用于制备5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-甲酸的方法与流程

用于制备5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2h-吡唑-3-甲酸的方法
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求于2019年10月18日提交的美国临时申请号62/916,840和2020年2月27日提交的美国临时申请号62/982,248的权益。
技术领域
3.本披露涉及合成5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2h-吡唑-3-甲酸的新颖方法。通过本文所披露的方法制备的化合物可用于制备某些作为杀虫剂受关注的邻氨基苯甲酰胺化合物，例如像杀虫剂氯虫苯甲酰胺和氰虫酰胺。


背景技术：

4.用于生产5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2h-吡唑-3-甲酸的常规方法存在一些工业问题，如可加工性、环境危害、高成本、试剂反应性和必要的专用设备。
5.本披露提供了可用于制备5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2h-吡唑-3-甲酸及其衍生物的新颖方法。与先前方法相比，本披露的方法益处很多并包括提高的总产率、降低的成本、消除对混合溶剂分离的需要、减少的废弃物、简化的操作复杂性以及减少的方法危害。
6.所披露的方法用可商购且易于处理的试剂提供了约50％的总产率。


技术实现要素：

7.在一方面，本文提供了一种制备具有式vi的化合物的方法，其中
[0008][0009]r5-r
10
各自独立地选自氢和卤素；并且
[0010]r13
是有机酸，该方法包括：
[0011]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0012]
a)具有式v的化合物，其中
[0013][0014]r5-r
10
各自独立地选自氢和卤素；
[0015]r12
选自醚、酯和腈；并且
[0016]
其中该具有式v的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
[0017]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0018]
a)具有式iii的化合物，其中
[0019][0020]r4-r
10
各自独立地选自氢和卤素；并且其中r4、r5和r6中的至少一个是氢；
[0021]
b)第一溶剂；
[0022]
c)第二溶剂；
[0023]
d)包含金属的化合物；以及
[0024]
e)任选地添加剂；以及
[0025]
ii)使该混合物反应；以及
[0026]
b)金属氢氧化物；以及
[0027]
ii)使该混合物反应。
[0028]
在一方面，本文提供了一种制备具有式v的化合物的方法，其中
[0029][0030]r5-r
10
各自独立地选自氢和卤素；并且
[0031]r12
选自醚、酯和腈，该方法包括：
[0032]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0033]
a)具有式iii的化合物，其中
[0034][0035]
r4是卤素；并且
[0036]r5-r
10
各自独立地选自氢和卤素；
[0037]
b)第一溶剂；
[0038]
c)第二溶剂；
[0039]
d)包含金属的化合物；以及
[0040]
e)任选地添加剂；以及
[0041]
ii)使该混合物反应。
[0042]
在一方面，本文提供了一种具有式v的化合物，其中
[0043][0044]
r5是氢；
[0045]
r6和r
10
各自独立地是卤素；
[0046]r7-r9各自独立地选自氢和卤素；并且
[0047]r12
是腈。
[0048]
在一方面，本文提供了一种制备具有式iii的化合物的方法，其中
[0049][0050]r4-r
10
各自独立地选自氢和卤素；并且
[0051]
其中r4、r5和r6中的至少一个是氢，该方法包括：
[0052]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0053]
a)具有式ii的化合物，其中
[0054][0055]
r4、r5和r6各自独立地选自氢和卤素；
[0056]
其中r4、r5和r6中的至少一个是氢；并且
[0057]
其中该具有式ii的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
[0058]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0059]
a)具有式i的化合物，其中
[0060][0061]
r1、r2和r3各自独立地是卤素；
[0062]
b)任选地脱卤试剂；
[0063]
c)还原剂；以及
[0064]
d)溶剂；以及
[0065]
ii)使该混合物反应；
[0066]
b)具有式iv的化合物，其中
[0067][0068]r7-r
11
各自独立地选自氢和卤素；
[0069]
c)溶剂；
[0070]
d)无机碱；以及
[0071]
e)任选地添加剂；以及
[0072]
ii)使该混合物反应。
[0073]
在一方面，本文提供了一种制备具有式ii的化合物的方法，其中
[0074][0075]
r4、r5和r6各自独立地选自氢和卤素；并且
[0076]
其中r4、r5和r6中的至少一个是氢，该方法包括：
[0077]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0078]
a)具有式i的化合物，其中
[0079][0080]
r1、r2和r3各自独立地是卤素；并且
[0081]
其中该具有式i的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
[0082]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0083]
a)吡唑或吡唑衍生物；
[0084]
b)卤化试剂；
[0085]
c)水；
[0086]
d)任选地溶剂；以及
[0087]
e)任选地无机碱；以及
[0088]
ii)使该混合物反应；
[0089]
b)任选地脱卤试剂；
[0090]
c)还原剂；以及
[0091]
d)溶剂；以及
[0092]
ii)使该混合物反应。
[0093]
在一方面，本文提供了一种制备具有式vi的化合物的方法，其中
[0094][0095]r5-r
10
各自独立地选自氢和卤素；并且
[0096]r13
是有机酸，该方法包括：
[0097]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0098]
a)具有式v的化合物，其中
[0099][0100]r5-r
10
各自独立地选自氢和卤素；
[0101]r12
选自醚、酯和腈；并且
[0102]
其中该具有式v的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
[0103]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0104]
a)具有式iii的化合物，其中
[0105][0106]r4-r
10
各自独立地选自氢和卤素；并且其中r4、r5和r6中的至少一个是氢；
[0107]
b)氰化物试剂；
[0108]
c)溶剂；
[0109]
d)包含金属的化合物；以及
[0110]
e)任选地添加剂；以及
[0111]
ii)使该混合物反应；以及
[0112]
b)酸；以及
[0113]
ii)使该混合物反应。
[0114]
在一方面，本文提供了一种制备具有式v的化合物的方法，其中
[0115][0116]r5-r
10
各自独立地选自氢和卤素；并且
[0117]r12
选自醚、酯和腈，该方法包括：
[0118]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0119]
a)具有式iii的化合物，其中
[0120][0121]
r4是卤素；并且
[0122]r5-r
10
各自独立地选自氢和卤素；
[0123]
b)氰化物试剂；
[0124]
c)溶剂；
[0125]
d)包含金属的化合物；以及
[0126]
e)任选地添加剂；以及
[0127]
ii)使该混合物反应。
[0128]
在一方面，本文提供了一种制备具有式ii-a的化合物的方法，其中
[0129][0130]
m选自碱金属和碱土金属；
[0131]
r4、r5和r6各自独立地选自氢和卤素；并且
[0132]
其中r4、r5和r6中的至少一个是氢，该方法包括：
[0133]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0134]
a)具有式i的化合物，其中
[0135][0136]
r1、r2和r3各自独立地是卤素；并且
[0137]
其中该具有式i的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
[0138]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0139]
a)吡唑或吡唑衍生物；
[0140]
b)卤化试剂；
[0141]
c)水；
[0142]
d)任选地溶剂；以及
[0143]
e)任选地无机碱；以及
[0144]
ii)使该混合物反应；
[0145]
b)任选地脱卤试剂；
[0146]
c)还原剂；以及
[0147]
d)溶剂；以及
[0148]
ii)使该混合物反应。
[0149]
在一方面，本文提供了一种具有式ii-a的化合物，其中
[0150]
[0151]
m选自碱金属和碱土金属；
[0152]
r4、r5和r6各自独立地选自氢和卤素；并且
[0153]
其中r4、r5和r6中的至少一个是氢。
具体实施方式
[0154]
如本文所使用的，术语“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“包括(includes)”、“包括(including)”、“具有(has)”、“具有(having)”、“含有(contains)”、“含有(containing)”、“特征为(characterized by)”或其任何其他变体，旨在涵盖非排他性包括，受到另外明确指出的任何限制。例如，包含一系列元素的组合物、混合物、工艺或方法不必仅限于那些元素，而是可以包括未明确列出的其他元素，或此类组合物、混合物、工艺或方法的其他固有元素。
[0155]
连接短语“由
……
组成”排除任何未指出的要素、步骤或成分。如果在权利要求中，则此类短语将使权利要求为封闭式，使其不包含除那些叙述的材料以外的材料，但与其相关的常规杂质除外。当短语“由
……
组成”出现在权利要求主体的子句中而非紧接前序部分时，该短语仅仅限制该子句中阐述的要素；其他要素并不整体排除在该权利要求之外。
[0156]
连接词“基本上由...组成(consisting essentially of)”用于定义组合物或方法，其包括了字面上所披露的那些之外的材料、步骤、特征、组分或要素，前提是这些另外的材料、步骤、特征、组分或要素不会实质性地影响所要求的发明的基本和新颖特征。术语“基本上由
……
组成”居于“包含”和“由
……
组成”中间。
[0157]
当发明或其一部分由诸如“包含”之类的开放式术语定义时，应易于理解的是(除非另有说明)，该描述应被解释为还使用了术语“基本上由...组成”或“由...组成”来描述这样的发明。
[0158]
此外，除非明确相反地指出，否则“或”是指包含性的或而非排他性的或。例如，条件a或b由以下任一条件满足：a为真(或存在)且b为假(或不存在)、a为假(或不存在)且b为真(或存在)以及a和b皆为真(或存在)。
[0159]
另外，在本发明的要素或组分之前的不定冠词“一个/一种(a和an)”旨在关于该要素或组分的实例(即，出现)数量是非限制性的。因此，“一个/一种(a或an)”应被理解为包括一个或至少一个，并且要素或组分的单数单词形式也包括复数，除非数字显然意指单数。
[0160]
如本文所使用的，术语“约”意指该值的正负10％。
[0161]
术语“卤素”，单独地或在复合词如“卤代烷基”中，包括氟、氯、溴或碘。此外，当用在复合词诸如“卤代烷基”中时，所述烷基可被可以是相同或不同的卤素原子部分取代或完全取代。
[0162]
当基团含有可以是氢的取代基，例如r4时，则当将该取代基视为氢时，认为这等同于所述基团是未取代的。
[0163]
术语“有机碱”包括但不限于胺化合物(例如伯胺、仲胺和叔胺)、包括含氮杂环的杂环和氢氧化铵。
[0164]
术语“无机碱”包括但不限于能够与酸反应或中和酸以形成盐的无机化合物，这些盐例如像氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐和磷酸盐的金属盐。
[0165]
术语“卤化试剂”包括但不限于卤素和无机化合物，例如像溴、nbs和1,3-二溴-5,
5-二甲基乙内酰脲。
[0166]
术语“相转移催化剂”包括促进反应物从一个相迁移到其中发生反应的另一个相的化合物。相转移催化是指添加相转移催化剂后反应的加速。
[0167]
术语“酯”包括但不限于包含酯键(c(＝o)-o-)的官能团。在一些方面，包含酯键的官能团是具有1至8个碳原子的烷基(或环烷基)，像甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、1-(methylheptyl)(甲基庚基(meptyl))等。
[0168]
术语“醚”包括但不限于包含醚键(c-o-c)的官能团。
[0169]
术语“腈”包括但不限于包含腈键(-c≡n)的官能团。
[0170]
术语“羧酸”包括但不限于包含甲酸键(c(＝o)-oh)的官能团。
[0171]
术语“有机酸”包括但不限于赋予酸性并由选自碳、氮、氧和氢的原子组成的官能团。
[0172]
本发明的某些化合物可以一种或多种立体异构体存在。各种立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、阻转异构体和几何异构体。本领域的技术人员将理解，一种立体异构体当相对于一种或多种其他立体异构体富集时，或当与一种或多种其他立体异构体分离时，可能更有活性和/或可能表现出有益的效果。另外，本领域的技术人员知道如何分离、富集和/或选择性地制备所述立体异构体。
[0173]
本披露的实施例包括：
[0174]
实施例1.一种制备具有式vi的化合物的方法，其中
[0175][0176]r5-r
10
各自独立地选自氢和卤素；并且
[0177]r13
是有机酸，该方法包括：
[0178]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0179]
a)具有式v的化合物，其中
[0180][0181]r5-r
10
各自独立地选自氢和卤素；
[0182]r12
选自醚、酯和腈；并且
[0183]
其中该具有式v的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
[0184]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0185]
a)具有式iii的化合物，其中
[0186][0187]r4-r
10
各自独立地选自氢和卤素；并且其中r4、r5和r6中的至少一个是氢；
[0188]
b)第一溶剂；
[0189]
c)第二溶剂；
[0190]
d)包含金属的化合物；以及
[0191]
e)任选地添加剂；以及
[0192]
ii)使该混合物反应；以及
[0193]
b)金属氢氧化物；以及
[0194]
ii)使该混合物反应。
[0195]
实施例2.如实施例1所述的方法，其中该金属氢氧化物选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物及其组合。
[0196]
实施例3.如实施例2所述的方法，其中该碱金属氢氧化物选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾。
[0197]
实施例4.如实施例2所述的方法，其中该碱土金属氢氧化物选自氢氧化钙和氢氧化钡。
[0198]
实施例5.如实施例1所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤ii)在约0℃至约90℃范围内的反应温度下发生。
[0199]
实施例6.如实施例1所述的方法，其中该包含金属的化合物选自格氏试剂和含锂化合物。
[0200]
实施例7.如实施例6所述的方法，其中该格氏试剂选自memgcl、iprmgcl、iprmgbr、etmgcl及其组合。
[0201]
实施例8.如实施例7所述的方法，其中该格氏试剂是iprmgbr。
[0202]
实施例9.如实施例6所述的方法，其中该含锂化合物是nbuli。
[0203]
实施例10.如实施例1所述的方法，其中该第一溶剂选自thf、甲苯、1,4-二噁烷、me-thf及其组合。
[0204]
实施例11.如实施例10所述的方法，其中该第一溶剂是thf。
[0205]
实施例12.如实施例1所述的方法，其中该第二溶剂选自碳酸二甲酯、n,n-二甲基乙酰胺及其组合。
[0206]
实施例13.如实施例12所述的方法，其中该第二溶剂是碳酸二甲酯。
[0207]
实施例14.如实施例1所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤ii)在约0℃至约60℃范围内的反应温度下发生。
[0208]
实施例15.如实施例14所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤ii)在约0℃至约30℃范围内的反应温度下发生。
[0209]
实施例16.如实施例1所述的方法，其中式iii的r4、r5和r6各自独立地是氢。
[0210]
实施例17.如实施例1所述的方法，其中该具有该式iii的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
[0211]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0212]
a)具有式ii的化合物，其中
[0213][0214]
r4、r5和r6各自独立地选自氢和卤素；并且
[0215]
其中r4、r5和r6中的至少一个是氢；
[0216]
b)具有式iv的化合物，其中
[0217][0218]r7-r
11
各自独立地选自氢和卤素；
[0219]
c)溶剂；
[0220]
d)无机碱；以及
[0221]
e)任选地添加剂；以及
[0222]
ii)使该混合物反应。
[0223]
实施例18.如实施例17所述的方法，其中该无机碱选自粉末氢氧化钠、粉末氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、粉末甲醇钠、粉末叔丁醇钾及其组合。
[0224]
实施例19.如实施例17所述的方法，其中该溶剂选自甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基-2-吡咯烷酮、nmp、环丁砜、三甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚及其组合。
[0225]
实施例20.如实施例17所述的方法，其中该添加剂选自碘化钾、相转移催化剂及其组合。
[0226]
实施例21.如实施例17所述的方法，其中该相转移催化剂选自丁基氯化铵、四丁基溴化铵、aliquat-336、18-冠醚-6及其组合。
[0227]
实施例22.如实施例17所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤ii)在约140℃至约200℃范围内的反应温度下发生。
[0228]
实施例23.如实施例17所述的方法，其中该具有式ii的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
[0229]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0230]
a)具有式i的化合物，其中
[0231][0232]
r1、r2和r3各自独立地是卤素；
[0233]
b)任选地脱卤试剂；
[0234]
c)还原剂；以及
[0235]
d)溶剂；以及
[0236]
ii)使该混合物反应。
[0237]
实施例24.如实施例23所述的方法，其中该溶剂选自乙酸、水、甲苯、对二氯苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、环丁砜、n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)及其组合。
[0238]
实施例25.如实施例23所述的方法，其中该还原剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、连二亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫氢化钠、硫酸钠及其组合。
[0239]
实施例26.如实施例23所述的方法，其中该脱卤试剂选自碘化钠、碘、碘化钾、四正丁基碘化铵及其组合。
[0240]
实施例27.如实施例23所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤ii)在约100℃至约180℃范围内的反应温度下发生。
[0241]
实施例28.如实施例23所述的方法，其中该具有式i的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
[0242]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0243]
a)吡唑或吡唑衍生物；
[0244]
b)卤化试剂；
[0245]
c)水；以及
[0246]
d)任选地溶剂；以及
[0247]
e)任选地无机碱；以及
[0248]
ii)使该混合物反应。
[0249]
实施例29.如实施例28所述的方法，其中该卤化试剂包含：
[0250]
a)选自溴化氢、溴、n-溴代琥珀酰亚胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、溴化钠、溴化钾及其组合的试剂；以及
[0251]
b)任选地过氧化氢。
[0252]
实施例30.如实施例28所述的方法，其中该无机碱选自粉末氢氧化钠、氢氧化钠溶液、粉末乙酸钠及其组合。
[0253]
实施例31.如实施例28所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤ii)在约0℃至约70℃范围内的反应温度下发生。
[0254]
实施例32.一种制备具有式v的化合物的方法，其中
[0255][0256]r5-r
10
各自独立地选自氢和卤素；并且
[0257]r12
选自醚、酯和腈，该方法包括：
[0258]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0259]
a)具有式iii的化合物，其中
[0260][0261]
r4是卤素；并且
[0262]r5-r
10
各自独立地选自氢和卤素；
[0263]
b)第一溶剂；
[0264]
c)第二溶剂；
[0265]
d)包含金属的化合物；以及
[0266]
e)任选地添加剂；以及
[0267]
ii)使该混合物反应。
[0268]
实施例33.如实施例32所述的方法，其中该包含金属的化合物选自格氏试剂和含锂化合物。
[0269]
实施例34.如实施例33所述的方法，其中该格氏试剂选自memgcl、iprmgcl、iprmgbr、etmgcl及其组合。
[0270]
实施例35.如实施例34所述的方法，其中该格氏试剂是iprmgbr。
[0271]
实施例36.如实施例33所述的方法，其中该含锂化合物是nbuli。
[0272]
实施例37.如实施例32所述的方法，其中该第一溶剂选自thf、甲苯、1,4-二噁烷、me-thf及其组合。
[0273]
实施例38.如实施例37所述的方法，其中该第一溶剂是thf。
[0274]
实施例39.如实施例32所述的方法，其中该第二溶剂选自碳酸二甲酯、n,n-二甲基乙酰胺及其组合。
[0275]
实施例40.如实施例39所述的方法，其中该第二溶剂是碳酸二甲酯。
[0276]
实施例41.如实施例32所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤ii)在约0℃至约60℃范围内的反应温度下发生。
[0277]
实施例42.如实施例41所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤ii)在约0℃至约30℃范围内的反应温度下发生。
[0278]
实施例43.如实施例32所述的方法，其中式iii的r4、r5和r6各自独立地是氢。
[0279]
实施例44.一种具有式v的化合物，其中
[0280][0281]
r5是氢；
[0282]
r6和r
10
各自独立地是卤素；
[0283]r7-r9各自独立地选自氢和卤素；并且
[0284]r12
是腈。
[0285]
实施例45.如实施例44所述的化合物，其中该化合物是
[0286][0287]
实施例46.一种制备具有式iii的化合物的方法，其中
[0288][0289]r4-r
10
各自独立地选自氢和卤素；并且
[0290]
其中r4、r5和r6中的至少一个是氢，该方法包括：
[0291]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0292]
a)具有式ii的化合物，其中
[0293][0294]
r4、r5和r6各自独立地选自氢和卤素；
[0295]
其中r4、r5和r6中的至少一个是氢；并且
[0296]
其中该具有式ii的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
[0297]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0298]
a)具有式i的化合物，其中
[0299][0300]
r1、r2和r3各自独立地是卤素；
[0301]
b)任选地脱卤试剂；
[0302]
c)还原剂；以及
[0303]
d)溶剂；以及
[0304]
ii)使该混合物反应；
[0305]
b)具有式iv的化合物，其中
[0306][0307]r7-r
11
各自独立地选自氢和卤素；
[0308]
c)溶剂；
[0309]
d)无机碱；以及
[0310]
e)任选地添加剂；以及
[0311]
ii)使该混合物反应。
[0312]
实施例47.如实施例46所述的方法，其中该无机碱选自粉末氢氧化钠、粉末氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、粉末甲醇钠、粉末叔丁醇钾及其组合。
[0313]
实施例48.如实施例46所述的方法，其中该溶剂c)选自甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基-2-吡咯烷酮、nmp、环丁砜、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚及其组合。
[0314]
实施例49.如实施例46所述的方法，其中该添加剂选自碘化钾、相转移催化剂及其组合。
[0315]
实施例50.如实施例49所述的方法，其中该相转移催化剂选自丁基氯化铵、四丁基溴化铵、aliquat-336、18-冠醚-6及其组合。
[0316]
实施例51.如实施例46所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤ii)在约140℃至约200℃范围内的反应温度下发生。
[0317]
实施例52.如实施例46所述的方法，其中该溶剂d)选自乙酸、水、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺及其组合。
[0318]
实施例53.如实施例46所述的方法，其中该还原剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、连二亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫氢化钠、硫酸钠及其组合。
[0319]
实施例54.如实施例46所述的方法，其中该脱卤试剂选自碘化钠、碘、碘化钾、四正丁基碘化铵及其组合。
[0320]
实施例55.如实施例46所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤ii)在约100℃至约180℃范围内的反应温度下发生。
[0321]
实施例56.如实施例46所述的方法，其中该具有式i的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
[0322]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0323]
a)吡唑或吡唑衍生物；
[0324]
b)卤化试剂；
[0325]
c)水；以及
[0326]
d)任选地溶剂；以及
[0327]
e)任选地无机碱；以及
[0328]
ii)使该混合物反应。
[0329]
实施例57.如实施例56所述的方法，其中该卤化试剂包含：
[0330]
a)选自溴化氢、溴、n-溴代琥珀酰亚胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、溴化钠、溴化钾及其组合的试剂；以及
[0331]
b)任选地过氧化氢。
[0332]
实施例58.如实施例56所述的方法，其中该无机碱选自粉末氢氧化钠、氢氧化钠溶液、粉末乙酸钠及其组合。
[0333]
实施例59.如实施例56所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤ii)在约0℃至约70℃范围内的反应温度下发生。
[0334]
实施例60.一种制备具有式ii的化合物的方法，其中
[0335][0336]
r4、r5和r6各自独立地选自氢和卤素；并且
[0337]
其中r4、r5和r6中的至少一个是氢，该方法包括：
[0338]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0339]
a)具有式i的化合物，其中
[0340][0341]
r1、r2和r3各自独立地是卤素；并且
[0342]
其中该具有式i的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
[0343]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0344]
a)吡唑或吡唑衍生物；
[0345]
b)卤化试剂；
[0346]
c)水；以及
[0347]
d)任选地溶剂；以及
[0348]
e)任选地无机碱；以及
[0349]
ii)使该混合物反应；
[0350]
b)任选地脱卤试剂；
[0351]
c)还原剂；以及
[0352]
d)溶剂；以及
[0353]
ii)使该混合物反应。
[0354]
实施例61-i.如实施例60所述的方法，其中该溶剂d)选自烷烃类、醚类、卤化溶剂、酯类、水及其组合。在一些实施例中，卤化溶剂选自二氯甲烷、氯甲烷、三氯乙烯及其组合。
在一些实施例中，酯溶剂选自乙酸丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯及其组合。在一些实施例中，溶剂是选自甲基叔丁基醚(mtbe)、二乙醚(et2o)及其组合的醚溶剂。
[0355]
实施例61-ii.如实施例60所述的方法，其中该溶剂d)选自乙酸、水、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺及其组合。
[0356]
实施例62.如实施例60所述的方法，其中该还原剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、连二亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫氢化钠、硫酸钠及其组合。
[0357]
实施例63.如实施例60所述的方法，其中该脱卤试剂选自碘化钠、碘、碘化钾、四正丁基碘化铵及其组合。
[0358]
实施例64.如实施例60所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤ii)在约100℃至约180℃范围内的反应温度下发生。
[0359]
实施例65.如实施例60所述的方法，其中该卤化试剂包含：
[0360]
a)选自溴化氢、溴、n-溴代琥珀酰亚胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、溴化钠、溴化钾及其组合的试剂；以及
[0361]
b)任选地过氧化氢。
[0362]
实施例66.如实施例60所述的方法，其中该无机碱选自粉末氢氧化钠、氢氧化钠溶液、粉末乙酸钠及其组合。
[0363]
实施例67.如实施例60所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤ii)在约0℃至约70℃范围内的反应温度下发生。
[0364]
实施例68.一种制备具有式vi的化合物的方法，其中
[0365][0366]r5-r
10
各自独立地选自氢和卤素；并且
[0367]r13
是有机酸，该方法包括：
[0368]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0369]
a)具有式v的化合物，其中
[0370][0371]r5-r
10
各自独立地选自氢和卤素；
[0372]r12
选自醚、酯和腈；并且
[0373]
其中该具有式v的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
[0374]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0375]
a)具有式iii的化合物，其中
[0376][0377]r4-r
10
各自独立地选自氢和卤素；并且其中r4、r5和r6中的至少一个是氢；
[0378]
b)氰化物试剂；
[0379]
c)溶剂；
[0380]
d)包含金属的化合物；以及
[0381]
e)任选地添加剂；以及
[0382]
ii)使该混合物反应；以及
[0383]
b)酸；以及
[0384]
ii)使该混合物反应。
[0385]
实施例69.如实施例68所述的方法，其中该酸选自h2so4、hcl及其组合。
[0386]
实施例70.如实施例68所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤ii)在约50℃
至约100℃范围内的反应温度下发生。
[0387]
实施例71.如实施例68所述的方法，其中该包含金属的化合物是过渡金属催化剂。
[0388]
实施例72.如实施例71所述的方法，其中该过渡金属催化剂是碘化亚铜。
[0389]
实施例73.如实施例68所述的方法，其中该氰化物试剂选自氰化钠、氰化铜(i)、氰化锌及其组合。
[0390]
实施例74.如实施例73所述的方法，其中该氰化试剂是氰化钠。
[0391]
实施例75.如实施例68所述的方法，其中该溶剂选自n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、乙腈、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、乙二醇、丙二醇、乙醇、异丁醇、以及醇和环丁砜、碳酸二甲酯、n,n-二甲基乙酰胺及其组合。
[0392]
实施例76.如实施例75所述的方法，其中该溶剂是n,n-二甲基乙酰胺或二甘醇二甲醚。
[0393]
实施例77.如实施例68所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤ii)在约120℃至约150℃范围内的反应温度下发生。
[0394]
实施例78.如实施例77所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤ii)在约130℃至约140℃范围内的反应温度下发生。
[0395]
实施例79.如实施例68所述的方法，其中该添加剂选自碘化钾、相转移催化剂及其组合。
[0396]
实施例80.如实施例79所述的方法，其中该添加剂是碘化钾。
[0397]
实施例81.如实施例68所述的方法，其中式iii的r4、r5和r6各自独立地是氢。
[0398]
实施例82.如实施例68所述的方法，其中该具有该式iii的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
[0399]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0400]
a)具有式ii的化合物，其中
[0401][0402]
r4、r5和r6各自独立地选自氢和卤素；并且
[0403]
其中r4、r5和r6中的至少一个是氢；
[0404]
b)具有式iv的化合物，其中
[0405][0406]r7-r
11
各自独立地选自氢和卤素；
[0407]
c)溶剂；
[0408]
d)无机碱；以及
[0409]
e)任选地添加剂；以及
[0410]
ii)使该混合物反应。
[0411]
实施例83.如实施例82所述的方法，其中该无机碱选自粉末氢氧化钠、粉末氢氧化钾、碳酸钾、磷酸钾、粉末甲醇钠、粉末叔丁醇钾及其组合。
[0412]
实施例84.如实施例82所述的方法，其中该溶剂选自甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基-2-吡咯烷酮及其组合。
[0413]
实施例85.如实施例82所述的方法，其中该添加剂选自碘化钾、相转移催化剂及其组合。
[0414]
实施例86.如实施例85所述的方法，其中该相转移催化剂选自丁基氯化铵、四丁基溴化铵、aliquat-336、18-冠醚-6及其组合。
[0415]
实施例87.如实施例82所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤ii)在约140℃至约200℃范围内的反应温度下发生。
[0416]
实施例88.如实施例82所述的方法，其中该具有式ii的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
[0417]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0418]
a)具有式i的化合物，其中
[0419][0420]
r1、r2和r3各自独立地是卤素；
[0421]
b)任选地脱卤试剂；
[0422]
c)还原剂；以及
[0423]
d)溶剂；以及
[0424]
ii)使该混合物反应。
[0425]
实施例89.如实施例88所述的方法，其中该溶剂选自乙酸、水、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺及其组合。
[0426]
实施例90.如实施例88所述的方法，其中该还原剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、连二亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫氢化钠、硫酸钠及其组合。
[0427]
实施例91.如实施例88所述的方法，其中该脱卤试剂选自碘化钠、碘、碘化钾、四正丁基碘化铵及其组合。
[0428]
实施例92.如实施例88所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤ii)在约100℃至约180℃范围内的反应温度下发生。
[0429]
实施例93.如实施例88所述的方法，其中该具有式i的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
[0430]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0431]
a)吡唑或吡唑衍生物；
[0432]
b)卤化试剂；
[0433]
c)水；以及
[0434]
d)任选地溶剂；以及
[0435]
e)任选地无机碱；以及
[0436]
ii)使该混合物反应。
[0437]
实施例94.如实施例93所述的方法，其中该卤化试剂包含：
[0438]
a)选自溴化氢、溴、n-溴代琥珀酰亚胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、溴化钠、溴化钾及其组合的试剂；以及
[0439]
b)任选地过氧化氢。
[0440]
实施例95.如实施例93所述的方法，其中该无机碱选自粉末氢氧化钠、氢氧化钠溶液、粉末乙酸钠及其组合。
[0441]
实施例95-i.如实施例93所述的方法，其中该溶剂选自烷烃类、醚类、卤化溶剂、酯类、水及其组合。在一些实施例中，卤化溶剂选自二氯甲烷、氯甲烷、三氯乙烯及其组合。在一些实施例中，酯溶剂选自乙酸丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯及其组合。在一些实施例中，溶剂是选自甲基叔丁基醚(mtbe)、二乙醚(et2o)及其组合的醚溶剂。
[0442]
实施例96.如实施例93所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤ii)在约0℃至约70℃范围内的反应温度下发生。
[0443]
实施例97.一种制备具有式v的化合物的方法，其中
[0444][0445]r5-r
10
各自独立地选自氢和卤素；并且
[0446]r12
选自醚、酯和腈，该方法包括：
[0447]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0448]
a)具有式iii的化合物，其中
[0449][0450]
r4是卤素；并且
[0451]r5-r
10
各自独立地选自氢和卤素；
[0452]
b)氰化物试剂；
[0453]
c)溶剂；
[0454]
d)包含金属的化合物；以及
[0455]
e)任选地添加剂；以及
[0456]
ii)使该混合物反应。
[0457]
实施例98.如实施例97所述的方法，其中该包含金属的化合物是过渡金属催化剂。
[0458]
实施例99.如实施例98所述的方法，其中该过渡金属催化剂选自碘化亚铜、溴化亚铜、氧化亚铜及其组合。
[0459]
实施例100.如实施例99所述的方法，其中该过渡金属催化剂是碘化亚铜。
[0460]
实施例101.如实施例97所述的方法，其中该氰化物试剂选自氰化钠、氰化铜(i)、氰化锌及其组合。
[0461]
实施例102.如实施例101所述的方法，其中该氰化试剂是氰化钠。
[0462]
实施例103.如实施例97所述的方法，其中该溶剂选自n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、乙腈、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、乙二醇、丙二醇、乙醇、异丁醇、以及醇和环丁砜、碳酸二甲酯、n,n-二甲基乙酰胺及其组合。
[0463]
实施例104.如实施例103所述的方法，其中该溶剂是n,n-二甲基乙酰胺或二甘醇二甲醚。
[0464]
实施例105.如实施例97所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤ii)在约120℃至约150℃范围内的反应温度下发生。
[0465]
实施例106.如实施例105所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤ii)在约130℃至约140℃范围内的反应温度下发生。
[0466]
实施例107.如实施例97所述的方法，其中该添加剂选自碘化钾、相转移催化剂及其组合。
[0467]
实施例108.如实施例107所述的方法，其中该添加剂是碘化钾。
[0468]
实施例109.如实施例97所述的方法，其中式iii的r4、r5和r6各自独立地是氢。
[0469]
实施例110.一种制备具有式ii-a的化合物的方法，其中
[0470][0471]
m选自碱金属和碱土金属；
[0472]
r4、r5和r6各自独立地选自氢和卤素；并且
[0473]
其中r4、r5和r6中的至少一个是氢，该方法包括：
[0474]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0475]
a)具有式i的化合物，其中
[0476][0477]
r1、r2和r3各自独立地是卤素；并且
[0478]
其中该具有式i的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
[0479]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0480]
a)吡唑或吡唑衍生物；
[0481]
b)卤化试剂；
[0482]
c)水；以及
[0483]
d)任选地无机碱；以及
[0484]
ii)使该混合物反应；
[0485]
b)任选地脱卤试剂；
[0486]
c)还原剂；以及
[0487]
d)溶剂；以及
[0488]
ii)使该混合物反应。
[0489]
实施例111-i.如实施例60所述的方法，其中该溶剂d)选自烷烃类、醚类、卤化溶剂、酯类、水及其组合。在一些实施例中，卤化溶剂选自二氯甲烷、氯甲烷、三氯乙烯及其组合。在一些实施例中，酯溶剂选自乙酸丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯及其组合。在一些实施例中，溶剂是选自甲基叔丁基醚(mtbe)、二乙醚(et2o)及其组合的醚溶剂。
[0490]
实施例111-ii.如实施例110所述的方法，其中该溶剂d)选自乙酸、水、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺及其组合。
[0491]
实施例112.如实施例110所述的方法，其中该还原剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、连二亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫氢化钠、硫酸钠及其组合。
[0492]
实施例113.如实施例110所述的方法，其中该脱卤试剂选自碘化钠、碘、碘化钾、四正丁基碘化铵及其组合。
[0493]
实施例114.如实施例110所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤ii)在约100℃至约180℃范围内的反应温度下发生。
[0494]
实施例115.如实施例110所述的方法，其中该卤化试剂包含：
[0495]
a)选自溴化氢、溴、n-溴代琥珀酰亚胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、溴化钠、溴化钾及其组合的试剂；以及
[0496]
b)任选地过氧化氢。
[0497]
实施例116.如实施例110所述的方法，其中该无机碱选自粉末氢氧化钠、氢氧化钠溶液、粉末乙酸钠及其组合。
[0498]
实施例117.如实施例110所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤ii)在约0℃至约70℃范围内的反应温度下发生。
[0499]
实施例118.如实施例110所述的方法，其中m选自锂、钠、钾、钙和镁。
[0500]
实施例119.如实施例110所述的方法，其中该具有式ii-a的化合物是
[0501][0502]
实施例120.一种具有式ii-a的化合物，其中
[0503][0504]
m选自碱金属和碱土金属；
[0505]
r4、r5和r6各自独立地选自氢和卤素；并且
[0506]
其中r4、r5和r6中的至少一个是氢。
[0507]
实施例121.如权利要求120所述的化合物，其中该化合物是
[0508][0509]
在一方面，根据由方案1表示的方法制备具有式vi的化合物。r基团如本披露中的
任何地方所定义。
[0510]
方案1.
[0511][0512]
在一方面，根据由方案2表示的方法制备5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2h-吡唑-3-甲酸。
[0513]
方案2.
[0514][0515]
在一方面，根据由方案3表示的方法制备5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2h-吡唑-3-甲酸。
[0516]
方案3.
[0517][0518]
在一方面，根据由方案4表示的方法制备具有式i的化合物。r基团如本披露中的任何地方所定义。
[0519]
方案4.
[0520][0521]
该方面包括使吡唑与卤化试剂在水和任选地溶剂中以及进一步任选地在无机碱的存在下反应。在一个实施例中，卤化试剂选自过氧化氢/hbr、溴(br2)、n-溴代琥珀酰亚胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、过氧化氢/nabr、过氧化氢/kbr、过氧化氢/br2及其组合。在另一个实施例中，卤化试剂是过氧化氢/hbr。在一个实施例中，无机碱选自粉末氢氧化钠、氢氧化钠溶液、粉末乙酸钠及其组合。在另一个实施例中没有碱。在一个实施例中，反应温度在从约0℃至约70℃的范围内。在另一个实施例中，反应温度在从约0℃至约30℃的范围内。在又另一个实施例中，溶剂选自烷烃类、醚类、卤化溶剂、酯类、水及其组合。在一些实施例中，溶剂是选自甲基叔丁基醚(mtbe)、二乙醚(et2o)及其组合的醚溶剂。
[0522]
在一方面，根据由方案5表示的方法制备具有式ii的化合物。r基团如本披露中的任何地方所定义。
[0523]
方案5.
[0524][0525]
该方面包括使具有式i的化合物与脱卤试剂在溶剂中在还原剂的存在下反应。在一个实施例中，溶剂选自芳香族溶剂、卤化芳香族溶剂及其组合。在一个实施例中，溶剂选自乙酸、水、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n,n-二甲基乙酰胺(dmac)、n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、环丁砜及其组合。在另一个实施例中，溶剂是n,n-二甲基乙酰胺(dmac)。在又另一个实施例中，溶剂是环丁砜。在一个实施例中，脱卤试剂选自碘化钠、碘、碘化钾、四正丁基碘化铵(tbai)及其组合。在另一个实施例中，脱卤试剂是碘化钾。在一个实施例中，还原剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、连二亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫氢化钠、硫酸钠及其组合。在另一个实施例中，还原剂是亚硫酸钠。在一个实施例中，反应温度在从约100℃至约180℃的范围内。在另一个实施例中，反应温度在从约160℃至约180℃的范围内。
[0526]
在一方面，根据由方案6表示的方法制备具有式ii-a的化合物。r基团如本披露中的任何地方所定义。
[0527]
方案6.
[0528][0529]
在一个实施例中，具有式ii-a的化合物是具有式ii的金属盐。在一个实施例中，m与n之间的键是离子键。在一个实施例中，m选自碱金属和碱土金属。在一个实施例中，m选自锂、钠和钾。在另一个实施例中，m是钾。在另一个实施例中，m选自钙和镁。
[0530]
在一个实施例中，具有式ii-a的化合物是
[0531][0532]
该方面包括使具有式i的化合物与脱卤试剂在溶剂中在还原剂的存在下反应。在一个实施例中，溶剂选自芳香族溶剂、卤化芳香族溶剂及其组合。在一个实施例中，溶剂选自乙酸、水、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n,n-二甲基乙酰胺(dmac)、n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、环丁砜及其组合。在另一个实施例中，溶剂是n,n-二甲基乙酰胺(dmac)。在又另一个实施例中，溶剂是环丁砜。在一个实施例中，脱卤试剂选自碘化钠、碘、碘化钾、四正丁基碘化铵(tbai)及其组合。在另一个实施例中，脱卤试剂是碘化钾。在一个实施例中，还原剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、连二亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫氢化钠、硫酸钠及其组合。在另一个实施例中，还原剂是亚硫酸钠。在一个实施例中，反应温度在从约100℃至约180℃的范围内。在另一个实施例中，反应温度在从约160℃至约180℃的范围内。
[0533]
在一方面，根据由方案7表示的方法制备具有式iii的化合物。r基团如本披露中的
任何地方所定义。
[0534]
方案7.
[0535][0536]
该方面包括使具有式ii的化合物与具有式iv的化合物在溶剂中在无机碱和任选地添加剂的存在下混合的步骤。在一个实施例中，无机碱选自粉末氢氧化钠、粉末氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、粉末甲醇钠、粉末叔丁醇钾及其组合。在一个实施例中，无机碱是碳酸钠。在一个实施例中，溶剂选自甲苯、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n,n-二甲基乙酰胺(dmac)、n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、环丁砜、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚及其组合。在另一个实施例中，溶剂是n,n-二甲基乙酰胺(dmac)。在又另一个实施例中，溶剂是环丁砜。在一个实施例中，添加剂是相催化剂，其选自丁基氯化铵(tbac)、四丁基溴化铵(tbab)、aliquat-336、18-冠醚-6及其组合。在另一个实施例中，相催化剂是18-冠醚-6。在另一个实施例中，添加剂是碘化钾。在一个实施例中，反应温度在从约140℃至约200℃的范围内。在另一个实施例中，温度在从约155℃至约175℃的范围内。
[0537]
在一方面，根据由方案8表示的方法制备具有式v的化合物。r基团如本披露中的任何地方所定义。
[0538]
方案8.
[0539][0540]
该方面包括使具有式iii的化合物与碳酸二甲酯(dmc)在溶剂中在碱试剂和任选地添加剂的存在下混合。在一个实施例中，碱试剂选自memgcl、iprmgcl、iprmgbr、etmgcl、nbuli及其组合。在另一个实施例中，碱试剂是iprmgbr。在一个实施例中，溶剂选自四氢呋喃(thf)、甲苯、1,4-二噁烷、2-甲基四氢呋喃(me-thf)及其组合。在另一个实施例中，溶剂是thf。在一个实施例中，反应温度在从约0℃至约60℃的范围内。在另一个实施例中，温度在从约0℃至约30℃的范围内。
[0541]
在一方面，根据由方案9表示的方法制备具有式v的化合物。r基团如本披露中的任何地方所定义。
[0542]
方案9.
[0543][0544]
该方面包括将具有式iii的化合物与氰化物试剂在非质子极性溶剂中混合，该非质子极性溶剂像n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、乙腈、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、乙二醇、丙二醇、乙醇、异丁醇、以及醇和环丁砜、碳酸二甲酯、n,n-二甲基乙酰胺及其组合。在一方面，在铜盐和任选地添加剂的存在下，溶剂是二甘醇二甲醚。在一个实施例中，氰化物试剂选自氰化钠、氰化钾、氰化铜(i)、氰化锌及其组合。在另一个实施例中，氰化物试剂是氰化钠。在一个实施例中，铜盐选自碘化亚铜、溴化亚铜、氧化亚铜及其组合。在另一个实施例中，铜盐是碘化亚铜。在一个实施例中，添加剂是碘化钾。在一个实施例中，反应温度在从约120℃至约150℃的范围内。在另一个实施例中，反应温度在从约130℃至约140℃的范围内。
[0545]
在一方面，根据由方案10表示的方法制备具有式vi的化合物。r基团如本披露中的任何地方所定义。
[0546]
方案10.
[0547][0548]
该方面包括使具有式v的化合物与金属氢氧化物水溶液反应。在一个实施例中，金属氢氧化物选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物及其组合。在一个实施例中，碱金属氢氧化物选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾及其组合。在一个实施例中，碱土金属氢氧化物选自氢氧化钙、氢氧化钡及其组合。在另一个实施例中，金属氢氧化物是氢氧化钠或氢氧化钾。在一个实施例中，反应温度在从约0℃至约90℃的范围内。在另一个实施例中，反应温度在从约60℃至约80℃的范围内。
[0549]
在一方面，根据由方案11表示的方法制备具有式vi的化合物。r基团如本披露中的任何地方所定义。
[0550]
方案11.
[0551][0552]
该方面包括在酸水溶液的存在下，使3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲腈反应。在一个实施例中，酸选自浓h2so4、hcl及其组合。在另一个实施例中，酸是h2so4。在一个实施例中，反应温度在从约50℃至约100℃的范围内。在另一个实施例中，反应温度在从约75℃至约85℃的范围内。
[0553]
实例
[0554]
无需进一步详细阐述，据信本领域技术人员使用先前描述可以最大程度地利用本发明。因此，以下实例应被解释为仅是说明性的，并且不以任何方式限制本披露。以下实例的起始材料可能不一定是通过特定的制备运行来制备，其程序在其他实例中描述。还应理解，本文列举的任何数值范围包括从下限值到上限值的所有值。例如，如果将范围指定为10-50，则旨在本说明书中明确地列举了如12-30、20-40或30-50等值。这些仅是具体意图的实例，并在所列举的最低值与最高值之间(并且包括其最低值和最高值)的数值的所有可能的组合将被认为在本技术中清楚地陈述。
[0555]
实例1.过氧化氢/hbr作为卤化试剂。
[0556]
将34克吡唑和505.8g 48％溴化氢溶液装入反应器中。在2小时内在0℃下滴加170克30％过氧化氢。反应温度控制在0℃-30℃。反应后，将产物以固体沉淀，并然后用10％亚硫酸钠淬灭反应混合物。过滤和干燥后，获得142g高纯度(95％，lc面积)的3,4,5-三溴-1h-吡唑。
[0557]
实例2.溴/氢氧化钠作为卤化试剂。
[0558]
将34克吡唑溶解在水中，并然后在0℃下添加氢氧化钠，以获得相应的吡唑钠盐。接下来，在2小时内在0℃下滴加239.7g溴。反应温度控制在20℃-40℃。反应后，将产物以固体沉淀，并然后用10％亚硫酸钠淬灭反应混合物。过滤和干燥后，获得147g高纯度(98％，lc面积)的3,4,5-三溴-1h-吡唑。
[0559]
实例3.碘化钾/亚硫酸钠作为脱卤试剂。
[0560]
使在300ml dmac中的100克3,4,5-三溴-1h-吡唑、1.1g ki和62g的na2so3在160℃-180℃下反应5小时以完成反应。反应完成后，过滤反应混合物，并然后在真空下蒸馏出dmac。接下来，将水添加到粗产物中。将反应混合物搅拌10min。产物3,5-二溴-1h-吡唑以固体沉淀。过滤和干燥后，获得68g高纯度(98％，lc面积)的3,5-二溴-1h-吡唑。
[0561]
实例4.偶联反应。
[0562]
使22.6克3,5-二溴-1h-吡唑和4.2g的naoh在甲苯的存在下在150℃-160℃的温度下反应。通过在回流温度下共沸蒸馏除去水，以产生相应的3,5-二溴-1h-吡唑钠盐。然后，添加dmac和15.5g的2,3-二氯吡啶，并且使混合物在高压釜中在150℃-170℃下反应，以产生3-氯-2-(3,5-二溴-1h-吡唑-1-基)吡啶。反应后，过滤反应混合物。含有3-氯-2-(3,5-二
溴-1h-吡唑-1-基)吡啶的dmac溶液可用于后续步骤。
[0563]
实例5.在过渡金属催化剂的存在下的反应。
[0564]
在10℃-25℃下，将0.95克cui、3.32g ki和5.4g nacn添加到33.8g 3-氯-2-(3,5-二溴-1h-吡唑-1-基)吡啶在dmac中的溶液中。接下来，将反应混合物在130℃-140℃下搅拌6小时以完成反应。在真空下蒸馏出dmac。添加甲苯并搅拌30分钟。接下来，过滤溶液并在真空下除去甲苯。过滤和干燥后，获得23.2g(94％，lc面积)的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲腈。
[0565]
实例6.酸化。
[0566]
将28.4克高纯度(94％，lc面积)3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲腈溶解在50％h2so4溶液中，并装入烧瓶中。将混合物加热至80℃-85℃，并在此温度下保持3-4小时以完成反应。使用naoh溶液将ph调节至在约9至约10的范围内的值，以沉淀相应的5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2h-吡唑-3-甲酸钠盐。然后使用h2so4将ph调节至在约1至约2范围内的值，以沉淀5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2h-吡唑-3-甲酸。过滤和干燥后，获得28.6g(98％，lc面积)的5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2h-吡唑-3-甲酸。
[0567]
实例7.在格氏试剂的存在下的反应。
[0568]
将33.7克3-氯-2-(3,5-二溴-1h-吡唑-1-基)吡啶溶解在thf中，然后在0℃下添加iprmgcl，以产生相应的3-氯-2-(3,5-二溴-1h-吡唑-1-基)吡啶镁盐。在2.5小时后，在6小时内在室温下滴加52.0g的dmc。反应温度控制在20℃-40℃。反应后，在减压下蒸馏出thf和dmc，并然后用水淬灭反应混合物。接下来，添加甲苯。分离和浓缩后，获得33g高纯度(90％，lc面积)的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸甲脂。
[0569]
实例8.水解。
[0570]
将33克高纯度(90％，lc面积)的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸甲酯、12g的33％naoh溶液和90g甲苯装入烧瓶中，并将混合物加热至80℃-85℃并在此温度下保持1-2小时以完成反应。使用h2so4将ph调节至在约1至约2范围内的值，以沉淀5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2h-吡唑-3-甲酸。
[0571]
该书面描述使用实例来说明本披露，包括最佳模式，并且还使本领域的任何技术人员能够实践本披露，包括制造和使用任何装置或系统以及执行任何合并的方法。本披露的可专利范围由权利要求限定，并且可以包括本领域技术人员想到的其他实例。如果这样的其他实例具有与权利要求的字面语言没有区别的结构要素，或者如果它们包括与权利要求的字面语言没有实质性区别的等效结构要素，则它们旨在这些权利要求的范畴内。