一种3,5-二乙基异恶唑-4-羧酸的合成方法与流程

1.本发明涉及一种3,5-二乙基异恶唑-4-羧酸的合成方法，属于有机合成技术领域。


背景技术：

2.光线性角化病(actinic keratosis,ak)，也叫日光性角化病。是一种在老年人中发病率较高的皮肤癌前病变，好发于头颈部、前臂、手背等日光可直接照射的部位。ak原发皮损可以表现为鳞屑性红斑、色素斑或过度角化。当 ak皮损在短时间内出现结节、破溃或迅速增大时，表明其具有发展成侵袭性鳞状细胞癌(scc)的倾向，且有时与鳞癌不易区别。
3.近期发现，丹麦的利奥制药，治疗光线性角化病的一种新药(ingenoldisoxate，研发代码：leo-43204)，中文名称：巨大新酯，结构如式(ⅰ)所示。已经开始进行三期临床。是以巨大戟醇为母核，与前文提到的巨大戟醇凝胶不同，使用3,5-二乙基异恶唑-4-羧酸替代甲基丁烯酸(当归酸)。推测，巨大新酯的研发，就是为了解决巨大戟醇甲基丁烯酸酯副作用的问题。
4.

技术实现要素：

5.本发明的目的在于使用来源易得的化合物，解决3,5-二乙基异恶唑-4-羧酸的难得问题，为新型的巨大酯醇的应用提供保障。本发明的技术方案如下：
6.一种3,5-二乙基异恶唑-4-羧酸的合成方法，以3-氧代戊酸甲酯和丙酰氯为原料反应生成3,5-二乙基异恶唑-4-羧酸。
7.进一步的，所述3,5-二乙基异恶唑-4-羧酸的合成方法，具体步骤如下：
8.将金属钠加入乙醇中，回流反应，待金属钠完全溶解后，反应体系降温至20-30℃，然后加入3-氧代戊酸甲酯，搅拌10分钟，降温至0℃，缓慢滴加入丙酰氯，反应体系温度保持在10
±
3℃，滴完后，缓慢升至室温反应12 小时；反应体系降至10
±
3℃，滴加水，反应体系完全溶解透明后，旋除乙醇，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，粗纯化，得纯品。
9.针对现有技术中使用溶剂和试剂过多，同时乙醇和镁的用量较难控制，稍有不当，镁粉不能反应完全，反应即告失败的问题，本发明进一步提供所述3,5-二乙基异恶唑-4-羧酸的合成方法，具体步骤如下：
10.将3-氧代戊酸甲酯，镁屑/镁粉，乙醇和四氯化碳，加到甲苯30ml，氮气保护下室温搅拌30分钟，强力搅拌条件下，反应体系升温至回流搅拌1小时，然后反应体系冷却至0-5℃，保证反应体系低温，滴入丙酰氯，滴完后，反应体系升至室温搅拌反应1小时，然后反应体系冷却至0-5℃，然后加入盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水溶液洗涤，有机相使用无水硫酸钠干燥后旋干，得到淡黄色油状产品，过柱纯化，得纯品。优选的，盐酸水溶液的质量浓度为5％。
11.进一步的，所述3,5-二乙基异恶唑-4-羧酸的合成方法，具体步骤如下：
12.将3-氧代戊酸甲酯加到二氯甲烷中，再加入氯化镁，然后反应体系冷却至0-5℃，保证反应体系低温，加入吡啶，并搅拌15分钟后，保证反应体系低温，滴入丙酰氯，滴完后，反应体系升至室温搅拌反应1小时，然后反应体系冷却至0-5℃，然后加入盐酸水溶液，分离有机相，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水溶液洗涤，有机相使用无水硫酸钠干燥后旋干，得到淡黄色油状产品，过柱纯化，得纯品。优选的，所述盐酸水溶液的浓度为2.0m。
13.本发明与现有技术相比较具有的有益效果：
14.本发明3,5-二乙基异恶唑-4-羧酸的合成方法可操作性强，产率高，且节约了溶剂和时间的同时，保证了终产物的纯度达到99％以上。
附图说明
15.图1为实施例1中3,5-二乙基异恶唑-4-羧酸酯lc-ms图；
16.图2为实施例1中3,5-二乙基异恶唑-4-羧酸lc-ms图；
17.图3为实施例1中3,5-二乙基异恶唑-4-羧酸1h-nmr图；
18.图4为实施例1中3,5-二乙基异恶唑-4-羧酸hplc纯度图。
具体实施方式
19.下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随具体实施例的描述而更为清楚。但实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
20.实施例1：一种3,5-二乙基异恶唑-4-羧酸的合成方法
21.将金属钠1.0g加入乙醇25ml中，回流反应，待金属钠完全溶解后，反应体系降温至20-30℃，然后加入3-氧代戊酸甲酯5.13g，搅拌10分钟，降温至0℃，缓慢滴加入丙酰氯4.01g，反应体系温度保持在10
±
3℃，滴完后，缓慢升至室温反应12小时。反应体系降至10
±
3℃，滴加水1.5ml，反应体系完全溶解透明后，旋除乙醇，乙酸乙酯萃取5ml
×
3，合并有机相，无水硫酸钠干燥，粗纯化，得纯品2.3g，经检测纯度可达99.6％，总得率46％。
22.该实施例获得的3,5-二乙基异恶唑-4-羧酸酯的lc-ms图如图1所示；3,5-二乙基异恶唑-4-羧酸的lc-ms图如图2所示；3,5-二乙基异恶唑-4-羧酸的1h-nmr图如图3所示；3,5-二乙基异恶唑-4-羧酸的hplc纯度图如图4所示。
23.实施例2：一种3,5-二乙基异恶唑-4-羧酸的合成方法
24.将3-氧代戊酸甲酯1.56g，镁屑/镁粉0.29g，乙醇1.84g和四氯化碳0.3ml，加到甲苯30ml，氮气保护下室温搅拌30分钟，强力搅拌条件下，反应体系升温至回流搅拌1小时，然
后反应体系冷却至0-5℃，保证反应体系低温，滴入丙酰氯1.12g，滴完后，反应体系升至室温搅拌反应1小时，然后反应体系冷却至0-5℃，然后加入5％的盐酸水溶液24ml，饱和碳酸氢钠水溶液24ml 和饱和食盐水溶液24ml洗涤，有机相使用无水硫酸钠干燥后旋干，得到淡黄色油状产品，过柱纯化，得纯品0.3g，经检测纯度可达95.6％，总得率19.6％。
25.实施例3：一种3,5-二乙基异恶唑-4-羧酸的合成方法
26.将3-氧代戊酸甲酯5.0g加到二氯甲烷中50ml，再加入氯化镁3.7g，然后反应体系冷却至0-5℃，保证反应体系低温，加入吡啶6.2g，并搅拌15分钟后，保证反应体系低温，滴入丙酰氯3.6g，滴完后，反应体系升至室温搅拌反应1小时，然后反应体系冷却至0-5℃，然后加入2.0m的盐酸水溶液50ml，分离有机相，饱和碳酸氢钠水溶液50ml和饱和食盐水溶液50ml洗涤，有机相使用无水硫酸钠干燥后旋干，得到淡黄色油状产品，过柱纯化，得纯品1.2g，经检测纯度可达96.1％，总得率24.4％。
27.对比例1：
28.将盐酸羟胺18.0g溶于水50ml中，室温下，滴入溶有3-氧代-2-丙酰基戊酸甲酯27.0g的无水乙醇100ml中，回流反应2小时，旋除反应体系中的乙醇，乙酸乙酯萃取100ml
×
3，合并有机相，无水硫酸钠干燥旋干，得粗品30.2g。
29.将氢氧化钠8.0g溶于水35.0ml中，室温下，滴入溶有3,5-二乙基异恶唑
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4-羧酸甲酯15.5g的无水乙醇75.0ml中，升温到60℃反应1小时，旋除体系中的乙醇，乙酸乙酯萃取75ml
×
3，水相用6m盐酸调节ph至2，有固体析出，过滤，水洗，50℃烘干，得13.1g产品。