一种克立硼罗杂质的制备方法和应用与流程

技术特征：
1.一种式i所示的克立硼罗杂质的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：直接使用式ⅱ所示的克立硼罗工艺中间体，在硼试剂、碱、铜催化剂的存在下反应，高收率获得式i所示化合物，2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：a)在反应器中加入式ⅱ化合物、硼试剂、碱、铜催化剂和有机溶剂，在氮气氛围下搅拌加热；b)反应结束后，加入水，以乙酸乙酯萃取；合并有机相，有机相以水洗涤、然后干燥、脱溶得粗品；c)粗品以乙酸乙酯-石油醚重结晶，或者以硅胶柱纯化得最终产物。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的铜催化剂选自氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、乙酸亚铜、氧化亚铜中的一种或几种，优选碘化亚铜。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的一种或几种；优选择叔丁醇钾；所述的碱与式ⅱ化合物的摩尔比为1:1～5:1；优选3:1。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的硼试剂选自四羟基二硼烷、双(己烯基甘醇酸)二硼、双(频哪醇合)二硼、异丙醇频哪醇硼酸酯中的一种或几种；优选双(频哪醇合)二硼；所述的硼试剂与式ⅱ化合物的摩尔比为1:1～5:1；优选3:1。6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自腈类溶剂、n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚中的一种或几种；优选n,n-二甲基甲酰胺(dmf)。7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤a)的反应温度为50～100℃，优选80～90℃。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法应用于其他芳环化合物中脱卤素反应，如下所示：9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，反应底物及其产物如下表格所示：
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：向反应瓶中加入所述反应底物，加入dmf，室温搅拌，加入叔丁醇钾、碘化亚铜和双(频哪醇合)二硼，氮气保护，升温至80～85℃搅拌反应；冷却，过滤，向滤液中加入乙酸乙酯和水，萃取分液，有机相加入硅胶浓缩制砂，以柱层析纯化粗品得所述产物。

技术总结
本发明涉及一种克立硼罗杂质的制备方法和应用。本发明所述的制备方法包括如下步骤：a)在反应器中加入式Ⅱ化合物、硼试剂、碱、铜催化剂和有机溶剂，在氮气氛围下搅拌加热；b)反应结束后，加入水，以乙酸乙酯萃取3次；合并有机相，有机相以水洗涤、然后干燥、脱溶的粗品；c)粗品以乙酸乙酯-石油醚重结晶，或者以硅胶柱纯化得最终产物。本发明所述的制备方法也可以应用到其他类似杂质或化合物的制备、以及其他脱卤素反应；直接采用原料药工艺的中间体，不仅简单、便利，且反应的转化率高，适宜大规模化生产制备。化生产制备。


技术研发人员：张恒源 管童伟 姜志尧 朱春莉
受保护的技术使用者：南京康川济医药科技有限公司
技术研发日：2022.02.22
技术公布日：2022/7/5