-2-肼基吡啶(1)(720mg，5.0mmol)和2-(((苄氧基)羰基)氨基)乙酸(1.16g，5.5mmol)在甲苯(15ml)中的混合物加热至回流24小时。移除溶剂后，添加乙酸(20ml)，并将混合物在120℃下搅拌过夜。将混合物浓缩，并通过柱色谱法(二氯甲烷:乙酸乙酯＝1:2至0:1)纯化残留物，得到((6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸苄酯(2)(800mg，收率：51％)，为灰色固体。esi-ms[m h]
:317.1。
[1321]
(6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲胺(ss-033-012)的合成。向((6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸苄酯(2)(800mg，2.53mmol)在乙酸(10ml)中的溶液中添加在乙酸中的氢溴酸(1m，10ml)。将混合物在90℃下搅拌2h，然后过滤，得到粗产物，将其用乙酸乙酯洗涤并真空干燥，得到(6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲胺氢溴酸盐(660mg，定量)，为白色固体。esi-ms[m-nh2] :182.2,99.1％纯度。1hnmr(400mhz,dmso)δ9.15(s,1h),8.68(br,3h),7.97(d,j＝10.0hz,1h),7.66-7.63(m,1h),4.72(q,j＝5.6hz,2h)。
[1322]
实施例153
[1323]
(6-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲胺盐酸盐的合成
[1324]
方案155
[1325][1326]
5-氯-3-氟-n-甲氧基-n-甲基吡啶酰胺的合成。在室温下向5-氯-3-氟吡啶甲酸(1，3g，18.4mmol)在dmf(25ml)中的溶液中添加dipea(12g，62mmol)、hatu(7.69g，20mmol)和n,o-二甲基羟胺盐酸盐(4.46g，46mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12h。移除溶剂，并
将残留物用30ml水稀释，用乙酸乙酯(40ml x3)萃取，并用1n氯化锂(30ml x3)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过二氧化硅柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化残留物，得到5-氯-3-氟-n-甲氧基-n-甲基吡啶酰胺(2，3.4g，收率：91％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:219.1。
[1327]
5-氯-3-氟吡啶甲醛的合成。在-78℃下向5-氯-3-氟-n-甲氧基-n-甲基吡啶酰胺(2，3.7g，16.9mmol)在四氢呋喃(50ml)中的溶液中添加氢化铝锂(8.4ml，1mol/l)。将混合物在0℃下搅拌3小时。反应完成后，将混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层浓缩，并通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化粗产物，得到5-氯-3-氟吡啶甲醛(3，2.8g，收率：95％)。esi-ms[m h]
:161.1。
[1328]
n-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成。向5-氯-3-氟吡啶甲醛(3，2.5g，15.6mmol)和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.89g，15.6mmol)在四氢呋喃(30ml)中的溶液中添加四乙氧基钛(17.8g，78.1mol)。将混合物在回流下搅拌过夜。反应完成后，缓慢添加硼氢化钠(1.78g，46.87mmol)，并将混合物在室温下搅拌2h。将混合物用水淬灭，并用乙酸乙酯(300ml)萃取。将合并的有机层浓缩，并通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化粗产物，得到n-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4，2.0g，收率：49％)。esi-ms[m h]
:254.1。
[1329]
(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲胺盐酸盐的合成。向n-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4，2g，7.5mmol)在乙酸乙酯(15ml)中的溶液中添加在乙酸乙酯中的盐酸盐(10ml，3m)。将混合物在室温下搅拌3h，然后过滤，得到粗产物，将其用乙酸乙酯洗涤并真空干燥，得到(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲胺盐酸盐(5，1.7g，定量)，为白色固体。esi-ms[m h]
:161.0。
[1330]
(2-(((5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成。在室温下向2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸(673mg，3.8mmol)在n,n-二甲基-甲酰胺(5ml)中的溶液中添加dipea(777mg，7.7mmol)、hatu(1.46g，3.8mmol)和(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲胺盐酸盐(5,750mg，3.8mmol)。将所得混合物在室温下搅拌12h。移除溶剂，并将残留物用30ml水稀释，用乙酸乙酯(40ml x3)萃取，用1n氯化锂(30ml x3)洗涤，将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过二氧化硅柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化残留物，得到(2-(((5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(6，600g，收率：49％)，为黄色油状物。esi-ms[m h]
:318.1。
[1331]
((6-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成。在室温下向(2-(((5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(6，600mg，1.88mmol)在dcm(5ml)中的溶液中添加伯吉斯试剂(burgess reagent)(450mg，1.88mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。移除溶剂后，通过二氧化硅柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化残留物，得到((6-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(7，210mg，收率：37％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:244.1。1h nmr(400hz,dmso)δ8.43(s,1h),7.56(s,2h),6.94(d,j＝10.8hz,1h),4.56(d,j＝6.4hz,1h),1.39(s,9h)。
[1332]
(6-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲胺盐酸盐(ss-033-014)的合成。向((6-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(7，430mg，1.43mmol)在乙酸乙酯(15ml)中的溶液中添加在乙酸乙酯中的盐酸盐(10ml，3m)。将混合物在室温下搅拌3h，然后
过滤，得到粗产物，将其用乙酸乙酯洗涤并真空干燥，得到(6-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲胺盐酸盐(ss-033-014，280mg，收率：91％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:200.1。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.83(br,3h),8.79(s,1h),7.77(s,1h),7.08(dd,j＝1.2,6.8hz,1h),4.55(dd,j＝4.2,11.2hz,2h)。
[1333]
实施例154
[1334]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成
[1335]
方案156
[1336][1337]
2,2,2-三氟-n-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙酰胺的合成。在0℃下向3-氟-4-甲氧基苯胺(10g，70.9mmol)和na2co3(22.5g，212.7mmol)在无水乙醚(200ml)中的混合物中滴加2,2,2-三氟乙酸酐(19.4g，92.2mmol)。将混合物在室温下搅拌3h，然后用pe(200ml)稀释并过滤。将滤液依次用冰-水(100ml)、10％nahco3(水溶液，100ml)和盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到2,2,2-三氟-n-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙酰胺(10g，收率：59.5％)，为黄色固体，其不经进一步纯化进入下一步使用。esi-ms[m h] :238.1。
[1338]
6-氨基-2-氟-3-甲氧基苯甲醛的合成。在-78℃下向2,2,2-三氟-n-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙酰胺(2g，8.43mmol)在thf(20ml)中的溶液中添加n-buli(7.4ml，在thf中2.4m，17.7mmol)。将混合物在-78℃下搅拌0.5h，然后滴加dmf(1.85g，25.32mmol)。在-78℃下搅拌30分钟后，使反应物升温至-40℃，并再搅拌1h。用饱和nh4cl水溶液(20ml)淬灭反应，并用etoac(50ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过快速色谱法(pe:etoac＝10:1)纯化，得到6-氨基-2-氟-3-甲氧基苯甲醛(300mg，收率：21％)，为黑色油状物。esi-ms[m h] :170.1。
[1339]
(6-氨基-2-氟-3-甲氧基苯基)甲醇的合成。在0℃下向6-氨基-2-氟-3-甲氧基苯甲醛(300mg，1.77mmol)在meoh(15ml)中的混合物中添加nabh4(202mg，5.34mmol)。在0℃下搅拌2h后，用水(10ml)淬灭反应，并用dcm(20ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过制备型tlc(pe:etoac＝2:1)纯化，得到(6-氨基-2-氟-3-甲氧基苯基)甲醇(240mg，收率：80％)，为黄色固体。esi-ms[m h] :
172.1。
[1340]
(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲醇的合成。在0℃下向(6-氨基-2-氟-3-甲氧基苯基)甲醇(140mg，0.82mmol)在三甲氧基甲烷(260mg，2.46mmol)中的混合物中添加nan3(160mg，2.46mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5h。然后添加acoh(4ml)，并将反应混合物在50℃下再搅拌16h。将混合物用饱和nahco3水溶液(20ml)稀释，并用etoac(30ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型tlc(etoac:pe＝3:1)纯化，得到(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲醇(50mg，收率：27％)，为黄色固体。esi-ms[m h] :225.1。
[1341]
1-(2-(氯甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)-1h-四唑的合成。向(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲醇(50mg，0.22mmol)在dcm(1ml)中的混合物中添加socl2(1ml)。将反应混合物在室温下搅拌16h，然后真空浓缩，得到1-(2-(氯甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)-1h-四唑(50mg，收率：93％)，为棕色油状物，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h] :243.1。
[1342]
(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺的合成。将密封管中1-(2-(氯甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)-1h-四唑(50mg，0.2mmol)和nh3在ipa(3ml)中的混合物在50℃下搅拌16h。将反应物浓缩，得到(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺(40mg，收率：93％)，为黄色固体，其不经进一步纯化进入下一步使用。esi-ms[m h] :224.2。
[1343]
实施例155
[1344]
(6-溴-2-氟-3-甲氧基苯基)甲胺的合成
[1345]
方案157
[1346][1347]
6-溴-2-氟-3-甲氧基苯甲酸的合成。将6-溴-2-氟-3-甲氧基苯甲酸甲酯(2.63g，10.0mmol)和lioh
·
h2o(1.26g，30.0mmol)在二噁烷(10ml)、meoh(5ml)和h2o(5ml)中的溶液在50℃下搅拌4h。将反应混合物真空浓缩，并通过添加hcl(1.0m)将残留物调节至ph 2。将混合物用etoac(100ml
×
3)萃取。将合并的有机物用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，浓缩，得到6-溴-2-氟-3-甲氧基苯甲酸(2.3g，收率：92％)，为白色固体，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h]
:249.0。
[1348]
6-溴-2-氟-3-甲氧基苯甲酸(异丁基碳酸)酐的合成。在0℃下向6-溴-2-氟-3-甲氧基苯甲酸(1.8g，7.2mmol)在thf(20ml)中的溶液中添加氯甲酸异丁酯(1.5g，10.98mmol)和4-甲基吗啉(1.6ml，13.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后过滤以移除产生的任何盐。将滤液真空浓缩，得到粗6-溴-2-氟-3-甲氧基苯甲酸(异丁基碳酸)酐，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m na]
:371.0。
[1349]
(6-溴-2-氟-3-甲氧基苯基)甲醇的合成。在0℃下向粗6-溴-2-氟-3-甲氧基苯甲酸(异丁基碳酸)酐(2.5g，7.2mmol)在meoh(10ml)中的溶液中添加nabh4(570mg，15mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌1h。将混合物真空浓缩，用h2o(30ml)稀释，并用etoac(50ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(pe/etoac＝1:5)纯化，得到(6-溴-2-氟-3-甲氧基苯基)甲醇(1.6g，收率：94％)，为无色油状物。esi-ms[m-oh]
:217.0。
[1350]
1-溴-2-(氯甲基)-3-氟-4-甲氧基苯的合成。将(6-溴-2-氟-3-甲氧基苯基)甲醇(400mg，1.7mmol)和socl2(0.5ml)在dcm(10ml)中的溶液在50℃下搅拌过夜。将混合物真空浓缩，得到粗1-溴-2-(氯甲基)-3-氟-4-甲氧基苯，其不经进一步纯化用于下一步。
[1351]
(6-溴-2-氟-3-甲氧基苯基)甲胺的合成。将1-溴-2-(氯甲基)-3-氟-4-甲氧基苯(430mg，1.7mmol)在nh3/i-proh(25ml)中的溶液在90℃下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，并通过硅胶色谱法(dcm/meoh＝6:1)纯化，得到(6-溴-2-氟-3-甲氧基苯基)甲胺(218mg，收率：54.8％)，为无色油状物。esi-ms[m h]
:234.0。
[1352]
实施例156
[1353]
(2-氟-3-甲氧基-6-(吡啶-4-基)苯基)甲胺的合成
[1354]
方案158
[1355][1356]
(2-氟-3-甲氧基-6-(吡啶-4-基)苯基)甲醇的合成。将(6-溴-2-氟-3-甲氧基苯基)甲醇(250mg，1.06mmol)、吡啶-4-基硼酸(2.61g，21.2mmol)、pd(oac)2(24mg，0.11mmol)、k3po4(450mg，2.12mmol)和s-phos(86.1mg，0.21mmol)在甲苯(4ml)和h2o(0.5ml)中的溶液在100℃下搅拌4h。将混合物浓缩，得到残留物，将其用h2o(15ml)稀释，并用etoac(25ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型tlc(dcm/meoh＝15/1)纯化，得到(2-氟-3-甲氧基-6-(吡啶-4-基)苯基)甲醇(20mg，收率：8％)，为无色油状物。esi-ms[m h]
:234.1。
[1357]
4-(2-(氯甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)吡啶的合成。将(2-氟-3-甲氧基-6-(吡啶-4-基)苯基)甲醇(20mg，0.086mmol)和socl2(0.5ml)在dcm(1ml)中的溶液在室温下搅拌64h。将反应混合物真空浓缩，得到粗4-(2-(氯甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)吡啶，其不经进一步纯化进行下一反应。esi-ms[m h]
:252.1。
[1358]
(2-氟-3-甲氧基-6-(吡啶-4-基)苯基)甲胺的合成。将在密封管中粗4-(2-(氯甲
基)-3-氟-4-甲氧基苯基)吡啶(21.6mg，0.086mmol)在nh3/i-proh(5ml)中的溶液在80℃下搅拌6h。将反应混合物真空浓缩，得到粗(2-氟-3-甲氧基-6-(吡啶-4-基)苯基)甲胺，其不经进一步纯化用于下一反应。esi-ms[m h] :233.1。
[1359]
实施例157
[1360]
(2-氟-3-甲氧基苯基)甲胺的合成
[1361]
方案159
[1362][1363]
(e)-2-氟-3-甲氧基苯甲醛肟的合成。经30分钟向碳酸氢钠(2.73g，32.5mmol)在水(50ml)中的搅拌溶液中分次添加盐酸羟胺(2.30g，33.2mmol)。将所得到的溶液添加到2-氟-3-甲氧基苯甲醛(5.0g，32.5mmol)在乙醇(45ml)中的剧烈搅拌悬浮液中，并将反应混合物在室温下搅拌16h。通过过滤移除所得到的沉淀物，并用水(3x100ml)洗涤，然后风干，得到2-氟-3-甲氧基苯甲醛肟(4.69g，85％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:170.2
[1364]
(2-氟-3-甲氧基苯基)甲胺的合成。将2-氟-3-甲氧基苯甲醛肟(4.69g，27.8mmol)和pd/c(500mg)在乙醇(150ml)中的混合物在室温和氢气氛下搅拌2h。将反应混合物通过硅藻土过滤，并用meoh(100ml)洗涤。将滤液真空浓缩，得到(2-氟-3-甲氧基苯基)甲胺(4g粗物质)，为黄色固体，其不经进一步纯化进入下一步使用。esi-ms[m h]
:156.2。
[1365]
实施例158
[1366]
(2-氟-6-(1h-四唑-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)甲胺的合成
[1367]
方案160
[1368][1369]
(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成。向4-溴-2-氟-1-(三氟甲氧基)苯(5g，0.019mol)和氨基甲酸叔丁酯(3.38g，0.0mol)在二噁烷(30ml)中的溶液中添加
pd(oac)2(0.425g，1.9mmol)、xantphos(2.19g，3.8mmol)和cs2co3(18.52g，0.057mmol)。将反应混合物在100℃和氩气氛下搅拌16小时，然后冷却到室温，并添加水(50ml)。将水相用乙酸乙酯(100ml x4)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，真空浓缩，并通过硅胶色谱法(pe:etoac＝2:1)纯化残留物，得到(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(4.8g，86％)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:296.2。
[1370]
(3-氟-2-甲酰基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成。在-78℃和氩气氛下向(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(4.8g，0.016mol)在thf(50ml)中的溶液中滴加n-buli(15.5ml，0.037mol)。将反应混合物在-78℃下搅拌0.5h，升温至-50℃并搅拌1h。将反应物冷却到-78℃。然后在-78℃下滴加dmf(4.67g，0.064mol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后升温至-40℃持续2h。将反应混合物用h2o(20ml)淬灭。将混合物用etoac(100ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml x3)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(pe:etoac＝10:1)纯化，得到(3-氟-2-甲酰基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(4.4g，收率：86％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:324.2。
[1371]
(3-氟-2-(羟甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成。在0℃下向(3-氟-2-(羟甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(1g，0.003mol)在meoh(5ml)中的混合物中添加nabh4(235mg，0.006mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2h，然后添加水(10ml)，并将混合物用dcm(50ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(pe:etoac＝2:1)纯化，得到(3-氟-2-(羟甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(950mg，收率：80％)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:326.2。
[1372]
(6-氨基-2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)甲醇的合成。向(3-氟-2-(羟甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(950mg，2.92mmol)在meoh(2ml)中的溶液中添加在meoh中的hcl(4m，5ml)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩，得到粗(6-氨基-2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)甲醇，其不经进一步纯化用于下一步。(760mg，收率100％)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:226.1。
[1373]
(2-氟-6-(1h-四唑-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)甲醇的合成。在0℃下向(6-氨基-2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)甲醇(730mg，3.24mmol)在三甲氧基甲烷(1.03g，9.72mmol)中的混合物中添加nan3(632mg，9.72mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5h。然后添加acoh(5ml)，并将反应混合物在50℃下搅拌16h。使用饱和nahco3水溶液将混合物调节至ph 8，并将混合物用etoac(100ml x2)萃取，将合并的有机层浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到(2-氟-6-(1h-四唑-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)甲醇(240mg，收率：27％)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:279.1。
[1374]
1-(2-(氯甲基)-3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-1h-四唑的合成。向(2-氟-6-(1h-四唑-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)甲醇(240mg，0.86mmol)在dcm(5ml)中的混合物中添加socl2(0.2ml，2.58mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌3h，然后真空浓缩。将残留物用水(5ml)稀释，并使用饱和nahco3水溶液将ph值调节至8。将混合物用乙酸乙酯(3x50ml)萃取，将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，干燥(mgso4)并真空浓缩。通过柱色谱法(dcm:meoh＝15:1)纯化粗残留物，得到1-(2-(氯甲基)-3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-1h-四唑(230mg，收率：90％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:297.6。
[1375]
(2-氟-6-(1h-四唑-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)甲胺的合成。将1-(2-(氯甲基)-3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-1h-四唑(170mg，0.57mmol)和nh3在ipa(20ml)中的混合物在50℃下搅拌16h。将反应混合物真空浓缩，得到粗(2-氟-6-(1h-四唑-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(150mg，收率：95％)，为白色固体，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h]
:278.1。
[1376]
实施例159
[1377]
(2-氟-3-甲氧基-6-(4h-1,2,4-三唑-4-基)苯基)甲胺的合成
[1378]
方案161
[1379][1380]
(2-氟-3-甲氧基-6-(4h-1,2,4-三唑-4-基)苯基)甲醇的合成。向(6-氨基-2-氟-3-甲氧基苯基)甲醇(500mg，2.92mmol)在吡啶(20ml)中的溶液中添加n'-甲酰基甲酰肼(772mg，8.77mmol)和et3n(1.47g，14.6mmol)。在0℃下滴加tmscl(4.73g，43.8mmol)。将反应混合物加热到100℃并搅拌16h，然后真空浓缩。添加水(50ml)，并将混合物用etoac(50ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到粗物质，将其通过用meoh(10ml)洗涤来纯化，得到(2-氟-3-甲氧基-6-(4h-1,2,4-三唑-4-基)苯基)甲醇，为白色固体(300mg，收率：46％)。esi-ms[m h]
:224.1。
[1381]
4-(2-(氯甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)-4h-1,2,4-三唑的合成。在0℃下向(2-氟-3-甲氧基-6-(4h-1,2,4-三唑-4-基)苯基)甲醇(80mg，0.36mmol)在dcm(2ml)中的溶液中添加socl2(0.2ml)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将混合物真空浓缩，得到粗4-(2-(氯甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)-4h-1,2,4-三唑，为黄色油状物，其不经进一步纯化用于下一步(80mg，粗物质)。esi-ms[m h]
:242.1。
[1382]
(2-氟-3-甲氧基-6-(4h-1,2,4-三唑-4-基)苯基)甲胺的合成。将密封管中4-(2-(氯甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)-4h-1,2,4-三唑(80mg，0.33mmol)在nh3/i-proh(20ml)中的混合物在50℃下搅拌16h。将反应混合物真空浓缩，得到粗(2-氟-3-甲氧基-6-(4h-1,2,4-三唑-4-基)苯基)甲胺为黄色油状物，其不经进一步纯化用于下一步(75mg，粗物质)。esi-ms[m h]
:223.1。
[1383]
实施例160
[1384]
(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-吡唑-1-基)苯基)甲胺的合成
[1385]
方案162
[1386][1387]
(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-吡唑-1-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯的合成。将(6-溴-2-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(90mg，0.27mmol)、1h-吡唑(37mg，0.54mmol)、cui(10mg，0.054mmol)、(1r,2r)-n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(15mg，0.108mmol)和k2co3(112mg，0.81mmol)在dma(3ml)中的混合物在130℃和空气气氛下搅拌14h。将反应混合物用h2o(20ml)稀释，并用etoac(30ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型tlc(洗脱液：pe/etoac＝1/1)纯化，得到(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-吡唑-1-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，收率：69％)，为黄色固体。
[1388]
esi-ms[m h] :322.2。
[1389]
(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-吡唑-1-基)苯基)甲胺的合成。将(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-吡唑-1-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.19mmol)和hcl(1ml，在二噁烷中的4m溶液，4mmol)在二噁烷(2ml)中的混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，得到(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-吡唑-1-基)苯基)甲胺(40mg粗物质)，为黄色固体，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h] :222.2。
[1390]
实施例161
[1391]
(3-溴-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺的合成
[1392]
方案163
[1393][1394]
6-氨基-3-溴-2-氟苯甲酸的合成。在0℃下向2-氨基-6-氟苯甲酸(5g，32.23mmol)在dmf(50ml)中的混合物中添加nbs(5.7g，32.23mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将混合物用h2o(500ml)稀释并过滤。将滤饼干燥，得到6-氨基-3-溴-2-氟苯甲酸，为黄色固体(7g，收率：92.8％)。
[1395]
esi-ms[m h] :235.1。
[1396]
(6-氨基-3-溴-2-氟苯基)甲醇的合成。将6-氨基-3-溴-2-氟苯甲酸(7g，29.91mmol)在bh
3-thf(1m，100ml)中的溶液在室温下搅拌16h。将反应混合物用meoh(20ml)淬灭并真空浓缩。通过快速色谱法(在pe中0～50％etoac)纯化残留物，得到(6-氨基-3-溴-2-氟苯基)甲醇，为白色固体(5.4g，收率：82％)。esi-ms[m h] :220.1。
[1397]
(3-溴-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲醇的合成。在0℃下向(6-氨基-3-溴-2-氟苯基)甲醇(250mg，1.14mmol)在三甲氧基甲烷(362.9mg，3.42mmol)中的混合物中添加nan3(222.3mg，3.42mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5h。然后将acoh(9ml)添加到反应物中，并将其在50℃下搅拌16h。使用饱和nahco3水溶液将反应物调节至ph 8。将混合物用etoac(10ml x2)和dcm(10ml)萃取。将合并的有机层浓缩，并通过快速色谱法(pe/etoac＝1/1)纯化，得到(3-溴-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲醇(200mg，64.5％)，为白色固体。esi-ms[m h] :273.0。
[1398]
1-(4-溴-2-(氯甲基)-3-氟苯基)-1h-四唑的合成。向(3-溴-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲醇(150mg，0.55mmol)在dcm(3ml)中的混合物中添加socl2(3ml)。将混合物在25℃下搅拌2h并浓缩，得到1-(4-溴-2-(氯甲基)-3-氟苯基)-1h-四唑，为棕色油状物，其不经进一步纯化用于下一步(150mg，粗物质)。esi-ms[m h] :290.2。
[1399]
(3-溴-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺的合成。将1-(4-溴-2-(氯甲基)-3-氟苯基)-1h-四唑(150mg，粗物质)和nh3在ipa(6ml)中的混合物在50℃下搅拌16h。将反应混合物真空浓缩，得到(3-溴-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺，为黄色油状物(80mg，粗物质)，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h] :272.1。
[1400]
实施例162
[1401]
2'-(氨基甲基)-3'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-甲酸甲酯的合成
[1402]
方案164
[1403][1404]
(6-溴-2-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯的合成。将(6-溴-2-氟-3-甲氧基苯基)甲胺(385mg，1.65mmol)、(boc)2o(430mg，1.98mmol)和et3n(0.46ml，3.3mmol)在dcm(10.0ml)中的混合物在室温下搅拌16h。添加h2o(20ml)，并将混合物用etoac(30ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：pe/etoac＝5/1)纯化，得到所需产物(500mg，91％)，为无色油状物。esi-ms[m h]
:334.2。
[1405]
2'-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-甲酸甲酯的合成。将(6-溴-2-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.60mmol)、(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(135mg，0.75mmol)、pd(pph3)4(69mg，0.06mmol)和k2co3(248mg，1.8mmol)在dme/h2o(10ml/1ml)中的混合物在90℃和n2下搅拌16h。将反应混合物用h2o(15ml)稀释，并用etoac(30ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，
得到粗物质，将其通过pe/etoac＝3/1的硅胶柱色谱法纯化，得到所需产物(200mg，85.6％)，为无色油状物。esi-ms[m h]
:390.1。
[1406]
2'-(氨基甲基)-3'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-甲酸甲酯的合成。将2'-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-甲酸甲酯(50mg，0.13mmol)在hcl(在二噁烷中4m，2.0ml)中的混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，得到粗2'-(氨基甲基)-3'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-甲酸甲酯(40mg，粗物质)，为黄色固体，其不经进一步纯化进入下一步使用。esi-ms[m h]
:290.2。
[1407]
实施例163
[1408]
(2-氟-3-甲氧基-6-(哒嗪-4-基)苯基)甲胺的合成
[1409]
方案165
[1410][1411]
(2-氟-3-甲氧基-6-(哒嗪-4-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯的合成。将(6-溴-2-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(130mg，0.39mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)哒嗪(80mg，0.39mmol)、pd(dppf)cl2(32mg，0.044mmol)和k2co3(161mg，1.17mmol)在二噁烷/h2o(10ml/1ml)中的混合物在100℃和n2下搅拌16h。将反应混合物用h2o(10ml)稀释，并用etoac(30ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥并浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：dcm/meoh＝10/1)纯化，得到(2-氟-3-甲氧基-6-(哒嗪-4-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，31％)，为黄色油状物。esi-ms[m h]
:334.1。
[1412]
(2-氟-3-甲氧基-6-(哒嗪-4-基)苯基)甲胺的合成。将(2-氟-3-甲氧基-6-(哒嗪-4-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.12mmol)在hcl(在二噁烷中4m，2.0ml)中的混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，得到粗(2-氟-3-甲氧基-6-(哒嗪-4-基)苯基)甲胺(30mg，粗物质)，为黄色固体，其不经进一步纯化进入下一步使用。esi-ms[m h]
:290.1。
[1413]
实施例164
[1414]
(3-乙基-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺的合成
[1415]
方案166
[1416]
[1417]
(6-氨基-3-乙基-2-氟苯基)甲醇的合成。向(6-氨基-3-溴-2-氟苯基)甲醇(1g，4.54mmol)在甲苯/h2o(50ml/5ml)中的溶液中添加乙基硼酸(504mg，6.81mmol)、pd(oac)2(509mg，2.27mmol)、s-phos(930mg，2.27mmol)和k3po4(2.89g，13.6mmol)。将混合物在95℃和n2下搅拌12h。将反应混合物真空浓缩并添加水(30ml)。将混合物用etoac(30ml x3)萃取。将合并的有机层浓缩，并通过快速硅胶色谱法(pe/etoac＝20/1)纯化，得到(6-氨基-3-乙基-2-氟苯基)甲醇(120mg，收率：15.6％)，为白色固体。esi-ms[m h] :170.2
[1418]
(3-乙基-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲醇的合成。在0℃下向(6-氨基-3-乙基-2-氟苯基)甲醇(120mg，0.71mmol)在三甲氧基甲烷(226mg，2.13mmol)中的混合物中添加nan3(138mg，2.13mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5h。然后添加acoh(3ml)，并将反应混合物在50℃下搅拌16h。使用饱和nahco3水溶液将混合物调节至ph 8，然后用etoac(20ml x2)萃取。将合并的有机层真空浓缩，并通过快速硅胶色谱法(pe/etoac＝1/1)纯化，得到(3-乙基-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲醇，为白色固体(80mg，50.7％)。esi-ms[m h] :223.1。
[1419]
1-(2-(氯甲基)-4-乙基-3-氟苯基)-1h-四唑的合成。向(3-乙基-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲醇(80mg，0.36mmol)在dcm(3ml)中的混合物中添加socl2(3ml)。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩，得到1-(2-(氯甲基)-4-乙基-3-氟苯基)-1h-四唑(80mg，粗物质)，为黄色油状物，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h] :241.2。
[1420]
(3-乙基-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺的合成。将1-(2-(氯甲基)-4-乙基-3-氟苯基)-1h-四唑(80mg，粗物质)和nh3在ipa(6ml)中的混合物在50℃下搅拌16h。将反应混合物真空浓缩，得到(3-乙基-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺，为黄色油状物(80mg，粗物质)，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h] :222.1。
[1421]
实施例165
[1422]
苯并[b]噻吩-6-基甲胺的合成
[1423]
方案167
[1424][1425]
苯并[b]噻吩-6-甲腈的合成。向6-溴苯并[b]噻吩(500mg，2.36mmol)和zn(cn)2(551mg，4.71mmol)在dmf(5ml)中的混合物中添加pd(pph3)4(139mg，0.12mmol)。将反应混合物在100℃和n2下搅拌1h，然后冷却到室温。添加水(50ml)，并将混合物用etoac(30ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。通过快速柱色谱法(etoac/pe，从0至10％)纯化残留物，得到苯并[b]噻吩-6-甲腈(300mg，80％收率)，为黄色油状物。esi-ms[m h] :160.0。
[1426]
苯并[b]噻吩-6-基甲胺的合成。在0℃下向苯并[b]噻吩-6-甲腈(300mg，1.9mmol)在thf(5ml)中的混合物中添加lialh4(2.83ml，2.83mmol，在thf中的1m溶液)。将反应混合物在室温下搅拌18h，然后用饱和nahco3水溶液(50ml)淬灭，并用etoac(30ml x5)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(meoh/dcm，从0至10％)纯化残留物，得到苯并[b]噻吩-6-基甲胺(200mg，65％收率)，为无色油状物。esi-ms[m h] :164.1
[1427]
实施例166
[1428]
(3-氯-2-甲基-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺的合成
[1429]
方案168
[1430][1431]
2-溴-4-氯-3-甲基苯胺的合成。将2-溴-3-甲基苯胺(5.0g，27mmol)和ncs(3.78g，28.4mmol)在ch3cn(200ml)中的混合物在60℃下搅拌16h。用饱和nahco3水溶液(100ml)淬灭反应，并用etoac(100ml x3)萃取。将合并的有机层通过盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤，真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(pe/etoac＝15/1)纯化，得到2-溴-4-氯-3-甲基苯胺(5.06g，收率：86％)，为黄色固体。
[1432]
esi-ms[m h]
:220.1。
[1433]
n-(2-溴-4-氯-3-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺的合成。将2-溴-4-氯-3-甲基苯胺(3.0g，13.6mmol)、tfaa(3.16g，15.07mmol)和nahco3(2.9g，34mmol)在乙醚(100ml)中的溶液在室温下搅拌3h。用饱和nahco3水溶液(80ml)淬灭反应，并用etoac(80ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(80ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤，真空浓缩，得到n-(2-溴-4-氯-3-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(4.58g，粗物质)，其不经进一步纯化进入下一步使用。esi-ms[m h]
:316.1。
[1434]
6-氨基-3-氯-2-甲基苯甲醛的合成。在-78℃下向n-(2-溴-4-氯-3-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(4.58g，来自先前步骤的粗物质)在thf(100ml)中的混合物中滴加n-buli(12.5ml，30mmol，2.4m)。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后在-78℃下滴加dmf(2.98g，40.8mmol)。使反应混合物升温至室温，并再搅拌16h，然后用饱和nh4cl水溶液(80ml)淬灭，并用etoac(80ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，接着用饱和na2co3水溶液(80ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到6-氨基-3-氯-2-甲基苯甲醛(2.45g，粗物质)，为黄色固体，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h]
:170.1。
[1435]
(6-氨基-3-氯-2-甲基苯基)甲醇的合成。在0℃下向6-氨基-3-氯-2-甲基苯甲醛(2.45g，粗物质)在meoh(80ml)中的溶液中添加nabh4(1.55g，40.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后用饱和nh4cl水溶液(50ml)淬灭并真空浓缩，得到残留物。添加水(50ml)，并将混合物用etoac(50ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到(6-氨基-3-氯-2-甲基苯基)甲醇(765mg，粗物质)，为黄色固体，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h]
:172.1。
[1436]
(3-氯-2-甲基-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲醇的合成。将(6-氨基-3-氯-2-甲基苯基)甲醇(765mg，来自先前步骤的粗物质)、三甲氧基甲烷(2.8g，28.82mmol)和nan3(872mg，
13.4mmol)的混合物在0℃下搅拌30分钟。添加acoh(4.6ml)，并将所得反应混合物在50℃下再搅拌5h。将反应混合物用饱和nahco3水溶液(50ml)淬灭，并用etoac(80ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(dcm:meoh＝10:1)纯化，得到(3-氯-2-甲基-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲醇(500mg，经4步收率：16％)，为白色固体。
[1437]
esi-ms[m h]
:225.1。
[1438]
1-(4-氯-2-(氯甲基)-3-甲基苯基)-1h-四唑的合成。将(3-氯-2-甲基-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲醇(500mg，2.23mmol)和socl2(10.5g，8.9mmol)在dcm(5ml)中的混合物在室温下搅拌5h。将反应混合物真空浓缩，得到1-(4-氯-2-(氯甲基)-3-甲基苯基)-1h-四唑(510mg，粗物质)，为黄色油状物，其不经进一步纯化进入下一步使用。esi-ms[m h]
:243.1。
[1439]
(3-氯-2-甲基-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺的合成。将在密封管中1-(4-氯-2-(氯甲基)-3-甲基苯基)-1h-四唑(510mg，粗物质)在nh3/ipa(100ml)中的混合物在50℃下搅拌16h。将反应混合物真空浓缩，得到(3-氯-2-甲基-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺(460mg，粗物质)，为黄色固体，其不经进一步纯化进入下一步使用。esi-ms[m h] :224.1。
[1440]
实施例167
[1441]
(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)甲胺的合成
[1442]
方案169
[1443][1444]
(4-氯-3-氟苯基)甲醇的合成。在0℃下经10分钟向4-氯-3-氟苯甲酸(5g，28.7mmol)在thf(50ml)中的溶液中添加bh
3-thf(57ml，57.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h。用甲醇(20ml)淬灭反应并真空浓缩，得到粗(4-氯-3-氟苯基)甲醇(4g，粗物质)，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h] :161.3
[1445]
4-氯-3-氟苯甲醛的合成。将(4-氯-3-氟苯基)甲醇(4g，25.0mmol)和mno2(33g，375.0mmol)在dcm(100ml)中的混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物过滤并浓缩滤液，得到粗4-氯-3-氟苯甲醛(3.7g，粗物质)，为白色固体，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h] :159.2
[1446]
1-氯-4-(二氟甲基)-2-氟苯的合成。在0℃下向4-氯-3-氟苯甲醛(3.7g，23.4mmol)在dcm(150ml)中的溶液中添加dast(7.5g，46.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h。将混合物真空浓缩，添加h2o(50ml)，并将混合物用etoac(70ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗1-氯-4-(二氟甲基)-2-氟苯(3g粗物质)，为黄色油状物，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h] :181.2。
[1447]
3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯甲醛的合成。在-78℃下向1-氯-4-(二氟甲基)-2-氟苯(1.5g，8.3mmol)在thf(50ml)中的溶液中缓慢添加lda(6.25ml，12.5mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌20分钟。然后添加dmf(913mg，12.5mmol)，并将所得混合物在-78℃下再搅拌20分钟。用acoh(2.2g，37.3mmol)淬灭反应。添加h2o(50ml)，并将水相用etoac(70ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型tlc(pe/etoac＝5/1)纯化，得到3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯甲醛(500mg，经四步16.7％)，为黄色油状物。esi-ms[m h] :209.2。
[1448]
(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)甲醇的合成。在0℃下向3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯甲醛(300mg，1.44mmol)在etoh(25ml)中的溶液中缓慢添加nabh4(109mg，2.88mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2h，然后用h2o(20ml)淬灭。将水相用etoac(30ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型tlc(pe/etoac＝4/1)纯化，得到(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)甲醇(280mg，93％)，为黄色固体。esi-ms[m h] :211.3。
[1449]
1-氯-3-(氯甲基)-4-(二氟甲基)-2-氟苯的合成。向(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)甲醇(280mg，1.33mmol)在dcm(30ml)中的溶液中添加socl2(6ml)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将混合物真空浓缩，得到1-氯-3-(氯甲基)-4-(二氟甲基)-2-氟苯(280mg，粗物质)，为黄色油状物，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h] :230.1。
[1450]
(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)甲胺的合成。将在密封管中1-氯-3-(氯甲基)-4-(二氟甲基)-2-氟苯(280mg，粗物质)在nh3/异丙醇(30ml)中的混合物在50℃下搅拌12h。将反应混合物真空浓缩，得到(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)甲胺(250mg粗物质)，为黄色固体，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h] :210.1。
[1451]
实施例168
[1452]
(3-环丙基-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺的合成
[1453]
方案170
[1454][1455]
(6-氨基-3-环丙基-2-氟苯基)甲醇的合成。在室温下向(6-氨基-3-溴-2-氟苯基)
甲醇(1g，4.54mmol)在甲苯/h2o(10ml/1ml)中的混合物中添加环丙基硼酸(585mg，6.81mmol)、pd(oac)2(102mg，0.454mmol)、k3po4(2.28g，10.74mmol)和s-phos(186mg，0.453mmol)。将反应混合物在95℃和n2气氛下搅拌3h，然后真空浓缩。通过快速色谱法(在pe中0～40％etoac)纯化残留物，得到(6-氨基-3-环丙基-2-氟苯基)甲醇(170mg，收率：20.64％)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:182.0
[1456]
(3-环丙基-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲醇的合成。在0℃下向(6-氨基-3-环丙基-2-氟苯基)甲醇(100mg，0.55mmol)在三甲氧基甲烷(175mg，1.65mmol)中的混合物中添加nan3(107mg，1.65mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5h。然后添加acoh(3ml)，并将混合物在50℃下搅拌16h。使用饱和nahco3水溶液将ph调节至8，然后用dcm(20ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到(3-环丙基-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲醇(80mg，粗物质)，为黄色固体。esi-ms[m h] :235.0。
[1457]
1-(2-(氯甲基)-4-环丙基-3-氟苯基)-1h-四唑的合成。向(3-环丙基-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲醇(80mg，粗物质)在dcm(1ml)中的混合物中添加socl2(1ml)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将混合物浓缩，得到1-(2-(氯甲基)-4-环丙基-3-氟苯基)-1h-四唑(80mg，粗物质)，为棕色油状物，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h] :253.1。
[1458]
(3-环丙基-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺的合成。将1-(2-(氯甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)-1h-四唑(80mg，粗物质)和nh3在ipa(6ml)中的混合物在50℃下搅拌16h。将反应混合物真空浓缩，得到(3-环丙基-2-氟-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲胺(80mg，粗物质)，为黄色固体，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h] :234.1。
[1459]
实施例169
[1460]
n-((6-氯苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成
[1461]
方案171
[1462][1463]
6-氯苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成。将在密封管中6-氯苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯(200mg，0.83mmol)和nh4oh(25％，10ml)在thf中的溶液在80℃下搅拌16h。将混合物真空浓缩，并与乙醚(10ml)一起研磨，得到6-氯苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，为棕色固体(100mg，收率：57％)。esi-ms[m h]
:212.1。
[1464]
(6-氯苯并[b]噻吩-2-基)甲胺的合成。在0℃下向6-氯苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(100mg，0.47mmol)在thf(15ml)中的溶液中缓慢添加lialh4(27mg，0.71mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6h。通过水(0.1ml)、10％naoh(0.1ml)和水(0.3ml)淬灭反应。将混合物过滤并浓缩滤液，得到(6-氯苯并[b]噻吩-2-基)甲胺，为棕色固体(40mg，粗物质)，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h]
:198.1。
[1465]
实施例170
[1466]
(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲胺的合成
[1467]
方案172
6-(1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲醇(110mg，0.49mmol)在dcm(20ml)中的混合物中添加socl2(2ml)。将反应混合物在室温下搅拌14h。将反应物真空浓缩，得到粗1-(2-(氯甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)-1h-1,2,3-三唑(120mg，粗物质)，其不经进一步纯化直接用于下一步。esi-ms[m h] :242.1
[1474]
(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲胺的合成。将在密封管中1-(2-(氯甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)-1h-1,2,3-三唑(120mg，0.50mmol)在nh3/异丙醇(40ml)中的混合物在50℃下搅拌14h。将反应混合物真空浓缩，得到粗(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲胺(120mg粗物质)，其不经进一步纯化进入下一步使用。esi-ms[m h] :223.2
[1475]
实施例171
[1476]
5-(2-(氨基甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-2-甲酸甲酯的合成
[1477]
方案173
[1478][1479]
(2-氟-3-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯的合成。将(6-溴-2-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(333mg，1.0mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(381mg，1.5mmol)、pd(dppf)cl2(37mg，0.05mmol)和acok(294mg，3.0mmol)在二噁烷(15.0ml)中的混合物在90℃和n2下搅拌16h。将反应混合物真空浓缩，并通过pe/etoac＝4/1的硅胶色谱法纯化，得到(2-氟-3-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，79％)，为无色油状物。esi-ms[m h]
:382.1。
[1480]
5-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-2-甲酸的合成。将(2-氟-3-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.79mmol)、5-溴嘧啶-2-甲酸甲酯(212mg，0.98mmol)、pd(dppf)cl2(58.5mg，0.08mmol)和k2co3(326mg，2.36mmol)在二噁烷/水(10.0ml/1.0ml)中的混合物在100℃和n2下搅拌16h。将反应混合物浓缩，得到粗物质，将其通过dcm/meoh＝10/1的硅胶色谱法纯化，得到5-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-2-甲酸(120mg，40％)，为黄色油状物。esi-ms[m h]
:378.1。
[1481]
5-(2-(氨基甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-2-甲酸甲酯的合成。将5-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-2-甲酸(100mg，0.265mmol)在socl2/
dcm(0.1ml/5.0ml)中的混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物真空浓缩，得到5-(2-(氨基甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-2-甲酸甲酯(80mg，粗物质)，为黄色油状物，其不经进一步纯化直接用于下一步。esi-ms[m h]
:292.2。
[1482]
实施例172
[1483]
(6-(3,4-二甲基-1h-吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基)甲胺盐酸盐的合成
[1484]
方案174
[1485][1486]
(6-(3,4-二甲基-1h-吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯的合成。将(6-溴-2-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.3mmol)、3,4-二甲基-1h-吡唑(43mg，0.45mmol)、cui(85.5mg，0.45mmol)、(1r,2r)-n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(64mg，0.45mmol)和cs2co3(196mg，0.6mmol)在dma(5.0ml)中的混合物在130℃和n2下搅拌16h。将反应混合物用h2o(30ml)稀释，并用etoac(30ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并浓缩，得到粗物质，将其通过dcm/meoh＝25/1的硅胶柱色谱法纯化，得到(6-(3,4-二甲基-1h-吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，57％)，为无色油状物。esi-ms[m h]
:350.1。
[1487]
(6-(3,4-二甲基-1h-吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基)甲胺的合成。将(6-(3,4-二甲基-1h-吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.2mmol)在hcl(在二噁烷中4m，2.0ml)中的混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物真空浓缩，得到(6-(3,4-二甲基-1h-吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基)甲胺盐酸盐(50mg，粗物质)，为黄色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步。esi-ms[m h]
:250.1。
[1488]
实施例173
[1489]
(5-溴-3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)甲胺的合成
[1490]
方案175
[1491][1492]
5-溴-3-氟-2-甲氧基异烟酸乙酯的合成在-78℃下向5-溴-3-氟-2-甲氧基吡啶(1.62g，7.86mmol)在thf(10ml)中的溶液中缓慢添加lda(5.9ml，11.8mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌45分钟。然后添加氯甲酸乙酯(1.06g，9.8mmol)。将反应混合物升温至0℃，并再搅拌2h。用饱和nh4cl水溶液(20ml)淬灭反应，并通过etoac(100ml x2)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥并浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱(pe/etoac＝10:1)纯化，得到5-溴-3-氟-2-甲氧基异烟酸乙酯，为无色油状物(1.75g，80％)。esi-ms[m h]
:277.9。
[1493]
(5-溴-3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)甲醇的合成在0℃下向5-溴-3-氟-2-甲氧基异烟酸乙酯(1.5g，5.4mmol)在thf(10ml)中的溶液中缓慢添加dibal-h(13.5ml，1m/l，13.5mmol)。在0℃下搅拌3h后，用饱和nh4cl水溶液(10ml)淬灭反应，并通过etoac(100ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩并通过硅胶柱(pe/etoac＝8:1)纯化，得到(5-溴-3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)甲醇(1.14g，收率：90％)，为无色油状物。esi-ms[m h]
:236.0。
[1494]
5-溴-4-(氯甲基)-3-氟-2-甲氧基吡啶的合成。将(5-溴-3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)甲醇(1.14g，4.83mmol)在socl2(2ml)中的溶液在室温下搅拌3h。将反应混合物真空浓缩，得到5-溴-4-(氯甲基)-3-氟-2-甲氧基吡啶，为油状物，其不经进一步纯化用于下一反应。esi-ms[m h] :253.9。
[1495]
2-((5-溴-3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成将粗5-溴-4-(氯甲基)-3-氟-2-甲氧基吡啶和邻苯二甲酰亚胺钾(potassium 1,3-dioxoisoindolin-2-ide)(1.07g，5.8mmol)在dmf(10ml)中的溶液在90℃下搅拌3h。将反应混合物用h2o(50ml)稀释，并用etoac(100ml x2)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到2-((5-溴-3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.76g)，为白色固体，其不经进一步纯化用于下一反应。esi-ms[m h] :364.9。
[1496]
(5-溴-3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)甲胺的合成。向2-((5-溴-3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.76g，4.82mmol)在meoh(15ml)中的溶液中添加一水合肼
(5ml)。将反应混合物在60℃下搅拌3h，然后真空浓缩，得到粗(5-溴-3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)甲胺，其不经进一步纯化用于下一反应。esi-ms[m h] :235.0。
[1497]
((5-溴-3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成将粗(5-溴-3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)甲胺、二碳酸二叔丁酯(2.62g，12mmol)和三乙胺(1.47g，14.5mmol)在dcm(10ml)和dmf(1ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，并通过柱色谱法(pe/etoac＝10:1)纯化，得到((5-溴-3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g，经4步收率：68％)，为白色固体。esi-ms[m h] :335.1。
[1498]
(5-溴-3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)甲胺的合成。将((5-溴-3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.42mmol)在hcl/etoac(2ml)中的溶液在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩，得到粗(5-溴-3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)甲胺，其不经进一步纯化用于下一反应。esi-ms[m h] :235.0。
[1499]
实施例174
[1500]
(2-氟-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3-甲氧基苯基)甲胺的合成
[1501]
方案176
[1502][1503]
(2-氟-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯的合成。向(2-氟-3-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(320.0mg，0.84mmol)在二噁烷/h2o(10/1ml)中的溶液中添加2-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(137.20mg，0.70mmol)、pd(dppf)cl2(57.20mg，0.07mmol)和k2co3(290.00mg，2.10mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌16h，然后用etoac(100ml)稀释，并用水(50ml x2)洗涤。将有机层经na2so4干燥，浓缩并通过硅胶色谱法(pe/etoac＝2/1)纯化，得到(2-氟-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(130mg 50.0％)。esi-ms[m h] :372.1
[1504]
(2-氟-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3-甲氧基苯基)甲胺的合成将(2-氟-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(130mg，0.35mmol)在hcl/二噁烷(10ml)中的溶液在室温下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，得到(2-氟-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3-甲氧基苯基)甲胺(135.00mg，粗物质)，为黄色固体，其不经纯化用于下一步。esi-ms[m h] :272.1。
[1505]
实施例175
[1506]
(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-吡唑-4-基)苯基)甲胺的合成
[1507]
方案177
[1508][1509]
(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-吡唑-4-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯的合成。将(2-氟-3-甲
氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(152mg，0.4mmol)、4-溴-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯(98.4mg，0.4mmol)、pd(dppf)cl2(16.3mg，0.02mmol)和k2co3(165.6mg，1.2mmol)在二噁烷/水(10ml/1ml)中的混合物在回流和n2下搅拌16h。将反应混合物真空浓缩，并通过dcm/meoh＝10/1的硅胶色谱法纯化，得到(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-吡唑-4-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，78％)，为黄色油状物。esi-ms[m h]
:322.1。
[1510]
(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-吡唑-4-基)苯基)甲胺的合成。将(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-吡唑-4-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(78mg，0.245mmol)在hcl(在二噁烷中4m，2.0ml)中的混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物真空浓缩，得到(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-吡唑-4-基)苯基)甲胺(60mg，粗物质)，为黄色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步。esi-ms[m h] :222.1。
[1511]
实施例176
[1512]
1-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苯基)-n-甲基甲胺的合成
[1513]
方案178
[1514][1515]
向1-(2-(氯甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)-1h-四唑(250mg，1.03mmol)在dcm(20ml)中的溶液中添加nh2me(20ml)。将反应混合物在室温下搅拌12h。将混合物真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型tlc(dcm/meoh＝10:1)纯化，得到1-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苯基)-n-甲基甲胺，为黄色固体。(150mg,61％)。esi-ms[m h] :238.2。
[1516]
实施例177
[1517]
(3-氯-1h-吲哚-5-基)甲胺盐酸盐的合成
[1518]
方案179
[1519][1520]
((1h-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成。向(1h-吲哚-5-基)甲胺(300mg，2.05mmol)在t-buoh(20ml)中的溶液中添加h2o(1ml)、et3n(214mg，2.11mmol)和(boc)2o
(784mg，3.60mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2.5h。然后将混合物真空浓缩。添加水(40ml)，并将混合物用etoac(50ml
×
3)萃取。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(pe/etoac＝5/1)纯化，得到((1h-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，为橙色油状物(498mg，收率：98％)。esi-ms[m na]
:247.1。
[1521]
((3-氯-1h-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成。将((1h-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(498mg，2.02mmol)和ncs(243mg，1.82mmol)在ch2cl2(10ml)中的溶液在室温下搅拌0.5h。用水(30ml)淬灭反应，并用etoac(50ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(pe/etoac＝5/1)纯化，得到((3-氯-1h-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(453mg，81％)，为无色油状物。esi-ms[m na]
:281.2。
[1522]
(3-氯-1h-吲哚-5-基)甲胺盐酸盐的合成。将((3-氯-1h-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(453mg，1.61mmol)和hcl/etoh(1.783g，16.1mmol)在ch2cl2(30ml)中的混合物在室温下搅拌5h。将反应混合物真空浓缩，得到(3-氯-1h-吲哚-5-基)甲胺盐酸盐(339mg，97％)，为白色固体，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h]
:217.1。
[1523]
实施例178
[1524]
(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)甲胺的合成
[1525]
方案180
[1526][1527]
2,6-二氟-3-甲氧基苯甲酰胺的合成。在0℃下向2,6-二氟-3-甲氧基苯甲酸(1g，5.3mmol)和dmf(一滴)在无水thf(10ml)中的溶液中添加草酰氯(1.26g，10.6mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1h，然后真空浓缩。将残留物溶解在thf(10ml)中，并滴加到nh4oh(25％，10ml)溶液中。将所得混合物在室温下搅拌1h。将有机层分离，并将水相用etoac(2x15ml)萃取。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到粗2,6-二氟-3-甲氧基苯甲酰胺(1g，粗物质)，为白色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步。esi-ms[m h]
:188.1。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.06
–
6.95(m,1h),6.90(t,j＝9.2hz,1h),5.95(brs,2h),3.89(s,3h)。
[1528]
(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)甲胺的合成。在室温下向2,6-二氟-3-甲氧基苯甲酰胺(100mg，0.53mmol)在无水thf中的溶液中添加bh
3-me2s(0.8ml，1.59mmol)。将反应混合物在回流和氮气氛下搅拌15h。用meoh(10ml)淬灭反应，并再回流30分钟，然后真空浓缩。将残留物在dcm(10ml)与水(10ml)之间分配。将有机层分离，并将水相用dcm(2x10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)甲胺(95mg，粗物质)，为浅黄色固体。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。esi-ms[m h]
:174.1。
[1529]
实施例179
[1530]
(2-氟-3-甲氧基-6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)苯基)甲胺的合成
[1531]
方案181
[1532][1533]
(2-氟-3-甲氧基-6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯的合成。向(2-氟-3-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(200.0mg，0.52mmol)在dme/h2o(10/1ml)中的溶液中添加2-氯吡唑并[1,5-a]吡啶(155.04mg，1.02mmol)、pdcl2(ch3cn)2(60.00mg，0.23mmol)、s-phos(80.00mg)和na2co3(165.00mg，1.55mmol)。将反应混合物在50℃和mw下搅拌1h。将混合物过滤，并将滤液用etoac(100ml x2)萃取。将合并的有机层用水(50ml x2)洗涤，浓缩并通过硅胶色谱法(pe/etoac＝2/1)纯化，得到(2-氟-3-甲氧基-6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(30.0mg，收率：15.5％)。esi-ms[m h] :372.1。
[1534]
(2-氟-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3-甲氧基苯基)甲胺的合成。向(2-氟-3-甲氧基-6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(30.0mg，0.08mmol)在无水dcm(8ml)中的溶液中添加tfa(4ml)。将反应混合物在0℃下搅拌4h。用饱和na2co3水溶液(15ml)淬灭反应，并用etoac(30ml x2)萃取。将合并的有机层用水(10ml x2)洗涤并浓缩，得到(2-氟-3-甲氧基-6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)苯基)甲胺(8.0mg，收率：36.9％)，为黄色固体。esi-ms[m h] :272.1。
[1535]
实施例180
[1536]
(2-氟-3-甲氧基-6-(3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯基)甲胺的合成
[1537]
方案182
[1538][1539]
(2-氟-3-甲氧基-6-(3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯的合成。将(6-溴-2-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(330mg，1.0mmol)、3-(三氟甲基)-1h-吡唑(200mg，1.5mmol)、k2co3(350mg，2.5mmol)、cui(10mg，0.05mmol)和1,10-菲咯啉(180mg，0.1mmol)在二噁烷(6ml)中的混合物在150℃和微波下加热6h。将混合物过滤并浓缩滤液。添加水(40ml)，并将混合物用etoac(50ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml x2)洗涤，经na2so4干燥，浓缩并通过制备型hplc纯化，得到(2-氟-3-甲氧基-6-(3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，收率：8％)，为白色固体。esi-ms[m na] :412.1。
[1540]
(2-氟-3-甲氧基-6-(3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯基)甲胺的合成。将(2-氟-3-甲氧基-6-(3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.08mmol)和hcl(5ml，在二噁烷中4m)的混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，得到(2-氟-3-甲
氧基-6-(3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯基)甲胺(23mg，粗物质)，为白色固体，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms:[m h]
:290.1。
[1541]
实施例181
[1542]
(2-氟-3-甲氧基-6-(甲硫基)苯基)甲胺的合成
[1543]
方案183
[1544][1545]
2-氟-3-甲氧基-6-(甲硫基)苯甲酸甲酯的合成。在室温下向2,6-二氟-3-甲氧基苯甲酸甲酯(2g，粗物质)在dmf(20ml)中的溶液中添加mesna(1.48g，21.2mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌12h。将混合物冷却到室温，然后倒入水(50ml)中。将混合物用etoac(100ml x2)萃取。将合并的有机层用水(50ml x2)、盐水(50ml)洗涤，干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(pe/etoac＝5:1至3:1)纯化，得到2-氟-3-甲氧基-6-(甲硫基)苯甲酸甲酯(1g，收率：41％，两步)，为黄色油状物。esi-ms[m na]
:253.1。
[1546]
(2-氟-3-甲氧基-6-(甲硫基)苯基)甲醇的合成。在0℃下向2-氟-3-甲氧基-6-(甲硫基)苯甲酸甲酯(300mg，1.3mmol)在thf(5ml)中的溶液中缓慢添加lialh4(100mg，2.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h。通过添加饱和氯化铵溶液(30ml)淬灭混合物，然后用etoac(30ml x2)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并浓缩，得到(2-氟-3-甲氧基-6-(甲硫基)苯基)甲醇(250mg，粗物质)，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m-oh]
:185.0。
[1547]
(2-(叠氮基甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)(甲基)硫烷的合成。在0℃下向(2-氟-3-甲氧基-6-(甲硫基)苯基)甲醇(250mg，1.24mmol)在thf(5ml)中的溶液中添加dppa(410mg，1.49mmol)。10分钟后，添加dbu(415mg，2.73mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h。将混合物倒入水(30ml)中，并用etoac(30ml x2)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，干燥并真空浓缩，得到(2-(叠氮基甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)(甲基)硫烷(290mg，粗物质)，为棕色油状物，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m-n3]
:185.1。
[1548]
(2-氟-3-甲氧基-6-(甲硫基)苯基)甲胺的合成。向(2-(叠氮基甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)(甲基)硫烷(290mg，粗物质)在thf(4ml)中的溶液中添加pph3(577mg，2.2mmol)和水(1ml)。将反应混合物在室温下搅拌24h。添加另外的水(1ml)，并将混合物在60℃下搅拌4h。添加第三份水(1ml)，并将混合物在60℃下再搅拌12h。将反应混合物倒在水(20ml)上，并用1m hcl溶液调节至ph 2。将混合物用etoac(30ml)萃取，并将水相用nh
3-h2o调节至ph 8。将水相用etoac(30ml x3)萃取，并将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥
并真空浓缩，得到(2-氟-3-甲氧基-6-(甲硫基)苯基)甲胺(240mg，粗物质)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:202.0。
[1549]
实施例182
[1550]
(2-氟-3-甲氧基-6-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐的合成
[1551]
方案184
[1552][1553]
(2-氟-3-甲氧基-6-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯的合成。将3-(三氟甲基)-4h-1,2,4-三唑(90mg，0.66mmol)、(2-氟-3-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.66mmol)、cu粉(43mg，0.66mmol)和吡啶(104mg，1.32mmol)在dmf(5.0ml)中的混合物在70℃和n2下搅拌4h。将反应混合物用水(60ml)稀释，并用etoac(30ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱法(pe/etoac＝2/1)纯化残留物，得到(2-氟-3-甲氧基-6-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，23％)，为黄色油状物。esi-ms[m h]
:391.1。
[1554]
(2-氟-3-甲氧基-6-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐的合成。将(2-氟-3-甲氧基-6-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.15mmol)在hcl/二噁烷(4m，2.0ml)中的混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物真空浓缩，得到(2-氟-3-甲氧基-6-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐(50mg，粗物质)，为黄色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步。esi-ms[m h]
:291.1。
[1555]
实施例183
[1556]
(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-1,2,3-三唑-4-基)苯基)甲胺盐酸盐的合成
[1557]
方案185
[1558][1559]
(2-氟-3-甲氧基-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基)氨基甲酸叔丁酯的合成。将
(6-溴-2-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(666mg，2.0mmol)、乙炔基三甲基硅烷(980mg，10.0mmol)、cui(76mg，0.4mmol)、pd(oac)2(90mg，0.4mmol)、ph3p(105mg，0.4mmol)和et3n(20ml)的混合物在100℃和n2下搅拌24h。将反应混合物真空浓缩，然后用水(40ml)稀释，并用etoac(20ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱法(pe/etoac＝15/1)纯化残留物，得到(2-氟-3-甲氧基-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，71.2％)，为黄色油状物。esi-ms[m h]
:352.1。
[1560]
(6-乙炔基-2-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯的合成。将(2-氟-3-甲氧基-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.42mmol)和tbaf(2.14ml，2.14mmol)在thf(10ml)中的混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用水(30ml)稀释，并用etoac(20ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。通过柱色谱法(pe/etoac＝15/1)纯化残留物，得到(6-乙炔基-2-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，63％)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:280.1。
[1561]
(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-1,2,3-三唑-4-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯的合成。将(6-乙炔基-2-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(279mg，1.0mmol)、tmsn3(230mg，2.0mmol)和cui(96mg，0.5mmol)在meoh/dmf(1.0ml/10.0ml)中的混合物在100℃和n2下搅拌6h。将反应混合物用水(50ml)稀释，并用etoac(20ml x5)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。通过柱色谱法(dcm/meoh＝10/1)纯化残留物，得到(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-1,2,3-三唑-4-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，25％)，为棕色油状物。esi-ms[m h]
:323.1。
[1562]
(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-1,2,3-三唑-4-基)苯基)甲胺的合成。将(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-1,2,3-三唑-4-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(64mg，0.20mmol)在hcl/二噁烷(4m，2.0ml)中的混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物真空浓缩，得到(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-1,2,3-三唑-4-基)苯基)甲胺盐酸盐(51.6mg，粗物质)，为黄色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步。esi-ms[m h]
:223.1。
[1563]
实施例184
[1564]
11-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苯基)乙-1-胺的合成
[1565]
方案186
[1566][1567]
2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苯甲醛的合成。在0℃下向(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苯基)甲醇(440mg，1.96mmol)在dcm(20ml)中的溶液中缓慢添加pcc(1.27g，5.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物过滤，并用meoh洗涤。将滤液浓缩，并通过硅胶色谱法(etoac/pe＝3:1)纯化，得到2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苯
甲醛(190mg，收率：44％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:223.1。
[1568]
1-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苯基)乙-1-醇的合成。在-78℃和n2下将甲基溴化镁(在thf中3m，0.3ml，0.9mmol)添加到2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苯甲醛(100mg，0.45mmol)的溶液中。将混合物在-78℃下搅拌2h。通过添加hcl(在二噁烷中3m，0.3ml，0.9mmol)和etoac(5ml)淬灭混合物。将混合物真空浓缩，并通过制备型tlc(dcm/meoh＝18:1)纯化，得到1-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苯基)乙-1-醇(34mg，收率：32％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:239.2。
[1569]
1-(2-(1-氯乙基)-3-氟-4-甲氧基苯基)-1h-四唑的合成。在0℃下将socl2(0.5ml)添加到1-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苯基)乙-1-醇(34mg，0.143mmol)在dcm(20ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物真空浓缩，得到粗1-(2-(1-氯乙基)-3-氟-4-甲氧基苯基)-1h-四唑，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h]
:257.1。
[1570]
1-(2-(1-叠氮基乙基)-3-氟-4-甲氧基苯基)-1h-四唑的合成。将1-(2-(1-氯乙基)-3-氟-4-甲氧基苯基)-1h-四唑(来自最后步骤的粗物质)(36mg，0.14mmol)和nan3(19mg，0.29mmol)在dmf(1ml)中的溶液在室温下搅拌3h。添加水(15ml)，并将混合物用etoac(20ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(25ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗1-(2-(1-叠氮基乙基)-3-氟-4-甲氧基苯基)-1h-四唑(50mg粗物质)，其不经进一步纯化进入下一步使用。esi-ms[m h]
:264.1。
[1571]
1-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苯基)乙-1-胺的合成。将1-(2-(1-叠氮基乙基)-3-氟-4-甲氧基苯基)-1h-四唑(38mg，0.14mmol)(来自先前步骤的粗物质)和催化性pd/c在thf(3ml)中的溶液在室温和h2下搅拌1h。将反应混合物过滤，并用meoh洗涤。将滤液真空浓缩，并通过制备型tlc(dcm:meoh＝30:1)纯化，得到1-(2-氟-3-甲氧基-6-(1h-四唑-1-基)苯基)乙-1-胺(20mg，经3步收率59％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:238.2。
[1572]
实施例185
[1573]
6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-1,5-二胺盐酸盐的合成
[1574]
方案187
[1575][1576]
(e)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)异烟酸甲酯的合成。将3-溴异烟酸甲酯(21g，97.67mmol)、丙烯酸甲酯(84.0g，97.67mol)、pd(oac)2(2.18g，9.76mmol)、pph3(5.12g，19.53mmol)和et3n(49.3g，488.35mol)在dmf(210ml)中的混合物加热到90℃并搅拌16h。将反应混合物真空浓缩，将残留物溶解在etoac(400ml)和h2o(300ml)中并过滤。分离各相，并将水层用etoac(200ml x2)萃取。将合并的有机物用水(500ml x3)和盐水(500ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并通过硅胶色谱法(etoac/pe＝1/3)纯化，得到(e)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)异烟酸甲酯，为黄色固体(12.3g，收率：57％)。esi-ms[m h]
:222.1。
[1577]
3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)异烟酸甲酯的合成。将(e)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)异烟酸甲酯(12.3g，55.6mmol)和pto2(1.26g，5.56mmol)在meoh(180ml)和thf(90ml)中的混合物在室温和h2(气囊)下搅拌16h。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱法(etoac/pe＝1/3)纯化残留物，得到3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)异烟酸甲酯，为无色油状物(7.5g，收率：60％)。esi-ms[m h]
:224.1。
[1578]
5-氧代-6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-6-甲酸甲酯的合成。在0℃下向3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)异烟酸甲酯(5g，22.42mmol)在thf(120ml)中的溶液中添加nah(3.87g，在石蜡油中的60％悬浮液，100.9mmol)和meoh(5ml)。将所得混合物在60℃下搅拌3h。将混合物真空浓缩，得到粗5-氧代-6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-6-甲酸甲酯(9g粗物质)，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h]
:192.1。
[1579]
6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-5-酮的合成。向5-氧代-6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-6-甲酸甲酯(9g来自先前步骤的粗物质)中添加浓hcl(100ml)。将所得混合物在100℃下搅拌1h。将反应物真空浓缩，得到残留物，使用饱和nahco3水溶液将其调节至ph12，并用etoac(150ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：pe/etoac＝1/4)纯化，得到6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-5-酮，为黄色固体。(2.3g，经2步77.2％)。esi-ms[m h]
:134.2。
[1580]
6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-5-醇的合成。在0℃下向6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡
啶-5-酮(2.3g，17.3mmol)在meoh(75ml)中的溶液中缓慢添加nabh4(1.95g，51.2mmol)。将反应物在室温下搅拌1h。将反应混合物用h2o(100ml)淬灭，并用etoac(100ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：etoac/pe＝1/1)纯化，得到6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-5-醇，为黄色固体。(2g，87％)。esi-ms[m h]
:136.2。
[1581]
2-(6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-5-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成。在0℃下向6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-5-ol(2g，14.8mmol)和邻苯二甲酰亚胺(2.5g，17mmol)在thf(100ml)中的溶液中添加pph3(4.45g，17mmol)和diad(3.43g，17mmol)。将反应混合物在室温下搅拌14h。将反应物真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：100％etoac)纯化，得到2-(6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-5-基)异吲哚啉-1,3-二酮，为黄色固体(5g，与ph3po的混合物)。esi-ms[m h]
:265.2。
[1582]
5-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶2-氧化物的合成。在0℃下向2-(6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-5-基)异吲哚啉-1,3-二酮(5g，与来自先前步骤的ph3po的混合物)在dcm(100ml)中的溶液中缓慢添加mcpba(2.83g，22.83mmol)。将反应混合物在室温下搅拌14h。用饱和nahco3水溶液淬灭反应，并用dcm(150ml x3)萃取。将合并的有机层依次用饱和nahco3水溶液和盐水洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗物质，其不经进一步纯化用于下一步。(6.3g粗物质)。esi-ms[m h]
:281.1。
[1583]
2-(1-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-5-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成。在0℃下向5-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶2-氧化物(6.3g粗物质)在dcm(120ml)中的溶液中添加(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(4.9g，29.35mmol)、dipea(14ml,79.03mmol)和pybrop(15.8g，33.87mmol)。将反应混合物在室温下搅拌14h。添加h2o(150ml)，并将混合物用dcm(150ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：pe/etoac＝1/2)纯化，得到2-(1-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-5-基)异吲哚啉-1,3-二酮(2.32g，经3步36.5％)。esi-ms[m h]
:430.1。
[1584]
n1-(2,4-二甲氧基苄基)-6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-1,5-二胺的合成将2-(1-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-5-基)异吲哚啉-1,3-二酮(2.32g，5.4mmol)和nh2nh
2-h2o(6ml，在h2o中80％)在thf(25ml)和etoh(25ml)中的溶液在95℃下搅拌4h。将反应混合物真空浓缩以移除溶剂。将dcm(30ml)添加到残留物中，并将悬浮液过滤。将滤液真空浓缩，得到n1-(2,4-二甲氧基苄基)-6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-1,5-二胺(1.14g，70.8％)。esi-ms[m h]
:300.1。
[1585]
6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-1,5-二胺盐酸盐的合成。将n1-(2,4-二甲氧基苄基)-6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-1,5-二胺(1.14g，3.8mmol)在浓hcl(50ml)中的混合物在70℃下搅拌20分钟。将反应混合物真空浓缩，得到粗物质，将其与et2o(100ml)一起研磨并过滤，得到6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-1,5-二胺盐酸盐，为粉红色固体(550mg，78％)。esi-ms[m h]
:150.1。
[1586]
实施例186
[1587]
3-甲基-6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-1,5-二胺盐酸盐的合成
[1588]
方案188
[1589][1590]
2,5-二氯异烟酸甲酯的合成。在0℃下向甲基2,5-二氯异烟酸(10.0g，52.3mmol)在meoh(100ml)中的溶液中缓慢添加socl2(18.5g，156.9mmol)。将混合物在60℃下搅拌1h。添加水(100ml)，并将混合物用etoac(100ml
×
3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并浓缩，得到2,5-二氯异烟酸酯(10.5g，收率：98％)，为黄色油状物。esi-ms[m h]
:207.3。
[1591]
5-氯-2-甲基异烟酸甲酯的合成。向2,5-二氯异烟酸甲酯(2.3g，11.2mmol)在dmf(20ml)中的溶液中添加pd(pph3)4(1.9g，1.68mmol)和me3al(1.6g，22.4mmol)。将混合物在70℃和n2下搅拌12h。添加水(100ml)，并将混合物用etoac(100ml
×
3)萃取。将合并的有机层真空浓缩，并通过硅胶色谱法(etoac/pe＝3/10)纯化，得到5-氯-2-甲基异烟酸甲酯(1.6g，收率：77％)，为黄色油状物。esi-ms[m h]
:186.1。
[1592]
(e)-5-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-甲基异烟酸甲酯的合成。向5-氯-2-甲基异烟酸甲酯(900mg，4.8mmol)在无水1,4-二噁烷(10ml)中的溶液中添加cy2nme(1.9g，9.7mmol)、pd2(dba)3(67mg，0.073mmol)、p(t-bu)3(60.6mg，0.30mmol)和丙烯酸甲酯(6.2g，72.6mmol)。将反应混合物在100℃和n2下搅拌12h。添加水(100ml)，并将混合物用etoac(100ml
×
3)萃取。将合并的有机层真空浓缩，并通过硅胶色谱法(etoac/pe＝1/5)纯化，得到(e)-5-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-甲基异烟酸甲酯(200mg，收率：18％)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:236.1。
[1593]
5-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-2-甲基异烟酸甲酯的合成。向(e)-5-(3-甲氧基-3-氧
代丙-1-烯-1-基)-2-甲基异烟酸甲酯(200mg，0.85mmol)在etoh(4ml)中的溶液中添加10％pd/c(20mg)。将混合物在60℃和h2气氛下搅拌12h。将混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到5-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-2-甲基异烟酸甲酯(180mg)，为黄色油状物，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h] :238.1。
[1594]
3-甲基-6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-5-酮的合成。向5-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-2-甲基异烟酸甲酯(1g，4.2mmol)在无水thf(20ml)中的溶液中添加nah(756mg，18.9mmol，60％)和meoh(63mg，0.47mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌4h。然后将混合物真空浓缩，并将浓hcl(10ml)缓慢添加到残留物中。然后将混合物在115℃下搅拌1h。添加水(100ml)，并将混合物用etoac(100ml x3)萃取。将合并的有机层真空浓缩，并通过硅胶色谱法(etoac)纯化，得到3-甲基-6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-5-酮(420mg，收率：68％)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:148.1。
[1595]
3-甲基-6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-5-醇的合成。向3-甲基-6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-5-酮(420mg,2.86mmol)在meoh(10ml)中的溶液中缓慢添加nabh4(326mg，8.57mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h。添加水(100ml)，并将混合物用etoac(100ml
×
3)萃取。将合并的有机层真空浓缩，得到3-甲基-6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-5-醇(380mg，收率：90％)，为黄色油状物，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h]
:150.1。
[1596]
2-(3-甲基-6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-5-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成。向3-甲基-6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-5-醇(380mg，2.55mmol)在无水thf(20ml)中的溶液中添加邻苯二甲酰亚胺(428mg，2.91mmol)、pph3(762mg，2.91mmol)和diad(588mg，2.91mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物真空浓缩，并通过硅胶色谱法(etoac/pe＝1/5)纯化，得到2-(3-甲基-6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-5-基)异吲哚啉-1,3-二酮(1g)，为灰色固体。esi-ms[m h]
:279.1。
[1597]
5-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-甲基-6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶2-氧化物的合成。在0℃下向2-(3-甲基-6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-5-基)异吲哚啉-1,3-二酮(1g)在dcm(10ml)中的溶液中添加m-cpba(877mg，5.10mmol)。将反应混合物在室温下搅拌14h。将混合物用饱和na2so3水溶液(20ml)淬灭，并用dcm(20ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(dcm/meoh＝10/1)纯化，得到5-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-甲基-6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶2-氧化物(200mg，收率：经两步26.7％)，为黄色固体。esi-ms[m h] :295.1。
[1598]
2-(1-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-3-甲基-6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-5-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成。在0℃下向5-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-甲基-6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶2-氧化物(100mg，0.34mmol)在dcm(5ml)中的溶液中添加(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(85mg，0.51mmol)、pybrop(285mg，0.61mmol)和dipea(153mg，1.19mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24h，然后真空浓缩，并通过硅胶色谱法(etoac/pe＝1/1)纯化，得到2-(1-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-3-甲基-6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-5-基)异吲哚啉-1,3-二酮(130mg，收率：86％)，为黄色油状物。esi-ms[m h]
:444.1。
[1599]
n1-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基-6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-1,5-二胺的合成。向2-(1-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-3-甲基-6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-5-基)异吲哚啉-1,3-二酮(130mg，0.29mmol)在meoh(3ml)中的溶液中添加nh2nh2.h2o(0.067ml)。将反
应混合物在70℃下搅拌3h。将混合物真空浓缩，并用etoac(20ml)稀释。将混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到粗n1-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基-6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-1,5-二胺(80mg，粗物质)，为黄色油状物，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h]
:314.1。
[1600]
3-甲基-6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-1,5-二胺的合成。将n1-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基-6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-1,5-二胺(150mg，0.48mmol)在浓hcl(2ml)中的混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物真空浓缩，得到粗3-甲基-6,7-二氢-5h-环戊并[c]吡啶-1,5-二胺盐酸盐(116mg，100％)，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h]
:164.1。
[1601]
实施例187
[1602]
(4-氯噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺的合成
[1603]
方案189
[1604][1605]
4-氯噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲醛的合成。在-78℃和n2下向4-氯噻吩并[3,2-c]吡啶(1g，5.89mmol)在thf(40ml)中的混合物中添加lda(3.8ml，2m)。将反应混合物在-78℃下搅拌0.5h。然后添加dmf(560mg，7.66mmol)。使混合物升温至室温并搅拌2h。将反应混合物用饱和nh4cl水溶液(100ml)淬灭，用etoac(50ml x3)萃取，用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥并浓缩，得到粗4-氯噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲醛(1.2g，粗物质)，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h] :198.1。
[1606]
(4-氯噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)甲醇的合成。在0℃下向4-氯噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲醛(1.1g，5.56mmol)在meoh(30ml)中的混合物中添加nabh4(420mg，11.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将混合物用饱和nh4cl水溶液(100ml)淬灭，用etoac(50ml x3)萃取，用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗产物。通过快速色谱法(meoh/dcm，从0至10％)纯化残留物，得到(4-氯噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)甲醇(1.0g，90％收率)，为浅黄色固体。esi-ms[m h] :200.0。
[1607]
甲磺酸(4-氯噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)甲酯的合成。在0℃和n2下向(4-氯噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)甲醇(100mg，0.5mmol)在dcm(10ml)中的混合物中添加et3n(152mg，1.5mmol)和mscl(104mg，1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将混合物用饱和nh4cl水溶液(30ml)淬灭，用etoac(20ml x3)萃取，用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并浓缩，得到粗甲磺酸(4-氯噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)甲酯，其不经进一步纯化用于下一步(100mg，粗物
质)。esi-ms[m h] :278.0。
[1608]
(4-氯噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺的合成。将在密封管中甲磺酸(4-氯噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)甲酯(100mg，0.36mmol)在nh3/i-proh(6ml)中的混合物在100℃和n2下搅拌16h。将反应混合物真空浓缩，得到粗(4-氯噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺，为黄色固体，其不经进一步纯化用于下一步(150mg，粗物质)。esi-ms[m h] :199.1
[1609]
实施例188
[1610]
(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲胺的合成
[1611]
方案190
[1612][1613]
3-氟-4-甲氧基吡啶1-氧化物的合成。在0℃下向3-氟-4-甲氧基吡啶(500mg，3.93mmol)在dcm(10ml)中的溶液中添加m-cpba(1.36g，7.88mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌5h。使用饱和nahco3水溶液(120ml)将混合物调节至ph 8～9，并用dcm/meoh(dcm:meoh＝5:1，80ml x3)萃取，用盐水(100ml x2)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗3-氟-4-甲氧基吡啶1-氧化物(500mg，粗物质)，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms:[m h]
,144.2。
[1614]
3-氟-4-甲氧基吡啶甲腈的合成。将3-氟-4-甲氧基吡啶1-氧化物(500mg，3.50mmol)、二甲基氨基甲酰氯(539mg，5.04mmol)和tmscn(499mg，5.04mmol)在dmf(10ml)中的混合物在0
℃
下搅拌0.5h，然后加热到100℃，并在100℃下搅拌5h。添加水(100ml)，并将混合物用etoac(100ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml x2)洗涤，干燥(na2so4)并真空浓缩，得到粗物质，将其通过快速色谱法(pe:etoac＝5:1)纯化，得到3-氟-4-甲氧基吡啶甲腈(130mg，24.4％)，为黄色固体。esi-ms:[m h] ,153.2。
[1615]
(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲胺的合成。将3-氟-4-甲氧基吡啶甲腈(130mg，0.855mol)和bh3在thf(9ml，9mmol)中的混合物在0℃下搅拌5h。在0℃下用meoh(10ml)淬灭反应并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型tlc(dcm:meoh＝5:1)纯化，得到(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲胺(45mg，33.8％)，为白色固体。esi-ms:[m h] ,157.1。
[1616]
实施例189
[1617]
(5-氯-2-(4-氯-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲胺的合成
[1618]
方案191
[1619]
[1620]
2-叠氮基-5-氯苄腈的合成。在0℃下向2-氨基-5-氯苄腈(500mg，3.28mmol)和tmsn3(491mg，4.26mmol)在ch3cn(18ml)中的搅拌溶液中滴加t-buono(439mg，4.26mmol)在ch3cn(2ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2h。将混合物真空浓缩，并通过硅胶色谱法(etoac/pe＝1/30)纯化，得到2-叠氮基-5-氯苄腈(570mg，收率：97％)，为无色油状物。esi-ms[m h]
:179.1。
[1621]
5-氯-2-(4-(三丁基甲锡烷基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)苄腈的合成。将2-叠氮基-5-氯苄腈(570mg，3.19mmol)和三丁基(乙炔基)锡烷(1.21g，3.83mmol)在甲苯(15ml)中的混合物在回流下搅拌16h。将反应混合物真空浓缩，并通过硅胶色谱法(etoac/pe＝1/20)纯化，得到5-氯-2-(4-(三丁基甲锡烷基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)苄腈(1.1g，收率：70％)，为无色油状物。esi-ms[m h]
:495.1。
[1622]
5-氯-2-(4-氯-1h-1,2,3-三唑-1-基)苄腈的合成。将5-氯-2-(4-(三丁基甲锡烷基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)苄腈(1.1g，2.23mmol)和ncs(596mg，3.83mmol)在ch3cn(15ml)中的混合物在60℃下搅拌16h。将反应混合物真空浓缩，并通过硅胶色谱法(etoac/pe＝1/5)纯化，得到5-氯-2-(4-氯-1h-1,2,3-三唑-1-基)苄腈(450mg，收率：84.5％)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:239.1。
[1623]
(5-氯-2-(4-氯-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲胺的合成。在0℃下向5-氯-2-(4-氯-1h-1,2,3-三唑-1-基)苄腈(450mg，1.88mmol)和nicl2·
6h2o在meoh(15ml)中的搅拌溶液中分次添加nabh4(214mg，5.65mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后用饱和nh4cl水溶液(40ml)淬灭，并用etoac(40ml x2)萃取。将合并的有机物用盐水(80ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩并通过硅胶色谱法(dcm/meoh＝10/1)纯化，得到(5-氯-2-(4-氯-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲胺(170mg，收率：37％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:243.0。
[1624]
实施例190
[1625]
(6-(4-氯-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基)甲胺的合成
[1626]
方案192
[1627][1628]
(6-氨基-2-氟-3-甲氧基苯基)甲醇的合成。将(6-溴-2-氟-3-甲氧基苯基)甲醇(2.14g，9.15mmol)、nan3(892mg，13.72mmol)、l-脯氨酸(315.6mg，2.74mmol)、naoh(107.5mg，2.74mmol)和cui(174mg，0.915mmol)在etoh(21ml)和h2o(6ml)中的混合物在95
℃下搅拌12h。添加水(40ml)，并将混合物用etoac(30ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(pe/etoac＝5/1)纯化，得到(6-氨基-2-氟-3-甲氧基苯基)甲醇(375mg，收率：24％)，为黄色固体。esi-ms[m h] :172.2。
[1629]
(6-叠氮基-2-氟-3-甲氧基苯基)甲醇的合成。在0℃下向(6-氨基-2-氟-3-甲氧基苯基)甲醇(50mg,0.29mmol)和tmsn3(43.8mg，0.38mmol)在mecn(3ml)中的混合物中缓慢添加t-buono(39mg，0.38mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，将混合物真空浓缩，并通过制备型tlc纯化，得到产物(50mg，收率：87.5％)，为黄色油状物。esi-ms[m h] :198.2。
[1630]
(2-氟-3-甲氧基-6-(4-(三丁基甲锡烷基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲醇的合成。将(6-叠氮基-2-氟-3-甲氧基苯基)甲醇(300mg，1.5mmol)、三丁基(乙炔基)锡烷(727mg，2.3mmol)和甲苯(10ml)的混合物在110℃和n2下搅拌12h。添加水(60ml)，并将混合物用etoac(50ml
×
3)萃取。将合并的有机物真空浓缩，并通过硅胶色谱法(pe/etoac＝5/1)纯化，得到(2-氟-3-甲氧基-6-(4-(三丁基甲锡烷基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲醇(400mg，收率：52.1％)，为黄色油状物。esi-ms[m h] :514.2。
[1631]
(6-(4-氯-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基)甲醇的合成。将(2-氟-3-甲氧基-6-(4-(三丁基甲锡烷基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲醇(450mg，0.88mmol)、ncs(468.5mg，3.51mmol)和mecn(6ml)的混合物在80℃下搅拌12h。添加水(60ml)，并将混合物用etoac(50ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(pe/etoac＝5/1)纯化，得到(6-(4-氯-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基)甲醇(200mg，收率：88％)，为黄色固体。esi-ms[m h] :258.2。
[1632]
4-氯-1-(2-(氯甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)-1h-1,2,3-三唑的合成。将(6-(4-氯-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基)甲醇(400mg，1.55mmol)、socl2(916mg，7.76mmol)和dcm(10ml)的混合物在40℃下搅拌3h。添加水(30ml)，并将混合物用etoac(50ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗4-氯-1-(2-(氯甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)-1h-1,2,3-三唑(428mg，粗物质)，为黄色油状物，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h] :276.2。
[1633]
(6-(4-氯-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基)甲胺的合成。将在密封管中4-氯-1-(2-(氯甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)-1h-1,2,3-三唑(300mg，1.09mmol)和nh3在i-proh(18ml)中的混合物在60℃下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，并通过制备型tlc(dcm/meoh＝20/1)纯化，得到(6-(4-氯-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基)甲胺(120mg,收率：43％)，为灰色固体。esi-ms[m h] :257.2。
[1634]
实施例191
[1635]
(
±
)-6-氯-8,9-二氢-7h-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-9-胺盐酸盐的合成
[1636]
方案193
[1637][1638]
3-(2,4-二氯吡啶-3-基)丙酸乙酯的合成。将2,4-二氯-3-碘吡啶(20g，73.0mmol)、丙烯醛二乙缩醛(34ml，219mmol)、四丁基溴化铵(23.5g，73.0mmol)和n,n-二异丙基乙胺(25ml，146mmol)悬浮在n,n-二甲基甲酰胺(150ml)中。通过氮气剧烈鼓泡15分钟将混合物脱气。添加乙酸钯(ii)(830mg，3.7mmol)，并将所得混合物在氮气下加热到120℃过夜。将反应混合物在减压下浓缩，将所得残留物悬浮在乙酸乙酯(150ml)中，并用水(3x50ml)洗涤。将水洗液合并，并用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。将有机级分合并，干燥(mgso4)并在减压下浓缩。将粗产物溶解在二氯甲烷中，添加至硅胶柱(215g)的顶部，并用在庚烷中的10％乙酸乙酯洗脱。将含有产物的级分合并，并在减压下浓缩，得到3-(2,4-二氯吡啶-3-基)丙酸乙酯(13.0g，70％)，为橙色油状物。tlc庚烷-乙酸乙酯8:2rf 0.33。lcms[m h]
248。1h nmr(400mhz,cdcl3,ppm)δ8.14(d,j 5.2hz,1h),7.25(d,j 5.2hz,1h),4.15(q,j 7.2hz,2h),3.25-3.21(m,2h),2.60-2.55(m,2h),1.25(t,j 7.2hz,3h)。
[1639]
3-(4-氯-2-氰基吡啶-3-基)丙酸乙酯的合成。将3-(2,4-二氯吡啶-3-基)丙酸乙酯(12.0g，48.4mmol)溶解在n,n-二甲基甲酰胺(250ml)中，并通过氮气剧烈鼓泡15分钟来脱气。添加氰化锌(ii)(3.40g，29.0mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(5.60g，4.84mmol)，并将所得混合物在氮气下加热到140℃持续1h。将反应混合物冷却，在减压下浓缩，溶解在二氯甲烷中，用2m氢氧化钠水溶液洗涤，干燥(na2so4)并在减压下浓缩。将粗产物溶解在二氯甲烷中，添加至硅胶柱(240g)的顶部，并用在庚烷中的20％乙酸乙酯洗脱。将含有产物的级分合并，并在减压下浓缩，得到3-(4-氯-2-氰基吡啶-3-基)丙酸乙酯(7.50g，62％)，为橙色油状物。tlc庚烷-乙酸乙酯8:2rf 0.19。lcms[m h]
239。1hnmr(400mhz,cdcl3,ppm)δ8.45(d,j 5.2hz,1h),7.51(d,j 5.2hz,1h),4.14(q,j 7.2hz,2h),3.33-3.29(m,2h),2.69-2.65(m,2h),1.23(t,j 7.2hz,3h)。
[1640]
3-(2-(氨基甲基)-4-氯吡啶-3-基)丙酸乙酯的合成。将雷尼镍(1.50g湿重)的含
水浆料用乙醇洗涤三次以移除水，然后添加到在不锈钢高压釜中3-(4-氯-2-氰基吡啶-3-基)丙酸乙酯(3.34g，14.0mmol)在乙醇(50ml)和冰乙酸(50ml)中的溶液中。向高压釜中充入氢气(2atm)，并在环境温度下搅拌24h。通过硅藻土(dicalite)滤出雷尼镍，并在减压下移除溶剂。将残留物与甲酸共沸，得到3-(2-(氨基甲基)-4-氯吡啶-3-基)丙酸乙酯甲酸盐，为紫色油状物。lcms[m h]
243。
[1641]
3-(4-氯-2-(甲酰氨基甲基)吡啶-3-基)丙酸乙酯的合成。将3-(2-(氨基甲基)-4-氯吡啶-3-基)丙酸乙酯(30.8mmol)悬浮在甲酸(100ml)中，并加热到90℃持续3h。将反应混合物在减压下浓缩，并与甲苯共沸，得到3-(4-氯-2-(甲酰氨基甲基)吡啶-3-基)丙酸乙酯，为灰白色固体，其不经任何进一步纯化使用。lcms[m h]
271和[m-cho h]
243。
[1642]
3-(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)丙酸乙酯的合成。将3-(4-氯-2-(甲酰氨基甲基)吡啶-3-基)丙酸乙酯(30.8mmol)和三氯氧磷(7.00ml，46.2mmol)在无水乙腈(150ml)中的混合物在85℃和氮气下加热1h。将混合物冷却，在减压下浓缩，并与乙腈共沸。将残留物悬浮在二氯甲烷中，并缓慢添加饱和碳酸氢钠水溶液(70ml)。分离各层，并将水层用二氯甲烷(3x50ml)萃取，干燥(na2so4)并在减压下浓缩。将粗残留物溶解在二氯甲烷中，添加至硅胶柱(180g)的顶部，并用乙酸乙酯(4.5l)洗脱。将含有产物的级分合并，并在减压下浓缩，得到3-(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)丙酸乙酯(5.35g，经三步69％)，为棕色油状物。tlc乙酸乙酯rf 0.17。lcms[m h]
253。1h nmr(400mhz,cdcl3,ppm)δ8.13(br s,1h),7.74(d,j 7.2hz,1h),7.48(br s,1h),6.53(br d,j 7.2hz,1h),4.12(q,j 7.2hz,2h),3.20-3.15(m,2h),2.65-2.61(m,2h),1.22(t,j 7.6hz,3h)。
[1643]
3-(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)丙酸锂的合成。向3-(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)丙酸乙酯(1.00g，3.96mmol)在四氢呋喃(40ml)中的溶液中添加水(40ml)和氢氧化锂(371mg，15.8mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1h。将混合物在减压下浓缩，并与甲苯共沸，得到3-(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)丙酸锂，为浅棕色固体，其不经任何进一步纯化使用。tlc乙酸乙酯rf 0.09。
[1644]
3-(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)丙酰氯盐酸盐的合成。向3-(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)丙酸锂(3.96mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液中添加亚硫酰氯(10ml)和n,n-二甲基甲酰胺(5滴)。将反应混合物在40℃下加热1h。将反应混合物在减压下浓缩，与甲苯和1,2-二氯乙烷共沸，并在高真空下干燥3h，得到3-(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)丙酰氯盐酸盐，为亮黄色固体，其不经任何进一步纯化使用。lcms[m h]
239。
[1645]
6-氯-7,8-二氢-9h-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-9-酮的合成。向3-(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)丙酰氯盐酸盐(3.96mmol)在1,2-二氯乙烷(100ml)中的混悬液中添加三氯化铝，并将所得混合物在室温下搅拌1h。通过缓慢添加饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)淬灭反应混合物。分离各层，并用二氯甲烷(3x100ml)萃取水层。将有机溶液合并，用盐水(50ml)洗涤，干燥(na2so4)并在减压下浓缩，得到6-氯-7,8-二氢-9h-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-9-酮(630mg，经三步77％)，为浅棕色固体。lcms[m h]
207，纯度82％。1h nmr(400mhz,cdcl3,ppm)δ8.16(s,1h),7.88(d,j 7.2hz,1h),6.77(d,j 7.2hz,1h),3.30(t,j7.2hz,2h),2.92(t,j 7.2hz,2h)。
[1646]
e-和z-(
±
)-n-(6-氯-7,8-二氢-9h-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-9-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成。将6-氯-7,8-二氢-9h-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-9-酮(500mg，
2.42mmol)和(
±
)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(616mg，5.08mmol)悬浮在无水四氢呋喃(20ml)中。添加乙醇钛(iv)(1.52ml，7.26mmol)，并将所得混合物在80℃下加热过夜。添加另外的2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(150mg，1.24mmol)和乙醇钛(iv)(400μl，1.91mmol)，并将所得混合物在80℃下加热过夜。使混合物冷却到室温，添加饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)。将混合物通过硅藻土过滤，并将滤饼用乙酸乙酯(200ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤。分离各层，并将水溶液用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。将有机层合并，用盐水(50ml)洗涤，干燥(na2so4)并在减压下浓缩。将残留物溶解在最少量的乙酸乙酯中，并添加至硅胶柱(25g)的顶部，用在乙酸乙酯中的10％甲醇洗脱。将含有产物的级分合并，并在减压下浓缩，得到e-和z-(
±
)-n-(6-氯-7,8-二氢-9h-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-9-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(364mg，49％)非对映异构体的2:1混合物，为亮黄色固体。在以下所示的1h nmr谱中，非对映异构体在可能的情况下被指定为主要或次要的，但它们的立体化学未被指定。tlc乙酸乙酯-甲醇9:1rf 0.22。lcms[m h]
310，纯度98％。1h nmr(400mhz,cdcl3,ppm)δ8.20(s,1h
次要
),8.12(s 1h
主要
),7.84-7.80(m,2h
主要 次要
),6.75(d,j 6.4hz,1h
次要
),6.69(d,j 7.2hz,1h
主要
),3.69-3.61(m,2h
主要或次要
),3.42-3.35(m,1h
主要或次要
),3.24-3.04(m,5h
主要或次要
),1.34-1.30(m,18h
主要 次要
)。
[1647]
(rs)-n-((rs)-6-氯-8,9-二氢-7h-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-9-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成。将硼氢化钠(124mg，3.29mmol)添加到e-和z-(
±
)-n-(6-氯-7,8-二氢-9h-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-9-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(340mg，1.10mmol)在甲醇(8ml)中的悬浮液中。将所得混合物在室温下搅拌2h，并在减压下浓缩。将残留物在乙酸乙酯(20ml)与水(10ml)之间分配。分离各层，并将水层用乙酸乙酯(2x20ml)萃取。将有机级分合并，用盐水(20ml)洗涤，干燥(na2so4)并在减压下浓缩，得到(rs)-n-((rs)-6-氯-8,9-二氢-7h-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-9-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(298mg，87％)非对映异构体的2:1混合物，为浅橙色泡沫状物，其不经任何进一步纯化使用。在以下所示的1hnmr谱中，非对映异构体在可能的情况下被指定为主要或次要的，但它们的立体化学未被指定。lcms[m h]
312。1h nmr(400mhz,cdcl3,ppm)δ7.96(s,1h
次要
),7.96(s,1h
主要
),7.66(d,j 7.6hz,2h
主要 次要
),6.50(d,j 7.6hz,2h
主要 次要
),4.90-4.87(dt,j 4.5,10hz,1h
主要
),4.83-4.79(dt,j 17,10hz,1h
次要
),3.72(s,1h
主要
),3.44(d,j 8.8hz,1h
次要
),2.99-2.90(m,4h
主要 次要
),2.39-2.34(m,2h
次要
),2.25(m,2h
主要
),1.23(s,9h
次要
),1.21(s,9h
主要
)。
[1648]
(
±
)-6-氯-8,9-二氢-7h-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-9-胺盐酸盐的合成。将氯化氢的溶液(在二噁烷中4m，1ml，4mmol)添加到(rs)-n-((rs)-6-氯-8,9-二氢-7h-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-9-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(197mg，0.63mmol)在二噁烷(3ml)中的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌2h，过滤并用乙酸乙酯洗涤沉淀物，得到(
±
)-6-氯-8,9-二氢-7h-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-9-胺盐酸盐(126mg，82％)，为浅橙色固体，其不经任何进一步纯化使用。lcms[m-nh2]
191。1h nmr(400mhz,cd3socd3,ppm)δ8.56(br s,3h),8.28(d,j 7.2hz,1h),6.78(d,j 7.6hz,1h),4.65(m,1h),3.10-2.93(m,2h),2.35-2.22(m,2h)。
[1649]
实施例192
[1650]
2-(氨基甲基)-3-氟-4-甲氧基-n,n-二甲基苯磺酰胺的合成
[1651]
方案194
[1652][1653]
3-氟-4-甲氧基苯磺酰氯的合成。将1-氟-2-甲氧基苯(6.0g，47.6mmol)和氯磺酸(13.8g，119.0mmol)在chcl3(60ml)中的溶液在0℃下搅拌14h。将反应混合物倒入冰水(150ml)中，并用dcm(100ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到3-氟-4-甲氧基苯磺酰氯(10g，粗物质)，为白色固体，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h] :225.2。
[1654]
3-氟-4-甲氧基-n,n-二甲基苯磺酰胺的合成，将3-氟-4-甲氧基苯磺酰氯(500mg，2.23mmol)、二甲胺盐酸盐(915mg，11.16mmol)和dipea(8.6ml，66.9mmol)在dcm(50ml)中的溶液在室温下搅拌14h。添加h2o(100ml)，并将混合物用etoac(50ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其用硅胶色谱法(pe/etoac＝3/1)纯化，得到3-氟-4-甲氧基-n,n-二甲基苯磺酰胺(500mg，收率：96％)，为黄色固体。esi-ms[m h] :234.2
[1655]
3-氟-2-甲酰基-4-甲氧基-n,n-二甲基苯磺酰胺的合成。在-78℃和氮气下向3-氟-4-甲氧基-n,n-二甲基苯磺酰胺(200mg，0.86mmol)在thf(10ml)中的溶液中缓慢添加n-buli(0.72ml，1.72mmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌20分钟。然后在-78℃下添加dmf(125mg，1.72mmol)。搅拌3h后，用饱和nh4cl水溶液(15ml)淬灭反应，并用etoac(15ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到3-氟-2-甲酰基-4-甲氧基-n,n-二甲基苯磺酰胺(100mg，收率：45％)。esi-ms[m h]
:262.2
[1656]
2-(((叔丁基亚磺酰基)氨基)甲基)-3-氟-4-甲氧基-n,n-二甲基苯磺酰胺的合成。将3-氟-2-甲酰基-4-甲氧基-n,n-二甲基苯磺酰胺(140mg，0.54mmol)、2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(78mg，0.64mmol)和ti(oet)4(369mg，1.62mmol)在thf(10ml)中的溶液在80℃和氮气下搅拌14h。将反应混合物冷却到0℃并添加nabh4(62mg，1.62mmol)。将反应物在0℃下搅拌2h，然后用h2o(20ml)淬灭，并用etoac(15ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其用硅胶色谱法(etoac/pe＝2/1)纯化，得到2-(((叔丁基亚磺酰基)氨基)甲基)-3-氟-4-甲氧基-n,n-二甲基苯磺酰胺(120mg，收率：61％)。esi-ms[m h] :367.2。
[1657]
2-(氨基甲基)-3-氟-4-甲氧基-n,n-二甲基苯磺酰胺的合成。将2-(((叔丁基亚磺酰基)氨基)甲基)-3-氟-4-甲氧基-n,n-二甲基苯磺酰胺(120mg，0.33mmol)和hcl(0.33ml，1.32mmol，在二噁烷中4m)在二噁烷(5ml)中的溶液在0℃下搅拌3h。将反应混合物真空浓缩，得到2-(氨基甲基)-3-氟-4-甲氧基-n,n-二甲基苯磺酰胺(100mg粗物质)，其不经进一
步纯化进入下一步使用。esi-ms[m h]
:263.2。
[1658]
实施例193
[1659]
(2-氟-3-甲氧基-6-(吗啉代磺酰基)苯基)甲胺的合成
[1660]
方案195
[1661][1662]
4-((3-氟-4-甲氧基苯基)磺酰基)吗啉的合成。将3-氟-4-甲氧基苯磺酰氯(700mg，3.12mmol)、吗啉(1.08g，12.5mmol)和dipea(4.02g，31.2mmol)在dcm(20ml)中的混合物在室温下搅拌14h。添加h2o(30ml)，并将混合物用etoac(20ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其用硅胶色谱法(pe/etoac＝3/1)纯化，得到4-((3-氟-4-甲氧基苯基)磺酰基)吗啉(700mg，收率：81.5％)，为黄色固体。esi-ms[m h] :276.2
[1663]
乙基2-氟-3-甲氧基-6-(吗啉代磺酰基)苯甲醛的合成。在-78℃下向4-((3-氟-4-甲氧基苯基)磺酰基)吗啉(450mg，1.64mmol)在thf(20ml)中的溶液中缓慢添加n-buli(1.37ml，3.28mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌20分钟。然后在-78℃下添加dmf(239mg，3.28mmol)。搅拌1h后，用nh4cl水溶液淬灭反应，并用etoax(15ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到乙基2-氟-3-甲氧基-6-(吗啉代磺酰基)苯甲醛(200mg，收率：40％)，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h]
:304.2。
[1664]
n-(2-氟-3-甲氧基-6-(吗啉代磺酰基)苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成。将2-氟-3-甲氧基-6-(吗啉代磺酰基)苯甲醛(200mg，0.66mmol)、2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(96mg，0.79mmol)和ti(oet)4(451mg，1.98mmol)在thf(10ml)中的溶液在80℃和氮气下搅拌12h。将反应混合物冷却到0℃，并添加nabh4(75mg，1.98mmol)。将反应物在0℃下搅拌2h。将混合物用h2o(20ml)淬灭，并用etoac(15ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(etoac/pe＝2/1)纯化，得到n-(2-氟-3-甲氧基-6-(吗啉代磺酰基)苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(200mg，收率：74.2％)。esi-ms[m h] :409.2。
[1665]
(2-氟-3-甲氧基-6-(吗啉代磺酰基)苯基)甲胺的合成。将乙基n-(2-氟-3-甲氧基-6-(吗啉代磺酰基)苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(200mg，0.49mmol)和hcl(0.73ml，2.94mmol，在二噁烷中4m)在二噁烷(5ml)中的混合物在0℃下搅拌3h。将反应混合物真空浓缩，得到(2-氟-3-甲氧基-6-(吗啉代磺酰基)苯基)甲胺(175mg粗物质)，其不经进一步纯化
进入下一步使用。esi-ms[m h]
:305.1。
[1666]
实施例194
[1667]
1-((6-环丙基-8-(2-(二甲基氨基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-((3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-138)
[1668]
方案196
[1669][1670]
1-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯的合成。在室温下向1-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯(2.7g，6.45mmol)在meoh(50ml)中的搅拌溶液中滴加浓h2so4(1ml)。将混合物加热至回流持续18h，然后冷却到室温，用水(50ml)稀释，并真空浓缩以移除meoh。通过添加饱和nahco3水溶液将残留物调节至ph＝9～10。通过过滤收集所得沉淀物并真空干燥，得到1-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(2.0g，收率：82％)，为浅棕色固体。esi-ms[m h]
:376.0。
[1671]
1-((6-环丙基-8-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯的合成。将1-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(220mg，0.57mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(114mg，0.85mmol)、pd(pph3)2cl2(21mg，0.03mmol)和cs2co3(554mg，1.70mmol)在thf/水(10.0ml/1.0ml)中的混合物在70℃和n2下搅拌16h。将混合物浓缩，并通过硅胶柱(dcm/meoh＝20/1)纯化，得到1-((6-环丙基-8-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(100mg，52％)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:338.2。
[1672]
1-((6-环丙基-8-(2-羟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸的合成。在0℃和n2下向1-((6-环丙基-8-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(100mg，0.30mmol)在thf(5.0ml)中的混合物中添加bh3在thf中的溶液(1.2ml，1.2mmol)。将混合物在0℃下搅拌2h。然后添加2.5m naoh(0.48ml，1.2mmol)和h2o2(0.12ml，1.2mmol)的混合物。将反应物在60℃下再搅拌2h。将混合物用etoac(30ml)稀释，并用水(30ml x3)洗涤。将合并的有机层干燥并浓缩，得到产物1-((6-环丙基-8-(2-羟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(50mg，粗物质)，为黄色固体，其直接用于下一步。esi-ms[m h]
:328.2。
[1673]
1-((6-环丙基-8-(2-羟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-((3-氟-4-甲氧
基吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。将1-((6-环丙基-8-(2-羟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(50mg，0.15mmol)、(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲胺(23.4mg，0.15mmol)、hatu(72.2mg，0.19mmol)和dipea(58.1mg，0.45mmol)在无水dmf(2.0ml)中的混合物在室温下搅拌3h。将混合物浓缩以移除dmf，并通过硅胶色谱法(dcm/meoh＝10/1)纯化，得到n-((8-氨基-2,4-二甲基-1,7-萘啶-3-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(35mg，收率：49％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:466.1。
[1674]
4-甲基苯磺酸2-(6-环丙基-2-((4-(((3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙酯的合成。在室温下向1-((6-环丙基-8-(2-羟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-((3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(35mg，0.08mmol)和et3n(23.2mg，0.23mmol)在dcm(5ml)中的混合物中添加tscl(21mg，0.11mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。将混合物真空浓缩，并通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)纯化，得到产物4-甲基苯磺酸2-(6-环丙基-2-((4-(((3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙酯(30mg，61％)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:620.2。
[1675]
1-((6-环丙基-8-(2-(二甲基氨基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-((3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。将在密封管中4-甲基苯磺酸2-(6-环丙基-2-((4-(((3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙酯(30mg，0.05mmol)在me2nh(在thf中2.0m，3.0ml)中的混合物在70℃下搅拌24h。将混合物浓缩，并通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)纯化，得到产物1-((6-环丙基-8-(2-(二甲基氨基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-((3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(10.0mg，41％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:493.1。纯度：93％。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.78(t,j＝5.6hz,1h),8.57(s,1h),8.28
–
8.15(m,2h),7.79(s,1h),7.23
–
7.14(m,1h),6.89(s,1h),5.75(s,2h),4.64
–
4.53(m,2h),3.91(s,2h),2.97(t,j＝7.3hz,2h),2.71
–
2.61(m,3h),2.20(s,6h),1.92-1.87(m,1h),0.99
–
0.84(m,2h),0.76
–
0.55(m,2h)。
[1676]
实施例195
[1677]
1-((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-((3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-139)
[1678]
方案197
基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(3mg，收率：23％粗物质)，为黄色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步。esi-ms[m h] :382.1。
[1684]
1-((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-((3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。将1-((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(40mg，粗物质)、(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲胺(19mg，0.12mmol)、hatu(20mg，0.053mmol)和dipea(68mg，0.53mmol)在dmf(5ml)中的混合物在室温下搅拌4h。添加h2o(15ml)，并将混合物用etoac(15ml
×
3)萃取。将有机层浓缩，并通过制备型tlc(dcm/meoh＝10:1)纯化，得到1-((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-((3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(7.3mg)，为浅黄色固体。esi-ms[m h]
:520.2。纯度：97.39％。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.75(t,j＝5.5hz,1h),8.52(s,1h),8.19(d,j＝5.5hz,1h),7.88(s,1h),7.69(s,1h),7.15(t,j＝6.1hz,1h),6.16(s,1h),5.70(s,2h),4.55(d,j＝4.2hz,2h),3.89(s,3h),3.43(s,4h),2.49(s,4h),2.22(s,3h),1.85
–
1.81(m,1h),0.86
–
0.83(m,2h),0.65
–
0.62(m,2h)。
[1685]
实施例196
[1686]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(呋喃并[3,2-c]吡啶-6-基甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-140)
[1687]
方案198
[1688][1689]
2-溴-3,5-二碘吡啶-4-醇的合成。在0℃下向2-溴吡啶-4-醇(3g，17.34mmol)在h2o(50ml)中的混合物中添加1-碘吡咯烷-2,5-二酮(7.80g，34.68mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物用etoac(100ml)稀释，并将混合物过滤。将有机层分离，用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并浓缩，得到2-溴-3,5-二碘吡啶-4-醇，为棕黄色固体(6.4g，收率：87％)，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h]
:425.8。
[1690]
2-溴-5-碘吡啶-4-醇的合成。在-78℃下向2-溴-3,5-二碘吡啶-4-醇(3.95g，9.3mmol)在thf(30ml)中的混合物中缓慢添加i-prmgcl(26ml，26.0mmol，在thf中1.0m)。将所得反应物在-78℃下搅拌1h。使反应混合物升温至-20℃，并再搅拌5h。使用3nhcl将反应混合物调节至ph 6，然后搅拌30分钟。通过添加饱和nahco3水溶液将混合物调节至ph 8。将反应混合物用etoac(100ml x3)萃取，将合并的有机物用盐水(100ml)洗涤，并经na2so4干燥。将有机层浓缩，并通过快速色谱法(etoac/pe＝1:5)纯化，得到黑色油状固体(2.2g，收
率：79％)。esi-ms[m h]
:299.9。
[1691]
2-溴-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-4-醇的合成。在室温下向2-溴-5-碘吡啶-4-醇(2g，6.7mmol)在二噁烷(15ml)中的混合物中添加乙炔基三甲基硅烷(722mg，7.37mmol)、cui(254mg，1.35mmol)、pdcl2(pph3)2(468mg，1.36mmol)和et3n(2.03g，20.08mmol)。将混合物在50℃下搅拌6h。将反应混合物过滤。将滤液浓缩，并通过快速色谱法(etoac:pe＝1:4)纯化，得到白色固体(410mg，收率：23％)。esi-ms[m h]
:270.0。
[1692]
6-溴呋喃并[3,2-c]吡啶的合成。在室温下向2-溴-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-4-醇(410mg，1.52mmol)在meoh(8ml)中的混合物中添加kf(1.76g，30.4mmol)。将混合物在50℃下搅拌6h。将反应混合物过滤，并用meoh(50ml)洗涤。将滤液浓缩，得到白色固体(230mg，收率：77％)，其不经进一步纯化继续使用。esi-ms[m h]
:198.0。
[1693]
呋喃并[3,2-c]吡啶-6-甲腈的合成。在室温下向6-溴呋喃并[3,2-c]吡啶(220mg，1.11mmol)在dmf(10ml)中的混合物中添加zn(cn)2(772mg，6.6mmol)和pd(pph3)4(258mg，0.22mmol)。将混合物在140℃和微波辐射下搅拌5h。将反应混合物过滤，然后将有机层浓缩，并通过快速色谱法(pe:etoac＝5:1)纯化，得到白色固体(80mg，收率：50％)。esi-ms[m h]
:145.1。
[1694]
呋喃并[3,2-c]吡啶-6-基甲胺的合成。将呋喃并[3,2-c]吡啶-6-甲腈(20mg，0.14mmol)和雷尼ni(10mg)在meoh(5ml)中的混合物在室温和h2气氛下搅拌1h。将反应混合物过滤，并用meoh(20ml)洗涤。将滤液浓缩，得到呋喃并[3,2-c]吡啶-6-基甲胺，为白色固体(20mg，收率：97％)。esi-ms[m h]
:149.2。
[1695]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(呋喃并[3,2-c]吡啶-6-基甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。在室温下向呋喃并[3,2-c]吡啶-6-基甲胺(20mg，0.135mmol)在dmf(5ml)中的混合物中添加1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(16.07mg，0.06mmol)、edci(18.2mg，0.1mmol)、hobt(12.8mg，0.1mmol)和dipea(122.5mg，0.5mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水(30ml)中，并用etoac(30ml x3)萃取。将合并的有机物用盐水(30ml)洗涤，并经na2so4干燥。将有机层浓缩，并通过快速色谱法(dcm:meoh＝10:1)纯化，得到1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(呋喃并[3,2-c]吡啶-6-基甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺，为白色固体(6mg，收率：24％)。esi-ms[m h]
:414.1。1hnmr(400mhz,meod)δ＝8.83(s,1h),8.42(s,1h),8.21(s,1h),7.85(d,j＝2.3,1h),7.82(s,1h),7.56(s,1h),7.40(d,j＝9.4,1h),7.12-6.99(m,1h),7.02-6.97(m,1h),5.77(s,2h),4.79(s,2h),1.94(s,1h),1.01
–
0.95(m,2h),0.75-0.69(m,2h)。
[1696]
实施例197
[1697]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-((2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-6-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-141)
[1698]
方案199
[1699][1700]
(呋喃并[3,2-c]吡啶-6-基甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成。向呋喃并[3,2-c]吡啶-6-基甲胺(30mg，0.20mmol)在dcm(5ml)中的溶液中添加et3n(0.3ml，1.0mmol)和(boc)2o(0.24ml，2.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h，然后倒入水(10ml)中，并用etoac(10ml x3)萃取。将合并的有机物用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，浓缩并通过快速色谱法(dcm:meoh＝10:1)纯化，得到白色固体(32mg，收率65％)。esi-ms[m h]
:249.2。
[1701]
((2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成。将(呋喃并[3,2-c]吡啶-6-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(32mg，0.13mmol)在meoh(4ml)中的溶液与pd/c(15mg)在meoh(3ml)中的溶液合并，形成混合物，将其在室温和h2气氛下搅拌过夜。将反应混合物过滤，用meoh(20ml)洗涤，并将滤液真空浓缩，得到((2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(32mg，收率98％)。esi-ms[m h]
:251.2。
[1702]
(2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-6-基)甲胺的合成。将((2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(32mg，0.13mmol)在hcl/二噁烷(4ml)中的混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物真空浓缩，得到(2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-6-基)甲胺，为白色固体，其不经进一步纯化继续使用(18mg，收率92％)。esi-ms[m h]
:151.2。
[1703]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-((2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-6-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。向(2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-6-基)甲胺(18mg，0.12mmol)在dmf(7ml)中的溶液中添加1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(40.6mg，0.14mmol)、edci(91.4mg，0.48mmol)、hobt(72mg，0.48mmol)和dipea(0.4ml，1.2mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入水(10ml)中，并用etoac(10ml x3)萃取。将合并的有机物用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥并过滤。将有机层真空浓缩，并通过快速色谱法(dcm/meoh＝10:1)纯化，得到1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-((2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-6-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺，为白色固体(20mg，收率40％)。esi-ms[m h]
:416.2。1h nmr(400mhz,meod)δ8.40(s,1h),8.20(d,j＝9.6hz,2h),7.81(s,1h),7.40(d,j＝9.4hz,1h),7.12(dd,j＝9.4,1.7hz,1h),6.78(s,1h),5.76(s,2h),4.68-4.64(m,2h),4.58(s,2h),3.26-3.22(m,2h),1.98
–
1.93(m,1h),1.00-0.96(m,2h),0.74-0.70(m,2h)。
[1704]
实施例198
[1705]
n-((4-氯吡啶-2-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-142)
[1706]
方案200
[1707][1708]
n-((4-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成。在室温下向4-氯吡啶甲醛(995mg，7.06mmol)和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.03g，8.48mmol)在thf(20ml)中的搅拌溶液中滴加ti(i-pro)4(6.02g，21.18mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌12h。将反应混合物冷却到0℃并添加meoh(5ml)，接着分次添加nabh4(801mg，21.18mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物用nh4cl水溶液(50ml)淬灭，并用etoac(50ml x2)萃取。将合并的有机物用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并通过硅胶色谱法(etoac)纯化，得到n-((4-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(720mg，收率：41％)，为无色糖浆状物。esi-ms[m h]
:247.1。
[1709]
(4-氯吡啶-2-基)甲胺盐酸盐的合成。向n-((4-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(650mg，2.64mmol)在meoh(4ml)中的搅拌溶液中滴加hcl/1,4-二噁烷(10ml)。将所得混合物在室温下搅拌20分钟。将反应混合物浓缩并真空干燥，得到(4-氯吡啶-2-基)甲胺盐酸盐(470mg，收率：100％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:143.2。
[1710]
n-((4-氯吡啶-2-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。将1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(100mg，0.353mmol)、(4-氯吡啶-2-基)甲胺盐酸盐(63mg，0.353mmol)、edci(203mg，1.06mmol)、hobt(143mg，1.06mmol)和dipea(456mg，3.53mmol)在dmf(5ml)中的混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物倒入水(40ml)中，并用etoac(30ml x2)萃取。将合并的有机物用水(60ml x3)和盐水(60ml x1)洗涤，经na2so4干燥，浓缩并通过硅胶色谱法(dcm/meoh＝15/1)纯化，得到n-((4-氯吡啶-2-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(60mg，收率：42％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:408.1。纯度：97％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.14(t,j＝6.0hz,1h),8.61(s,1h),8.49(d,j＝5.3hz,1h),8.36(s,1h),7.86(s,1h),7.46
–
7.39(m,2h),7.38(s,1h),7.01(d,j＝9.4hz,1h),5.75(s,2h),4.55(d,j＝6.0hz,2h),1.99
–
1.89(m,1h),0.96
–
0.88(m,2h),0.70
–
0.64(m,2h)。
[1711]
实施例199
[1712]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-((2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-c]吡啶-7-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-143)
[1713]
方案201
[1714][1715]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-((2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-c]吡啶-7-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。将(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-c]吡啶-7-基)甲胺(50mg，0.30mmol)、1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(85.2mg，0.30mmol)、hobt(61.6mg，0.45mmol)、edci(86.3mg，0.45mmol),dipea(116.1mg,0.90mmol)和dmf(5ml)的混合物在室温下搅拌12h。添加水(20ml)，并将混合物用etoac(30ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过制备型tlc(dcm/meoh＝20/1)纯化，得到7-((1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)甲基)-2,3-二氢-4h-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(90mg，收率：69.6％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:431.2。1h nmr(400mhz,dmso)1h nmr(400mhz,dmso)δ8.98(t,j＝6hz,1h),8.57(s,1h),8.21(s,1h),7.94(d,j＝9.5hz,1h),7.11(d,j＝9.5hz,1h),6.79-6.76(m,2h),5.76(s,2h),4.32-4.17(m,2h),4.19(s,4h),2.18
–
2.12(m,1h),1.13
–
1.00(m,2h),1.04
–
0.90(m,2h)。
[1716]
实施例200
[1717]
n-((1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-144)
[1718]
方案202
[1719][1720]
2-溴-4-甲基-5-硝基吡啶的合成。向4-甲基-5-硝基吡啶-2-醇(1g，6.5mmol)在dce(10ml)中的溶液中添加pobr3(2.8g，9.75mmol)。将混合物在90℃下搅拌3h。将反应混合物用dcm(20ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过快速色谱法(洗脱液：pe/etoac＝3/1)纯化，得到2-溴-4-甲基-5-硝基吡啶，为黄色固体(1g，71％)。esi-ms[m h]
:217.1。
[1721]
4-甲基-5-硝基吡啶甲腈的合成。将2-溴-4-甲基-5-硝基吡啶(1g，4.63mmol)、zn(cn)2(1.1g，9.26mmol)和pd(pph3)4(535mg，0.463mmol)在dmf(10ml)中的混合物在95℃下搅拌3h。用水(50ml)淬灭反应，并用dcm(50ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗
涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过快速色谱法(pe:etoac＝4:1)纯化，得到4-甲基-5-硝基吡啶甲腈，为黄色固体(450mg，60％)。esi-ms[m h]
:164.1。
[1722]
(e)-4-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-5-硝基吡啶甲腈的合成。向4-甲基-5-硝基吡啶甲腈(450mg，2.76mmol)在dmf(5ml)中的溶液中添加dmf-dma(427mg，3.59mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌2h。将反应物真空浓缩，得到粗产物(e)-4-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-5-硝基吡啶甲腈，为黑色固体(650mg，粗物质)，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h]
:219.1。
[1723]
(1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲胺的合成。向(e)-4-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-5-硝基吡啶甲腈(600mg，2.75mmol)在meoh(10ml)和6m hcl(2ml)中的溶液中添加pd/c(500mg)。将混合物在室温和h2下搅拌12h。将混合物通过硅藻土过滤，用meoh洗涤。将滤液用氢氧化铵中和并真空浓缩。通过快速柱色谱法(dcm:meoh:nh3·
h2o＝80:19:1)纯化粗产物，得到1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲胺，为黄色固体(230mg，57％)。esi-ms[m h]
:148.2。
[1724]
n-((1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。将(1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲胺(60mg，0.41mmol)、1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(115mg，0.41mmol)、hobt(111mg，0.82mmol)、edci(157mg，0.82mmol)和dipea(264mg，2.05mmol)在dmf(5ml)中的混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物用h2o(20ml)淬灭，然后用etoac(30ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型tlc(dcm:meoh＝15:1)纯化，得到n-((1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺，为白色固体(25mg，15％)。esi-ms[m h]
:413.3。纯度：100(214nm)100(254nm)。1h nmr(400mhz,dmso)δ11.51(s,1h),8.93(t,j＝5.7hz,1h),8.68(s,1h),8.60(s,1h),8.36(s,1h),7.85(s,1h),7.56(s,1h),7.47
–
7.37(m,2h),7.02(d,j＝9.4hz,1h),6.44(s,1h),5.75(s,2h),4.60(d,j＝5.8hz,2h),1.98
–
1.87(m,1h),0.96
–
0.86(m,2h),0.74
–
0.57(m,2h)。
[1725]
实施例201
[1726]
n-((4-氯嘧啶-2-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-145)
[1727]
方案203
[1728][1729]
n-((4-氯嘧啶-2-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。将1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(20mg，0.07mmol)、(4-氯嘧啶-2-基)甲胺(20mg，0.14mmol)、hatu(40mg，0.1mmol)和dipea(27mg，0.2mmol)在dmf(6ml)中的混合物在25℃下搅拌16h。将反应混合物浓缩，得到粗产物，将其通过制备型tlc(dcm/meoh＝10:1)纯化，得到n-((4-氯嘧啶-2-基)
甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺，为白色固体(2.0mg，7％收率)。esi-ms[m h]
:409.1。纯度：93.34％。1h nmr(400mhz,meod)δ8.64(d,j＝5.4hz,1h),8.41(s,1h),8.22(s,1h),7.83(s,1h),7.46
–
7.40(m,2h),7.12(d,j＝9.4hz,1h),5.77(s,2h),4.76(s,2h),1.96
–
1.89(m,1h),0.99
–
0.96(m,2h),0.74
–
0.72(m,2h)。
[1730]
实施例202
[1731]
n-((3-氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-146)
[1732]
方案204
[1733][1734]
5-(氯甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶的合成。向(1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲醇(50mg，0.34mmol)在dcm(5ml)中的溶液中添加socl2(0.5ml)。将混合物在室温下搅拌2h。将反应物真空浓缩，得到粗产物5-(氯甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶(60mg，粗物质)，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h]
:167.1。
[1735]
(1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲胺的合成。将5-(氯甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶(56mg，0.34mmol)和nh3在ipa(10ml)中的混合物在80℃下搅拌12h。将反应混合物真空浓缩，得到粗产物(1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲胺(50mg，粗物质)，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h]
:148.1。
[1736]
5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯的合成。将(1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲胺(50mg，0.34mmol)、dmap(4mg，0.034mmol)、boc2o(222mg，1.02mmol)和tea(103mg，1.02mmol)在thf(5ml)中的混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型tlc(石油醚(pe)/etoac＝1/1)纯化，得到5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油状物(65mg，55％)。esi-ms[m h]
:348.2。
[1737]
5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯的合成。将(z)-((4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙烯基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(65mg，0.187mmol)和ncs(27mg，0.206mmol)在dmf(5ml)中的混合物在50℃下搅拌12h。将反应混合物用h2o(20ml)淬灭，并用etoac(30ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型tlc(pe:etoac＝2:1)纯化，得到产物5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油状物(50mg，70％)。esi-ms[m h]
:382.2。
[1738]
(3-氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲胺的合成。向5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.13mmol)在meoh(5ml)中的溶
液中添加在二噁烷中的hcl(4m，5ml)。将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应物真空浓缩，得到粗产物(3-氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲胺，为黄色固体(24mg，粗物质)，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h]
:182.2。
[1739]
n-((3-氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。将(3-氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲胺(24mg，0.13mmol)、1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(37mg，0.13mmol)、hobt(35mg，0.26mmol)、edci(50mg，0.26mmol)和dipea(84mg，0.65mmol)在dmf(5ml)中的混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物用h2o(20ml)淬灭。将水相用etoac(30ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型tlc(dcm:meoh＝15:1)纯化，得到n-((3-氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺，为白色固体(15mg，26％)。esi-ms[m h]
:447.1。纯度：99.3％。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.04(t,j＝6.0hz,1h),8.74(s,1h),8.61(s,1h),8.36(s,1h),7.86(s,1h),7.76(s,1h),7.42(d,j＝9.3hz,1h),7.36(s,1h),7.02(dd,j＝9.4,1.7hz,1h),5.76(s,2h),4.62(d,j＝6.0hz,2h),1.99
–
1.85(m,1h),0.96
–
0.88(m,2h),0.73
–
0.66(m,2h)。
[1740]
实施例203
[1741]
(5-(氨基甲基)-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲酮(i-147)
[1742]
方案205
[1743][1744]
5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯的合成。将(1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲胺(70mg，0.48mmol)、dmap(6mg，0.048mmol)、boc2o(311mg，1.43mmol)和tea(144mg，1.43mmol)在thf(10ml)中的混合物在室温下搅拌3h。添加水(30ml)，并将混合物用etoac(20ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。通过制备型tlc(pe/etoac＝2/1)纯化残留物，得到5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯，为红色固体(60mg，36％)。esi-ms[m h]
:348.1。
[1745]
5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯的合成。向5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.17mmol)在meoh(15ml)中的溶液中添加pd/c(30mg)。将反应混合物在室温和h2下搅拌12h。添加水(30ml)，并将混合物用etoac(20ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。通过制备型tlc(pe/etoac＝2/1)纯化残留物，
得到5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(55mg，93％)，为无色油状物。esi-ms[m h]
:350.2。
[1746]
(2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲胺的合成。向5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(55mg，0.157mmol)在meoh(5ml)中的溶液中添加hcl/二噁烷(4m，5ml)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，得到粗产物(2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲胺，为黄色固体(24mg，粗物质)，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h]
:150.1。
[1747]
(5-(氨基甲基)-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲酮的合成。将(2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲胺(24mg，0.16mmol)、1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(45mg，0.16mmol)、hobt(43mg，0.32mmol)、edci(61mg，0.32mmol)和dipea(103mg，0.80mmol)在dmf(5ml)中的混合物在室温下搅拌12h。添加水(60ml)，并将反应混合物用etoac(30ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。通过制备型tlc(dcm:meoh＝10:1)纯化残留物，得到(5-(氨基甲基)-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲酮(18mg，27％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:415.2。纯度：100％。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.85(s,1h),8.58(s,1h),8.36(s,1h),7.85(s,1h),7.70(s,1h),7.42(d,j＝9.1hz,1h),7.02(s,2h),5.75(s,2h),5.61(s,1h),4.39(d,j＝4.6hz,2h),3.44
–
3.38(m,2h),2.90(t,j＝8.2hz,2h),1.93(s,1h),0.95-0.89(m,2h),0.68(s,2h)。
[1748]
实施例204
[1749]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-((2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-148)
[1750]
方案206
[1751][1752]
5-氰基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯的合成。将1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲腈(286mg，2.0mmol)、dmap(25mg，0.2mmol)、boc2o(1.3g，6.0mmol)和tea(606mg，6.0mmol)在thf(20ml)中的混合物在室温下搅拌3h。添加水(50ml)，并将混合物用etoac(30ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。通过制备型tlc(pe/etoac＝2/1)纯化残留物，得到产物5-氰基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯，为白色固体。(274mg，56％)。esi-ms[m h]
:244.1。
[1753]
5-(氨基甲基)-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯的合成。向5-氰基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(190mg，0.78mmol)在nh3/meoh(20ml，7m)中的溶液中添加pd/c(100mg)。将反应混合物在室温和h2下搅拌12h，然后过滤并真空浓缩。通过制
备型tlc(dcm/meoh＝10/1)纯化残留物，得到5-(氨基甲基)-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油状物(30mg，15％)。esi-ms[m h]
:250.2。
[1754]
5-((1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)甲基)-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯的合成。将5-(氨基甲基)-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(30mg，0.12mmol)、1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(34mg，0.12mmol)、hobt(32mg，0.24mmol)、edci(46mg，0.24mmol)和dipea(77mg，0.60mmol)在dmf(5ml)中的混合物在室温下搅拌12h。添加水(60ml)，并将水相用etoac(30ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。通过制备型tlc(dcm:meoh＝15:1)纯化残留物，得到5-((1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)甲基)-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯，为白色固体(30mg，48％)。esi-ms[m h]
:514.2。
[1755]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-((2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。向5-((1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)甲基)-2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(30mg，0.058mmol)在dcm(5ml)中的溶液中添加tfa(1ml)。将反应混合物在室温下搅拌5h。将反应混合物真空浓缩，并溶解在nahco3溶液(20ml)中。将混合物用etoac(30ml x3)萃取，并将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。通过制备型hplc纯化残留物，得到1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-((2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺，为白色固体(9mg，37％)。esi-ms[m h]
:415.2。纯度：97.51(214nm)97.69(254nm)。1h nmr(400mhz,dmso)δ12.78(s,1h),8.96(t,j＝5.8hz,1h),8.59(s,1h),8.37(s,1h),8.14(s,1h),7.86(s,1h),7.69(s,1h),7.41(d,j＝9.3hz,1h),7.13(s,1h),7.05-7.00(m,1h),5.75(s,2h),4.43(d,j＝5.9hz,2h),3.46(t,j＝8.7hz,2h),2.97(t,j＝8.6hz,2h),1.99
–
1.85(m,1h),0.97
–
0.87(m,2h),0.73
–
0.63(m,2h)。
[1756]
实施例205
[1757]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-((3,4-二氢-2h-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-7-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-149)
[1758]
方案207
2,3-二氢-4h-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(270mg，1mmol)、zn(cn)2(128.7mg，1.1mmol)、pd2(dba)3(57.9mg，0.1mmol)、zn(3.3mg，0.05mmol)、dppf(55.4mg，0.1mmol)在dma(5ml)中的混合物在120℃下搅拌2h。添加水(50ml)，并将混合物用etoac(30ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(pe/etoac＝5/1)纯化残留物，得到7-氰基-2,3-二氢-4h-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(180mg，收率：69％)，为黄色固体。esi-ms[m h] :262.2。
[1764]
7-(氨基甲基)-2,3-二氢-4h-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯的合成。将7-氰基-2,3-二氢-4h-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(200mg，0.77mmol)、50％雷尼ni(100mg)和meoh(5ml)的混合物在70℃下搅拌2h。将反应混合物过滤并真空浓缩，得到7-(氨基甲基)-2,3-二氢-4h-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(210mg，收率：100％)，为灰色油状物，其直接用于下一步。esi-ms[m h] :266.2。
[1765]
(1s,2s)-2-(5-氯哒嗪-3-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成。将7-(氨基甲基)-2,3-二氢-4h-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(100mg，0.38mmol)、1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(117.5mg，0.42mmol)、hobt(76.9mg，0.57mmol)、edci(109.3mg，0.57mmol)和dipea(147mg，0.14mmol)在dmf(5ml)中的混合物在室温下搅拌12h。添加水(50ml)，并将混合物用etoac(30ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型tlc(dcm/meoh＝20/1)纯化残留物，得到7-((1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)甲基)-2,3-二氢-4h-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(120mg，收率：59.6％)，为白色固体。esi-ms[m h] :531.2。
[1766]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-((3,4-二氢-2h-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-7-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。将7-((1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)甲基)-2,3-二氢-4h-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(80mg，0.15mmol)和tfa(1ml)在dcm(5ml)中的混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物浓缩，得到粗物质，将其通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)纯化，得到1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-((3,4-二氢-2h-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-7-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(40mg，收率：62％)，为白色固体。esi-ms[m h] :431.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.96-8.84(m,1h),8.58(s,1h),8.36(s,1h),7.84(s,1h),7.74(s,1h),7.42(d,j＝9.3hz,1h),7.05-6.98(m,1h),6.59(s,1h),5.86(s,1h),5.74(s,2h),4.32(d,j＝5.9hz,2h),4.21
–
4.15(m,2h),3.3-3.27(m,2h),2.02
–
1.88(m,1h),0.99
–
0.87(m,2h),0.86-0.64(m,2h)。
[1767]
实施例206
[1768]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-((3,4-二氢-2h-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-150)的合成
[1769]
方案208
[1770][1771]
5-溴-2-氯-4-甲氧基吡啶的合成。在0℃下向2-氯-4-甲氧基吡啶(10g，69.9mmol)在浓h2so4(50ml)中的混合物中添加nbs(13.7g，76.9mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌5h，然后冷却到室温，倒入冰-水(500ml)中，并用etoac(200ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(200ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(pe:etoac＝50:1至30:1)纯化残留物，得到5-溴-2-氯-4-甲氧基吡啶(6.5g，收率：42％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:222.0。
[1772]
6-氯-4-甲氧基烟醛的合成。在-60℃下向5-溴-2-氯-4-甲氧基吡啶(3g，13.58mmol)在thf(30ml)中的混合物中滴加n-buli(2.4m，6.8ml，16.3mmol)。将反应混合物在-60℃下搅拌5分钟，然后在-60℃滴加dmf(1.98g，27.1mmol)。将反应混合物在-60℃下再搅拌10分钟，然后添加饱和nh4cl溶液(水溶液，10ml)。将混合物用etoac(30ml x3)萃取。将合并的有机物浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(pe:etoac＝1:2)纯化，得到6-氯-4-甲氧基烟醛(1.5g，收率：65％)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:172.0。
[1773]
(e)-3-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酸甲酯的合成。在0℃下向6-氯-4-甲氧基烟醛(1.5g，8.77mmol)在dcm(30ml)中的混合物中添加2-(三苯基-l5-亚膦酰基)乙酸甲酯(3g，9.2mmol)。将混合物在25℃下搅拌16h。将反应混合物用水(100ml)淬灭，并用dcm(50mlx3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(pe:etoac＝1:3)纯化残留物，得到(e)-3-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酸甲酯(720mg，收率：36％)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:228.1。
[1774]
3-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)丙酸甲酯的合成。在0℃下向(e)-3-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酸甲酯(720mg，3.17mmol)在meoh(10ml)中的混合物中添加nicl2.6h2o(76mg，0.032mmol)，接着添加nabh4(362mg，9.51mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟。添加水(50ml)，并将混合物用etoac(50ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩，得到3-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)丙酸甲酯(600mg，收率：83％)，为黄色油状物，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h]
:230.1。
[1775]
3-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)丙-1-醇的合成。在0℃下向3-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)丙酸甲酯(600mg，2.62mmol)在thf(10ml)中的混合物中添加lialh4(299mg，7.86mmol)。将混合物在0℃下搅拌10分钟。然后向反应混合物中依次添加水(299mg)、15％naoh(水溶液，299mg)和水(897mg)，并将混合物在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物过滤，并
将滤液真空浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(pe:etoac＝1:5)纯化，得到3-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)丙-1-醇(250mg，收率：47％)，为油状物。esi-ms[m h]
:202.2。
[1776]
2-氯-5-(3-羟丙基)吡啶-4-醇的合成。将3-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)丙-1-醇(250mg，1.24mmol)和py-hcl(2.87g，24.8mmol)的混合物在145℃下加热10分钟。将反应混合物冷却到室温，用nahco3溶液(20ml)淬灭，并用etoac(20ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(pe:etoac＝1:5)纯化残留物，得到2-氯-5-(3-羟丙基)吡啶-4-醇(130mg，收率：56％)，为油状物。esi-ms[m h]
:188.1。
[1777]
7-氯-3,4-二氢-2h-吡喃并[3,2-c]吡啶的合成。在0℃下向2-氯-5-(3-羟丙基)吡啶-4-醇(130mg，0.7mmol)和pph3(263mg，1mmol)在thf(4ml)中的混合物中添加在thf(1ml)中的diad(202mg，1mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。添加水(30ml)，并将混合物用etoac(50ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。通过制备型tlc(pe:etoac＝5:1)纯化残留物，得到7-氯-3,4-二氢-2h-吡喃并[3,2-c]吡啶(100mg，收率：85％)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:170.1。
[1778]
3,4-二氢-2h-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-甲腈的合成。向7-氯-3,4-二氢-2h-吡喃并[3,2-c]吡啶(100mg，0.59mmol)和zn(cn)2(137mg，1.18mmol)在dmf(3ml)中的混合物中添加pd(pph3)4(136mg，0.12mmol)。将反应混合物在130℃和n2下搅拌4h，然后冷却到室温并过滤。将滤液浓缩，得到粗产物，将其通过制备型tlc(pe:etoac＝5:1)纯化，得到3,4-二氢-2h-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-甲腈(70mg，收率：74％)，为黄色固体。esi-ms[m h]
:161.2。
[1779]
(3,4-二氢-2h-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)甲胺的合成。向3,4-二氢-2h-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-甲腈(70mg，0.44mmol)在meoh(3ml)中的混合物中添加雷尼ni(1g)。将混合物在45℃和h2下搅拌2h，然后过滤。将滤液浓缩，得到(3,4-二氢-2h-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)甲胺(70mg，收率：97％)，为黄色油状物，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h]
:165.2。
[1780]
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-((3,4-二氢-2h-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。向1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(120mg，0.42mmol)在dmf(5ml)中的混合物中添加hobt(85mg，0.63mmol)、edci(121mg，0.63mmol)、dipea(163mg，1.26mmol)和(3,4-二氢-2h-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)甲胺(70mg，0.42mmol)。将混合物在室温下搅拌3h。添加水(50ml)，并将混合物用etoac(30ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。通过制备型tlc(dcm:meoh＝10:1)纯化残留物，得到1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-((3,4-二氢-2h-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(75mg，收率：41％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:430.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.78(t,j＝4.9hz,1h),8.61(s,1h),8.36(s,1h),8.15(d,j＝5.6hz,1h),7.85(s,1h),7.42(d,j＝9.3hz,1h),7.04-7.00(m,1h),6.72(d,j＝5.6hz,1h),5.75(s,2h),4.49(d,j＝4.9hz,2h),4.22
–
4.16(m,2h),2.69(t,j＝6.4hz,2h),2.02
–
1.90(m,3h),0.96
–
0.88(m,2h),0.68-0.67(m,2h)。
[1781]
实施例207
[1782]
n-(4-氯双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-基)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡
2-酮(3.2ml，25.40mmol)在dme(100ml)中的混合物在85℃和n2气氛下搅拌12h。将反应混合物真空浓缩，并通过快速色谱法(dcm/meoh＝0～10％)纯化，得到4-(2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为棕色固体(2.3g，收率：59％)。esi-ms[m h]
:391.2。
[1796]
4-(2-(叠氮基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成。将4-(2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2g，3.08mmol)和nan3(240mg，3.69mmol)在dmf(10ml)中的混合物在室温下搅拌12h。将h2o(30ml)添加到反应混合物中，并将混合物用etoac(50ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到4-(2-(叠氮基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为棕色固体(1g，粗物质)，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h]
:398.2。
[1797]
4-(2-((4-(叔丁氧基羰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成。将4-(2-(叠氮基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(508mg，1.28mmol)、丙炔酸叔丁酯(212mg，1.68mmol)、cuso4(111mg，0.70mmol)和抗坏血酸钠(153mg，0.77mmol)在t-buoh/h2o(8ml8 ml)中的混合物在室温和n2气氛下搅拌4h。将反应混合物真空浓缩，用h2o(20ml)稀释，并用dcm/meoh＝10/1(50ml
×
3)萃取。将合并的有机层真空浓缩，并通过制备型tlc(dcm:meoh＝20:1)纯化，得到4-(2-((4-(叔丁氧基羰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为黄色固体(400mg，收率：59％)。esi-ms[m h]
:524.3。
[1798]
1-((6-环丙基-8-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸的合成。将4-(2-((4-(叔丁氧基羰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(523mg，1.0mmol)在hcl(在meoh中2.0m，10ml)中的混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物浓缩，得到1-((6-环丙基-8-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(400mg，粗物质)，为黄色固体，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h]
:368.2。
[1799]
1-((6-环丙基-8-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯的合成。将1-((6-环丙基-8-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(367mg，1.0mmol)在h2so4和meoh的混合物(1.0ml/10.0ml)中的混合物在60℃下搅拌16h。将反应混合物浓缩，得到1-((6-环丙基-8-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(380mg，粗物质)，为黄色固体，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms[m h]
:382.2。
[1800]
1-((6-环丙基-8-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯的合成。将1-((6-环丙基-8-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(380mg，1.0mmol)、三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(348.0mg，1.5mmol)和cs2co3(652mg，3.0mmol)在ch3cn(10ml)中的混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物真空浓缩，并通过制备型tlc(dcm/meoh＝30/1)纯化，得到1-((6-环丙基-8-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(40mg，8.6％)，为黄色油状物。esi-ms[m h]
:464.2。
[1801]
1-((6-环丙基-8-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲
基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸的合成。将1-((6-环丙基-8-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(40mg，0.086mmol)和lioh
·
h2o(7.2mg，0.172mmol)在thf/水(5ml/1ml)中的溶液在室温下搅拌2h。通过添加1m hcl溶液将反应混合物的ph调节至4。将反应混合物浓缩，得到1-((6-环丙基-8-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(40mg，粗物质)，为黄色油状物。esi-ms[m h]
:450.1。
[1802]
1-((6-环丙基-8-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-((4-(二氟甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。将1-((6-环丙基-8-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(40mg，0.089mmol)、(4-(二氟甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)甲胺盐酸盐(30.4mg，0.134mmol)、hatu(67.6mg，0.178mmol)和dipea(57.4mg，0.445mmol)在无水dmf(2.0ml)中的混合物在室温下搅拌16h。将混合物浓缩以移除dmf，并通过制备型hplc纯化，得到1-((6-环丙基-8-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-((4-(二氟甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(2.1mg，收率：3.8％)，为白色固体。esi-ms[m h]
:624.1。纯度：99.3％。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.89(s,1h),8.56
–
8.55(m,1h),8.35
–
8.34(m,2h),7.92(s,1h),7.74(d,j＝2.5hz,1h),7.36(s,1h),6.21(s,1h),5.73(s,2h),4.64(s,2h),3.46(s,4h),3.18
–
3.17(m,4h),2.80(s,2h),2.08(d,j＝2.7hz,1h),0.89
–
0.87(m,2h),0.70
–
0.66(m,2h)。
[1803]
实施例209
[1804]
1-((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-((4-(二氟甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-153)
[1805]
方案211
[1806][1807]
1-((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-((4-(二氟甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。将1-((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(50mg，0.13mmol)、hatu(100mg，0.26mmol)和dipea(50mg，0.39mmol)在dmf(3ml)中的混合物在室温下搅拌2h。然后将(4-(二氟甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)甲胺(15.6mg，0.081mmol)添加到混合物中，并再搅拌8h。将混合物用etoac(30ml)稀释，并用盐水(10ml x3)洗涤。将有机层浓缩，并通过制备型tlc(dcm:meoh＝10:1)纯化，得到1-((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-((4-(二氟甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺，为白色固体(35mg，收率：48％)。esi-ms[m h]
:556.2。纯度：92.58％。1h nmr(400mhz,d6-dmso)δ8.88(t,j＝5.7hz,1h),8.53(s,1h),8.32(d,j＝5.5hz,1h),7.88(s,
1h),7.70(s,1h),7.35
–
7.32(m,1h),6.17
–
6.16(m,1h),5.70(s,2h),4.62
–
4.60(m,2h),3.42(s,4h),2.48
–
2.47(m,4h),2.20(s,3h),1.87
–
1.80(m,1h),0.87
–
0.82(m,2h),0.66
–
0.60(m,2h)。
[1808]
实施例210
[1809]
(r)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(3-甲基-2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑-6-基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(i-154)
[1810]
方案212
[1811][1812]
5-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯的合成。将nah(5.2g，130mmol)分次添加到dmf(100ml)中。将混合物搅拌10分钟，冷却到0℃，并用5-甲基-1h-吡唑-3-甲酸甲酯(14g，100mmol)在dmf(100ml)中的溶液逐滴处理。搅拌20分钟后，滴加semcl(21.7g，130mmol)。将反应混合物搅拌2h，然后用h2o(200ml)淬灭，并用etoac(200ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水(200ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其用快速色谱法(pe:etoac＝2:1)纯化，得到5-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯，为黄色油状物(21.7g，80％)。esi-ms[m h]
:271.1。
[1813]
4-碘-5-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯的合成。向5-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯(21.7g，80mmol)在mecn(300ml)中的溶液中添加tfa(912mg，8mmol)和nis(21.6g，96mmol)。将反应混合物在室温下搅拌48h，然后用h2o(300ml)淬灭。将水相用etoac(100ml x3)萃取，将合并的有机层用盐水(200ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其用快速色谱法(pe:etoac＝2:1)纯化，得到4-碘-5-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯，为无色油状物(16.6g，52％)。esi-ms[m h]
:397.2。
[1814]
(e)-4-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯的合成。将4-碘-5-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯(16.6g，41.9mmol)、丙烯酸甲酯(6.3g，62.85mmol)和n-甲基二环己胺(12.2g，62.85mmol)溶解在dma(100ml)和h2o(25ml)中。将反应混合物用n2吹扫10分
钟，然后添加pdcl2[p(o-tol)3]2(988mg，1.26mmol)，并将混合物在85℃下搅拌2h。将反应混合物用etoac(50ml)稀释，并用h3po4的1m溶液(50ml，水溶液)和盐水(50ml)洗涤。经na2so4干燥后，将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将其用快速色谱法(pe:etoac＝2:1)纯化，得到(e)-4-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯，为黄色油状物(13.5g，91％)。esi-ms[m h]
:355.2。
[1815]
4-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-5-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯的合成。将在etoac(100ml)中的(e)-4-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯(13.5g，3.8mmol)和pd/c(2.25g)在室温和h2下搅拌3h。将反应混合物过滤并浓缩滤液，得到4-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-5-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯，为无色油状物(15g，粗物质)。esi-ms[m h]
:357.1。
[1816]
3-甲基-6-氧代-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑-5-甲酸甲酯的合成。将在thf(200ml)中的4-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-5-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯(15g，42.1mmol)冷却到0℃，用nahmds(40.7ml，在thf中2.0m)处理并搅拌15分钟。在冰冷却和剧烈搅拌下将反应混合物倒入h3po4的1m溶液(200ml，水溶液)中。将有机相分离，用盐水(200ml)洗涤，并经na2so4干燥。将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将其用快速色谱法(pe:etoac＝2:1)纯化，得到3-甲基-6-氧代-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑-5-甲酸甲酯，为黄色油状物(2.8g，20％)。esi-ms[m h]
:325.2。
[1817]
3-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢环戊并[c]吡唑-6(2h)-酮的合成。将在二噁烷/h2o(30ml/1ml)中的3-甲基-6-氧代-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑-5-甲酸甲酯(2.8g，8.6mmol)在100℃下搅拌12h。将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将其用快速色谱法(pe:etoac＝2:1)纯化，得到3-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢环戊并[c]吡唑-6(2h)-酮，为无色油状物(1.3g，57％)。esi-ms[m h]
:267.1。
[1818]
(s)-3-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑-6-醇的合成。向tea(990mg，9.8mmol)在dcm(20ml)中的溶液中添加hcooh(676mg，14.7mmol)，接着添加3-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢环戊并[c]吡唑-6(2h)-酮(1.3g.4.9mmol)。在用n2脱气10分钟后，添加rucl[(s,s)-tsdpen](均三甲苯)和n-甲基二环己胺(156mg，0.245mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌48h。然后，在剧烈搅拌下将反应混合物用1m nahco3(10ml，水溶液)处理。分离各相，并将水相用dcm(20ml x3)萃取。将合并的有机相用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤。经na2so4干燥后，将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将其用快速色谱法(pe:etoac＝1:1)纯化，得到(s)-3-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑-6-醇，为黄色油状物(740mg，5％)。esi-ms[m h]
:269.1。
[1819]
(r)-6-叠氮基-3-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑的合成。在n2下将dbu(395mg，2.6mmol)添加到(s)-3-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑-6-醇(700mg，395mmol)在甲苯(15ml)中的溶液中。将反应混合物冷却到0℃，并且经5分钟滴加dppa(715mg，2.6mmol)。将反应混
合物在室温下搅拌12h。然后添加meoh(1ml)，并将反应混合物再搅拌1h。将混合物用etoac(20ml x3)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗产物。将粗产物在al2o3(dcm)上进行色谱分离，得到(r)-6-叠氮基-3-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑，为无色油状物(500mg，65％)。esi-ms[m h]
:294.1。
[1820]
(r)-3-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑-6-胺的合成。将(r)-6-叠氮基-3-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑(500mg，1.71mmol)和pd/c(100mg)在etoh(25ml)中的混合物在室温和h2下搅拌12h。将反应混合物过滤，并将滤液浓缩，得到(r)-3-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑-6-胺，为无色油状物(450mg，粗物质)。esi-ms[m h]
:268.1。
[1821]
(r)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(3-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑-6-基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。将1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(105mg，0.37mmol)、hobt(125mg，0.925mmol)、edci(178mg，0.925mmol)和dipea(239mg，1.85mmol)在dmf(10ml)中的混合物在室温下搅拌10分钟。然后添加(r)-3-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑-6-胺(100mg，0.37mmol)。将反应混合物在室温下再搅拌12h，然后用h2o(30ml)淬灭。将水相用etoac(30ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其用制备型tlc(dcm:meoh＝10:1)纯化，得到(r)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(3-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑-6-基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺，为白色固体(150mg，76％)。esi-ms[m h]
:533.2。
[1822]
(r)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(3-甲基-2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑-6-基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成。在0℃下向(r)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(3-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑-6-基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(150mg，0.28mmol)在dcm(10ml)中的混合物中添加tfa(5ml)。将反应混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物浓缩，将残留物溶解在dcm中，并用在meoh中的nh3将ph调节至7～8，然后真空蒸发溶剂。用制备型tlc(dcm:meoh＝10:1)纯化残留物，得到(r)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(3-甲基-2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑-6-基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺，为白色固体(50mg，44.6％)。esi-ms[m h]
:403.2。纯度：99.17(214nm)98.53(254nm)。1h nmr(400mhz,dmso)δ12.12(s,1h),8.57(s,1h),8.45(s,1h),8.36(s,1h),7.83(s,1h),7.41(d,j＝9.4hz,1h),7.02(d,j＝9.1hz,1h),5.73(s,2h),5.28(d,j＝5.8hz,1h),2.68
–
2.56(m,2h),2.46
–
2.36(m,2h),2.14(s,3h),1.98
–
1.87(m,1h),1.00
–
0.86(m,2h),0.74
–
0.61(m,2h)。
[1823]
实施例211
[1824]
(r)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(3-甲基-2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑-6-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(i-155)
[1825]
方案213
[1826][1827]
(r)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(3-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑-6-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的合成。向1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲酸(50mg，0.18mmol)在dmf(5ml)中的溶液中添加(r)-3-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑-6-胺(47mg，0.18mmol)、dipea(114mg，0.89mmol)、hobt(60mg，0.44mmol)和edci(85mg，0.44mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用etoac(50ml)稀释，用盐水(15ml x3)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型tlc(dcm:meoh＝10:1)纯化残留物，得到(r)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(3-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑-6-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺，为黄色油状物(56mg，59％收率)。esi-ms[m h]
:532.3。
[1828]
(r)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(3-甲基-2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑-6-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的合成。向(r)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(3-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑-6-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(56mg，0.11mmol)在dcm(5ml)中的溶液中添加tfa(0.5ml)。将反应混合物在室温下搅拌16h，然后真空浓缩。将冰水(20ml)添加到残留物中，并通过添加nahco3的饱和溶液(水溶液)将混合物调节ph～10。将反应混合物用dcm(2x20ml)萃取。将合并的有机层用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型tlc纯化残留物，得到(r)-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-n-(3-甲基-2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑-6-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(22mg，52％收率)，为白色固体。esi-ms[m h]
:402.2。1h nmr(400mhz,dmso)δ12.18(s,1h),8.40(s,1h),8.33(d,j＝8.2hz,1h),8.24(s,1h),7.89(s,1h),7.79(s,1h),7.46(d,j＝9.3hz,1h),7.11(d,j＝9.2hz,1h),5.43(s,2h),5.28
–
5.23(m,1h),2.73
–
2.67(m,1h),2.62
–
2.54(m,2h),2.45
–
2.38(m,1h),2.13(s,3h),1.98
–
1.91(m,1h),0.96
–
0.91(m,2h),0.71
–
0.67(m,2h)。
[1829]
实施例212
[1830]
示例性化合物针对血浆激肽释放酶的抑制活性。在使用荧光肽底物的两种形式的测定中评价实施例化合物对人激活激肽释放酶的抑制作用。在一种测定形式中，试剂的浓度如下：20mm tris ph 7.5、1mm edta、150mm氯化钠、0.1％peg-400、0.1％triton x-100、500pm激活激肽释放酶、300um pro-phe-arg-7-酰氨基-4-甲基香豆素底物。在用底物引发
反应之前，将酶和抑制剂在室温下预温育30分钟。在用底物引发之后，将反应在室温下温育10分钟，并用微孔板读数仪测量来自380nm激发的460nm处的荧光发射。在另一种测定形式中，试剂的浓度如下：20mm tris ph 7.5、1mm edta、150mm氯化钠、0.1％peg-400、0.1％triton x-100、5pm激活激肽释放酶、300um pro-phe-arg-7-酰氨基-4-甲基香豆素底物。在用底物引发反应之前，将酶和抑制剂在室温下预温育30分钟。在用底物引发之后，将反应物在室温下温育18h，并用微孔板读数仪测量来自380nm激发的460nm处的荧光发射。
[1831]
表ii提供用500pm激活激肽释放酶的形式的测定的结果。对于表ii中列出的化合物，ec
50
值根据以下范围报告：a≤1.0nm；1.0nm《b≤10nm；10nm《c≤100nm；100nm《d≤2000nm；2000nm《e≤7100nm；f》7100nm。
[1832]
表ii
[1833]
[1834][1835]
实施例213
[1836]
各种化合物针对血浆激肽释放酶的比较抑制活性。表iii提供在用500pm激活激肽释放酶测定的测定形式(在前述实施例中详述)中的比较血浆激肽释放酶抑制效力。对于表iii中列出的化合物，ec
50
值根据以下范围报告：a≤1.0nm；1.0nm《b≤10nm；10nm《c≤100nm；100nm《d≤2000nm；2000nm《e≤7100nm；f》7100nm。
[1837]
表iii
[1838]
[1839]
[1840][1841]
虽然我们已经描述了本发明的许多实施方案，但显然可以改变我们的基本实施例以提供利用本发明的化合物和方法的其它实施方案。因此，将要理解的是，本发明的范围由所附权利要求而不是由借助于实施例表示的具体实施方案来限定。
再多了解一些
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