吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂的新型盐的制作方法

吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂的新型盐
1.背景
技术领域
2.在各种实施方案中，本公开总体上涉及吲哚胺2,3-双加氧酶(ido)抑制剂、包含其的药物组合物、及其制备方法和用途。


背景技术：

3.吲哚胺2,3-双加氧酶(ido)，例如，吲哚胺2,3-双加氧酶1(idol)，是一类含血红素的酶，可催化必需氨基酸l-色氨酸降解为n-甲酰犬尿氨酸。它在色氨酸分解的初始和限速步骤中起着重要作用。
4.据报道，ido(例如，ido1)，一种由ifnγ诱导的酶，是各种生理和病理环境中免疫应答的中心调节剂之一。ido在肿瘤微环境中通过色氨酸的分解引起免疫抑制。(selvan等人，curr.cancer drug targets，2015年；baren and eynde cancer immunology research,2015)。在各种肿瘤(例如，结直肠癌、卵巢癌和乳腺癌)中观察到了ido的过度表达，这被认为使肿瘤细胞能够逃避免疫监视。[godin-ethier等人，clinical cancer research,2011nov 15；17(22):6985-91]。还发现treg细胞调节树突细胞中ido介导的色氨酸分解代谢(fallarino等人，nature immunology 2003)。此外，ido还与其他疾病有关，例如病毒感染和阿尔茨海默氏病。因此，ido是癌症(例如，癌症免疫疗法)以及其他疾病(例如，传染性疾病和阿尔茨海默氏病)中的有希望的靶标。
[0005]
简要说明
[0006]
wo2017/139414描述了各种ido抑制剂作为用于治疗例如增殖性疾病(例如，癌症)或传染性疾病的各种疾病或病症的有用药剂。在各种实施方案中，本公开涉及化合物1，1-(5-((4-氯苯基)氨基)-6-(乙基(四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)吡啶-3-基)环丁烷-1-甲酸，及其盐，其可以是例如分离形式、基本上纯的形式和/或固体形式。本公开进一步提供了包含所述ido抑制剂(例如化合物1)的药物组合物、其制备方法和使用方法。
[0007]
本公开的某些实施方案涉及游离酸化合物1，其可以是例如基本上纯的形式和/或结晶形式。在一些实施方案中，化合物1可以是如本文所述的晶型ii。在一些实施方案中，化合物1可以是基本上纯的，其可以单独加入药物组合物中。在一些实施方案中，基本上纯的化合物1还可以有利于以基本上纯的形式制备本文的盐。
[0008]
本公开的某些具体实施方案涉及化合物1的酸加成盐，例如盐酸盐或氢溴酸盐。并非所有测试的酸都可以与化合物1形成酸加成盐。如本文所述，某些酸加成盐(例如盐酸盐)可以具有比游离酸化合物1更高的溶解度。在一些实施方案中，酸式盐也可以高产率制备。因此，在一些实施方案中，这些酸加成盐可以更适合某些药物用途和开发。
[0009]
在一些实施方案中，提供了化合物1的盐酸盐。在一些实施方案中，所述盐酸盐可以是分离的形式、基本上纯的形式和/或固体形式。通常，本文的盐酸盐可以以固体形式存在，例如以结晶形式或无定形形式，或它们的混合物。在一些实施方案中，所述盐酸盐也可
以是水合物或溶剂合物形式。在一些具体实施方案中，所述盐酸盐可以是如本文所述的晶型i。
[0010]
在一些实施方案中，提供了化合物1的氢溴酸盐。在一些实施方案中，所述氢溴酸盐可以是分离的形式、基本上纯的形式和/或固体形式。通常，本文的氢溴酸盐可以以固体形式存在，例如以结晶形式或无定形形式，或其混合物。在一些实施方案中，所述氢溴酸盐也可以是水合物或溶剂合物形式。在一些实施方案中，所述化合物1的氢溴酸盐可为如本文所述的晶型v。
[0011]
本公开的某些具体实施方案涉及化合物1的碱加成盐，例如碱金属盐，包括钠盐和钾盐。在一些实施方案中，提供了化合物1的钾盐。在一些实施方案中，所述钾盐可以是分离的形式、基本上纯的形式和/或固体形式。通常，本文中的钾盐可以以固体形式存在，例如以结晶形式或无定形形式，或它们的混合物。在一些实施方案中，所述钾盐也可以是水合物或溶剂合物形式。在一些实施方案中，所述化合物1的钾盐可为如本文所述的晶型iii。
[0012]
在一些实施方案中，提供了化合物1的钠盐。在一些实施方案中，所述钠盐可以是分离的形式、基本上纯的形式和/或固体形式。通常，本文中的钠盐可以以固体形式存在，例如以结晶形式或无定形形式，或它们的混合物。在一些实施方案中，所述钠盐也可以是水合物或溶剂合物形式。在一些实施方案中，所述化合物1的钠盐可为如本文所述的晶型iv。
[0013]
在一些实施方案中，碱加成盐还可以是胺盐，例如葡甲胺盐或氨丁三醇盐。
[0014]
在一些实施方案中，本公开还提供了制备化合物1的盐的方法。例如，在一些实施方案中，本公开提供了制备化合物1的盐酸盐，例如晶型i，的方法。在一些实施方案中，该方法包括在溶剂体系中混合化合物1和盐酸以形成盐酸盐。在一些实施方案中，该方法进一步包括从溶剂体系中分离盐酸盐，例如通过从溶剂体系中沉淀出盐酸盐(例如，在冷却后，如适用，或添加反溶剂)。在一些实施方案中，溶剂体系包含异丙醇。在一些实施方案中，溶剂体系不含或基本上不含伯醇，例如甲醇或乙醇。本文描述了制备化合物1的其他盐的方法。
[0015]
本公开的化合物可用于制备药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物可包含一种或多种本公开的化合物(例如，晶型ii的化合物1、晶型i的化合物1的盐酸盐、晶型iii的化合物1的钾盐、晶型iv的化合物1的钠盐，或晶型v的化合物1的氢溴酸盐，或其任何组合)。
[0016]
本文所述的药物组合物可以配制用于任何合适的给药途径。在一些实施方案中，药物组合物可以配制用于口服给药。例如，在一些实施方案中，药物组合物可以是片剂或胶囊。
[0017]
本公开的某些实施方案涉及使用本公开的化合物或组合物的方法。例如，在一些实施方案中，本公开提供了一种用于在有需要的受试者中治疗增殖性疾病和/或与ido相关的疾病的方法。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用有效量(例如，治疗有效量)的本公开化合物(例如，晶型ii的化合物1、晶型i的化合物1的盐酸盐、晶型iii的化合物1的钾盐、晶型iv的化合物1的钠盐或晶型v的化合物1的氢溴酸盐，或其任何组合)，或本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，与ido相关的疾病是本文所述的癌症或传染性疾病。
[0018]
本公开的化合物可用作单一疗法或联合疗法。例如，在一些实施方案中，本文的方法用于在有需要的受试者中治疗癌症，该方法包括向受试者施用有效量(例如，治疗有效量)的本公开的化合物。在一些实施方案中，该方法可以进一步包括用额外的抗癌疗法治疗
受试者。在一些实施方案中，额外的抗癌疗法是免疫疗法、放射疗法、化学疗法、细胞疗法、手术和/或移植。在一些实施方案中，本文的方法用于在有需要的受试者中治疗传染性疾病，该方法包括向受试者施用有效量(例如，治疗有效量)的本公开的化合物。在一些实施方案中，传染性疾病是病毒感染，并且受试者进一步用另外的抗病毒疗法治疗。在一些实施方案中，额外的抗病毒疗法包括向受试者施用额外的抗病毒剂或抗病毒疫苗。
[0019]
应当理解，前述的简要说明和以下的详细说明仅是示例性和说明性的，而不是对本发明的限制。
[0020]
附图简要说明
[0021]
图1a显示了化合物1的盐酸盐的晶型i的代表性x射线粉末衍射(xrpd)谱图。图1b显示了化合物1的盐酸盐的晶型i的代表性热重分析(tga)和差示扫描量热(dsc)分析。图1c显示的xrpd谱图表明在25℃/92.5％rh的条件下储存10天后，晶型i保持不变。图1d显示的xrpd谱图表明晶型i在60℃下储存10天后保持不变。图1e显示了化合物1的盐酸盐在dmso中的代表性1h nmr谱图。图1f显示晶型i的化合物1的盐酸盐的代表性动态吸湿分析(dvs)。xrpd谱图表明晶型i在dvs研究之后保持不变(图未显示)。
[0022]
图2a显示化合物1的晶型ii(游离酸形式)的代表性x射线粉末衍射(xrpd)谱图。图2b显示了化合物1的晶型ii(游离酸形式)的代表性热重分析(tga)和差示扫描量热(dsc)分析。图2c显示了化合物1的晶型ii(游离酸形式)的代表性动态吸湿分析(dvs)。图2d显示的xrpd谱图表明在dvs研究后晶型ii保持不变。
[0023]
图3a显示了化合物1的钾盐的晶型iii的代表性x射线粉末衍射(xrpd)谱图。图3b显示了化合物1的钾盐的晶型iii的代表性热重分析(tga)和差示扫描量热(dsc)分析。图3c显示化合物1的钾盐的晶型iii的代表性动态吸湿分析(dvs)。图3d显示的xrpd谱图表明通过浓缩所述钾盐的甲醇溶液获得了溶剂合物形式的钾盐。图3e显示了代表性的tga谱图，表明通过浓缩所述钾盐的甲醇溶液获得的钾盐是溶剂合物。
[0024]
图4a显示了化合物1的钠盐的晶型iv的代表性x射线粉末衍射(xrpd)谱图。图4b显示了化合物1的钠盐的晶型iv的代表性热重分析(tga)和差示扫描量热(dsc)分析。图4c显示了化合物1的钠盐的晶型iv的代表性动态吸湿分析(dvs)。图4d显示的xrpd谱图表明在dvs研究后晶型iv变成了一种不同的形式。
[0025]
图5a显示了化合物1的氢溴酸盐的晶型v的代表性x射线粉末衍射(xrpd)谱图。图5b显示了化合物1的氢溴酸盐的晶型v的代表性热重分析(tga)和差示扫描量热(dsc)分析。
[0026]
详细说明
[0027]
在各种实施方案中，本公开涉及ido抑制剂及其盐。如本文中详细讨论的，本发明人已经发现化合物1可以与某些酸和碱形成盐，但不能与其他酸和碱形成盐，化合物1的化学名称为1-(5-((4-氯苯基)氨基)-6-(乙基(四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)吡啶-3-基)环丁烷-1-羧酸，可由以下化学结构表示：
[0028][0029]
。因此，在各种实施方案中，本公开涉及化合物1的盐，其可以例如为分离形式、基本上纯的形式和/或固体形式。在一些实施方案中，所提供的盐可以以固体形式存在，其可以是结晶、溶剂合物、水合物或无定形形式。这些盐提供了制备、配制和使用化合物1的替代方法。如实施例部分中举例说明的，一些代表性的盐形式，例如盐酸盐、钾盐，与化合物1本身(即，游离酸形式)相比，可以提高在水中的溶解度。因此，在一些实施方案中，与游离酸形式相比，本文的盐形式可以更适合于各种药物用途。
[0030]
本公开的一些实施方案还涉及，例如，分离的形式、基本上纯的形式和/或固体形式的化合物1及其盐的制备方法。还如实施例部分所举例说明的，化合物1的盐(例如其固体形式的碱加成盐)的制备可能是低产率的方法。然而，本发明人出乎意料地发现某些酸加成盐(例如化合物1的盐酸盐)可以高产率地作为固体产物制备，该过程可以容易地重复并且可以放大用于商业制造。因此，本公开的某些实施方案也涉及这些制备方法。
[0031]
如pct/us2017/017063(公开号wo2017/139414)所述，化合物1是吲哚胺-2,3-二氧合酶(ido)的抑制剂，其可用于治疗或预防与ido相关的疾病或病症，例如癌症或传染性疾病。因此，本公开的一些实施方案还涉及包含如本文所述的化合物1或其盐的药物组合物。在一些实施方案中，还提供了治疗或预防与ido相关的疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如本文所述的化合物1或其盐，或如本文所述的药物组合物。
[0032]
化合物1
[0033]
在一些实施方案中，本公开涉及化合物1。化合物1及其合成在pct/us2017/017063(公开号wo2017/139414)中描述，该申请的内容通过引用整体并入本文。虽然化合物1中的羧酸官能团的内部电离在理论上是可能的，化合物1在本文中可以被称为游离酸形式以区别于与另外的酸或碱形成的盐。除非从上下文显而易见，例如，称为以盐形式存在，否则化合物1应理解为所讨论的游离酸形式。
[0034]
在一些实施方案中，本公开提供基本上纯的形式和/或结晶形式的化合物1。在一些实施方案中，基本上纯的形式和/或结晶形式的化合物1可用于直接制备药物组合物。在一些实施方案中，基本上纯的形式和/或结晶形式的化合物1可用于制备本文所述的盐。
[0035]
在一些实施方案中，化合物1为结晶形式。在一些实施方案中，化合物1为晶型ii。在一些实施方案中，晶型ii的特征在于：(1)x射线粉末衍射(xrpd)谱图具有一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7或8个)以下峰：12.8、15.5、16.7、18.2、18.4、19.3、21.8和27.4
°
2θ，
±
0.2
°
；(2)x射线粉末衍射(xrpd)谱图具有一个或多个(例如，6个或更多、8个或更多、12个或更多或所有)以下峰：6.4、12.6、12.8、14.6、15.5、16.7、17.0、18.2、18.4、18.8、19.3、20.7、21.8、22.4、23.1、24.3、24.8、25.3、25.6、27.4和28.1
°
2θ，
±
0.2
°
；(3)与图2a所示基本相同
的xrpd谱图；(4)与图2b所示基本相同的差示扫描量热(dsc)图；或其任何组合(例如，(1)和(4)、(2)和(4)、(1)、(2)和(4)，或(3)和(4))。在一些实施方案中，晶型ii的特征在于xrpd谱图具有图2a或如表1所示的主要峰，
°
2θ
±
0.2
°
(例如，相对强度为20％或以上、30％或以上、40％或以上、50％或以上、60％或以上、70％或以上、80％或以上、或90％或以上的峰)。应当明确的是，如适用，当说晶型ii的xrpd谱图具有图2a或表1的主要峰或与图2a基本相同时，xrpd谱图不要求具有如图2a或表1所示的对应峰相同的相对强度。如适用，无论其相对强度如何，xrpd谱图包括对应于如图2a或表1所示的峰的各个衍射角(
°
2θ，
±
0.2
°
)处的峰就足够了。对本文中其他晶型的类似表述应有类似的理解。在一些实施方案中，晶型ii的特征在于xrpd谱图具有以下所有峰：12.8、15.5、16.7、18.2、18.4、19.3、21.8和27.4
°
2θ，
±
0.2
°
。在一些实施方案中，晶型ii的特征还在于dsc图具有起始温度为约163.4℃和/或峰温度为约164.5℃的吸热峰。在一些实施方案中，晶型ii与本技术实施例2中获得的晶型基本相同。
[0036]
晶型ii的化合物1可以通过本文所述的方法制备。例如，在一些实施方案中，可以通过将化合物1溶解在第一溶剂(如乙酸乙酯)中以形成溶液，然后向该溶液中加入反溶剂(如庚烷)以沉淀化合物1来制备晶型ii的化合物1。实施例2中展示了示例性步骤。
[0037]
在一些实施方案中，化合物1的特征在于是基本上纯的。在一些实施方案中，化合物1的特征在于按重量计和/或hplc面积计的纯度为约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约97％、约99％，或这些指定值之间的任何范围。例如，在一些实施方案中，化合物1的特征在于通过hplc面积计的纯度为约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约97％、约99％或这些指定值之间的任何范围。基本上纯的化合物1可以是固体形式(例如，晶型ii、无定形形式或其组合)或溶液、悬浮液或其他形式。在一些实施方案中，基本上纯的化合物1可以是晶型ii。
[0038]
酸加成盐
[0039]
在一些实施方案中，本公开涉及化合物1的酸加成盐。在一些具体实施方案中，酸加成盐是化合物1的盐酸盐或氢溴酸盐。如实施例部分所示，在测试条件下，不是所有的酸都可以与化合物1形成酸加成盐。例如，盐酸、hbr酸、甲磺酸和苯磺酸在测试条件下与化合物1形成盐，而磷酸、l-酒石酸、琥珀酸和马来酸则没有。
[0040]
在一些实施方案中，提供了化合物1的盐酸盐。在一些实施方案中，盐酸盐可以是分离的形式、基本上纯的形式和/或固体形式。通常，本文的盐酸盐可以以固体形式存在，例如以结晶形式或无定形形式，或它们的混合物。在一些实施方案中，盐酸盐也可以是水合物或溶剂合物形式。
[0041]
如实施例部分中详述的，与化合物1及其各种其他盐(例如钠盐或钾盐)相比，化合物1的盐酸盐(例如，晶型i)可能更适合于各种药物用途。例如，发现盐酸盐比化合物1更易溶解。还发现化合物1的盐酸盐在测试期间在40℃/75％rh(相对湿度)下物理和化学稳定。在dvs测试中，发现盐酸盐具有低吸湿性，在80％rh下仅有小于0.7％的吸收，这与在80％rh下吸收约30％水的化合物1的钠盐形成鲜明对比。与钾盐制剂相比，盐酸盐制剂工艺也更具有生产可行性，重复性更好，产率更高。
[0042]
在一些实施方式中，本公开提供了晶型i形式的化合物1的盐酸盐。在一些实施方式中，晶型i的特征在于：(1)x射线粉末衍射(xrpd)谱图具有一个或更多(例如，1、2、3、4或5个)以下的峰：14.7、17.5、19.8、22.4、22.9
°
2θ，
±
0.2
°
；(2)x射线粉末衍射(xrpd)谱图具有
一个或多个(例如，6个或更多、8个或更多、12个或更多或所有)以下的峰：12.7、14.7、15.0、15.9、17.5、18.7、19.8、20.5、22.4、22.9、24.8、25.5、26.2、28.4、28.7、29.0和30.1
°
2θ，
±
0.2
°
；(3)与图1a所示基本相同的xrpd谱图；(4)与图1b所示基本相同的差示扫描量热(dsc)图；或其任何组合(例如，(1)和(4)、(2)和(4)、(1)、(2)和(4)，或(3)和(4))。在一些实施方案中，晶型i的特征在于xrpd谱图具有图1a或如表2所示的主要峰，
°
2θ
±
0.2
°
(例如，相对强度为20％或以上、30％或以上、40％或以上、50％或以上、60％或以上、70％或以上、80％或以上、或90％或以上的峰)。在一些实施方案中，晶型i的特征在于x射线粉末衍射(xrpd)谱图具有所有以下的峰：14.7、17.5、19.8、22.4、22.9
°
2θ，
±
0.2
°
。如本文所述，xrpd峰的特征在于衍射角(2θ，
±
0.2
°
)，而不是其相对强度。本领域技术人员将理解，相同的晶型可以具有其特征峰显示不同相对强度的xrpd谱图。在一些实施方案中，晶型i的特征还在于dsc图具有起始温度为约198.2℃和/或峰温度为约204.0℃的吸热峰。在一些实施方案中，晶型i与本技术实施例3中获得的晶型基本相同。
[0043]
在一些实施方案中，盐酸盐可以是基本上纯的。例如，在一些实施方案中，化合物1的盐酸盐的特征在于按重量计和/或hplc面积计的纯度为至少70％(例如，至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％)。在一些实施方案中，化合物1的盐酸盐的特征在于按重量计和/或hplc面积计的纯度为约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约97％、约99％，或这些指定值之间的任何范围。化合物1的基本上纯的盐酸盐可以是固体形式(例如，晶型i、无定形形式或其组合)或溶液、悬浮液或其它形式。在一些实施方案中，化合物1的基本纯的盐酸盐可以是晶型i。除非从上下文中另外明显看出，为了计算基本纯的盐中盐的重量百分比，除盐或其溶剂合物或水合物形式之外的任何物质均被视为杂质，包括例如残留溶剂、水分含量等。为避免疑问，包含本文的基本纯的盐和一种或多种其他成分的组合物应理解为本文的基本纯的盐和一种或多种其他成分的混合物，例如，此类组合物可直接或间接地通过将本文中的基本上纯的盐与一种或多种其他成分(例如水、药学上可接受的赋形剂等)混合。
[0044]
如本文所用，当提及存在盐或盐为一种特定结晶形式时，应当理解，在一些实施方案中，该盐可以基本上以该特定形式存在。然而，在一些实施方案中，盐也可以以该特定形式存在于与一种或多种其他固体形式(包括无定形形式)形成的混合物中。例如，在一些实施方式中，化合物1的盐酸盐可以基本上以晶型i存在，例如超过80重量％、超过90重量％或超过95重量％，并且在一些实施方式中，不能鉴定(例如通过xrpd)出其他固体形式。在一些实施方案中，盐酸盐可以以晶型i存在于与一种或多种固体形式(例如无定形形式)形成的混合物中。
[0045]
本文描述了制备盐酸盐的晶型i的示例性方法。通常，该方法可包括在溶剂体系中混合化合物1和hcl以形成盐酸盐。用于混合的hcl可以是任何合适的形式，例如hcl水溶液或醇中的hcl。在一些实施方案中，该方法进一步包括从溶剂体系中分离盐酸盐，例如通过从溶剂体系中沉淀出盐酸盐(例如，在冷却后，如适用，或添加反溶剂)。在一些实施方案中，该方法可以包括将化合物1溶解在溶剂体系中以形成溶液；加入hcl(例如，水溶液)到溶液中形成盐酸盐，其可以沉淀出来(例如，在冷却后，如适用，或加入反溶剂)。在一些实施方案中，化合物1也可以悬浮或部分溶解于溶剂体系中，形成悬浮液或部分溶液；并且该方法可以包括将hcl(例如，水溶液)加入到悬浮液或部分溶液中以形成可以沉淀出的盐酸盐。本文
提供了制备晶型i的实施例。
[0046]
用于制备盐酸盐的溶剂体系没有特别限制；例如，它可以是单一溶剂体系或包含两种或多种溶剂的混合物。在一些实施方案中，溶剂体系包含至少一种非水溶剂。在一些实施方案中，所述至少一种非水溶剂可包含异丙醇。如本文所详述，在一些实施方案中，当使用伯醇(例如甲醇)制备盐酸盐时，观察到部分酯化。因此，在一些实施方案中，溶剂体系也可以不含或基本上不含伯醇，例如甲醇或乙醇。在一些实施方案中，任何伯醇(例如甲醇或乙醇)在盐酸盐形成过程中的存在量都不足以导致酯形成。
[0047]
通常，盐酸盐形成步骤可以在加热下进行。在一些实施方案中，制备方法可包括在约20℃至约80℃，例如约60℃的温度下在溶剂体系中混合化合物1和hcl，以形成盐酸盐。在一些实施方案中，冷却后，盐酸盐可以从溶剂体系中沉淀出来。在一些实施方案中，可以添加盐酸盐的晶种以促进形成。此类晶种可在不使用任何晶种的情况下通过遵循本文的步骤来制备。例如，以下显示了制备晶型i的盐酸盐晶种的代表性步骤。在40-45℃下向化合物1(3g，6.98mmol)的异丙醇(ipa)(18ml)溶液中加入浓hcl溶液(0.6ml)，并将混合物冷却至15-25℃6小时和0-5℃4小时。过滤，并将滤饼干燥，得到化合物1的盐酸盐，其可用作晶型i的盐酸盐的晶种。
[0048]
在一些实施方案中，可以在合适的条件下用各种溶剂或组合重结晶盐酸盐的晶型i。适用于重结晶的溶剂包括但不限于四氢呋喃(thf)、甲苯、甲醇(meoh)、乙醇、正丙醇、异丙醇、异丁醇、甲基叔丁基醚、乙醚、异戊醇、乙酸丁酯、甲酸乙酯、1,4-二噁烷、正丁醇、叔丁醇、正庚烷、环己烷、甲基异丁基酮、二甲苯、乙酸异丁酯、2-丁酮、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和水。溶剂可以单独使用或以各种组合使用。重结晶技术是本领域公知的。例如，可以在室温或加热下将化合物1的盐酸盐在一种或多种溶剂中打浆；可以将化合物1的盐酸盐在一种或多种溶剂中加热，然后冷却；可以将化合物1的盐酸盐溶解在溶剂中，然后加入反溶剂；也可以使用其他技术，例如固/液扩散或液/液扩散。
[0049]
在一些实施方案中，本公开还提供了可以通过实施例部分中描述的任何适用方法生产的盐酸盐。
[0050]
在一些实施方案中，提供了化合物1的氢溴酸盐(hbr盐)。在一些实施方案中，氢溴酸盐可以是分离的形式、基本上纯的形式和/或固体形式。通常，本文的氢溴酸盐可以以固体形式存在，例如以结晶形式或无定形形式，或其混合物。在一些实施方案中，氢溴酸盐也可以是水合物或溶剂合物形式。
[0051]
在一些实施方式中，本公开提供了晶型v形式的化合物1的氢溴酸盐。在一些实施方式中，晶型v的特征在于：(1)x-射线粉末衍射(xrpd)谱图具有一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6或7个)以下峰：7.4、14.9、17.3、19.6、22.3、24.7和28.9
°
2θ，
±
0.2
°
；(2)x-射线粉末衍射(xrpd)谱图具有一个或多个(例如，5个或更多、10个或更多、15个或更多或所有)以下峰：7.4、14.9、16.5、17.3、19.6、20.3、22.3、22.6、24.7、25.3、25.5、26.1、28.2、28.6、28.9、30.0、31.2、36.0和36.9
°
2θ，
±
0.2
°
；(3)与图5a所示基本相同的xrpd谱图；(4)与图5b所示基本相同的差示扫描量热(dsc)图；或其任何组合(例如，(1)和(4)、(2)和(4)、(1)、(2)和(4)，或(3)和(4))。在一些实施方案中，晶型v的特征在于xrpd谱图具有图5a或如表5所示的主要峰，
°
2θ
±
0.2
°
(例如，相对强度为20％或以上、30％或以上、40％或以上、50％或以上、60％或以上、70％或以上、80％或以上、或90％或以上的峰)。在一些实施方案中，晶型v的特
征在于xrpd谱图具有以下所有峰：7.4、14.9、17.3、19.6、22.3、24.7和28.9
°
2θ，
±
0.2
°
。在一些实施方案中，晶型v的特征还在于dsc图具有起始温度为约227.5℃和/或峰温度为约229.6℃的吸热峰。在一些实施方案中，晶型v与本技术实施例7中获得的晶型基本相同。
[0052]
在一些实施方案中，氢溴酸盐可以是基本上纯的。在一些实施方案中，化合物1的氢溴酸盐的特征在于按重量和/或通过hplc面积计的纯度为至少70％(例如，至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％)。在一些实施方案中，化合物1的氢溴酸盐的特征在于按重量和/或通过hplc面积计的纯度为约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约97％、约99％或这些指定值之间的任何范围。化合物1的基本上纯的氢溴酸盐可以是固体形式(例如，晶型v、无定形形式或其组合)或溶液、悬浮液或其它形式。在一些实施方案中，化合物1的基本上纯的氢溴酸盐可以是晶型v。
[0053]
在一些实施方案中，化合物1的氢溴酸盐可以基本上以晶型v存在，例如超过80重量％、超过90重量％或超过95重量％，并且在一些实施方案中，不能鉴定(例如通过xrpd)出其他固体形式。在一些实施方案中，氢溴酸盐可以以晶型v存在于与一种或多种固体形式(例如无定形形式)形成的混合物中。
[0054]
本文描述了用于制备氢溴酸盐的晶型v的示例性方法。通常，该方法可以包括在溶剂体系中混合化合物1和hbr以形成氢溴酸盐。用于混合的hbr可以是任何合适的形式，例如hbr水溶液或醇中的hbr。在一些实施方案中，该方法进一步包括从溶剂体系中分离氢溴酸盐，例如通过从溶剂体系中沉淀出氢溴酸盐(例如，在冷却后，如适用，或添加反溶剂)。在一些实施方案中，该方法可以包括将化合物1溶解在溶剂体系中以形成溶液；添加hbr(例如，水溶液)到溶液中形成氢溴酸盐，其可以沉淀出来(例如，在冷却后，如适用，或添加反溶剂)。在一些实施方案中，化合物1也可以悬浮或部分溶解于溶剂体系中，形成悬浮液或部分溶液；并且该方法可以包括将hbr(例如，水溶液)加入到悬浮液或部分溶液中以形成可以沉淀出的氢溴酸盐。本文提供了制备晶型v的实施例。
[0055]
用于制备氢溴酸盐的溶剂体系没有特别限制；例如，它可以是单一溶剂体系或包含两种或多种溶剂的混合物。在一些实施方案中，溶剂体系包含至少一种非水溶剂。在一些实施方案中，至少一种非水溶剂可包含异丙醇。如本文所详述，在一些实施方案中，当使用伯醇(如甲醇)制备氢溴酸盐时，观察到部分酯化。因此，在一些实施方案中，溶剂体系也可以不含或基本上不含伯醇，例如甲醇或乙醇。在一些实施方案中，任何伯醇(例如甲醇或乙醇)在氢溴酸盐形成过程中的存在量都不会导致酯形成。
[0056]
氢溴酸盐形成步骤可在加热或室温下进行。在一些实施方案中，制备方法可包括在约20℃至约80℃，例如约60℃的温度下在溶剂体系中混合化合物1和hbr，以形成氢溴酸盐。在一些实施方案中，氢溴酸盐可以从溶剂体系中沉淀出来。在一些实施方案中，可以使用反溶剂(例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯)来沉淀氢溴酸盐。在一些实施方案中，氢溴酸盐的晶型v可以在合适的条件下用各种溶剂或组合(例如如本文所述的)重结晶。溶剂可以单独使用或以各种组合使用。重结晶技术是本领域公知的。例如，化合物1的氢溴酸盐可以在室温或加热下在一种或多种溶剂中打浆；化合物1的氢溴酸盐可以在一种或多种溶剂中加热，然后冷却；可以将化合物1的氢溴酸盐溶解在溶剂中，然后加入反溶剂；也可以使用其他技术，例如固/液扩散或液/液扩散。
[0057]
在一些实施方案中，本公开还提供了可以通过实施例部分中描述的任何适用方法
生产的氢溴酸盐。
[0058]
在一些实施方案中，本公开还提供化合物1的磺酸盐，例如化合物1的甲磺酸盐或苯磺酸盐。
[0059]
碱加成盐
[0060]
在一些实施方案中，本发明涉及化合物1的碱加成盐。在一些具体实施方案中，碱加成盐是化合物1的碱金属盐，如钠盐或钾盐。如在实施例部分中所示，在测试条件下，并非所有碱都能与化合物1形成固体形式的碱加成盐。例如，在测试条件下化合物1与naoh、koh、l-精氨酸、l-赖氨酸、葡甲胺、氨丁三醇和氢氧化胆碱形成盐，而其他测试的碱则没有形成盐。
[0061]
在一些实施方案中，提供了化合物1的钾盐。在一些实施方案中，所述钾盐可以是分离的形式、基本上纯的形式和/或固体形式。通常，本文中的钾盐可以以固体形式存在，例如以结晶形式或无定形形式，或它们的混合物。在一些实施方案中，钾盐也可以是水合物或溶剂合物形式。
[0062]
如实施例部分中详述的，发现钾盐(例如晶型iii)比化合物1更易溶解。还发现化合物1的钾盐在测试期间在40℃/75％rh(相对湿度)下是物理和化学稳定的。在dvs测试中，发现钾盐吸湿性低，在80％rh下仅吸收1.32％水分，这与化合物1的钠盐在80％rh下吸收约30％水分形成鲜明对比。
[0063]
在一些实施方案中，本公开提供了晶型iii形式的化合物1的钾盐。在一些实施方案中，晶型iii的特征在于(1)x-射线粉末衍射(xrpd)谱图具有一个或多个(例如，1、2或3个)以下峰：5.7、13.5和18.9
°
2θ，
±
0.2
°
；(2)x-射线粉末衍射(xrpd)谱图具有一个或多个(例如，3个或更多、5个或更多或所有)以下峰：5.7、9.8、13.5、16.7、18.9、19.6、23.4、和24.3
°
2θ，
±
0.2
°
；(3)与图3a所示基本相同的xrpd谱图；(4)与图3b所示基本相同的差示扫描量热(dsc)图；或其任何组合(例如、(1)和(4)、(2)和(4)、(1)、(2)和(4)，或(3)和(4))。在一些实施方案中，晶型iii的特征在于xrpd谱图具有图3a或如表3所示的主要峰，
°
2θ，
±
0.2
°
(例如，相对强度为20％或以上、30％或以上、40％或以上、50％或以上、60％或以上、70％或以上、80％或以上、或90％或以上的峰)。在一些实施方案中，晶型iii的特征在于xrpd谱图具有以下所有峰：5.7、13.5和18.9
°
2θ，
±
0.2
°
。在一些实施方案中，晶型iii的特征还在于dsc图具有起始温度为约250.2℃和/或峰温度为约251.2℃的吸热峰。在一些实施方案中，晶型iii与本技术实施例5中获得的晶型基本相同。还发现钾盐容易形成溶剂合物或水合物，例如甲醇溶剂合物，这可能会导致制备晶型iii形式的钾盐的过程产率低。
[0064]
在一些实施方案中，钾盐可以是基本上纯的。例如，在一些实施方案中，化合物1的钾盐的特征在于按重量计和/或hplc面积计的纯度为至少70％(例如，至少75％，至少80％，至少85％，至少90％、至少95％、至少97％或至少99％)。在一些实施方案中，化合物1的钾盐的特征在于按重量计和/或hplc面积计的纯度为约70％，约75％，约80％，约85％，约90％，约95％，约97％、约99％，或这些指定值之间的任何范围。化合物1的基本上纯的钾盐可以是固体形式(例如，晶型iii、无定形形式、水合物或溶剂合物、或它们的组合)或溶液、悬浮液或其它形式。在一些实施方案中，化合物1的基本上纯的钾盐可以是晶型iii。
[0065]
在一些实施方式中，化合物1的钾盐可以基本上以晶型iii存在，例如超过80重量％、超过90重量％或超过95重量％，并且在一些实施方式中，不能鉴定(例如通过xrpd)出
钾盐的其他固体形式。在一些实施方案中，钾盐可以以晶型iii形式存在于与一种或多种固体形式(例如无定形形式、水合物或溶剂合物)形成的混合物中。
[0066]
本文描述了制备钾盐的晶型iii的示例性方法。通常，该方法可以包括在溶剂体系(例如甲醇)中混合化合物1和钾碱(例如koh)以形成钾盐。在一些实施方案中，该方法进一步包括将钾盐与溶剂体系分离。在一些实施方案中，钾碱是氢氧化钾，其可以是任何合适的形式，例如固体形式或水溶液。在一些实施方案中，分离步骤可包括去除溶剂体系的至少一部分，并添加第二溶剂体系以沉淀钾盐。如实施例部分中举例说明的，当使用醇溶剂如甲醇时，除去溶剂时形成的初始固体是溶剂合物。然而，该溶剂合物可以用第二溶剂体系处理以获得晶型iii形式的钾盐。在一些实施方案中，第二溶剂体系可以是乙酸乙酯。在一些实施方案中，第二溶剂体系可以是乙酸异丙酯。
[0067]
在一些实施方案中，本公开还提供了可以通过实施例部分中描述的任何适用方法生产的钾盐。
[0068]
在一些实施方案中，提供了化合物1的钠盐。在一些实施方案中，钠盐可以是分离的形式、基本上纯的形式和/或固体形式。通常，本文中的钠盐可以以固体形式存在，例如以结晶形式或无定形形式，或它们的混合物。在一些实施方案中，钠盐也可以是水合物或溶剂合物形式。
[0069]
在一些实施方案中，本公开提供了晶型iv形式的化合物1的钠盐。在一些实施方案中，晶型iv的特征在于：(1)x-射线粉末衍射(xrpd)谱图具有一个或多个(例如，1、2、3、4或5个)以下峰：11.4、12.7、13.2、17.9和22.1
°
2θ，
±
0.2
°
；(2)x-射线粉末衍射(xrpd)谱图具有一个或多个(例如，5个或更多、10个或更多、15个或全部)以下峰：7.7、9.4、10.8、11.4、12.7、13.2、16.6、17.9、18.3、18.8、20.0、21.8、22.1、22.9、23.1和27.6
°
2θ，
±
0.2
°
；(3)与图4a所示基本相同的xrpd谱图；(4)与图4b所示基本相同的差示扫描量热(dsc)图；或其任何组合(例如，(1)和(4)、(2)和(4)、(1)、(2)和(4)，或(3)和(4))。在一些实施方案中，晶型iv的特征在于xrpd谱图具有图4a或如表4所示的主要峰，
°
2θ，
±
0.2
°
(例如，相对强度为20％或以上、30％或以上、40％或以上、50％或以上、60％或以上、70％或以上、80％或以上、或90％或以上的峰)。在一些实施方案中，晶型iv的特征在于xrpd谱图具有以下所有峰：11.4、12.7、13.2、17.9和22.1
°
2θ，
±
0.2
°
。在一些实施方案中，晶型iv的特征还在于dsc图具有起始温度为约272.9℃和/或峰温度为约275.0℃的吸热峰。在一些实施方案中，晶型iv与本技术实施例6中获得的晶型基本相同。还发现钠盐在各种条件下形成溶剂合物或水合物。
[0070]
在一些实施方案中，钠盐可以是基本上纯的。例如，在一些实施方案中，化合物1的钠盐的特征在于按重量计和/或hplc面积计的纯度为至少70％(例如，至少75％，至少80％，至少85％，至少90％、至少95％、至少97％或至少99％)。在一些实施方案中，化合物1的钠盐的特征在于按重量计和/或hplc面积计的纯度为约70％，约75％，约80％，约85％，约90％，约95％，约97％、约99％，或这些指定值之间的任何范围。化合物1的基本上纯的钠盐可以是固体形式(例如，晶型iv、无定形形式、水合物或溶剂合物、或它们的组合)或溶液、悬浮液或其它形式。在一些实施方案中，化合物1的基本上纯的钠盐可以是晶型iv。
[0071]
在一些实施方式中，化合物1的钠盐可以基本上以晶型iv存在，例如超过80重量％、超过90重量％或超过95重量％，并且在一些实施方式中，不能鉴定(例如通过xrpd)出
钠盐的其他固体形式。在一些实施方案中，钠盐可以以晶型iv形式存在于与一种或多种固体形式(例如无定形形式、水合物或溶剂合物)形成的混合物中。
[0072]
本文描述了制备钠盐的晶型iv的示例性方法。通常，该方法可包括在溶剂体系(例如甲醇)中混合化合物1和钠碱(例如naoh)以形成钠盐。在一些实施方案中，该方法进一步包括将钠盐与溶剂体系分离。在一些实施方案中，钠碱是氢氧化钠，其可以是任何合适的形式，例如固体形式或水溶液。在一些实施方案中，分离步骤可包括去除溶剂体系的至少一部分，并添加第二溶剂体系以沉淀钠盐。在一些实施方案中，第二溶剂体系可以是乙酸乙酯。在一些实施方案中，第二溶剂体系可以是乙酸异丙酯。
[0073]
在一些实施方案中，本公开还提供了可以通过实施例部分中描述的任何适用方法生产的钠盐。
[0074]
在一些实施方式中，本公开的碱加成盐还可以是化合物1的胺盐，其可以是例如分离的形式、基本上纯的形式和/或固体形式。在一些实施方案中，胺盐可以是赖氨酸(例如，l-赖氨酸)盐、精氨酸(例如，l-精氨酸)盐、氨丁三醇盐或葡甲胺盐。在一些实施方案中，胺盐也可以是无定形形式、水合物形式或溶剂合物形式。在一些实施方案中，本公开还提供了可以通过实施例部分中描述的任何适用方法生产的胺盐。
[0075]
本公开的一些实施方案还涉及制备化合物1或其盐的方法。
[0076]
在一些实施方案中，本公开内容还涉及通过本文中的任何方法生产的任何产品，以及使用此类产品的方法。
[0077]
药物组合物
[0078]
在各种实施方案中，本公开还提供了药物组合物，其包含本公开的化合物，例如本文所述的盐酸盐，以及任选的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，本文所述的药物组合物包含本公开的盐，例如本文所述的盐酸盐，以及药学上可接受的赋形剂。本文所述的药物组合物可用于治疗和/或预防与ido相关的各种疾病或病症，例如癌症或传染性疾病。
[0079]
在一些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含一种或多种本公开的化合物(例如晶型ii形式的化合物1、晶型i形式的化合物1的盐酸盐、晶型iii形式的化合物1的钾盐、晶型iv形式的化合物1的钠盐或晶型v形式的化合物1的氢溴酸盐或其任何组合)。通常，药物组合物包含治疗有效量的一种或多种本公开的化合物(例如、晶型ii形式的化合物1、晶型i形式的化合物1的盐酸盐、晶型iii形式的化合物1的钾盐、晶型iv形式的化合物1的钠盐、或晶型v形式的化合物1的氢溴酸盐，或任何其组合)和任选的药学上可接受的赋形剂或载体。在一些实施方案中，药物组合物包含一种或多种如本文所述的基本上纯的化合物(例如，化合物1、化合物1的盐酸盐、化合物1的氢溴酸盐、化合物1的钠盐或化合物1的钾盐等)。在一些实施方案中，该药物组合物包含一种或多种晶型，所述晶型选自晶型ii形式的化合物1、晶型i形式的化合物1的盐酸盐、晶型iii形式的化合物1的钾盐、晶型iv形式的化合物1的钠盐和晶型v形式的化合物1的氢溴酸盐。
[0080]
在一些具体实施方案中，药物组合物包含晶型i形式的化合物1的盐酸盐。在一些具体实施方案中，药物组合物中的活性成分可包含晶型i形式的化合物1的盐酸盐，基本上由其组成或由其组成。在一些实施方案中，化合物1基本上以晶型i存在于药物组合物中，例如至少80％(例如，按总化合物的重量计，至少85％、至少90％、至少95％)的化合物1以晶型i存在于药物组合物中。在一些实施方案中，药物组合物基本上不含任何其他固体形式的化
合物1，例如其他盐或其他结晶形式。例如，在一些实施方案中，药物组合物不含或基本上不含游离酸形式的化合物1，例如，在一些实施方案中，基于总化合物1的重量，药物组合物可包含小于10％、小于5％、小于2％、少于1％或不可检测量的游离酸形式的化合物1。在一些实施方案中，所述药物组合物不含或基本上不含除了化合物1的盐酸盐以外的盐形式的化合物1，例如，在一些实施方案中，基于总化合物1的重量，所述药物组合物可包含小于10％、小于5％、小于2％，小于1％或不可检测量的除了化合物1的盐酸盐以外的盐形式的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物不含或基本上不含除了化合物1的盐酸盐的晶型i以外的结晶形式的化合物1，例如，在一些实施方案中，基于总化合物1的重量，药物组合物可包含小于10％、小于5％、小于2％、小于1％或不可检测量的除了晶型i以外的固体形式的化合物1。如本文所用的药物组合物中总化合物1的重量是指，以游离酸形式的化合物1的当量重量表示的总计所有形式的化合物1的重量，包括例如游离酸形式、盐、结晶形式、无定形形式、水合物、溶剂合物等。对于给定药物组合物中每种不同形式的重量百分比的计算，本领域技术人员应该清楚，每种不同形式的重量将首先转化为其各自的游离酸形式的化合物1的当量重量，然后除以本文定义的总化合物1的重量。
[0081]
在一些具体实施方案中，药物组合物中的活性成分可包含化合物1的盐酸盐、基本上由其组成或由其组成，所述化合物1的盐酸盐为晶型i、无定形形式或它们的混合物形式。在一些实施方案中，化合物1可以以化合物1的盐酸盐的晶型i和无定形形式的混合物存在于药物组合物中，例如存在于药物组合物中的化合物1的至少80％(例如，基于总化合物1的重量的至少85％、至少90％、至少95％)可以为盐酸盐的晶型i或无定形形式。
[0082]
在一些具体实施方案中，药物组合物包含化合物1的氢溴酸盐的晶型v。在一些具体实施方案中，药物组合物中的活性成分可包含晶型v形式的化合物1的氢溴酸盐，基本上由其组成或由其组成。在一些实施方案中，化合物1基本上以晶型v存在于药物组合物中，例如化合物1的至少80％(例如，按总化合物1的重量计至少85％、至少90％、至少95％)以晶型v存在于药物组合物中。在一些实施方案中，药物组合物基本上不含任何其他固体形式的化合物1，例如其他盐或其他结晶形式。例如，在一些实施方案中，药物组合物不含或基本上不含游离酸形式的化合物1，例如，在一些实施方案中，基于总化合物1的重量，药物组合物可包含小于10％、小于5％、小于2％、少于1％或不可检测的量的游离酸形式的化合物。在一些实施方案中，所述药物组合物不含或基本上不含除了化合物1的氢溴酸盐以外的盐形式的化合物1，例如，在一些实施方案中，基于总化合物1的重量，所述药物组合物可包含小于10％、小于5％、小于2％，小于1％或不可检测量的除了化合物1的氢溴酸盐以外的盐形式的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物不含或基本上不含除化合物1的氢溴酸盐的晶型v之外的结晶形式的化合物1，例如，在一些实施方案中，基于总化合物1的重量，药物组合物可包含小于10％、小于5％、小于2％、小于1％或不可检测量的除了晶型v以外的固体形式的化合物1。
[0083]
在一些具体实施方案中，药物组合物中的活性成分可包含化合物1的氢溴酸盐，基本上由其组成或由其组成，所述化合物1的氢溴酸盐为晶型v、无定形形式或其混合物形式。在一些实施方案中，化合物1可以以化合物1的氢溴酸盐的晶型v和无定形形式的混合物存在于药物组合物中，例如至少80％(例如，基于总化合物1的重量，至少85％、至少90％、至少95％)的化合物1可以以氢溴酸盐的晶型v或无定形形式存在于药物组合物中。
[0084]
在一些具体实施方案中，药物组合物包含化合物1的钾盐的晶型iii。在一些具体实施方案中，该药物组合物中的活性成分可包含晶型iii形式的化合物1的钾盐，基本上由其组成或由其组成。在一些实施方案中，化合物1基本上以晶型iii存在于药物组合物中，例如至少80％(例如，以总化合物1的重量计，至少85％、至少90％、至少95％)的化合物1以晶型iii存在于药物组合物中。在一些实施方案中，药物组合物基本上不含任何其他固体形式的化合物1，例如其他盐或其他结晶形式。例如，在一些实施方案中，药物组合物不含或基本上不含游离酸形式的化合物1，例如，在一些实施方案中，基于总化合物1的重量，药物组合物可包含小于10％、小于5％、小于2％、小于1％或不可检测量的游离酸形式的化合物1。在一些实施方案中，所述药物组合物不含或基本上不含除了化合物1的钾盐以外的盐形式的化合物1，例如，在一些实施方案中，按总化合物1重量计，所述药物组合物可包含小于10％、小于5％、小于2％，少于1％或不可检测量的除了化合物1的钾盐以外的盐形式的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物不含或基本上不含除化合物1的钾盐的晶型iii以外的结晶形式的化合物1，例如，在一些实施方案中，基于总化合物1的重量，药物组合物可包含小于10％、小于5％、小于2％、小于1％或不可检测量的除晶型iii以外的固体形式的化合物1。
[0085]
在一些具体的实施方案中，药物组合物中的活性成分可以包含化合物1的钾盐，基本上由其组成或由其组成，所述化合物1的钾盐为晶型iii、无定形形式、水合物、溶剂合物或它们的混合物形式。在一些实施方案中，化合物1可以以化合物1的钾盐的晶型iii和无定形形式的混合物存在于药物组合物中，例如至少80％(例如，基于总化合物1的重量，至少85％、至少90％、至少95％)的化合物1可以以钾盐的晶型iii或无定形形式存在于药物组合物中。在一些实施方案中，化合物1可以以化合物1的钾盐的晶型iii和选自水合物形式、溶剂合物形式和无定形形式中的一种或多种形式的混合物存在于药物组合物中。
[0086]
在一些具体实施方案中，药物组合物包含化合物1的钠盐的晶型iv。在一些具体实施方案中，该药物组合物中的活性成分可包含晶型iv形式的化合物1的钠盐，基本上由其组成或由其组成。在一些实施方案中，化合物1基本上以晶型iv存在于药物组合物中，例如至少80％(例如，基于总化合物1的重量，至少85％、至少90％、至少95％)的化合物1以晶型iv存在于药物组合物中。在一些实施方案中，药物组合物基本上不含任何其他固体形式的化合物1，例如其他盐或其他结晶形式。例如，在一些实施方案中，药物组合物不含或基本上不含游离酸形式的化合物1，例如，在一些实施方案中，基于总化合物1的重量，药物组合物可包含小于10％、小于5％、小于2％、小于1％或不可检测量的游离酸形式的化合物1。在一些实施方案中，所述药物组合物不含或基本上不含除了化合物1的钠盐以外的盐形式的化合物1，例如，在一些实施方案中，基于总化合物1的重量，所述药物组合物可包含小于10％、小于5％、小于2％，小于1％或不可检测量的除化合物1的钠盐以外的盐形式的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物不含或基本上不含除化合物1的钠盐的晶型iv以外的结晶形式的化合物1，例如，在一些实施方案中，基于总化合物1的重量，药物组合物可包含小于10％、小于5％、小于2％、小于1％或不可检测量的除晶型iv之外的固体形式的化合物1。
[0087]
在一些具体实施方案中，药物组合物中的活性成分可包含化合物1的钠盐，基本上由其组成或由其组成，所述化合物1的钠盐为晶型iv、无定形形式、水合物形式、溶剂合物形式或其混合物形式。在一些实施方案中，化合物1可以以化合物1的钠盐的晶型iii和无定形形式的混合物存在于药物组合物中，例如至少80％(例如，基于总化合物1的重量，至少
85％、至少90％、至少95％)的化合物1可以钠盐的晶型iii或无定形形式存在于药物组合物中。在一些实施方案中，化合物1可以化合物1的钠盐的晶型iv和选自水合物形式、溶剂合物形式和无定形形式中的一种或多种形式的混合物存在于药物组合物中。
[0088]
通常，包含化合物1的盐(例如，晶型i、ii、iii、iv和/或无定形形式)的药物组合物不包含明显量的游离酸的化合物1。在一些实施方案中，上文所述的药物组合物还可以包括盐和游离酸形式的混合物(除通过平衡可能存在的任何量之外)。
[0089]
在一些实施方案中，药物组合物还可包含游离酸形式的化合物1作为活性成分。在一些具体实施方案中，药物组合物包含晶型ii的化合物1。在一些具体实施方案中，药物组合物中的活性成分可包含晶型ii形式的化合物1，基本上由其组成或由其组成。在一些实施方案中，化合物1基本上以晶型ii存在于药物组合物中，例如至少80％(例如，基于总化合物1的重量，至少85％、至少90％、至少95％)的化合物1以晶型ii存在于药物组合物中。在一些实施方案中，药物组合物基本上不含任何其他固体形式的化合物1，例如盐形式或其他固体形式，例如结晶形式。例如，在一些实施方案中，药物组合物不含或基本上不含盐形式的化合物1，例如，在一些实施方案中，基于总化合物1的重量，药物组合物可以包含小于10％、小于5％、小于2％、小于1％或不可检测量的盐形式的化合物1。在一些实施方案中，所述药物组合物不含或基本上不含除晶型ii形式的化合物1以外的结晶形式的化合物1，例如，在一些实施方案中，基于总化合物1的重量，所述药物组合物可包含小于10％、小于5％、小于2％，小于1％或不可检测量的除晶型ii以外的固体形式的化合物1。
[0090]
在一些具体实施方案中，药物组合物中的活性成分可包含化合物1，基本上由其组成或由其组成，所述化合物1为晶型ii、无定形形式、水合物形式、溶剂合物形式或它们的混合物形式。在一些实施方案中，化合物1可以以化合物1的晶型ii和无定形形式的混合物存在于药物组合物中，例如至少80％(例如，基于总化合物1的重量，至少85％、至少90％、至少95％)的化合物1可以以化合物1的晶型ii或无定形形式存在于药物组合物中。在一些实施方案中，化合物1可以以化合物1的晶型ii和选自水合物形式、溶剂合物形式和无定形形式中的一种或多种的混合物存在于药物组合物中。
[0091]
其他盐，例如，本文所述的化合物1的任何一种或多种胺盐，例如化合物1的葡甲胺盐、氨丁三醇盐等，可以与本文所述的用于上述化合物1的盐(例如盐酸盐的晶型i)的那些类似地制备。
[0092]
通常，本公开的化合物以有效量在药物组合物中提供。在一些实施方案中，有效量是治疗有效量(例如，在有需要的受试者中有效治疗与ido相关的癌症或传染性疾病的量)。在一些实施方案中，有效量是预防有效量(例如，在有需要的受试者中有效预防与ido相关的癌症或传染性疾病和/或使有需要的受试者缓解与ido相关的癌症或传染性疾病的量)。
[0093]
本文所述的药物组合物可以通过药理学领域已知的任何方法制备。一般而言，此类制备方法包括将活性成分，例如本公开的盐，与载体或赋形剂，和/或一种或多种其他辅助成分结合，然后，如果需要和/或期望，成型和/或将产品包装成所需的单剂量或多剂量单位。
[0094]
药物组合物可以作为单一单位剂量，和/或作为多个单一单位剂量批量制备、包装和/或销售。“单位剂量”是包含预定量的活性成分的离散量的药物组合物。活性成分的量通常等于将施用于受试者的活性成分的剂量和/或此类剂量的方便分数，例如此类剂量的二
分之一或三分之一。
[0095]
本文所述的药物组合物中活性成分、药学上可接受的赋形剂和/或任何附加成分的相对量将根据所治疗的受试者的身份、大小和/或状况并进一步根据组合物的给药途径而变化。组合物可包含0.1％和100％(w/w)之间的活性成分。
[0096]
用于制备本文的药物组合物的药学上可接受的赋形剂包括例如惰性稀释剂、分散剂和/或造粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。赋形剂例如可可脂和栓剂蜡、着色剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和加香剂也可存在于组合物中。
[0097]
药物组合物可以配制用于任何给药途径，例如口服给药。通常，药物组合物是固体剂型。然而，在一些实施方案中，也可以使用其他剂型，例如液体、悬浮液或半固体剂型。
[0098]
用于口服给药的固体剂型包括例如胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性成分与以下成分混合：至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载体，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或(a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和硅酸，(b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，(c)保湿剂，例如甘油，(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯粉淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，(e)溶解阻滞剂，例如石蜡，(f)吸收促进剂，例如季铵化合物，(g)润湿剂，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，(h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和(i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型可包括缓冲剂。
[0099]
相似类型的固体组合物可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充物，所述胶囊使用赋形剂如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以制备有包衣和外壳，例如肠溶衣和药理学领域众所周知的其他包衣。它们可以任选地包含遮光剂并且可以是仅或优选地在肠道的特定部分中任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。可以使用的封装组合物的实例包括聚合物质和蜡。相似类型的固体组合物可以用作软和硬填充明胶胶囊中的填充物，所述胶囊使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。
[0100]
活性成分(例如，本公开的化合物)可以是具有一种或多种如上所述的赋形剂的微囊化形式。片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可制备有包衣和外壳，例如肠溶衣、控释包衣和药物配制领域中众所周知的其他包衣。在这种固体剂型中，活性成分可以与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。此类剂型可以按照常规做法包含除了惰性稀释剂之外的其他物质，例如、压片润滑剂和其他压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型可包含缓冲剂。它们可以任选地包含遮光剂并且可以是仅或优选地在肠道的特定部分中任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。可以使用的包封剂的例子包括聚合物质和蜡。
[0101]
尽管本文提供的药物组合物的描述主要针对适合于施用于人的药物组合物，但此类组合物通常也适用于施用于各种动物。为使组合物适合于对各种动物给药而对适合施用于人的药物组合物进行修改是众所周知的，并且普通熟练的兽医药理学家可以通过普通实验设计和/或进行这样的修改。
[0102]
本公开的化合物通常以剂量单位形式配制以易于给药和剂量均匀。然而，应当理
解，本文所述组合物的每日总用量将由医生在合理的医学判断范围内决定。任何特定受试者或生物体的特定治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的疾病和病症的严重程度；所使用的特定活性成分的活性；采用的具体组成；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用特定活性成分的给药时间、给药途径和排泄率；治疗的持续时间；与所使用的特定活性成分组合使用或同时使用的药物；以及医学领域众所周知的类似因素。
[0103]
本公开还包括试剂盒(例如，药物包)。所提供的试剂盒可包含本文所述的药物组合物或化合物和容器(例如，玻璃小瓶(vial)、安瓿瓶(ampule)、瓶子(bottle)、注射器和/或分配器包装，或其他合适的容器)。在一些实施方案中，提供的试剂盒还可任选地包括第二容器，其包含用于稀释或悬浮本文所述的药物组合物或化合物的药物赋形剂。在一些实施方案中，将在第一容器和第二容器中提供的本文所述的药物组合物或化合物组合以形成一个单位剂型。
[0104]
在某些实施方案中，本文所述的试剂盒包括包含本文所述的化合物或药物组合物的第一容器。在某些实施方案中，本文所述的试剂盒可用于在有需要的受试者中治疗增殖性疾病(例如，非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、肾细胞癌、膀胱癌、头颈癌、卵巢癌、脑癌、胃肠道癌症、肝癌、胰腺癌、黑色素瘤、白血病、淋巴瘤等)，和/或在有需要的受试者中预防增殖性疾病。
[0105]
在某些实施方案中，本文所述的试剂盒进一步包括使用包含在试剂盒中的化合物或药物组合物的说明。本文所述的试剂盒还可包括监管机构(如美国食品和药物管理局(fda))所要求的信息。在某些实施方案中，试剂盒中包括的信息是处方信息。在某些实施方案中，试剂盒和说明书提供用于治疗有需要的受试者的增殖性疾病和/或预防有需要的受试者的增殖性疾病。本文所述的试剂盒可包括作为单独组合物的本文所述的一种或多种另外的药剂。
[0106]
治疗方法
[0107]
本公开的化合物和本文所述的药物组合物可用于治疗和/或预防增殖性疾病和/或与ido相关的疾病，例如癌症或传染性疾病。如wo2017/139414(其内容通过整体引用并入本文)中讨论的，ido抑制剂(例如化合物1)证明了体外功效和体内功效，其可用于治疗和/或预防增殖性疾病(例如，癌症)，例如，通过抑制ido和/或抑制色氨酸分解代谢导致犬尿氨酸水平降低。同样在wo2017/139414中讨论，与本领域已知的其他ido抑制剂(包括incb-24360和wo2014150677和wo2014150646中公开的其他抑制剂)相比，ido抑制剂(如化合物1)显示更好的人肝细胞清除。
[0108]
因此，在一些实施方案中，本公开还提供了在有需要的受试者中治疗增殖性疾病和/或与ido相关的疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量(例如，治疗有效量)本公开的化合物(例如晶型ii形式的化合物1、晶型i形式的化合物1的盐酸盐、晶型iii形式的化合物1的钾盐、晶型iv形式的化合物1的钠盐，或晶型v形式的化合物1的氢溴酸盐，或其任何组合)，或本文所述的药物组合物。
[0109]
在一些实施方案中，本公开还提供了在有需要的受试者中预防增殖性疾病和/或与ido相关的疾病的方法，该方法包括向受试者施用有效量(例如，预防有效量)本公开的盐(例如，晶型ii形式的化合物1、晶型i形式的化合物1的盐酸盐、晶型iii形式的化合物1的钾盐、晶型iv形式的化合物1的钠盐，或晶型v形式的化合物1的氢溴酸盐，或其任何组合)，或
本文所述的药物组合物。
[0110]
在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗与吲哚胺2,3-双氧杂酶(ido)相关的疾病的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的任何一种或多种本公开的化合物(例如，晶型ii形式的化合物1、晶型i形式的化合物1的盐酸盐、晶型iii形式的化合物1的钾盐、晶型iv形式的化合物1的钠盐、或晶型v形式的化合物1的氢溴酸盐，或其任何组合)或本文所述的药物组合物。
[0111]
在一些实施方案中，与ido相关的疾病是增殖性疾病，例如癌症。在一些实施方案中，癌症选自肺癌(例如，非小细胞肺癌、小细胞肺癌)、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、膀胱癌、头颈癌、肾细胞癌、食道癌、胰腺癌、脑癌、胃肠道癌、肝癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、尤文氏肉瘤和骨肉瘤。在一些实施方案中，该方法进一步包括用另外的抗癌疗法治疗受试者。在一些实施方案中，额外的抗癌疗法是免疫疗法、放射疗法、化学疗法、细胞疗法、手术和/或移植。
[0112]
在一些实施方案中，与ido相关的疾病是传染性疾病。在一些实施方案中，传染性疾病是病毒感染。在一些实施方案中，受试者进一步用另外的抗病毒疗法治疗。在一些实施方案中，另外的抗病毒疗法包括向受试者施用另外的抗病毒剂或抗病毒疫苗。
[0113]
在某些实施方案中，该方法用于治疗和/或预防增殖性疾病。在某些实施方案中，增殖性疾病是癌症(例如，肺癌(例如，非小细胞肺癌、小细胞肺癌)、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、膀胱癌、头颈癌、肾细胞癌、食道癌、胰腺癌、脑癌、胃肠道癌、肝癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、尤文氏肉瘤或骨肉瘤)。在某些实施方案中，增殖性疾病是炎性疾病。在某些实施方案中，增殖性疾病是免疫相关疾病。
[0114]
在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗增殖性疾病的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的本公开的任何一种或多种化合物(例如，晶型ii形式的化合物1，晶型i形式的化合物1的盐酸盐、晶型iii形式的化合物1的钾盐、晶型iv形式的化合物1的钠盐或晶型v形式的化合物1的氢
[0115]
溴酸盐，或其任何组合)或本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，增殖性疾病是选自肺癌(例如，非小细胞肺癌、小细胞肺癌)、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、膀胱癌、头颈癌、肾细胞癌、食道癌、胰腺癌、脑癌、胃肠道癌、肝癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、尤文氏肉瘤和骨肉瘤的癌症。
[0116]
在某些实施方案中，本文所述的方法进一步包括向受试者施用另外的药剂。在某些实施方案中，本文所述的方法进一步包括使受试者的生物样品与另外的药剂接触。在某些实施方案中，本文所述的方法进一步包括使受试者的组织与另外的药剂接触。在某些实施方案中，本文所述的方法进一步包括对需要治疗的受试者进行第二抗癌疗法，例如化学疗法、免疫疗法(例如，抗pd-1或抗pd-l1抗体)、细胞疗法(例如，car-t细胞疗法)、手术、放射疗法和/或移植(例如，骨髓移植)。在一些实例中，第二抗癌疗法涉及使用一种或多种抗癌剂，例如本领域已知的那些抗癌剂，包括临床使用或临床试验中的抗癌药。
[0117]
本公开的化合物和/或组合物可以通过任何途径给药，包括肠内(例如，口服)、肠胃外、静脉内、肌肉内、动脉内、髓内、鞘内、皮下、心室内、经皮、皮间、直肠、阴道内、腹膜内、局部(如粉剂、软膏、乳膏和/或滴剂)。具体考虑的途径是口服给药、静脉内给药(例如全身静脉内注射)、经由血液和/或淋巴供应的区域给药和/或直接给药至受影响的部位。一般来
说，最合适的给药途径取决于多种因素，包括药物的性质(例如、其在胃肠道环境中的稳定性)和/或受试者的状况(例如，受试者是否能够耐受口服给药)。
[0118]
在一些实施方案中，本公开的化合物和/或组合物可以与一种或多种用于治疗和/或预防增殖性疾病的另外的药剂(例如，治疗和/或预防活性剂)组合施用。化合物或组合物可以与另外的药剂组合使用以提高它们的活性(例如，在有需要的受试者中治疗增殖性疾病和/或在有需要的受试者中预防增殖性疾病的活性(例如、效力和/或功效))，提高生物利用度，提高安全性，降低耐药性，减少和/或改变代谢、抑制排泄和/或改变在受试者、生物样品、组织或细胞中的分布。还应当理解，所采用的疗法对相同病症可以实现期望效果，和/或它可以实现不同的效果。在某些实施方案中，本文描述的包含本公开的化合物和另外的药剂的药物组合物显示出协同作用，而在包含所述化合物和另外的药剂中的一种而不是两者的药物组合物中不存在这样的协同作用。
[0119]
在一些实施方案中，本公开的化合物或组合物可以与一种或多种另外的药剂同时、之前或之后施用，其可以用作例如治疗和/或预防增殖性疾病的联合疗法。药剂包括治疗活性剂。药剂还包括预防活性剂。药剂包括有机小分子，例如药物化合物(例如、如联邦法规(cfr)中规定的美国食品和药物管理局批准用于人类或兽医用途的化合物)、肽、蛋白质、碳水化合物、单糖、寡糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白、抗体、与蛋白质连接的小分子(例如抗体)、糖蛋白、类固醇、核酸、dna、rna、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素、维生素和细胞。在某些实施方案中，另外的药剂是用于治疗增殖性疾病的药剂。在某些实施方案中，另外的药剂是用于预防增殖性疾病的药剂。在某些实施方案中，另外的药剂是监管机构(例如，美国fda)批准的用于治疗和/或预防增殖性疾病的药剂。每种另外的药剂可以以针对该药剂确定的剂量和/或时间表给药。另外的药剂也可以彼此一起和/或与本公开的盐或组合物一起以单一剂量施用或以不同剂量分开施用。在方案中采用的特定组合将考虑本公开内容的盐与另外的药剂的相容性和/或要实现的期望治疗和/或预防效果。一般而言，预期组合的附加药剂的使用水平不超过它们单独使用时的水平。在一些实施方案中，组合使用的水平将低于单独使用的水平。
[0120]
在某些实施方案中，另外的药剂是抗增殖剂(例如，抗癌剂)。在某些实施方案中，另外的药剂是抗癌剂、抗血管生成剂、抗炎剂、免疫抑制剂、抗菌剂、抗病毒剂、心血管剂、降胆固醇剂、抗糖尿病剂、抗过敏剂、镇痛剂或它们的组合。
[0121]
在一些实施方案中，本文的方法用于在有需要的受试者中治疗增殖性疾病(例如癌症)，该方法包括向受试者施用有效量(例如，治疗有效量)的本公开的化合物。在某些实施方案中，本文所述的化合物或药物组合物可以与抗癌疗法组合施用，所述抗癌疗法包括但不限于移植(例如，骨髓移植、干细胞移植)、手术、放射疗法、细胞疗法(例如，car-t细胞疗法)、免疫疗法(例如，抗pd-1或抗pd-l1抗体，或癌症疫苗)和化学疗法。可以在其他治疗之前、同时或之后进行ido抑制化合物的治疗。
[0122]
在一些实施方案中，本文的方法用于治疗有需要的受试者的传染性疾病，该方法包括向受试者施用有效量(例如，治疗有效量)的本公开的化合物。当本公开的化合物用于治疗病毒感染时，其可与第二抗病毒剂共同使用，所述第二抗病毒剂可不同于本文所述的任何ido抑制剂。在一些实例中，抗病毒剂是抗病毒疫苗。可以在施用本公开的化合物之前、同时或之后施用第二抗病毒剂。
[0123]
本领域已知的涉及ido抑制剂的其他联合疗法也在本公开的范围内。参见，例如，wo2015006520，其相关公开内容以引用的方式并入本文，用于本文引用的目的或主题。
[0124]
示例性实施方案
[0125]
下面示出了本公开的示例性实施方案1-71。
[0126]
实施方案1.化合物1的盐酸盐，其例如为分离形式、基本上纯的形式和/或固体形式：
[0127][0128]
实施方案2.根据实施方案1所述的盐酸盐，其为晶型i，其特征在于，(1)x-射线粉末衍射(xrpd)谱图具有一个或多个(例如1、2、3、4或5)以下峰：14.7、17.5、19.8、22.4、22.9
°
2θ，
±
0.2
°
；(2)x-射线粉末衍射(xrpd)谱图具有一个或多个(例如，6个或更多、8个或更多、12个或更多或所有)以下峰：12.7、14.7、15.0、15.9、17.5、18.7、19.8、20.5、22.4、22.9、24.8、25.5、26.2、28.4、28.7、29.0和30.1
°
2θ，
±
0.2
°
；(3)与图1a所示基本相同的xrpd谱图；(4)与图1b所示基本相同的差示扫描量热(dsc)图；或其任何组合(例如(1)和(4)，(2)和(4)，(1)、(2)和(4)，或(3)和(4))。
[0129]
实施方案3.根据实施方案1或2所述的盐酸盐，其通过包括以下步骤的方法制备：a)在包含至少一种非水溶剂的溶剂体系中混合化合物1和hcl以形成盐酸盐；和任选地b)从溶剂体系中分离(例如沉淀)盐酸盐。
[0130]
实施方案4.根据实施方案3所述的盐酸盐，其中所述至少一种非水溶剂包含异丙醇。
[0131]
实施方案5.根据实施方案3或4所述的盐酸盐，其中所述溶剂体系不含或基本上不含伯醇(例如甲醇、乙醇等)。
[0132]
实施方案6.根据实施方案1所述的盐酸盐，其为无定形形式。
[0133]
实施方案7.根据实施方案1-6中任一项所述的盐酸盐，其基本上是纯的。
[0134]
实施方案8.一种药物组合物，其包含根据实施方案1-7中任一项所述的盐酸盐，和任选地，药学上可接受的赋形剂。
[0135]
实施方案9.根据实施方案8所述的药物组合物，其不含或基本上不含游离酸形式的化合物1。
[0136]
实施方案10.根据实施方案8或9所述的药物组合物，其包含根据实施方案2所述的盐酸盐，其中所述药物组合物不含或基本上不含除盐酸盐以外的盐形式的化合物1。
[0137]
实施方案11.根据实施方案8-10中任一项所述的药物组合物，其包含根据实施方
案2所述的盐酸盐，其中所述药物组合物不含或基本上不含呈除晶型i之外的固体形式的化合物1的盐酸盐。
[0138]
实施方案12.根据实施方案8-10中任一项所述的药物组合物，其包含根据实施方案2所述的盐酸盐，并且进一步包含无定形形式的化合物1的盐酸盐。
[0139]
实施方案13.化合物1，其为基本上纯的形式和/或结晶形式：
[0140][0141]
实施方案14.根据实施方案13所述的化合物1，其为晶型ii，其特征在于，(1)x射线粉末衍射(xrpd)谱图具有一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7或8)的以下峰：12.8、15.5、16.7、18.2、18.4、19.3、21.8和27.4
°
2θ，
±
0.2
°
；(2)x射线粉末衍射(xrpd)谱图具有一个或多个(例如，6个或更多、8个或更多、12个或更多或所有)的以下峰：6.4、12.6、12.8、14.6、15.5、16.7、17.0、18.2、18.4、18.8、19.3、20.7、21.8、22.4、23.1、24.3、24.8、25.3、25.6、27.4和28.1
°
2θ，
±
0.2
°
；(3)与图2a所示基本相同的xrpd谱图；(4)与图2b所示基本相同的差示扫描量热(dsc)图；或其任何组合(例如，(1)和(4)，(2)和(4)，(1)、(2)和(4)，或(3)和(4))。
[0142]
实施方案15.根据实施方案13或14所述的化合物1，其基本上是纯的。
[0143]
实施方案16.一种药物组合物，其包含根据实施方案13-15中任一项所述的化合物1，和任选地，药学上可接受的赋形剂。
[0144]
实施方案17.根据实施方案16所述的药物组合物，其不含或基本上不含盐形式的化合物1。
[0145]
实施方案18.根据实施方案16所述的药物组合物，其进一步包含化合物1的盐形式，例如根据实施方案1-7中任一项所述的盐酸盐。
[0146]
实施方案19.根据实施方案16-18中任一项所述的药物组合物，其进一步包含化合物1的无定形形式。
[0147]
实施方案20.化合物1的钾盐，其例如为分离形式、基本上纯的形式和/或固体形式：
[0148][0149]
实施方案21.根据实施方案20所述的钾盐，其为晶型iii，其特征在于(1)x射线粉末衍射(xrpd)谱图具有一个或多个(例如，1、2或3)的以下峰：5.7、13.5和18.9
°
2θ，
±
0.2
°
；(2)x射线粉末衍射(xrpd)谱图具有一个或多个(例如，3个或更多、5个或更多或所有)的以下峰：5.7、9.8、13.5、16.7、18.9、19.6、23.4、和24.3
°
2θ，
±
0.2
°
；(3)与图3a所示基本相同的xrpd谱图；(4)与图3b所示基本相同的差示扫描量热(dsc)图；或其任何组合(例如，(1)和(4)，(2)和(4)，(1)、(2)和(4)，或(3)和(4))。
[0150]
实施方案22.根据实施方案20或21所述的钾盐，其通过包括以下步骤的方法制备：a)在溶剂体系(例如，甲醇)中混合化合物1和钾碱(例如，koh)以形成钾盐；和任选地b)从溶剂体系中分离钾盐。
[0151]
实施方案23.根据实施方案22所述的钾盐，其中步骤b)的分离包括除去至少一部分溶剂体系，并加入第二溶剂体系以沉淀钾盐。
[0152]
实施方案24.根据实施方案23所述的钾盐，其中所述第二溶剂体系包含乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
[0153]
实施方案25.根据实施方案20所述的钾盐，其为无定形形式、或水合物或溶剂合物形式。
[0154]
实施方案26.根据实施方案20-25中任一项所述的钾盐，其基本上是纯的。
[0155]
实施方案27.一种药物组合物，其包含根据实施方案20-26中任一项所述的钾盐，和任选地，药学上可接受的赋形剂。
[0156]
实施方案28.根据实施方案27所述的药物组合物，其不含或基本上不含游离酸形式的化合物1。
[0157]
实施方案29.根据实施方案27或28所述的药物组合物，其包含根据实施方案21所述的钾盐，其中所述药物组合物不含或基本上不含除钾盐以外的盐形式的化合物1。
[0158]
实施方案30：根据实施方案27-29中任一项所述的药物组合物，其包含根据实施方案21所述的钾盐，其中所述药物组合物不含或基本上不含除晶型iii之外的固体形式的化合物1的钾盐。
[0159]
实施方案31.根据实施方案27-29中任一项所述的药物组合物，其包含根据实施方案21所述的钾盐，并且进一步包含无定形形式、水合物和/或溶剂合物形式的化合物1的钾盐。
[0160]
实施方案32.化合物1的钠盐，其例如为分离形式、基本上纯的形式和/或固体形
式：
[0161][0162]
实施方案33.根据实施方案32所述的钠盐，其为晶型iv，其特征在于，(1)x射线粉末衍射(xrpd)谱图具有一个或多个(例如，1、2、3、4或5)的以下峰：11.4、12.7、13.2、17.9和22.1
°
2θ，
±
0.2
°
；(2)x射线粉末衍射(xrpd)谱图具有一个或多个(例如，5个或更多、10个或更多、15个或全部)的以下峰：7.7、9.4、10.8、11.4、12.7、13.2、16.6、17.9、18.3、18.8、20.0、21.8、22.1、22.9、23.1和27.6
°
2θ，
±
0.2
°
；(3)与图4a所示基本相同的xrpd谱图；(4)与图4b所示基本相同的差示扫描量热(dsc)图；或其任何组合(例如，(1)和(4)，(2)和(4)，(1)、(2)和(4)，或(3)和(4))。
[0163]
实施方案34.根据实施方案32或33所述的钠盐，其通过包括以下步骤的方法制备：a)在溶剂体系(例如，甲醇)中混合化合物1和钠碱(例如，naoh)以形成钠盐；和任选地b)从溶剂体系中分离钠盐。
[0164]
实施方案35.根据实施方案34所述的钠盐，其中步骤b)的分离包括除去至少一部分溶剂体系，并加入第二溶剂体系以沉淀钠盐。
[0165]
实施方案36.根据实施方案35所述的钠盐，其中所述第二溶剂体系包含乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
[0166]
实施方案37.根据实施方案32所述的钠盐，其为无定形形式、或水合物或溶剂合物形式。
[0167]
实施方案38.根据实施方案32-37中任一项所述的钠盐，其基本上是纯的。
[0168]
实施方案39.一种药物组合物，其包含根据实施方案32-38中任一项所述的钠盐，和任选地，药学上可接受的赋形剂。
[0169]
实施方案40.根据实施方案39所述的药物组合物，其不含或基本上不含游离酸形式的化合物1。
[0170]
实施方案41.根据实施方案39或40所述的药物组合物，其包含根据实施方案33所述的钠盐，其中所述药物组合物不含或基本上不含除钠盐以外的盐形式的化合物1。
[0171]
实施方案42.根据实施方案39-41中任一项所述的药物组合物，其包含根据实施方案33所述的钠盐，其中所述药物组合物不含或基本上不含除晶型iv之外的固体形式的化合物1的钠盐。
[0172]
实施方案43.根据实施方案39-41中任一项所述的药物组合物，其包含根据实施方案33所述的钠盐，并且进一步包含无定形形式、水合物和/或溶剂合物形式的化合物1的钠
盐。
[0173]
实施方案44.化合物1的氢溴酸盐，其例如为分离形式、基本上纯的形式和/或固体形式：
[0174][0175]
实施方案45.根据实施方案44所述的氢溴酸盐，其为晶型v，其特征在于，(1)x射线粉末衍射(xrpd)谱图具有一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6或7)以下的峰：7.4、14.9、17.3、19.6、22.3、24.7和28.9
°
2θ，
±
0.2
°
；(2)x射线粉末衍射(xrpd)谱图具有一个或多个(例如，5个或更多、10个或更多、15个或更多或所有)以下的峰：7.4、14.9、16.5、17.3、19.6、20.3、22.3、22.6、24.7、25.3、25.5、26.1、28.2、28.6、28.9、30.0、31.2、36.0和36.9
°
2θ，
±
0.2
°
；(3)与图5a所示基本相同的xrpd谱图；(4)与图5b所示基本相同的差示扫描量热(dsc)图；或其任何组合(例如，(1)和(4)，(2)和(4)，(1)、(2)和(4)，或(3)和(4))。
[0176]
实施方案46.根据实施方案44或45所述的氢溴酸盐，其通过包括以下步骤的方法制备：a)在包含至少一种非水溶剂的溶剂体系中混合化合物1和hbr以形成氢溴酸盐；和任选地b)从溶剂体系中分离(例如，沉淀)氢溴酸盐。
[0177]
实施方案47.根据实施方案46所述的氢溴酸盐，其中所述至少一种非水溶剂包含异丙醇。
[0178]
实施方案48.根据实施方案47所述的氢溴酸盐，其中所述溶剂体系不含或基本上不含伯醇(例如，甲醇、乙醇等)。
[0179]
实施方案49.根据实施方案44所述的氢溴酸盐，其为无定形形式、或水合物或溶剂合物形式。
[0180]
实施方案50.根据实施方案44-49中任一项所述的氢溴酸盐，其基本上是纯的。
[0181]
实施方案51.一种药物组合物，其包含根据实施方案44-50中任一项所述的氢溴酸盐，和任选地，药学上可接受的赋形剂。
[0182]
实施方案52.根据实施方案51所述的药物组合物，其不含或基本上不含游离酸形式的化合物1。
[0183]
实施方案53.根据实施方案51或52所述的药物组合物，其包含根据实施方案45所述的氢溴酸盐，其中所述药物组合物不含或基本上不含除氢溴酸盐以外的盐形式的化合物1。
[0184]
实施方案54.根据实施方案51-53中任一项所述的药物组合物，其包含根据实施方案45所述的氢溴酸盐，其中所述药物组合物不含或基本上不含除晶型v之外的固体形式的
化合物1的氢溴酸盐。
[0185]
实施方案55.根据实施方案51-53中任一项所述的药物组合物，其包含根据实施方案45所述的氢溴酸盐，并且进一步包含无定形形式、水合物和/或溶剂合物形式的化合物1的氢溴酸盐。
[0186]
实施方案56.化合物1的甲磺酸盐或苯磺酸盐，其例如为分离形式、基本上纯的形式和/或固体形式：
[0187][0188]
实施方案57.化合物1的胺盐，其例如为分离形式、基本上纯的形式和/或固体形式：
[0189][0190]
实施方案58.根据实施方案57所述的胺盐，其为赖氨酸(例如，l-赖氨酸)盐、精氨酸(例如，l-精氨酸)盐、氨丁三醇盐或葡甲胺盐。
[0191]
实施方案59.根据实施方案57或58所述的胺盐，其为无定形、水合物或溶剂合物形式。
[0192]
实施方案60.根据实施方案57-59中任一项所述的胺盐，其通过根据本技术的实施例3的方法制备。
[0193]
实施方案61.化合物1的盐，其通过本文所述的任何制备方法制备，例如，如实施例2-7中所示的方法。
[0194]
实施方案62.一种药物组合物，其包含根据实施方案56-61中任一项所述的盐，和任选地，药学上可接受的赋形剂。
[0195]
实施方案63.一种治疗与吲哚胺2,3-二氧合酶(ido)相关的疾病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据实施方案1-7中任一项所述的盐酸盐、根据实施方
案13-15中任一项所述的化合物1、根据实施方案20-26中任一项所述的钾盐、根据实施方案32-38中任一项所述的钠盐、根据实施方案44-50中任一项所述的氢溴酸盐，或根据实施方案56-61任一项所述的盐、或根据实施方案8-12、16-19、27-31、39-43、51-55或62中任一项所述的药物组合物。
[0196]
实施方案64.根据实施方案63所述的方法，其中所述与ido相关的疾病是癌症。
[0197]
实施方案65.根据实施方案64所述的方法，其中所述癌症选自肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、膀胱癌、头颈癌、肾细胞癌、食道癌、胰腺癌、脑癌、胃肠道癌、肝癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、尤文氏肉瘤和骨肉瘤。
[0198]
实施方案66.根据实施方案64或65所述的方法，其进一步包括用额外的抗癌疗法治疗受试者。
[0199]
实施方案67.根据实施方案66所述的方法，其中所述额外的抗癌疗法是免疫疗法、放射疗法、化学疗法、细胞疗法、手术和/或移植。
[0200]
实施方案68.根据实施方案63所述的方法，其中所述与ido相关的疾病是传染性疾病。
[0201]
实施方案69.根据实施方案68所述的方法，其中所述传染性疾病是病毒感染。
[0202]
实施方案70.根据实施方案69所述的方法，其中用额外的抗病毒疗法进一步治疗受试者。
[0203]
实施方案71.根据实施方案70所述的方法，其中所述额外的抗病毒疗法包括向受试者施用额外的抗病毒剂或抗病毒疫苗。
[0204]
定义
[0205]
如本文所用，“本公开的化合物”是指化合物1和本文所述的化合物1的任何盐，例如化合物1、化合物1的酸加成盐(例如，盐酸盐、氢溴酸盐)等)、化合物1的碱加成盐(例如，钾盐、钠盐等)、其分离形式、其基本纯的形式、其固体形式，包括结晶形式、无定形形式、水合物和/或溶剂合物。在一些实施方案中，本公开的化合物可优选指本文所述的化合物1的盐酸盐(例如，晶型i)、化合物1的氢溴酸盐(例如，晶型v)或化合物1的钾盐(例如，晶型iii)，其可为分离形式、基本纯的形式和/或固体形式，例如本文所述的一种或多种结晶形式、无定形形式、水合物、溶剂合物或其任何混合物。在一些具体实施方案中，本公开的化合物可以指晶型ii形式的化合物1、晶型i形式的化合物1的盐酸盐、晶型iii形式的化合物1的钾盐、晶型iv形式的化合物1的钠盐，或晶型v形式的化合物1的氢溴酸盐，或其任何组合。
[0206]
如本文所用，修饰与本发明相关的量的术语“约”是指可发生的数值数量上的变化，例如，通过常规测试和处理；通过此类测试和处理中的疏忽错误；通过本发明所用成分的制造、来源或纯度上的差异等等。如本文所用“约”特定值还包括该特定值，例如，约10％包括10％。无论是否由术语“约”修饰，权利要求都包括所述数量的等价量。在一个实施方案中，术语“约”是指在报告数值的20％以内。
[0207]
如本文所用，术语“治疗(treat、treating、treatment)”等是指消除、减轻或缓解疾病或病症和/或与其相关的症状。尽管不排除，但是治疗疾病或病症并不需要完全消除疾病、病症或与之相关的症状。如本文所用，术语“治疗(treat、treating、treatment)”等可包括“预防性治疗”，其是指，在没有患有疾病或病症但具有再发展疾病或病症或者复发疾病或病症的风险或易于再发展疾病或病症或复发疾病或病症的受试者中降低疾病或病症再
发展的可能性，或先前控制的疾病或病症复发的可能性。术语“治疗”和同义词涵盖向需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的本公开的盐。
[0208]
如本文所用，术语“治疗有效量”是指如下的治疗剂(例如，本公开的任何一种或多种化合物)的量，其足以导致疾病或病症(例如，与ido相关的癌症或感染)的一种或多种症状得以缓解，或防止疾病或病症的出现或发展，或导致疾病或病症消退或治愈。
[0209]
如本文所用，术语“受试者”(本文中也称为“患者”)是指作为治疗、观察或实验的对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。在本文所述的任何实施例中，受试者可以是人。
实施例
[0210]
实施例1.一般方法
[0211]
材料：起始材料、试剂、溶剂等通常可通过商业来源获得。
[0212]1h nmr使用配备有自动进样器(b-acs 120)的bruker advance 300进行。
[0213]
粉末x射线衍射(xrpd)：使用x-射线衍射仪(bruker d8 advance)检查固体样品。该系统配备了lynxeye检测器。x射线波长为样品从3到40
°
2θ扫描，步长为0.02
°
2θ。管电压和电流分别为40kv和40ma。
[0214]
偏光显微镜分析(plm)：plm分析用nikon instruments eclipse 80i进行。图像由ds相机捕获并传输到计算机。照片采用nis-elements d3.0软件处理。
[0215]
tga分析：用ta instruments tga q500进行tga分析。样品被放置在一个敞口的配衡铝盘中，自动称重，然后插入tga炉中。以10℃/min的速率将样品加热至最终温度。
[0216]
dsc分析：dsc分析在ta instruments q200上进行。校准标准是铟。将重量样品放入ta dsc盘中，并精确记录重量。将样品在氮气(50ml/min)下以10℃/min的速率加热至最终温度。
[0217]
动态水分吸附分析(dvs)：使用igasorp(hiden ischema,uk)测定dvs。样品以10至90％的目标相对湿度(rh)下以步进模式全循环进行测试。以10％rh的增量进行分析。
[0218]
hplc分析：代表性的hplc方法如下所示，其可用于例如分析本文盐的纯度、溶解度和稳定性。
[0219][0220]
实施例2.化合物1的制备和固态表征
[0221][0222]
四氢呋喃(thf)(8l)和linh2(361g，15.72mol)加入到反应器中，并将该体系加热至40
±
3℃。在40-45℃下将2-(6-氯代吡啶-3-基)乙腈(800g，5.24mol)和1,3-二溴丙烷(2117g，10.49mol)在thf(800ml)中的混合物的总重量的5-10％滴加到反应器中，随后将linh2(60g，2.61mol)加入上述反应器中。在40-50℃下滴加剩余的2-(6-氯代吡啶-3-基)乙腈和1,2-二溴丙烷的溶液。搅拌反应15-30分钟，然后在25℃下用甲醇(meoh)(2.4l)淬灭。通过硅藻土过滤并浓缩滤液。残余物用ea(4l)稀释，溶液用h2o(4l)洗涤。水相用ea(2.4l)再萃取。合并的有机相用盐水(2.4l)洗涤，然后浓缩。将残余物溶解在thf中并将溶液直接用于下一步。
[0223]
向上述化合物2的thf溶液中加入meoh(4l)和甲醇钠(meona)(283g，5.24mol)。将混合物加热至60℃。6小时后，加入meona(283g，5.24mol)。再过6小时后，加入meona(283g，5.24mol)。反应完成后，将混合物冷却至室温，过滤并且将滤液浓缩至3.5l。将残余物用纯化水(22.4l)稀释，并加入naoh(1258g，31.45mol)。将混合物在80℃下加热4小时，然后冷却至室温。加入二氯甲烷(dcm)(4l)和纯化水(4l)。分离水相并用dcm萃取。用浓hcl溶液将水相中和至ph 4-5并用dcm再次萃取。将合并的有机层浓缩至4l。向残余物中加入浓h2so4(3.6kg)溶液，同时保持温度低于40℃，然后将溶液浓缩至约2.8l，得到粗产物3的溶液。
[0224]
在n2气氛下，向反应器中加入浓h2so4(9.6kg)，然后加入95％hno3(696g，10.49mol)，保持温度低于20℃。将混合物加热至55
±
2℃，然后将上述粗化合物3和h2so4在dcm中的溶液的70％在60℃下缓慢加入到反应器中。然后在55-60℃下将95％hno3(348g，5.25mol)缓慢加入并搅拌至少两个小时。加入剩余30％的化合物3的溶液，并在55-60℃搅拌至少35小时。在55-60℃下加入95％hno3(173g，2.62mol)，并将该混合物在55-60℃下加热12小时。将混合物冷却至10℃并加入水(16l)，保持温度低于20℃。混合物用dcm萃取并用水和盐水洗涤。在45℃下将有机相浓缩至不超过2体积。加入甲基叔丁基醚(mtbe)(5.0v)并浓缩至1.6l。加入mtbe(4l)和正己烷(2.4l)，并将混合物浓缩至约2.4l。将残余物冷却至5-10℃1小时，然后过滤。将滤饼在40℃下真空干燥得到化合物4。
[0225]
在n2气氛下，加入socl2(117.9g，0.99mol)和化合物4(25g，99.12mmol)。将混合物冷却至10-15℃，并加入n,n-二甲基甲酰胺(dmf)(14.5g，0.20mol)，保持温度低于35℃。添加完成后，将混合物加热至78-80℃4-5小时。然后将反应混合物冷却并浓缩，得到残余物，将其滴加到乙腈(50ml)和水(100ml)的溶液中。将所得混合物加热至35-45℃并加入mtbe(150ml)。分离水相并用mtbe(50ml)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，并浓缩至体积为50ml。将溶剂转换为庚烷，并将该混合物冷却至0-10℃并过滤。真空干燥滤饼得到化合物5。
[0226]
在15-25℃下向化合物5(652g，2.54mol)的meoh(2.6l)溶液中加入socl2(363g，3.05mol)，并将该混合物搅拌2小时，然后浓缩至体积为2l。向残余物中加入nahco3水溶液(8％，2.6l)，并将混合物用mtbe萃取。合并的有机层用盐水洗涤并浓缩至体积为1.3l。向残余物中加入二甲基亚砜(dmso)(2l)、n,n-二异丙基乙胺(dipea)(656.6g，5.08mol)和化合物7(656g，5.08mol)。将混合物加热至90
±
5℃18小时，冷却至25℃，并加入mtbe(3.3l)和水(2l)。分离水相并用mtbe(2l)萃取。合并的有机层用盐水洗涤并浓缩至体积为2l。将溶剂转换为庚烷并将混合物冷却至5
±
5℃。过滤并将滤饼在50
±
5℃下干燥以得到化合物8。
[0227]
在n2气氛下，向化合物8(952.6g，2.62mol)在乙酸乙酯(ea)(9.5l)和甲醇(meoh)(950ml)中的溶液中分次加入sncl2.2h2o(2069g，9.17mol)，并将混合物搅拌2小时，然后用na2co3(15％的水溶液)中和至ph 8-9。过滤并用乙酸乙酯(etoac)洗涤滤饼。分离滤液，用盐水洗涤有机层并在50℃以下浓缩。将溶剂转换为甲苯并浓缩至2l体积。在n2气氛下向残余物中加入甲苯(7.6l)、1-氯-4-碘苯(1249g，5.24mol)和t-buona(378g，3.93mol)。将混合物搅拌10分钟，然后加入pd2(dba)3(36g，39.31mmol)和ruphos(36.7g，78.65mmol)。将混合物加热至100
±
5℃2.5小时，然后冷却至20-30℃。过滤，并且将滤液用水和盐水洗涤。浓缩有机层，将溶剂转换为meoh至体积为2.4l。将混合物冷却至0-5℃并过滤。滤饼在50
±
5℃下干燥，得到化合物10。
[0228]
在n2气氛下，25℃下向化合物10(600g，1.35mol)在四氢呋喃(thf)(4.2l)和甲醇(meoh)(1.2l)中的溶液中加入lioh(97g，4.05mol)在水(4.2l)中的溶液，并在20
±
5℃下搅拌混合物3小时，然后冷却至0
±
5℃。用盐酸中和混合物至ph 5-6，然后在40℃浓缩至体积为4.8l。向残余物中加入乙酸乙酯(etoac)(6l)并分离。水相用乙酸乙酯(ea)(1.8l)萃取，合并的有机层浓缩至1.2l的小体积。向残余物中加入庚烷(3l)，并将混合物冷却至20
±
5℃。过滤，将滤饼在50
±
5℃干燥，得到化合物1。
[0229]
化合物1通过1h nmr、xrpd、plm、tga、dsc和dvs表征。代表性的xrpd和tga/dsc谱图在本文分别展示在图2a和2b中。xrpd峰列表如下表1所示。
[0230]1h nmr和tga曲线表明存在一些残留溶剂。xrpd和plm显示样品是晶体。在tga曲线中，在200℃之前有约0.55％的重量损失。在dsc曲线中观察到起始温度为117.87℃和163.39℃的两个吸热峰。这种晶型被命名为晶型ii。
[0231]
dvs结果显示其在80％rh下吸附了约0.37％的水分，如图2c所示。dvs测试后，样品的xrpd谱图没有改变，如图2d所示。
[0232]
表1.晶型ii的化合物1的xrpd峰。
[0233]
角度强度％强度d值角度强度％强度d值2-θ
°
％计数埃2-θ
°
％计数埃6.41620.793913.7659324.32338.917663.65648
7.6667.433611.5235824.83745.420643.581898.1871359110.7907325.25321.59753.523898.9335.82649.8910625.59824.811283.4771910.2846.63018.5948925.75219.28733.4567311.51710.14597.6773726.00212.85833.424112.55226.912207.046326.80510.44733.3233112.83659.226886.8910527.41657.926293.2505513.82114.16406.4022728.14829.513393.167714.5823.710756.0703928.778.33763.1005714.95815.16855.9179929.3947.43363.0361315.50566.430155.7104230.0429.14122.9721816.39311.55235.4030830.31716.47432.9457916.72361.527925.297130.9987.23262.8826717.00341.919045.2106131.4189.14132.8450318.22354.824884.8642932.4375.32412.7579818.43470.532004.8091933.146.63012.7010718.83124.811264.7087233.7045.72582.6571619.30510045424.5941534.2965.62552.6126120.1717.63434.3986935.0054.62092.561320.71622.110044.2842135.2152262.5468121.32511.75314.1632936.1166.62982.4849921.8039543154.0730637.1699.84462.4169822.38836.116403.9679937.947104532.3692323.12426.912243.8432138.5944.62092.3309723.5726.83083.7712238.99173202.30816
[0234]
实施例3.盐的筛选
[0235]
在96孔板中使用12种溶剂用8种酸和10种碱进行化合物1的盐的筛选。测试的8种酸是盐酸、氢溴酸、甲磺酸、磷酸、l-酒石酸、苯磺酸、琥珀酸和马来酸。测试的碱是naoh、koh、l-精氨酸、l-赖氨酸、氨、烟酰胺、葡甲胺、氨丁三醇、氢氧化胆碱和谷氨酰胺。筛选实验中测试的溶剂为甲醇、乙腈(acn)、乙醇、甲基叔丁基醚(mtbe)、异丙醇(ipa)、丙酮、2-丁酮、水、异丁醇、乙酸乙酯(etoac)、四氢呋喃(thf)和乙酸异丙酯。
[0236]
简而言之，对于酸，将适量的8种酸用甲醇溶解制成浓度为0.1m的溶液。将约315mg的化合物1溶解在丙酮中制成浓度为30mg/ml的溶液。然后将化合物1溶液分配到96孔板的12x8孔中。每孔含有100μl化合物1的溶液。每行加入71μl的每种酸溶液。干燥后，将200μl的12种测试溶剂添加到10行的第1-12列。孔用带针孔的薄膜覆盖并在环境条件下在运行的实验室通风橱中蒸发。通过xrpd、1h nmr等分析获得的一些固体样品。
[0237]
对于碱，适量的10种碱用甲醇或甲醇和水的混合物溶解以得到浓度为0.1m的溶液。将适量的化合物1用丙酮溶解，制成浓度为30mg/ml的溶液。然后将化合物1的溶液分配到96孔板的10x12孔中。每孔含有100μl化合物1的溶液。每行加入70μl的每种碱的溶液。干
燥后，将200μl的12种溶剂加入10行的第1-12列。孔用带针孔的薄膜覆盖，避光，并在n2条件下蒸发。获得的一些固体样品通过xrpd和1h nmr测定。
[0238]
使用酸进行盐筛选的结果
[0239]
干燥后，96孔板中的大部分样品呈玻璃状或油状。每行中的一个样品通过1h nmr进行分析，一些固体样品通过xrpd进行分析。与化合物1相比，在行a、b、c和d中的样品的1h nmr谱图有化学位移，而在行e、f、g和h中的样品的1h nmr谱图没有化学位移。行e、f、g和h中的样品的xrpd谱图与与化合物1相似。因此，化合物1与hcl酸、hbr酸、甲磺酸和苯磺酸形成盐。化合物1与马来酸、l-酒石酸、h3po4酸或琥珀酸没有形成盐。
[0240]
使用碱进行盐筛选的结果
[0241]
蒸发至干后，96孔板中的大部分样品呈粘性或玻璃状。每行中的一个样品通过1h nmr进行分析，一些样品通过plm进行分析。
[0242]
与化合物1相比，e、g和j行中样品的1h nmr谱图中没有化学位移。化合物1与naoh、koh、l-精氨酸、l-赖氨酸、葡甲胺、氨丁三醇和氢氧化胆碱形成盐。
[0243]
在盐筛选中，化合物1与7种碱和4种酸形成盐，包括naoh、koh、l-精氨酸、l-赖氨酸、葡甲胺、氨丁三醇、氢氧化胆碱、hcl酸、hbr酸、甲磺酸和苯磺酸。
[0244]
根据最初的筛选结果，用化合物1测试了7种碱的小规模放大。除氢氧化胆碱外，与化合物1形成6种固体产物。制备了结晶k盐和na盐。在小规模放大条件下，l-精氨酸未获得结晶固体。
[0245]
化合物1与葡甲胺和氨丁三醇形成盐，这两者似乎都是溶剂合物或水合物。
[0246]
对于葡甲胺，通过以下两个方法制备盐：方法1：在60℃搅拌下将42.68mg化合物1溶解在300μl的ipa中。加入100μl的1m葡甲胺/水溶液，并在60℃下反应45分钟。冷却至室温，未获得固体样品。浓缩至干，获得粘性样品。加入200μl乙酸异丙酯，蒸发过夜。加入200μl乙酸异丙酯，持续搅拌48小时。再次加入400μl乙酸异丙酯，持续搅拌3小时。通过过滤收集固体样品。在该产物中有约6.8％残留的乙酸异丙酯。tga显示该产品有约7.7％的重量损失。dsc检测到90℃到100℃之间的吸热峰。所得产物被确定为溶剂合物。
[0247]
方法2：在50℃搅拌下将23.26mg的葡甲胺溶解于500μl甲醇中。然后加入43.64mg的化合物1。将澄清溶液在50℃下反应30分钟。冷却并浓缩至干，没有得到固体样品。加入100μl乙酸乙酯，得到少量固体。保持搅拌过夜，加入400μl乙酸乙酯。搅拌5小时后，过滤收集样品。该产物中含有约5.2％的残留乙酸乙酯。tga显示该产品有约5.7％的重量损失。用dsc检测到90℃到100℃之间的吸热峰。所得产物被确定为溶剂合物。
[0248]
对于氨丁三醇，盐可以通过以下4个方法制备。
[0249]
方法1：将42.18mg化合物1溶解在1ml的0.1m氨丁三醇/甲醇溶液中。在室温下反应2小时，将澄清溶液浓缩至干。向粘性样品中加入200μl乙酸异丙酯，然后保持搅拌过夜。加入300μl乙酸异丙酯，再搅拌1小时。过滤得到固体样品。
[0250]
方法2：将41.60mg化合物1溶解在1ml的0.1m氨丁三醇/甲醇溶液中。在室温下反应30分钟，将澄清溶液浓缩至干。获得粘性样品。加入400μl乙酸乙酯，室温搅拌。几分钟后，出现固体样品。搅拌3小时后，过滤收集固体样品。
[0251]
方法3：在60℃搅拌下将13.47mg氨丁三醇溶解在1ml异丙醇(ipa)中。加入42.68mg的化合物1并反应30分钟。冷却至室温，未获得固体样品。浓缩至干，获得粘性样品。加入200
μl正庚烷，保持搅拌1小时。样品的状态没有变化。再加入200μl正庚烷，缓慢蒸发至干。制得半固体。加入500μl正庚烷，并继续搅拌4小时，过滤收集固体样品并在40℃下真空干燥过夜。
[0252]
方法4：将21.58mg化合物1溶解在500μl的0.1m氨丁三醇/甲醇溶液中。室温反应1小时，溶液澄清。浓缩至干，制备粘性样品。加入100μl水并搅拌过夜，制备固体样品并过滤收集。
[0253]
根据1h nmr的结果，除方法4中得到的产物外，所有样品中均存在残留溶剂。与其他样品相比，产物4的化学位移较小并发生解离。所有产品都被确定为溶剂合物或水合物。
[0254]
在小规模放大研究中的测试条件下，化合物1不与l-赖氨酸形成盐。1h nmr结果显示盐在水中打浆期间可能不会形成或解离为化合物1。制备的产物的xrpd谱图与化合物1相似。
[0255]
基于96孔板筛选的结果，选择两种酸加成盐，盐酸盐和氢溴酸盐用于放大。
[0256]
实施例4.化合物1的盐酸盐的制备
[0257]
尝试用不同溶剂的8个实验制备盐酸盐。产品的所有xrpd谱图都是相同的。所有产品的tga和dsc曲线也相似。根据1h nmr结果，在酸性条件下，在60℃与甲醇形成酯副产物。副产物的分子量测定为444。
[0258]
在60℃下使用ipa的三种方法被用于盐酸盐的放大研究。
[0259]
方法1：在60℃搅拌下将429.94mg的化合物1溶解在4ml异丙醇中。加入84μl盐酸，并反应40分钟。将澄清的反应溶液缓慢冷却。反应溶液直至33℃是清澈的。然后加入一些晶种。立即出现许多固体样品。冷却4小时后，过滤收集样品。
[0260]
方法2：在60℃搅拌下将429.92mg的化合物1溶解在4ml异丙醇中。加入84μl盐酸，并反应40分钟。过滤后，溶液在60℃下保持15分钟。然后，加入一些晶种，并在60℃下持续搅拌15分钟。缓慢冷却至室温，过滤收集固体产物。
[0261]
方法3：在60℃搅拌下将429.93mg的化合物1溶解在5ml异丙醇中。加入84μl盐酸，并反应20分钟。过滤后，溶液在60℃下保持10分钟。然后，加入一些晶种，并在60℃下保持搅拌1小时。缓慢冷却至室温，过滤收集固体产物。
[0262]
进一步的按比例放大方法如下所示：将3.22g的化合物1转移到30ml的ipa中，并在60℃保持澄清15分钟。然后加入630μl浓盐酸。反应30分钟后，将10.27mg化合物1的盐酸盐晶种滴入烧瓶中，其中一些未溶解。保持40分钟后进行冷却。过滤后得到的固体在40℃干燥过夜。最终产品为2.7g。
[0263]
晶种制备：在40-45℃下向化合物1(3g，6.98mmol)在异丙醇(ipa)(18ml)中的溶液中加入浓盐酸(0.6ml)，并将混合物冷却至15-25℃保持6小时和0-5℃保持4小时。过滤，并将滤饼干燥，得到化合物1的盐酸盐，其在本实施例中用作晶种。
[0264]
样品是具有马球球杆形状的结晶。tga和dsc曲线表明，在150℃之前有约0.3％的重量损失，并且有起始温度为198.21℃的吸热峰。晶型命名为晶型i。1h nmr谱图示于图1e。
[0265]
代表性的xrpd和dsc谱图示于图1a和图1b中。xrpd峰列表如下表2所示。
[0266]
表2.晶型i的xrpd峰列表。
[0267][0268][0269]
晶型i的物理稳定性：发现盐酸盐的晶型i在加热和高湿度下是稳定的。将盐酸盐的晶型i样品置于92.5％rh或60℃的条件下10天。然后通过xrpd分析样品。结果显示盐酸盐的晶型i在10天后没有变化。xrpd谱图显示在图1c(92.5％rh，10天)和图1d(60℃下10天)。代表性的dvs迹线显示在图1f。dvs谱图显示，样品在80％rh时吸附了0.62％的水分，并且经dvs测试后其xrpd谱图无变化。
[0270]
将盐酸盐的晶型i研磨2分钟和5分钟。研磨后xrpd显示样品仍为晶型i，并且强度未降低。
[0271]
盐酸盐的晶型i可以在水中解离为化合物1。此外，盐酸盐的晶型i在60℃下在四氢
呋喃(thf)中会降解。
[0272]
实施例5.化合物1的钾盐的制备
[0273]
在室温搅拌下将214.3mg化合物1加入到5ml甲醇中。将28.08mg koh加入悬浮液中。溶液变澄清，反应30分钟。浓缩至干，得到粘性样品。加入1ml乙酸乙酯，出现一些固体样品。再次浓缩至干，加入乙酸乙酯2.5ml。搅拌4小时后，取出一些固体样品，用xrpd和tga检测。样品应该是溶剂合物。浓缩至干，用5ml甲醇溶解。再次浓缩以制备含有更多残留甲醇的粘性样品，然后加入2ml乙酸乙酯。保持搅拌2小时，过滤收集产物。
[0274]
或者，通过以下方法制备钾盐：将322.83mg的化合物1溶解在7.5ml的0.1m的koh/甲醇溶液。反应45分钟，将溶液浓缩至干。加入2ml乙酸乙酯，并持续搅拌3小时。过滤获得样品。
[0275]
获得的钾盐是晶型iii。tga和dsc曲线表明，在250℃之前有约0.59％的重量损失，并且有由于熔化导致的起始温度为250.16℃的吸热峰。plm照片显示样品呈针状。在dvs测试的吸水率研究中，它在80％rh下吸附了1.32％的水分，如图3c所示。dvs测试后，样品的xrpd谱图没有变化。代表性的xrpd和dsc谱图显示在图3a和图3b中。xrpd峰列表如下表3所示。
[0276]
表3.晶型iii形式的k盐的xrpd峰：
[0277]
[0278][0279]
应当注意，在上述方法中，当甲醇蒸发至干时获得溶剂合物。溶剂合物的xrpd谱图和tga曲线显示在图3d(例如，比较图3d的底部两个xrpd谱图)和3e中。将溶剂合物溶解在甲醇中，然后用比上述溶剂合物更多的残留甲醇再次浓缩。用乙酸乙酯沉淀，形成晶体k盐(晶型iii)。但收率很低(约13％)，并且难以控制甲醇的量。
[0280]
综上所述，k盐的溶剂合物容易制备，并且k盐收率低。
[0281]
实施例6.化合物1的钠盐的制备
[0282]
四种方法用于钠盐的放大研究。方法1：在室温搅拌下将21.31mg化合物1溶解在500μl的0.1m的naoh/甲醇溶液中。反应30分钟，溶液用n2浓缩至干燥。将200μl乙酸乙酯加
入粘性样品中，并保持搅拌1小时。将澄清溶液再次浓缩至干。向粘性样品中加入100μl乙酸乙酯，约1分钟内出现沉淀。在2小时内通过过滤获得固体样品并在40℃真空干燥过夜。
[0283]
方法2：在室温搅拌下将21.13mg化合物1溶解在500μl的0.1m的naoh/甲醇溶液中。在45分钟内通过n2将反应溶液浓缩至干。然后，加入400μl的甲基叔丁基醚(mtbe)。几分钟内出现固体样品。搅拌1小时后过滤收集固体样品。在过滤过程中，一些样品变得粘稠。在40℃下真空干燥过夜，对样品进行表征。
[0284]
方法3：在60℃搅拌下将44.39mg的化合物1溶解在500μl异丁醇中。加入40μl的5m的naoh/甲醇溶液，并反应2.5小时。通过n2将澄清溶液浓缩至干，并且出现一些固体样品。加入200μl异丁醇，持续搅拌1.5小时。固体样品通过过滤收集并在40℃下真空干燥过夜。
[0285]
方法4：在室温搅拌下将43.17mg化合物1溶解在1ml的0.1m的naoh/甲醇溶液中。在30分钟内将反应溶液浓缩至干。加入500μl乙酸异丙酯，继续搅拌3小时。将样品通过过滤收集并在40℃下真空干燥过夜。
[0286]
制备了3种溶剂合物和1种结晶钠盐。从方法1、2和3中获得的产物被确定为溶剂合物：在所有三个1h nmr谱图中都有残留溶剂，并且分解前的重量损失很大。
[0287]
在方法4中获得晶型iv形式的结晶na盐。在一个样品中有约0.35％的残留乙酸异丙酯。在dsc曲线中，有一个起始温度为272.90℃的由于熔化导致的吸热峰。250℃前约0.7％的重量损失(图4b)。该样品还通过plm和dvs(图4c)进行了测试。在80％rh时，它吸附了30.84％的水分。在dvs测试后，xrpd谱图发生了变化(图4d)。
[0288]
代表性的xrpd和tga/dsc谱图显示在图4a和图4b中。xrpd峰列表如下表4所示。
[0289]
表4.晶型iv形式的na盐的xrpd峰：
[0290]
[0291][0292]
实施例7.化合物1的氢溴酸盐的制备
[0293]
四种方法被用于氢溴酸盐的放大研究。方法1：在60℃搅拌下将43.90mg的化合物1溶解在600μl乙酸异丙酯中。然后加入14.5μl的hbr酸。立即产生粘性样品。加入100μl甲醇，溶液变澄清。在60℃下反应20分钟，然后缓慢冷却至室温。没有出现固体样品。浓缩至干，加入100μl乙酸异丙酯。没有获得固体产物。再浓缩至干，并加入20μl甲醇，出现固体样品。加入500μl乙酸异丙酯，并搅拌1小时。过滤收集固体样品。
[0294]
方法2：在60℃搅拌下将43.13mg的化合物1溶于300μl甲醇中。加入14.5μl的hbr酸并反应30分钟。冷却至室温，无固体产物出现。浓缩至干，加入500μl乙酸异丙酯。保持搅拌1小时，过滤收集固体样品。
[0295]
方法3：在60℃搅拌下将32.22mg的化合物1加入到600μl丙酮中。在室温搅拌下样品不能完全溶解。加入14.5μl的hbr酸后，反应溶液变得澄清。几分钟内发生沉淀。保持搅拌3小时，过滤收集固体产物。
[0296]
方法4：将32.84mg的化合物1加入到300μl的异丙醇(ipa)中。在室温搅拌下样品不能完全溶解。加入14.5μl的hbr酸后，反应溶液变得澄清。几分钟内发生沉淀。保持搅拌3小时，过滤收集固体产物。
[0297]
形成了具有相同xrpd谱图的四种氢溴酸盐。形成带有残留溶剂的氢溴酸盐。lcms结果表明，在酸性条件下，在60℃下与甲醇形成了副产物(参见方法1和2)。副产物的分子量也是444。
[0298]
从方法3和4获得的盐的代表性xrpd和tga/dsc谱图显示在图5a和图5b中。xrpd峰列表如下表5所示。
[0299]
表5.晶型v形式的氢溴酸盐的xrpd峰：
[0300]
[0301][0302]
实施例8.化合物1、k盐和盐酸盐的溶解度和稳定性测试
[0303]
溶解度测试：称取约15-20mg的化合物1(晶型ii)、k盐(晶型iii)和盐酸盐(晶型i)到小瓶中，然后加入1.5ml的ph 1.2、ph 6.8或ph 7.4的缓冲液制成饱和溶液。
[0304]
所有悬浮液在室温下以200rpm保持振荡长达24小时。在30分钟和24小时时，将样品溶液过滤并通过hplc分析以确定溶解度。还测量滤液的ph值。在24小时时，收集剩余的固体并通过xrpd测定。
[0305]
稳定性测试：称重约15mg的化合物1(晶型ii)，和k盐(晶型iii)到小瓶中，并且置于40℃/75％rh的条件下9天。在第0天和第9天，使用甲醇/水(1/1)溶解固体样品，制成浓度为0.2mg/ml的溶液。通过hplc分析样品溶液，通过xrpd检查固体样品。
[0306]
称重约15mg的化合物1的盐酸盐(晶型i)到小瓶中，并且置于40℃/75％rh的条件
下7天。在第0天和第7天，使用甲醇/水(1/1)溶解固体样品，制成浓度为0.2mg/ml的溶液。样品溶液用hplc分析，固体样品用xrpd分析。
[0307]
溶解度测试结果
[0308]
首先，在25℃下30分钟和24小时测试化合物1、盐酸盐和k盐在ph 1.2、6.8和7.4的缓冲液中的溶解度。溶解度数据和滤液的ph值分别列于表6和表7中。
[0309]
在30分钟在缓冲溶液中，盐显示出优于化合物1的改善溶解度的优点，并且k盐的溶解度高得多。在ph 6.8和7.4的缓冲溶液中盐酸盐的ph值明显降低，而缓冲液中k盐的ph值升高。
[0310]
通过xrpd测试24小时时剩余的固体样品。在ph 6.8和7.4的缓冲液中的盐解离。一小部分化合物1和k盐在ph 1.2缓冲溶液中转变成了盐酸盐。
[0311]
表6.化合物1、k盐和盐酸盐的溶解度结果
[0312][0313]
表7.30分钟和24小时时滤液的ph值
[0314]
[0315][0316]
在24小时时盐酸盐的溶解度在ph 6.8和7.4缓冲液中明显降低。额外测试在ph 6.8和7.4下30分钟和2小时的化合物1和盐酸盐的溶解度。数据列于表8中。
[0317]
在ph 6.8的缓冲液中，盐酸盐的溶解度在2小时时降低。而在ph 7.4的缓冲液中，溶解度在30分钟时几乎保持不变。xrpd显示部分盐酸盐在2小时后在ph 6.8和7.4缓冲液中变成化合物1。
[0318]
表8.化合物1和盐酸盐在ph 6.8和7.4下30分钟和2小时的溶解度结果
[0319][0320]
固体稳定性测试结果
[0321]
k盐和化合物1在40℃/75％rh下储存9天，而盐酸盐储存7天。xrpd和hplc结果表明，样品在40℃/75％rh下在测试期间均具有物理和化学稳定性。hplc结果如表9所示。
[0322]
表9.固体稳定性测试的hplc结果。
[0323][0324]
结论
[0325]
在溶解度测试中，k盐和盐酸盐显示出比化合物1更高的溶解度。在固体稳定性测试中，发现在测试期间所述盐和化合物1在40℃/75％rh下物理和化学稳定。
[0326]
与钾盐制备相比，盐酸盐制备工艺更容易，重复性更强，产率更高。
[0327]
应当理解，详细说明部分，而不是概述和摘要部分，旨在用于解释权利要求。概述和摘要部分可以阐述发明人所设想的本发明的一个或多个但不是所有示例性实施方案，因此，不旨在以任何方式限制本发明和所附权利要求。
[0328]
上面已经依据功能构建模块描述了本发明，所述功能构建模块示出了特定功能及其关系的实现。为便于描述，本文已任意定义了这些功能构建模块的边界。只要适当地执行指定的功能及其关系，就可以定义替代边界。
[0329]
关于描述为“属(genus)”的本发明的方面，所有个体物种被单独地视为本发明的独立方面。如果本发明的方面被描述为“包括”一个特征，则实施方案也被设想为“由该特征组成”或“基本上由该特征组成”。
[0330]
在不脱离本发明的一般概念的情况下，特定实施方案的前述描述将如此充分地揭示本发明的一般性质，使得其他人可以通过应用本领域技术内的知识，为各种应用容易地修改和/或调整这些特定实施方案，而无需过度实验。因此，基于本文呈现的教导和指引，此类修改和调整旨在处于所公开实施方案的等效物的含义和范围内。应当理解，本文中的措辞或术语是为了描述的目的而非限制性的，因此本说明书的术语或措辞由本领域技术人员根据教导和指导来解释。
[0331]
本发明的广度和范围不应受任何上述示例性实施方案的限制。
[0332]
本文描述的所有各个方面、实施方案和选项可以以任何和所有变型组合。
[0333]
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均以引用的方式并入本文，其程度就如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地指示通过引用并入一样。如果本文件中术语的任何含义或定义与通过引用并入的文件中相同术语的任何含义或定义相冲突，则应以本文件中赋予该术语的含义或定义为准。