通过Suzuki偶联反应合成含有联芳基结构的化合物的绿色方法与流程

通过suzuki偶联反应合成含有联芳基结构的化合物的绿色方法
技术领域
1.本发明涉及有机合成领域，具体涉及通过suzuki偶联反应合成含有联芳基结构的化合物的绿色方法。


背景技术：

2.suzuki偶联(也称为suzuki-miyaura偶联、或suzuki反应、或suzuki-miyaura反应)是一类较新的交叉偶联反应，在零价钯配合物催化下，芳基或烯基硼酸或硼酸酯与氯、溴、碘代芳烃或烯烃发生交叉偶联。该反应由铃木章在1979年首先报道，在有机合成中的用途很广，具有较强的底物适应性及官能团容忍性，常用于合成多烯烃、苯乙烯和联苯的衍生物，从而应用于众多天然产物、有机材料的合成中。
3.近年来，液晶显示材料的发展取得了长足的进步，各种液晶材料被广泛开发，其中环体系是显示材料的骨架，没有环体系的存在，就不可能存在液晶相。环体系具有线性结构，而具有实用价值的环体系主要为六元环，六元环包含(但不限于)：苯环、嘧啶环、吡啶环、二氧六环、环己烷环等。
4.在液晶材料的制备过程中，利用suzuki偶联反应制备含有联芳基结构的化合物非常常见，如中国专利申请cn102307838a公开了使用suzuki偶联反应构建联苯基结构，然而反应收率只能达到70％左右，并且由于产物较难从反应溶剂中分离出来，需要经过萃取等工艺进行后处理，不符合现代化学对绿色环保的高标准要求。
5.因此，亟需对suzuki偶联反应合成含有联芳基结构的化合物的方法进行优化改良，以期开发出反应收率更高、后处理更方便、更经济环保的绿色方法。


技术实现要素：

6.发明目的：为了解决现有技术中通过suzuki偶联反应合成含有联芳基结构的化合物的方法中所存在的反应收率低、后处理复杂、三废高等问题，本发明的目的在于提供一种通过suzuki偶联反应合成含有联芳基结构的化合物的绿色方法，该方法通过对反应溶剂体系的优化可以有效地降低二羧酸肼类副产物的生成，并且目标产物更易于从反应体系中分离出来，反应收率更高，后处理更方便，产物纯度更高，对后续应用无影响。
7.技术方案：为了实现以上发明目的，本发明提供一种通过suzuki偶联反应合成含有联芳基结构的化合物的方法，含有联芳基结构的化合物为式a的化合物：
[0008][0009]
其中，
[0010]
r1和r2各自独立地表示氢、氰基、硫氰基、异硫氰基、硝基、氨基、c
1-c4烷基氨基、卤素、c
1-c
12
非卤代烷基、或c
1-c
12
卤代烷基，并且所述烷基中的一个或更多个-ch
2-可分别独
立地被-o-、-s-、-co-、-cs-、-ch＝ch-或-c≡c-替代，其中-o-和/或-s-不直接相连；
[0011]
环和环各自独立地表示c
3-c
10
环烷基、c
5-c9杂环基、或c
6-c
10
芳基，所述c
3-c
10
环烷基、c
5-c9杂环基、或c
6-c
10
芳基中的一个或更多个-h可选地被1个、2个或3个独立地选自氰基、硫氰基、异硫氰基、硝基、氨基、卤素、c
1-c6非卤代烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6非卤代烷氧基和c
1-c6卤代烷氧基的取代基取代，并且所述烷基中的一个或更多个-ch
2-可分别独立地被-o-、-s-、-co-、-cs-、-ch＝ch-或-c≡c-替代，其中-o-和/或-s-不直接相连；
[0012]
环和环各自独立地表示c
6-c
10
芳基，所述c
6-c
10
芳基中的一个或更多个-h可选地被1个、2个或3个独立地选自氰基、硫氰基、异硫氰基、硝基、氨基、卤素、c
1-c6非卤代烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6非卤代烷氧基和c
1-c6卤代烷氧基的取代基取代，所述烷基中的一个或更多个-ch
2-可分别独立地被-o-、-s-、-co-、-cs-、-ch＝ch-或-c≡c-替代，其中-o-和/或-s-不直接相连，并且所述c
6-c
10
芳基中的一个或更多个-ch＝可分别独立地被-n＝替代；
[0013]
z1和z2各自独立地表示单键、-o-、-s-、-co-、-co-o-、-o-co-、-(ch2)
n-、-(cf2)
n-、-ch＝ch-、-cf＝ch-、-ch＝cf-、-cf＝cf-、-c≡c-、-ch2o-、-och
2-、-cf2o-或-ocf
2-；并且
[0014]
a和b各自独立地表示0-2的整数；
[0015]
其特征在于，所述方法包括下列步骤：
[0016]
将式i的化合物
[0017][0018]
在碱、钯催化剂、水和有机溶剂的存在下，与式ii的化合物进行反应
[0019][0020]
其中，
[0021]
x表示氯、溴或碘；
[0022]
l1和l2各自独立地表示羟基，或者，l1和l2一起形成桥连基团-o-(c(ra)2)qo-，其中q为2或3，ra表示氢或c
1-c3烷基；
[0023]
r1、环环环环z1、z2、a和b如上述所定义；并且
[0024]
有机溶剂为c
8-c
16
直链或支链烷烃。
[0025]
在本发明的一些实施方案中，有机溶剂为c8、c
10
、c
12
、c
14
、c
16
的正构烷烃或异构烷烃。
[0026]
在本发明的一些实施方案中，有机溶剂为异构八烷、异构十烷、异构十二烷、正构十二烷或异构十五烷中的一种或更多种；优选地，有机溶剂为异构十二烷。本发明的有机溶剂的优化可以获得更高的反应收率和更高的产品纯度。
[0027]
在本发明中，卤素表示氟、溴、氯或碘，特别是氟、溴或氯。
[0028]
在本发明中，c
1-c
12
非卤代烷基表示含有1-12个碳原子的饱和直链或支链烃基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、或1-乙基-2-甲基丙基等。
[0029]
在本发明中，c
1-c
12
卤代烷基表示含有1-12个碳原子的直链或支链烷基，其中这些基团中的一个或更多个氢原子被如上所述的卤素原子取代。c
1-c
12
卤代烷基的实例例如为氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟氯甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氯乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、1-氟丙基、2-氟丙基、3-氟丙基、1,1-二氟丙基、2,2-二氟丙基、1,2-二氟丙基、3,3-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、七氟丙基、1,1,1-三氟丙-2-基、3-氯丙基、或4-氯丁基等。
[0030]
在本发明中，c
3-c
10
环烷基表示具有3-10个碳原子的饱和环烃基，例如，单环饱和烃基(如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基)、或双环饱和烃基(如双环[3.1.0]己基、双环[3.2.0]庚基、双环[3.3.0]辛基、双环[4.2.0]辛基、双环[4.3.0]壬基、双环[4.4.0]癸基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基)等。
[0031]
在本发明中，c
5-c9杂环基表示含有1个、2个、3个或4个选自n和o的杂原子的具有5-9个碳原子的杂芳基，例如，单环杂芳基(如呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噁二唑基、吡啶基、氧代吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基等)、或双环杂芳基(如双环杂芳基(如双环杂芳基(如等，其中*表示与分子其余部分的连接点，并且该连接点不限于位于所显示的环上，而是可以在两个环中的任一个上)。
[0032]
在本发明的一些实施方案中，c
6-c
10
芳基例如可以为苯基或萘基等，其中c
6-c
10
芳基中的一个或更多个-ch＝可以可选地分别独立地被-n＝替代，例如，c
6-c
10
芳基中的一个或更多个-ch＝分别独立地被-n＝替代以形成例如吡啶基或嘧啶基等，或者c
6-c
10
芳基中的-ch＝均未被替代；其中c
6-c
10
芳基中的一个或更多个-h可以可选地分别独立地被卤素、-cn、c
1-c5烷基、或c
1-c5烷氧基取代，例如，c
6-c
10
芳基中的一个或更多个-h分别独立地被卤素、-cn、c
1-c5烷基、或c
1-c5烷氧基取代，或者c
6-c
10
芳基中的-h均未被取代。
[0033]
在本发明的一些实施方案中，碱为无机碱，优选为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐、碱金属磷酸氢盐或碱金属氢氧化物，进一步优选为碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾。
[0034]
在本发明中，相对于每摩尔未过量使用的式i的化合物或式ii的化合物，碱的用量为0.1-5摩尔；优选地，碱的用量为0.1-3摩尔。
[0035]
在本发明的一些实施方案中，钯催化剂为钯(ii)盐或钯(0)配合物，优选为二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯(ii)、二(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、或氯化钯。这些催化剂可以在本发明的有机溶剂中具有较好的分散性和热稳定性，从而提高了反应的催化效率；另外，这些催化剂催化获得产物的选择性非常高，进一步提高了产物的纯度。
[0036]
在本发明的一些实施方案中，反应在50℃-140℃的温度进行，优选在60℃-80℃的温度进行。如果反应温度过低，则难以达到反应的活化能，会影响反应时长和反应收率；如果反应温度过高，则对反应收率和产品纯度无进一步的提升作用，反而会大大提高对工业生产的设备要求，安全性也显著地降低。
[0037]
在本发明的一些实施方案中，反应时间为1-12小时，优选为4-8小时。如果反应时间过短，则反应不完全，反应收率较低；如果反应时间过长，则对反应收率无明显的提升作用，反而会使得副产物逐步增多，影响产品纯度。
[0038]
在本发明的一些实施方案中，可以通过suzuki反应的标准程序进行反应，例如，通过混合所有试剂(包括催化剂或催化剂前体和配体、碱和溶剂混合物)，并且使它们在所需的温度反应；或者，可以逐步添加试剂，尤其是在连续或半连续方法的情况下。反应在惰性气体的保护下(例如，在氩气或氮气气氛下)进行，以避免氧气的存在。
[0039]
在本发明的一些实施方案中，式i的化合物和式ii的化合物的摩尔比为1:1-1:1.2。
[0040]
在本发明的一些实施方案中，基于pd含量计算的钯催化剂的用量为0.00001-0.05摩尔，如果式i的化合物和式ii的化合物以等摩尔量使用，则相对于1摩尔的式i的化合物或者式ii的化合物确定钯催化剂的用量，或者，如果式i的化合物和式ii的化合物不以等摩尔量使用，则相对于1摩尔的未过量使用的式i的化合物或者式ii的化合物确定钯催化剂的用量。
[0041]
在本发明的一些实施方案中，基于pd含量计算的钯催化剂的用量为0.00001-0.001摩尔，如果式i的化合物和式ii的化合物以等摩尔量使用，则相对于1摩尔的式i的化合物或者式ii的化合物确定钯催化剂的用量，或者，如果式i的化合物和式ii的化合物不以等摩尔量使用，则相对于1摩尔未过量使用的式i的化合物或者式ii的化合物确定钯催化剂的用量。
[0042]
在本发明中，水和有机溶剂构成溶剂混合物，其中水占溶剂混合物总重量的0.1％-20％；优选地，水占溶剂混合物总重量的0.5％-18％；进一步优选地，水占溶剂混合物总重量的1％-15％；特别优选地，水占溶剂混合物总重量的1％-10％。
[0043]
在本发明中，有机溶剂的使用量不作特别要求，但以溶解反应物为前提。
[0044]
有益效果：
[0045]
1.相比于常规的无水非质子溶剂，本发明的有机溶剂选用高级饱和烷烃，使得能够有效地减少反应副产物的产生，反应收率更高，产物纯度更高，并且对产物的后续应用无影响；
[0046]
2.本发明的产物更易于从反应体系中分离出来，从而减少了后处理的经济成本和时间成本；
[0047]
3.本发明使用的溶剂具有闪点高、无气味的特点，使得危险性更低，更加符合绿色环保的要求；
[0048]
因此，采用本发明的通过suzuki偶联反应合成含有联芳基结构的化合物的方法有利于实现工业化生产，具有极高的工业应用价值。
具体实施方式
[0049]
以下将结合具体实施方案来说明本发明。需要说明的是，下面的实施例为本发明的示例，仅用来说明本发明，而不用来限制本发明。在不偏离本发明的主旨或范围的情况下，可以进行本发明构思内的其他组合和各种改良。
[0050]
以下实施例和对比例中所采用的相关试剂均可以从市场购得。
[0051]
实施例和对比例中的相关数据测试所使用的仪器和测试方法如下所示：
[0052]
gc测试仪器为安捷伦7820a气相色谱仪，载气为氦气(2ml/min)，样品气化室设为280℃，火焰离子探测器设为300℃。在分离成分化合物时，将毛细管柱db1(长度为30m，内径为0.32mm，膜厚为0.25μm，固定液相为二甲基聚硅氧烷，无极性)在180℃保持2分钟后，以5℃/min的速率升温至280℃。将待测样品制备成丙酮溶液(0.1wt％)后，取1μl注入样品气化室。
[0053]
ms测试仪器为安捷伦7890b-5977a质谱仪，测试条件：ei源，70ev的电离电压，250℃的离子源温度，30-600m/z的扫描范围。
[0054]
实施例1
[0055][0056]
在500ml的反应瓶中加入51.5g 1-溴-4-(4-丙基环己基)苯、44.3g(4-丁氧基-2,3-二氟苯基)硼酸、14.3g碳酸钠、300ml异构十二烷和120ml水，在氮气保护条件下，控温70℃-80℃，加入0.012g二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯(ii)，反应5小时。分液，有机相直接冷冻析晶，抽滤后，再用异构十二烷重结晶一次，抽滤得到65.14g为白色固体的化合物a-1(纯度：99.96％(gc)，收率：92.1％)。
[0057]
化合物a-1的ms数据：219.1(12％)、232.1(24％)、245.1(19％)、330.2(31％)、386.3(14％)。
[0058]
如下实施例2-4和对比例1-2的反应式与实施例1相同，仅改变具体反应条件。
[0059]
实施例2
[0060]
在500ml的反应瓶中加入51.5g 1-溴-4-(4-丙基环己基)苯、44.3g(4-丁氧基-2,3-二氟苯基)硼酸、14.3g碳酸钠、300ml异构十烷和120ml水，在氮气保护条件下，控温70℃-80℃，加入0.012g二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯(ii)，反应5小时。分液，有机相直接冷冻析晶，抽滤后，再用异构十烷重结晶一次，抽滤得到63.37g为白色固体化合物a-1(纯度：99.84％(gc)，收率：89.6％)。
[0061]
实施例3
[0062]
在500ml的反应瓶中加入51.5g 1-溴-4-(4-丙基环己基)苯、44.3g(4-丁氧基-2,3-二氟苯基)硼酸、14.3g碳酸钠、300ml异构八烷和120ml水，在氮气保护条件下，控温70℃-80℃，加入0.012g二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯(ii)，反应5小时。分液，滤液过硅胶柱，然后直接冷冻析晶，抽滤后，再用异构八烷重结晶一次，抽滤得到62.88g为白色固体的化合物a-1(纯度：99.86％(gc)，收率：88.9％)。
[0063]
实施例4
[0064]
在500ml的反应瓶中加入51.5g 1-溴-4-(4-丙基环己基)苯、44.3g(4-丁氧基-2,3-二氟苯基)硼酸、14.3g碳酸钠、300ml异构十四烷和120ml水，在氮气保护条件下，控温70℃-80℃，加入0.012g二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯(ii)，反应5小时。分液，有机相直接冷冻析晶，抽滤后，再用异构十四烷重结晶一次，抽滤得到62.03g为白色固体的化合物a-1(纯度：99.89％(gc)，收率：87.7％)。
[0065]
对比例1
[0066]
在500ml的反应瓶中加入51.5g 1-溴-4-(4-丙基环己基)苯、44.3g(4-丁氧基-2,3-二氟苯基)硼酸、14.3g碳酸钠、240ml甲苯、120ml水和120ml乙醇，在氮气保护条件下，控温70℃-80℃，加入0.012g二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯(ii)，反应5小时。分液，水相用50ml甲苯萃取2次，合并滤液、干燥，滤液过硅胶柱，旋干，加入300ml石油醚打浆，抽滤后，再用乙醇重结晶一次，抽滤得到51.3g为白色固体的化合物a-1(纯度：98.84％(gc)，收率：72.6％)。
[0067]
对比例2
[0068]
在500ml的反应瓶中加入51.5g 1-溴-4-(4-丙基环己基)苯、44.3g(4-丁氧基-2,3-二氟苯基)硼酸、14.3g碳酸钠、360ml四氢呋喃和120ml水，在氮气保护条件下，控温70℃-80℃，加入0.012g二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯(ii)，反应5小时。分液，水相用50ml甲苯萃取2次，合并滤液、干燥，滤液过硅胶柱，旋干，加入300ml石油醚打浆，抽滤后，再用乙醇重结晶一次，抽滤得到52.97g为白色固体的化合物a-1(纯度：99.26％(gc)，收率：74.9％)。
[0069]
实施例5
[0070][0071]
在500ml的反应瓶中加入43g 3-(4-溴苯基)丙烷-1-醇、30g 4-乙基苯硼酸、11.92g碳酸钠、300ml异构十二烷和120ml水，在氮气保护条件下，控温70℃-80℃，加入
0.02g二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯(ii)，反应5小时。分液，有机相直接冷冻析晶，抽滤后，再用异构十二烷重结晶一次，抽滤得到43.6g为白色固体的式a-2的化合物(纯度：99.89％(gc)，收率：90.8％)。
[0072]
化合物a-2的ms数据：152.1(5％)、180.(5％)、195.2(49％)、222.2(6％)、240.4(35％)。
[0073]
如下实施例6-8的反应式与实施例5相同，仅改变具体反应条件。
[0074]
实施例6
[0075]
在500ml的反应瓶中加入43g 3-(4-溴苯基)丙烷-1-醇、30g 4-乙基苯硼酸、11.92g碳酸钠、300ml异构十烷和120ml水，在氮气保护条件下，控温70℃-80℃，加入0.02g二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯(ii)，反应5小时。分液，有机相直接冷冻析晶，抽滤后，再用异构十烷重结晶一次，抽滤得到42.49g为白色固体的化合物a-2(纯度：99.76％(gc)，收率：88.4％)。
[0076]
实施例7
[0077]
在500ml的反应瓶中加入43g 3-(4-溴苯基)丙烷-1-醇、30g 4-乙基苯硼酸、11.92g碳酸钠、300ml异构八烷和120ml水，在氮气保护条件下，控温70℃-80℃，加入0.02g二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯(ii)，反应5小时。分液，有机相直接冷冻析晶，抽滤后，再用异构八烷重结晶一次，抽滤得到40.57g为白色固体的化合物a-2(纯度：99.58％(gc)，收率：84.4％)。
[0078]
实施例8
[0079]
在500ml的反应瓶中加入43g 3-(4-溴苯基)丙烷-1-醇、30g 4-乙基苯硼酸、11.92g碳酸钠、300ml异构十四烷和120ml水，在氮气保护条件下，控温70℃-80℃，加入0.02g二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯(ii)，反应5小时。分液，有机相直接冷冻析晶，抽滤后，再用异构十四烷重结晶一次，抽滤得到42.06g为白色固体的化合物a-2(纯度：99.86％(gc)，收率：87.5％)。
[0080]
实施例9
[0081][0082]
在500ml的反应瓶中加入50g 4-溴-3-甲基苯酚、38.72g 4-羟基苯硼酸、47.16g碳酸氢钠、300ml异构十二烷和120ml水，在氮气保护条件下，控温70℃-80℃，加入0.085g氯化钯，反应5小时。分液，有机相直接冷冻析晶，抽滤后，再用异构十二烷重结晶一次，抽滤得到42.77g为白色固体的化合物a-3(纯度：99.84％(gc)，收率：80％)。
[0083]
化合物a-3的ms数据：77.0(5％)、115.1(6％)、131.0(4％)、157.1(3％)、181.1(5％)、200.1(77％)。
[0084]
实施例10
[0085][0086]
在500ml的反应瓶中加入38g 2-氟-6-溴苯酚、46g(4-丁氧基-2,3-二氟苯基)硼酸、50g碳酸氢钠、300ml异构十二烷和120ml水，在氮气保护条件下，控温70℃-80℃，加入0.025g二(三苯基膦)二氯化钯，反应5小时。分液，有机相直接冷冻析晶，抽滤后，再用异构十二烷重结晶一次，抽滤得到52.27g为白色固体的化合物a-4(纯度：99.93％(gc)，收率：88.68％)。
[0087]
化合物a-4的ms数据：143.1(15％)、164.1(20％)、191.1(8％)、211.1(11％)、240.1(21％)、296.1(25％)。
[0088]
实施例11
[0089][0090]
在500ml的反应瓶中加入14g(4-(4-丙基环己基)苯基)硼酸、20g 5-((4-溴苯基)二氟甲氧基)-1,2,3-三氟苯、14.3g碳酸氢钠、150ml异构十二烷和50ml水，在氮气保护条件下，控温60℃-70℃，加入0.01g二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯(ii)，反应8小时。分液，有机相直接冷冻析晶，抽滤后，再用异构十二烷重结晶一次，抽滤得到24.6g为白色固体的化合物a-5(纯度：99.99％(gc)，收率：91.2％)。
[0091]
化合物a-5的ms数据：327(75％)、363.1(5％)、455.2(6％)、474.2(6％)、476.2(8％)。
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由上述实施例1-4与对比例1-2的对比可知，本发明选用高级饱和烷烃类溶剂作为反应溶剂可以有效地减少反应副产物的产生，提高反应收率，产物纯度更高，并且对产物的后续应用无影响。除此之外，由上述实施例可知，本发明的产物易于从反应体系中分离出来，反应后处理方法更加简单，从而减少了后处理的经济成本和时间成本；本发明使用的溶剂具有闪点高、无气味的特点，使得危险性更低，更加符合绿色环保的要求。因此，采用本发明的通过suzuki偶联反应合成含有联芳基结构的化合物的方法有利于实现工业化生产，具有极高的工业应用价值。
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以上实施方式只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人了解本发明内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所做的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。